CN105273026B - 一种药物中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及坎格雷洛制备方法技术领域。本发明公开了制备坎格雷洛的新中间体2。本发明的申请人通过更换N‑保护基，采用活性较弱的甲酰基作为N保护基，顺利得到一种新的N‑甲酰基保护的中间体，该中间体具有纯度高，稳定性好，制备方法易于操作等优点。解决了现有技术中收率低，产品难于纯化分离的困难。
Description
技术领域
本发明涉及坎格雷洛制备方法技术领域。
背景技术
坎格雷洛，英文名：cangrelor，化学名：N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5'-腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸的单酐,四钠盐，化学结构式：
坎格雷洛系医药公司The Medicines Company开发，目前正处于Ⅲ期临床实验，属于血小板ADP(P2Y12)受体拮抗剂类的抗血小板药。
关于坎格雷洛的合成，在专利CN1042430C以及论文J.Med.Chem.1999，42，213-220中有专述，所有这些文献无一例外地使用了N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯(下式6化合物)作为合成路线中的一个关键中间体。以J.Med.Chem.1999，42，213-220为例，2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)为起始原料，与乙酸酐反应生成四乙酰保护的化合物N-乙酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯(6)，然后化合物6经亲核取代反应，碱水解脱乙酰基，得到坎格雷洛关键中间体(5)，再经磷酰化制得坎格雷洛，如式1-2所示。
分析现有N-乙酰基-2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷-2'，3'，5'-三乙醋(6)的合成路线可知，在实际酰化过程中，，2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷(1)与乙酸酐反应中，并不能得到纯的四乙酰化的目标产物。究其原因是2-[(3，3，3-三氟丙基)硫代]腺苷6位氮原子的活性较强，在乙酰化过程中N上易产生二乙酰化的副产物，如下式所示。该副产物的产生造成产品纯化困难、逐步带入随后的产物中。
发明内容
本发明的目的就是克服现有技术存在的上述问题，提供一种新的制备坎格雷洛的中间体。利用该新的中间体，能简单高收率的得到坎格雷洛。
本发明的另一个目的是提供所述的新中间体的制备方法和应用。
为达上述目的，本发明的技术方案如下：
下式的化合物2：
化合物2，其化学名称为N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯。
式2化合物的制备方法，该方法是将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷溶于乙酸酐加入缚酸剂反应得到：
上述式2化合物的制备方法，反应时温度为-15℃-40℃，优选-5℃-20℃。所述的缚酸剂可以是乙酸钠、吡啶、三乙胺等，优选吡啶。化合物1与乙酸酐的投料摩尔比优选1:5-1:50。
式2化合物用于制备坎格雷洛及其它已知中间体，收率和纯度都比现有技术大有提高。
式2化合物用于制备坎格雷洛及其它已知中间体的步骤如下：
1)将甲酸加入乙酸酐后降至室温，加入化合物2反应得到式3化合物
2)将化合物3溶于反应溶剂中，碱性条件下加入2-氯乙基甲基硫醚反应得到化合物4
3)将化合物4在碱性条件下水解得到化合物5
上述式3化合物的制备，优选的条件是将甲酸加入乙酸酐后于40-60℃反应20-40min后降至室温。加入化合物2后的反应温度一般在60-100℃。化合物2与甲酸的投料摩尔比优选为1:4-1:50；化合物2与乙酸酐的投料摩尔比优选为1:4-:1:10。
上述式4化合物的制备方法，所述的碱性条件可以是无机碱碳酸钾、碳酸钠等，或有机碱三乙胺、吡啶等；优选碳酸钾或碳酸钠。
中间体化合物5制备坎格雷洛的方法可参考现有技术。
本发明的有益效果：现有技术所得产品纯度不高的主要原因是腺苷的N上的两个氢原子具有相当活性，易于被乙酰基所取代，且两个氢原子没有选择性，容易同时上两个保护基，造成收率低，产品难于纯化分离的困难。本发明的申请人通过更换N-保护基，采用活性较弱的甲酰基作为N保护基，顺利得到一种新的N-甲酰基保护的中间体，该中间体具有纯度高，稳定性好，制备方法易于操作等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
以下内容中所涉及的实验材料和试剂，如未特别说明则为市售品。从现有原料到制得中间体化合物5的反应路线如下所示：
实施例1-4：2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酯(2)的合成
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(10.0g，25.3mmol)溶于吡啶(20ml，253mmol，10eq)中，冰浴下滴加乙酸酐(35ml，5eq)，-5℃反应3h，加100ml水析出白色固体，搅拌1h抽滤得白色固体11.35g，收率86％。ESI-MS(m/z)：522.13[M+H]+，544.11[M+Na]+，560.09[M+K]+；1H NMRδ(CDCl3)7.87(1H，s，H-8)，6.14(1H，d，H-1')，5.82(1H，t，H-2')，5.67(2H，s，NH2)，5.45(1H，m，H-3')，4.41(3H，m，H-4',5'),3.29(2H，m，SCH2),2.63(2H，m，CF3CH2)，2.13(3H，s，CH3CO)，2.12(3H，s，CH3CO),2.07(3H，s，CH3CO)。
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(5.0g，12.65mmol)溶于乙酸酐(60ml，632.34mmol，50eq)中降至-15℃，加入三乙胺(3.84g，3eq)，反应7h，加50ml水析出白色固体，搅拌1h抽滤得白色固体3.94g，收率60％。
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(10.0g，25.3mmol)溶于吡啶(26ml，324mmol，13eq)中，冰浴下滴加乙酸酐(40ml，426mmol,17eq)，10℃反应3h，加100ml水析出白色固体，搅拌1h抽滤得白色固体11.35g，收率86％。
将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(5.0g，12.65mmol)和乙酸钠(0.62g,7.59mmol,0.6eq)溶于乙酸酐(6ml，63.2mmol，5eq)中40℃反应5h，加10ml水析出白色固体，搅拌1h抽滤得白色固体4.48g，收率68％。
实施例5-8 N-甲酰基-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酰(3)的合成
低温下将甲酸(13ml，345mmol，18eq)加入乙酸酐(27ml，288mmol，15eq)50℃下搅拌30min，降至室温，加入化合物2(10.0g,19.2mmol)，70℃反应3.5h。加水65ml析出白色固体,20℃左右搅拌2h抽滤得化合物(3)(9.86g，收率94.0％)。ESI-MS(m/z)：572.15[M+Na]+；1H NMRδ(CDCl3)9.83(2H，s，NH+CHO)，8.40(1H，s，H-8)，6.21(1H，d，H-1')，5.85(1H，t，H-2')，5.56(1H，t，H-3')，4.40(3H，4-H'+5-2H')，3.32(2H，SCH2)，2.64(2H，CF3-CH2)，2.15-2.07(6H，CH3CO)。
低温下将甲酸(14.47ml，383.5mmol，50eq)加入乙酸酐(7.25ml，76.7mmol，10eq)50℃下搅拌30min，降至25℃，加入化合物2(4.0g,7.67mmol)，60℃反应10h。加水65ml析出白色固体,20℃左右搅拌2h抽滤得化合物(3)(3.50g，收率83％)。
低温下将甲酸(13ml，345mmol，18eq)加入乙酸酐(27ml，288mmol，15eq)50℃下搅拌30min，降至室温，加入化合物2(10.0g,19.2mmol)，80℃反应3.5h。加水65ml析出白色固体,20℃左右搅拌2h抽滤得化合物(3)(9.86g，收率94.0％)
低温下将甲酸(13ml，345mmol，18eq)加入乙酸酐(27ml，288mmol，15eq)50℃下搅拌30min，降至室温，加入化合物2(10.0g,19.2mmol)，80℃反应3.5h。加水65ml析出白色固体,20℃左右搅拌2h抽滤得化合物(3)(9.86g，收率94.0％)低温下将甲酸(1.74ml，46.0mmol，4eq)加入乙酸酐(4.35ml，46.0mmol，4eq)50℃下搅拌30min，降至25℃，加入化合物2(6.0g,11.5mmol)，100℃反应2h。加水65ml析出白色固体,20℃左右搅拌2h抽滤得化合物(3)(5.06g，收率80％)
实施例9-12：N-甲酰基-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷-2',3',5'-三乙酰(4)的合成
将化合物3(8.0g，14.6mmol)溶于80mlDMF中，再加入碳酸钾(4.02g,2eq),60℃反应1h,加入2-氯乙基甲基硫醚(4.35ml,3eq)60℃反应2h，得深色糖浆物8.58g，收率94％。TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)Rf＝0.9。
将化合物3(5.0g，9.1mmol)溶于50mlDMF中，再加入三乙胺(1.3ml,1eq),60℃反应1h,加入2-氯乙基甲基硫醚(1.81ml,2eq)25℃反应15h，得深色糖浆物3.42g，收率60％。
将化合物3(4.0g，7.3mmol)溶于40mlDMF中，再加入碳酸钠(1.54g,2eq),60℃反应1h,加入2-氯乙基甲基硫醚(2.2ml,3eq)60℃反应2h，得深色糖浆物4.34g，收率95％。
将化合物3(4.0g，7.3mmol)溶于40mlDMF中，再加入乙酸钠(1.19g,2eq),60℃反应1h,加入2-氯乙基甲基硫醚(2.2ml,3eq)100℃反应1h，得深色糖浆物3.50g，收率80％。
实施例13：N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷(5)合成
将化合物4(2.57g,4.1mmol)溶于氢氧化钠(2.14g,53.6mmol,13eq)的甲醇(80ml)溶液中，回流1h,减压蒸掉甲醇，加水，析出白色固体1.72g,收率89％。
ESI-MS(m/z)：624[M+H]+，646[M+Na，]+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.25(1H，s，H-8)，8.02(1H，s，NH)，5.82(1H，d)，5.36(1H，s，OH)，5.11(1H，s，OH),5.00(1H，s，OH),4.56(1H),4.13(2H)，3.92(1H，m)，3.63，(4H)，3.27(2H)，2.72(4H)，2.06(3H,s,SCH3)。
Claims (13)
1.下式的化合物2：
2.式2化合物的制备方法，该方法是将2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]腺苷溶于乙酸酐加入缚酸剂反应得到：
3.如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为-15℃-40℃。
4.如权利要求3所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：反应温度为-5℃-20℃。
5.如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为乙酸钠、吡啶或三乙胺。
6.如权利要求5所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的缚酸剂为吡啶。
7.如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：化合物1与乙酸酐的摩尔比为1:5-1:50。
8.式2化合物在制备坎格雷洛时的应用
9.如权利要求8所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：包括如下步骤：
1)将甲酸加入乙酸酐后降至室温，加入化合物2反应得到式3化合物
2)将化合物3溶于反应溶剂中，碱性条件下加入2-氯乙基甲基硫醚反应得到化合物4
3)将化合物4在碱性条件下水解得到化合物5
10.如权利要求9所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式3化合物时将甲酸加入乙酸酐后于40-60℃反应20-40min后降至室温。
11.如权利要求9所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式3化合物时化合物2与甲酸的摩尔比为1:4-1:50，化合物2与乙酸酐的摩尔比为1:4-:1:10。
12.如权利要求9所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式4化合物时使用的碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶。
13.如权利要求12所述的式2化合物在制备坎格雷洛时的应用，其特征在于：制备式4化合物时使用的碱为碳酸钾或碳酸钠。
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