JP2008508296A - イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 - Google Patents
イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008508296A JP2008508296A JP2007523760A JP2007523760A JP2008508296A JP 2008508296 A JP2008508296 A JP 2008508296A JP 2007523760 A JP2007523760 A JP 2007523760A JP 2007523760 A JP2007523760 A JP 2007523760A JP 2008508296 A JP2008508296 A JP 2008508296A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- substituted
- cycloalkyl
- heterocycle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- YPZQTOGQKVMQIE-UHFFFAOYSA-N CCCOc(cc1)ccc1-c1n[o]c(CN2C=NC3=NC(c(cccc4F)c4F)=NC3=C2)c1 Chemical compound CCCOc(cc1)ccc1-c1n[o]c(CN2C=NC3=NC(c(cccc4F)c4F)=NC3=C2)c1 YPZQTOGQKVMQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/28—Oxygen atom
- C07D473/30—Oxygen atom attached in position 6, e.g. hypoxanthine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
本発明は、イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および製造に関する。本発明は、具体的には、抗ウイルス化合物、特に、フラビウイルス科(Flaviviridae)およびピコルナウイルス科(Picornaviridae)の治療用のこのような化合物に関する。
フラビウイルス科のファミリーは、3属、ペスチウイルス、フラビウイルスおよびヘパシウイルス(hepaciviruse)からなり、また、まだ属に割り当てられていないG型肝炎ウイルス(HGV/GBV−C)を含む。ペスチウルス(例えば、古典的豚コレラウイルス(Classical Swine Fever Virus(CSFV))、ウシウイルス性下痢性ウイルス(BVDV)およびボーダー病ウイルス(Border Disease virus)(BDV))は、家畜(それぞれ、ブタ、ウシおよびヒツジ)の感染を引き起こし、世界中の顕著な経済的損失の原因である。BVDV(ペスチウイルス属の典型的な原型)は広範に分布し、さまざまな臨床症状(流産、奇形発生、呼吸困難、慢性消耗病、免疫系機能不全、および二次ウイルスに対する素因が挙げられる)および細菌感染を引き起こし、急性の致命的な疾患も引き起こし得る。ウシの胎児は、永続的にBVDVに感染され得、これらの動物は、生涯にわたってウイルスが残ったままであり、群れに蔓延したウイルス血症についての継続的な起源として作用する。
本発明の化合物は、一般式(A)を有し、ならびにそれらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物である:
該点線は、任意の二重結合を表わすが、但し、2個より多い二重結合は、互いに隣接しておらず、そして該点線は、少なくとも3個、必要に応じて、4個の二重結合を表わす;
Uは、Nである;
R1は、アリール、複素環、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10チオアルキル、C1〜C10アルキル−アミノ、C1〜C10ジアルキル−アミノ、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびC4〜10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR6で置換されている;
Yは、単結合、O、S(O)m(ここで、mは、0〜2の整数である)、NR11、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレン、およびC2〜10アルキニレン、あるいはC1〜10アルキレン、C2〜20アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンから選択され、ここで、1個〜3個のメチレン基は、必要に応じて、別個に、1個〜3個のヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、O、SまたはNR11から選択される;
R2およびR4は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択されるが、但し、R25またはR26の1つが存在するとき、R2またはR4のいずれかは、=O、=Sまたは=NR27から選択される;
Xは、C1〜C10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含み得、該ヘテロ原子は、O、SまたはNR11から選択されるが、但し、いずれのこのようなヘテロ原子もは、環内のN原子に隣接していない;
R3は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各該置換基は、必要に応じて、少なくとも1個のR17で置換されているが、但し、シクロアルケニルについて、該二重結合は、窒素に隣接していない;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択される;
R6は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロ−アルキル、C2〜18ハロ−アルケニル、C2〜18ハロ−アルキニル、C1〜18ハロ−アルコキシ、C1〜18ハロ−アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−C(O)OR18、NO2、−NR7R8、C1〜18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1〜18)アルキル、アリール(C1〜18)アルキルオキシ、アリール(C1〜18)アルキルチオ、複素環、およびC1〜18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、少なくとも1個のR19で置換され得る;
R7およびR8は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C1〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、そのカルボキシル基を介して、連結されたアミノ酸残基、ならびにR7およびR8が窒素と一緒になって複素環を形成するときに形成される基から選択される;
R9およびR18は、別個に、水素、OH、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C1〜18アルコキシ、−NR15R16、アリール、該アミノ酸のアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、およびCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aは、C1〜C12アルキル、C6〜C20アリール、C6〜C20アルキルアリールまたはC6〜C20アラルキルである;
R10およびR11は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、およびアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびアミノ酸残基からなる群から選択される;
R15およびR16は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、アリールアルキル(非置換であるか、あるいはC(O)OR18で置換されている)、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびアミノ酸残基から選択される;
R17は、別個に、以下からなる群から選択される:(a)水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロゲン化アルキル、C2〜18ハロゲン化アルケニル、C2〜18ハロゲン化アルキニル、C1〜18ハロゲン化アルコキシ、C1〜18ハロゲン化アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH;アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホキシド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環およびC1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはC1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている;および(b)M−Q−であって、ここで、Mは、1個またはそれ以上のR19で必要に応じて置換された環であり、そしてQは、結合または連結基であり、該連結基は、MをR3に連結し、1個〜10個の原子を有し、該原子は、Cと、必要に応じて、1個またはそれ以上のO、NまたはS原子とから選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている;
R19は、以下から選択される:
(a)H;
(b)NO2、SH、NR20R21、OH、ハロゲンおよびCN;
(c)スルホン、スルホンアミドおよびスルホキシド;
(d)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニル;
(e)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニルであって、ここで、1個またはそれ以上のメチレンは、1個またはそれ以上のO、S、NR20、C(O)NR20R21、OC(O)R12、C(O)OR12またはN(R20)C(O)で置き換えられる;
(f)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環でさらに置換された置換基c)、d)またはe);
(g)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはC1〜6アルキル、C(O)OR12=O、ハロゲン、CN、C(O)NR20R21、C(O)R18またはOC(O)R18で置換された該基;
(h)C(O)R18、C(O)OR18、OC(O)R18、C(S)R18およびC(O)N(R12)2’;
(i)=O、CN、ハロゲン、C(O)R18、C(O)NR20R21、OC(O)R18、複素環、および置換複素環で置換された置換基d)またはe)であって、該置換複素環は、C1〜C6アルキル、C(O)OR12、=O、CN、ハロゲン、OC(O)R18またはC(O)NR20R21で置換されている;
(j)C1〜18アルキルでさらに置換された置換基c);および
(k)C1〜18アルキル、=O、NR20R21、CN、C1〜18アルコキシ、複素環、C1〜18ハロアルキル、複素環アルキルまたはハロゲンでさらに置換された置換基f)またはg);
R20およびR21は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、複素環、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、−C(=O)R12、および−C(=S)R12から選択される;
R25およびR26は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリール、複素環から選択され、ここで、各々は、必要に応じて、別個に、1個〜4個のC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHで置換されている;
R27は、水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル、アリール、およびアリールC1〜18アルキルから選択される。
(定義)
「アルキル」とは、飽和炭化水素部分を意味し、ここで、この部分は、非環式、環式であり得るか、あるいは非環式部分と環式部分との組み合わせであり得る。この非環式部分は、1個〜3個の炭素原子を含有し得、そして各環は、3個〜6個の炭素原子を含有し得る(例えば、3−メチルシクロヘキシル)。この定義内では、「シクロアルキル」との用語は、環式である飽和炭化水素部分を意味する。「アルキル」の例には、メチル、エチル、1−プロピル、2−プロピル、1−ブチル、2−メチル−1−プロピル(i−Bu)、2−ブチル(s−Bu)2−メチル−2−プロピル(t−Bu)、1−ペンチル(n−ペンチル)、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−2−ブチル、3−メチル−2−ブチル、3−メチル−1−ブチル、2−メチル−1−ブチル、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、2−メチル−2−ペンチル、3−メチル−2−ペンチル、4−メチル−2−ペンチル、3−メチル−3−ペンチル、2−メチル−3−ペンチル、2,3−ジメチル−2−ブチル、3,3−ジメチル−2−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロオクチル、あるいは7個〜10個の炭素原子を有するC7〜10多環式飽和炭化水素ラジカル(例えば、ノルボルニル、フェンチル(fenchyl)、トリメチルトリシクロヘプチルまたはアダマンチル)が挙げられる。
「アミノ酸」とは、化学式H2N−CHR28−COOHを有する分子から誘導されたラジカルを意味し、ここで、R28は、天然に存在している側鎖であるか、あるいは公知の合成アミノ酸である。これらのアミノ酸は、必要に応じて、典型的には、1個またはそれ以上のカルボキシル基またはアミノ基(これらの基が、側鎖上にあろうと、本発明の化合物の残りの部分にアミノ酸を連結した後に遊離していようと)において、1個〜8個の炭素を有する炭化水素で置換されている。
R1は、一般に、1個、2個または3個のR6で置換されたアリールまたは芳香族複素環(これは、通常、1個または2個のO、SまたはN原子、典型的には、OまたはSを含有する)であり、ここで、R6は、通常、ハロゲン、C1〜18アルコキシ;またはC1〜18ハロアルキルである。典型的には、R1は、1個または2個の環を有する6個〜10個のC炭素環(最も通常は、フェニル)であり、これは、1個、2個または3個のハロゲン(通常、フルオロ)で置換されている。
ルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリールチオ;アリールアルキル(ベンジル以外);C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環から選択される;(gg)R5は、アリール、アリールオキシまたはベンジルではない;(hh)YR1は、水素、非置換C3〜10シクロアルキル、またはC1〜6アルキルではない;(ii)YR1は、フェニル(これは、パラ位置で、OHで置換されている)ではない;(jj)もしR1がHではないなら、Yは、NR11(R11はC1〜6アルキルまたはメチルである)ではない;(kk)YR1は、モノメチルアミノではない;(ll)もしR1がフェニル(これは、1個のR6で置換されている)であるなら、R6は、C(=O)R18であり、そしてR18は、t−ブトキシである;(mm)R1は、ピペリジニルではなく、また、メチルで置換されたピペラジニルではない;(nn)YR1は、米国特許第5,486,525号の5欄、22〜38行目にてR13で指定された置換基またはその同類の1つではない;(oo)R2および/またはR5は、米国特許第5,486,525号の5欄、38〜53行目にてR14およびR15で総称的に指定された置換基またはその同類のいずれでもない;(pp)XR3は、米国特許第4,990,518号の1欄、41行目〜2欄、24行目、および米国特許第4,990,518号のパテントファミリーのいずれかのメンバーにおける同じような開示で示された基の指定を使用する下部構造−(CH2)n−Het−C(O)−N(R1)(R2)ではない;(qq)XR3は、米国特許第5,302,601号の1欄、49行目〜2欄、38行目、および米国特許第5,302,601号のパテントファミリーのいずれかのメンバーにおける同じような開示で示された基の指定を使用する下部構造−(CH2)n−Y−C(O)−N(R1)(R2)ではない;(rr)R2およびR4は、両方共に=Oまたは=Sになることはない;および/または(単独で、または組み合わせて)(ss)R5は、WO 00/39127(この内容は、本明細書中で参考として援用されている)で《Ar》として指定された置換基(特に、アリール、アリールフェノキシ、またはベンジル)のいずれも含有しない;(tt)YR1は、必要に応じて、5個または6個の全環原子および1個または2個のN原子を含有する非芳香族複素環ではない;(uu)YR1は、必要に応じて、1個または2個のN原子(ここで、これらのN原子の1個は、イミダゾール環に連結されている)を含有する非芳香族複素環ではない;(vv)YR1は、必要に応じて、1個のN原子を含有しアミノで置換された5員非非芳香族複素環ではない;(ww)R1は、必要に応じて、ノルマルまたは第二級アルキル、またはベンジルではない。
Uは、Nである;
R1は、フェニル(これは、0個〜3個のR6で置換されている);5員または6員複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、0個〜2個のR6で置換されている);1−ナフチル(これは、0個〜3個のR6で置換されている);2−ナフチル(これは、0個〜3個のR6で置換されている);C3〜7シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニルから選択される;
R2、R4およびR5は、別個に、水素;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;CF3;C(=O)R9;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルから選択されるか、あるいはR5の場合、必要に応じて、非置換である;
Xは、−CH2−;−CH(CH3)−;−CH2−CH2−CH2−;−OCH2−CH2−;−CH=CH−CH2−からなる群から選択される;
R3は、フェニル(これは、0個〜3個のR17で置換されている);(ベンゾアネル化(benzoannellated))5員または6員芳香族複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、0個〜2個のR17で置換されている);1−ナフチル(これは、0個〜3個のR17で置換されている;2−ナフチル(これは、0個〜3個のR17で置換されている);C3〜7シクロアルキル;C4〜7シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない)から選択される;
R6およびR17は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR13R14;OCF3;CF3;C(=O)R18;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルからなる群から選択される;
R7およびR8は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択される;あるいは、R7およびR8は、それらが結合する窒素と一緒に結合して、5員〜6員環を形成する;
R9およびR18は、別個に、H;OH;直鎖または分枝C1〜6アルキル;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;NR15R16;フェニルから選択される;
R12は、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
R15およびR16は、別個に、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;そして
Yは、結合である。
Uは、Nである;
R1は、水素;アリール(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、複素環(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、C3〜10シクロアルキル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)およびC4〜10シクロアルケニル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)から選択される;
Yは、単結合、O;S(O)m(ここで、mは、0〜2の整数である);NR11;および二価、飽和または不飽和、置換または非置換C1〜C10炭化水素基(これは、必要に応じて、主鎖に、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子は、O、SおよびNからなる群から選択される)からなる群から選択される;例えば、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、−O(CH2)1〜5−、−(CH2)1〜4−O−(CH2)1〜4−、−S−(CH2)1〜5−、−(CH2)1〜4−S−(CH2)1〜4−、−NR11−(CH2)1〜5−、−(CH2)、4−NR11−(CH2)1〜4−およびC3〜10シクロアルキリデン;
各R2およびR4は、別個に、水素、C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ;C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
Xは、二価、飽和または不飽和、置換または非置換C1〜C10炭化水素基(これは、必要に応じて、主鎖に、1個またはそれ以上のヘテロ原子(但し、このヘテロ原子は、核のNに連結されていない)を含むが、該ヘテロ原子は、O、SおよびNからなる群から選択される)からなる群から選択される;例えば、C1〜6アルキレン(例えば、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2)、−(CH2)2〜4−O−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−S−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−NR10−(CH2)2〜4−、C3〜10シクロアルキリデン、C2〜6アルケニレン(例えば、−CH=CH−CH2−)、C2〜6アルキニレン;
R3は、アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリール−NR10−;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−NR10−、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR17で置換されている;C3〜10シクロアルキル、オキシシクロアルキルまたはチオシクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない);H(但し、もしXがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであるなら、Xは、少なくとも5個の炭素原子を含む)からなる群から選択される;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
各R6およびR17は、別個に、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニルまたはC3〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル);アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ);5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;C1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択される;そして該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル)、アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ)、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環、C1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている。
各R9およびR18は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C1〜18アルコキシ;NR15R16;アリール;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R10およびR11は、別個に、H;C1〜18アルキル;C1〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;アリール;C(=O)R12;5員〜6員複素環;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R19は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ、好ましくは、C1〜6アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C4〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR20R21;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R22;C(=S)R22;SH;C(=O)N(C1〜6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1〜6アルキル);アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルの各々は、1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている(特に、1個〜2個のハロゲンで置換されたフェニル);ヒドロキシアルキル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環(各々は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている)からなる群から選択される;
各R20およびR21は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C(=O)R12、C(=S)R12からなる群から選択される;
R22は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C1〜18アルコキシ;NR23R24;アリール;C3〜10シクロアルキル、;C4〜10シクロアルケニルからなる群から選択される;
各R23およびR24は、別個に、H;C1〜18アルキル(好ましくは、C2〜3アルキルであって、ここで、C2〜3アルキルは、R22のNと一緒になって、飽和複素環(この複素環は、必要に応じて、OHまたはアリールあるいはアミノ酸残基で置換されている)を形成できる)からなる群から選択される
本発明の第三局面に関連した実施態様は、一般式(A)に従った化合物、それらの薬学的に受容可能な組成物、塩、互変異性体、多形物および異性体、ならびにそれらの抗ウイルス用途に関し、ここで:
Uは、Nである;
R1は、水素;フェニル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);5員または6員複素環(これは、必要に応じて、ベンゾ付加され、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜2個のR6で置換されている);1−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);C3〜10シクロアルキル、特に、C3〜7シクロアルキル;C5〜7シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない)からなる群から選択される;
Yは、−(CH2)0〜6−;O;S;NR11;−CH(CH3)−;−OCH2−;−CH2O−;−OCH2−CH2−;−CH2−CH2O−;−CH2−O−CH2−;−(CH2)0〜5−S−;−S−(CH2)0〜5−;;−(CH2)0〜2−S−(CH2)0〜2−;−NR11−(CH2)0〜5−;−(CH2)0〜5−NR11−;−CH2−NR11−CH2−;−C(CH3)2−;(シスまたはトランス)−CH2−CH=CH−;(シスまたはトランス)−CH=CH−CH2−からなる群から選択される;
各R2、R4およびR5は、別個に、水素;直鎖または分枝C1〜18アルコキシ、特に、C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜18アルキル、特に、C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;CF3;C(=O)R9;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルから選択されるか、あるいは、R5の場合、必要に応じて、存在しない;
Xは、−CH2−;−CH(CH3)−;−CH2−CH2−;−CH2−CH2−CH2−;−CH2−CH2−CH2−CH2;−OCH2−CH2−;−SCH2−CH2−;−NR10−CH2−CH2−;C3〜7シクロアルキリデン;−C(CH)2−;−CH2−CH(CH3)−CH2−;−CH(CH3)−CH2−CH2−;−CH2−CH2−CH(CH3)−;−CH=CH−CH2−からなる群から選択される;
R3は、非置換または1個〜3個のR17で置換されたフェニル;5員または6員複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜2個のR17で置換されている);1−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている);C3〜10シクロアルキル、特に、C3〜7シクロアルキル;C5〜7シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない)から選択される;
各R6およびR17は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR13R14;OCF3;CF3;C(=O)R18;非置換フェニルまたは1個〜3個のR19で置換されたフェニル;5員または6員複素環(これは、必要に応じて、ベンゾ付加され、O、NおよびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個または2個のR19で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR19で置換されている);C3〜7シクロアルキル;C5〜7シクロアルケニル、フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルからなる群から選択される;
各R7およびR8は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択される;あるいは、R7およびR8は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、5員〜6員環を形成する;
各R9およびR18は、別個に、H;OH;直鎖または分枝C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;直鎖または分枝C1〜18アルコキシ、好ましくは、C1〜6アルコキシ;NR15R16;フェニルから選択される;
各R10およびR11は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
各R12は、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
各R13およびR14は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12からなる群から選択される;
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニル;
R19は、H;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl、Br;OH;NO2;NR20R21;OCF3、C(=O)R22;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルからなる群から選択される;
各R20およびR21は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択される;
R22は、H;OH;直鎖または分枝C1〜6アルキル;直鎖または分枝C1〜18アルコキシ、好ましくは、C1〜6アルコキシ;NR23R24;フェニルから選択される;
各R23およびR24は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される。
R1は、フェニル(これは、0個〜3個のR6で置換されている);5員または6員複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、0個〜2個のR6で置換されている);1−ナフチル(これは、0個〜3個のR6で置換されている);2−ナフチル(これは、0個〜3個のR6で置換されている);C3〜7シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニルから選択される;
R2、R4およびR5は、別個に、水素;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;CF3;C(=O)R9;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルから選択されるか、あるいはR5の場合、必要に応じて、存在しない;
Xは、−CH2−;−CH(CH3)−;−CH2−CH2−;−CH2−CH2−CH2−;−CH2−CH2−CH2−CH2;−OCH2−CH2−;−SCH2−CH2−;−NR10−CH2−CH2−;C3〜7シクロアルキリデン;−C(CH3)2;−CH2−CH(CH3)−CH2−;−CH(CH3)−CH2−CH2−;−CH2−CH2−CH(CH3)−;−CH=CH−CH2−からなる群から選択される;
R3は、フェニル(これは、0個〜3個のR17で置換されている);ベンゾアネル化5員または6員芳香族複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、0個〜2個のR17で置換されている;1−ナフチル(これは、0個〜3個のR17で置換されている);2−ナフチル(これは、0個〜3個のR17で置換されている);C3〜7シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない)から選択される;
R6およびR17は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR13R14;OCF3;CF3;C(=O)R18;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルからなる群から選択される;
R7およびR8は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択されるか、あるいはR7およびR8は、それらが結合する窒素と一緒になって結合して、5員〜6員環を形成する;
R9およびR18は、別個に、H;OH;直鎖または分枝C1〜6アルキル;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;NR15R16;フェニルから選択される;
R10は、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
R12は、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
R13およびR14は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択される;
R15およびR16は、別個に、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される。
Uは、Nである;
R1は、フェニル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);5員または6員複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜2個のR6で置換されている;1−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);C3〜7シクロアルキル;C5〜7シクロアルケニルから選択される;
R2およびR4は、水素である;
R5は、存在しない;
Xは、−CH2−;−CH(CH3)−;−CH2−CH2−CH2−;−OCH2−CH2−;−CH=CH−CH2−からなる群から選択される;
R3は、フェニル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている);ベンゾアネル化5員または6員芳香族複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜2個のR17で置換されている;1−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている);2−ナフチル(これは、0個〜3個のR17で置換されている);C3〜7シクロアルキル;C5〜7シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない)から選択される;
各R6およびR17は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR13R14;OCF3;CF3;C(=O)R9;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルからなる群から選択される;
R9は、H;OH;直鎖または分枝C1〜6アルキル;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;NR15R16;フェニルから選択される;
R12は、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
各R13およびR14は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択される;そして
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
その第六局面における本発明の実施態様は、式(A1)の化合物、それらの薬学的に受容可能な組成物、塩、互変異性体および異性体、ならびにウイルス感染を治療するかウイルス感染を治療する医薬を製造するためのそれらの使用を包含し、ここで:
Uは、Nである;
R1は、フェニル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);5員または6員複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜2個のR6で置換されている;1−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている)から選択される;
R2およびR4は、水素である;
R5は、存在しない;
Xは、−CH2−;−CH(CH3)−;−CH2−CH2−CH2−;−OCH2−CH2−;−CH=CH−CH2−から選択される;
R3は、フェニル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている);5員または6員芳香族複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている;1−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている)から選択される;
各R6およびR17は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR13R14;OCF3;CF3;C(=O)R9;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルからなる群から選択される;
R9は、H;OH;直鎖または分枝C1〜6アルキル;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;NR15R16;フェニルから選択される;
R12は、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
各R13およびR14は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択される;そして
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;およびフェニルからなる群から選択される。
Uは、Nである;
R1は、フェニル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);5員または6員複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜2個のR6で置換されている;1−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR6で置換されている)から選択される;
R2およびR4は、水素である;
R5は、存在しない;
Xは、−CH2−;−CH(CH3)−;−CH2−CH2−CH2−;−OCH2−CH2−;−CH=CH−CH2−から選択される;
R3は、フェニル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている);5員または6員芳香族複素環(これは、O、NおよびSからなる群から選択される1個〜3個のヘテロ原子を含有し、非置換であるか、あるいは1個〜2個のR17で置換されている;1−ナフチル(これは、0個〜3個のR17で置換されている);2−ナフチル(これは、非置換であるか、あるいは1個〜3個のR17で置換されている)から選択される;
各R6およびR17は、別個に、水素;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;直鎖または分枝C1〜6アルキル;F;Cl;Br;I;OH;CN;NO2;NR13R14;OCF3;CF3;C(=O)R9;フェニル;フェノキシ;ベンジル;ヒドロキシメチルから選択される;
R9は、H;OH;直鎖または分枝C1〜6アルキル;直鎖または分枝C1〜6アルコキシ;NR15R16;フェニルから選択される;
R12は、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;フェニルからなる群から選択される;
各R13およびR14は、別個に、H;直鎖または分枝C1〜6アルキル;フェニル;C(=O)R12から選択される;そして
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜6直鎖または分枝アルキル;およびフェニルからなる群から選択される。
Uは、Nである;
R1は、水素;アリール(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、複素環(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、C3〜10シクロアルキル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)およびC4〜10シクロアルケニル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)から選択される;
Xは、二価、飽和または不飽和、置換または非置換C1〜C10炭化水素基(これは、必要に応じて、主鎖に、1個またはそれ以上のヘテロ原子(但し、このヘテロ原子は、核のNに連結されていない)を含むが、該ヘテロ原子は、O、SおよびNからなる群から選択される)からなる群から選択される;例えば、C1〜6アルキレン(例えば、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2)、−(CH2)2〜4−O−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−S−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−NR10−(CH2)2〜4−、C3〜10シクロアルキリデン、C2〜6アルケニレン(例えば、−CH=CH−CH2−)、C2〜6アルキニレン;
R3は、アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリール−NR10−;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−NR10−、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR17で置換されている;C3〜10シクロアルキル、オキシシクロアルキルまたはチオシクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない);H(但し、もしXがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであるなら、Xは、少なくとも5個の炭素原子を含む)からなる群から選択される;
R4は、別個に、水素、C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ;C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;必要に応じて、R4は、−OH、−SH、=Oまたは=Sではない;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
各R6およびR17は、別個に、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニルまたはC3〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル);アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ);5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;C1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択される;そして該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル)、アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ)、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環、C1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている。
各R9およびR18は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C1〜18アルコキシ;NR15R16;アリール;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R10およびR11は、別個に、H;C1〜18アルキル;C1〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;アリール;C(=O)R12;5員〜6員複素環;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R13およびR14は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C(=O)R12;C(=S)R12;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R19は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ、好ましくは、C1〜6アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C4〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR20R21;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R22;C(=S)R22;SH;C(=O)N(C1〜6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1〜6アルキル);アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルの各々は、1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている(特に、1個〜2個のハロゲンで置換されたフェニル);ヒドロキシアルキル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環(各々は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている)からなる群から選択される;
各R20およびR21は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C(=O)R12、C(=S)R12からなる群から選択される;
R22は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C1〜18アルコキシ;NR23R24;アリール;C3〜10シクロアルキル、;C4〜10シクロアルケニルからなる群から選択される;
各R23およびR24は、別個に、H;C1〜18アルキル(好ましくは、C2〜3アルキルであって、ここで、C2〜3アルキルは、R22のNと一緒になって、飽和複素環(この複素環は、必要に応じて、OHまたはアリールあるいはアミノ酸残基で置換されている)を形成できる)からなる群から選択される
Zは、(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択される;
R25は、H、C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜4アルキル;C3〜10シクロアルキル(例えば、C5〜10ビシクロアルキル);C3〜10シクロアルケニル;(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル;アリール(例えば、フェニル);5員または6員複素環(例えば、ピリジル);アルキルアリール(例えば、ベンジル);該C1〜18アルキル(好ましくは、C1〜4アルキル)C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル、C5〜10ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、ピリジルおよびベンジルの各々は、必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、オキシベンジル、およびOHの各々の1個〜4個で置換されている;および3個〜7個の炭素原子を有する複素環、好ましくは、飽和複素環(ここで、該ヘテロ原子は、S、S(O)、またはS(O)2であり、これは、少なくとも2個の複素環炭素原子によってイミダゾピリジル環窒素原子から、分離されている)からなる群から選択される;そして
R27は、H、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル;アリール;アリールアルキル(例えば、ベンジル)からなる群から選択される。
Uは、Nである;
R1は、水素;アリール(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、複素環(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、C3〜10シクロアルキル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)およびC4〜10シクロアルケニル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)から選択される;
Xは、二価、飽和または不飽和、置換または非置換C1〜C10炭化水素基(これは、必要に応じて、主鎖に、1個またはそれ以上のヘテロ原子(但し、このヘテロ原子は、核のNに連結されていない)を含むが、該ヘテロ原子は、O、SおよびNからなる群から選択される)からなる群から選択される;例えば、C1〜6アルキレン(例えば、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2)、−(CH2)2〜4−O−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−S−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−NR10−(CH2)2〜4−、C3〜10シクロアルキリデン、C2〜6アルケニレン(例えば、−CH=CH−CH2−)、C2〜6アルキニレン;
R3は、アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリール−NR10−;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−NR10−、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR17で置換されている;C3〜10シクロアルキル、オキシシクロアルキルまたはチオシクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない);H(但し、もしXがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであるなら、Xは、少なくとも5個の炭素原子を含む)からなる群から選択される;
R4は、別個に、水素、C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ;C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;必要に応じて、R4は、OH、SH、チオまたはオキソではない;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
各R6およびR17は、別個に、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニルまたはC3〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル);アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ);5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;C1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択される;そして該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル)、アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ)、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環、C1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている。
各R9およびR18は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C1〜18アルコキシ;NR15R16;アリール;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R10およびR11は、別個に、H;C1〜18アルキル;C1〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;アリール;C(=O)R12;5員〜6員複素環;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R19は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ、好ましくは、C1〜6アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C4〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR20R21;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R22;C(=S)R22;SH;C(=O)N(C1〜6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1〜6アルキル);アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルの各々は、1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている(特に、1個〜2個のハロゲンで置換されたフェニル);ヒドロキシアルキル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環(各々は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている)からなる群から選択される;
各R20およびR21は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C(=O)R12、C(=S)R12からなる群から選択される;
R22は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C1〜18アルコキシ;NR23R24;アリール;C3〜10シクロアルキル、;C4〜10シクロアルケニルからなる群から選択される;
各R23およびR24は、別個に、H;C1〜18アルキル(好ましくは、C2〜3アルキルであって、ここで、C2〜3アルキルは、R22のNと一緒になって、飽和複素環(この複素環は、必要に応じて、OHまたはアリールあるいはアミノ酸残基で置換されている)を形成できる)からなる群から選択される
Zは、(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択される;
R26は、H、C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜4アルキル;C3〜10シクロアルキル(例えば、C5〜10ビシクロアルキル);C3〜10シクロアルケニル;(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル;アリール(例えば、フェニル);5員または6員複素環(例えば、ピリジル);アルキルアリール(例えば、ベンジル);該C1〜18アルキル(好ましくは、C1〜4アルキル)C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル、C5〜10ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、ピリジルおよびベンジルの各々は、必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、オキシベンジル、およびOHの各々の1個〜4個で置換されている;および3個〜7個の炭素原子を有する複素環、好ましくは、飽和複素環(ここで、該ヘテロ原子は、S、S(O)、またはS(O)2であり、これは、少なくとも2個の複素環炭素原子によってイミダゾピリジル環窒素原子から、分離されている)からなる群から選択される;そして
R27は、H、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル;アリール;アリールアルキル(例えば、ベンジル)からなる群から選択される。
Uは、Nである;
R1は、水素;アリール(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、複素環(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、C3〜10シクロアルキル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)およびC4〜10シクロアルケニル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)から選択される;
Xは、二価、飽和または不飽和、置換または非置換C1〜C10炭化水素基(これは、必要に応じて、主鎖に、1個またはそれ以上のヘテロ原子(但し、このヘテロ原子は、核のNに連結されていない)を含むが、該ヘテロ原子は、O、SおよびNからなる群から選択される)からなる群から選択される;例えば、C1〜6アルキレン(例えば、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2)、−(CH2)2〜4−O−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−S−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−NR10−(CH2)2〜4−、C3〜10シクロアルキリデン、C2〜6アルケニレン(例えば、−CH=CH−CH2−)、C2〜6アルキニレン;
R2は、水素、C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ;C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
R3は、アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリール−NR10−;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−NR10−、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR17で置換されている;C3〜10シクロアルキル、オキシシクロアルキルまたはチオシクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない);H(但し、もしXがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであるなら、Xは、少なくとも5個の炭素原子を含む)からなる群から選択される;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
各R6およびR17は、別個に、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニルまたはC3〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル);アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ);5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;C1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択される;そして該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル)、アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ)、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環、C1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている。
各R9およびR18は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C1〜18アルコキシ;NR15R16;アリール;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R10およびR11は、別個に、H;C1〜18アルキル;C1〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;アリール;C(=O)R12;5員〜6員複素環;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R19は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ、好ましくは、C1〜6アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C4〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR20R21;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R22;C(=S)R22;SH;C(=O)N(C1〜6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1〜6アルキル);アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルの各々は、1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている(特に、1個〜2個のハロゲンで置換されたフェニル);ヒドロキシアルキル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環(各々は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている)からなる群から選択される;
各R20およびR21は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C(=O)R12、C(=S)R12からなる群から選択される;
R22は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C1〜18アルコキシ;NR23R24;アリール;C3〜10シクロアルキル、;C4〜10シクロアルケニルからなる群から選択される;
各R23およびR24は、別個に、H;C1〜18アルキル(好ましくは、C2〜3アルキルであって、ここで、C2〜3アルキルは、R22のNと一緒になって、飽和複素環(この複素環は、必要に応じて、OHまたはアリールあるいはアミノ酸残基で置換されている)を形成できる)からなる群から選択される
Zは、(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択される;
R25は、H、C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜4アルキル;C3〜10シクロアルキル(例えば、C5〜10ビシクロアルキル);C3〜10シクロアルケニル;(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル;アリール(例えば、フェニル);5員または6員複素環(例えば、ピリジル);アルキルアリール(例えば、ベンジル);該C1〜18アルキル(好ましくは、C1〜4アルキル)C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル、C5〜10ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、ピリジルおよびベンジルの各々は、必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、オキシベンジル、およびOHの各々の1個〜4個で置換されている;および3個〜7個の炭素原子を有する複素環、好ましくは、飽和複素環(ここで、該ヘテロ原子は、S、S(O)、またはS(O)2であり、これは、少なくとも2個の複素環炭素原子によってイミダゾピリジル環窒素原子から、分離されている)からなる群から選択される;そして
R27は、H、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル;アリール;アリールアルキル(例えば、ベンジル)からなる群から選択される。
Uは、Nである;
R1は、水素;アリール(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、複素環(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)、C3〜10シクロアルキル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)およびC4〜10シクロアルケニル(これは、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている)から選択される;
Xは、二価、飽和または不飽和、置換または非置換C1〜C10炭化水素基(これは、必要に応じて、主鎖に、1個またはそれ以上のヘテロ原子(但し、このヘテロ原子は、核のNに連結されていない)を含むが、該ヘテロ原子は、O、SおよびNからなる群から選択される)からなる群から選択される;例えば、C1〜6アルキレン(例えば、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2)、−(CH2)2〜4−O−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−S−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−NR10−(CH2)2〜4−、C3〜10シクロアルキリデン、C2〜6アルケニレン(例えば、−CH=CH−CH2−)、C2〜6アルキニレン;
R2は、別個に、水素、C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ;C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
R3は、アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリール−NR10−;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−NR10−、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環の各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR17で置換されている;C3〜10シクロアルキル、オキシシクロアルキルまたはチオシクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル(但し、二重結合は、窒素に隣接できない);H(但し、もしXがアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンであるなら、Xは、少なくとも5個の炭素原子を含む)からなる群から選択される;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;C1〜18ヒドロキシアルキル;C3〜10シクロアルキル;C3〜10シクロアルキルオキシ;C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル;C3〜10シクロアルキニル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環からなる群から選択される;
各R6およびR17は、別個に、水素;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニルまたはC3〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR7R8;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R9;C(=S)R9;SH;アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル);アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ);5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環;C1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択される;そして該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ(必要に応じて、オキシベンジル)、アリールアルキルチオ(必要に応じて、ベンジルチオ)、5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環、C1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている。
各R9およびR18は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C1〜18アルコキシ;NR15R16;アリール;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R10およびR11は、別個に、H;C1〜18アルキル;C1〜18アルケニル;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;アリール;C(=O)R12;5員〜6員複素環;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
各R15およびR16は、別個に、H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;そのカルボキシル基を連結されたアミノ酸残基からなる群から選択される;
R19は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ、好ましくは、C1〜6アルコキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C4〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;NO2;NR20R21;OCF3;ハロアルキル;C(=O)R22;C(=S)R22;SH;C(=O)N(C1〜6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1〜6アルキル);アリール;アリールオキシ;アリールチオ;アリールアルキル;該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキルの各々は、1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている(特に、1個〜2個のハロゲンで置換されたフェニル);ヒドロキシアルキル;5員または6員複素環、オキシ複素環またはチオ複素環(各々は、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のハロゲンで置換されている)からなる群から選択される;
各R20およびR21は、別個に、H;C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜6アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;アリール;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C(=O)R12、C(=S)R12からなる群から選択される;
R22は、別個に、H;OH;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C1〜18アルコキシ;NR23R24;アリール;C3〜10シクロアルキル、;C4〜10シクロアルケニルからなる群から選択される;
各R23およびR24は、別個に、H;C1〜18アルキル(好ましくは、C2〜3アルキルであって、ここで、C2〜3アルキルは、R22のNと一緒になって、飽和複素環(この複素環は、必要に応じて、OHまたはアリールあるいはアミノ酸残基で置換されている)を形成できる)からなる群から選択される
Zは、(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択される;
R26は、H、C1〜18アルキル、好ましくは、C1〜4アルキル;C3〜10シクロアルキル(例えば、C5〜10ビシクロアルキル);C3〜10シクロアルケニル;(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル;アリール(例えば、フェニル);5員または6員複素環(例えば、ピリジル);アルキルアリール(例えば、ベンジル);該C1〜18アルキル(好ましくは、C1〜4アルキル)C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、(C3〜8シクロアルキル)−C1〜3アルキル、C5〜10ビシクロアルキル、アダマンチル、フェニル、ピリジルおよびベンジルの各々は、必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、オキシベンジル、およびOHの各々の1個〜4個で置換されている;および3個〜7個の炭素原子を有する複素環、好ましくは、飽和複素環(ここで、該ヘテロ原子は、S、S(O)、またはS(O)2であり、これは、少なくとも2個の複素環炭素原子によってイミダゾピリジル環窒素原子から、分離されている)からなる群から選択される;そして
R27は、H、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル;アリール;アリールアルキル(例えば、ベンジル)からなる群から選択される。
R1は、アリール、複素環、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびC4〜10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、1個または2個のR6で置換されている;
Yは、結合である;
R2およびR4は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択されるが、但し、R25またはR26の1つが存在するとき、R2またはR4のいずれかは、(=O)、(=S)および=NR27から選択される;但し、R2は、OH、SH、チオまたはオキソではない;
Xは、C1〜C3アルキレン、C2〜3アルケニレンまたはC2〜3アルキニレンから選択される;
R3は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各々は、必要に応じて、少なくとも1個のR17で置換され得るが、但し、シクロアルケニルについて、該二重結合は、窒素に隣接していない;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択される;
R6は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロ−アルキル、C2〜18ハロ−アルケニル、C2〜18ハロ−アルキニル、C1〜18ハロ−アルコキシ、C1〜18ハロ−アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1〜18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1〜18)アルキル、アリール(C1〜18)アルキルオキシ、アリール(C1〜18)アルキルチオ、複素環、およびC1〜18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、少なくとも1個のR19で置換され得る;
R7およびR8は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C1〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、そのカルボキシル基を介して、連結されたアミノ酸残基から選択されるか、あるいは、ここで、R7およびR8は、窒素と一緒になって、複素環を形成する;
R9およびR18は、別個に、水素、OH、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C1〜18アルコキシ、−NR15R16、アリール、該アミノ酸のアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aは、C1〜C12アルキル、C6〜C20アリール、C6〜C20アルキルアリールまたはC6〜C20アラルキルである;
R10およびR11は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R15およびR16は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびアミノ酸残基から選択される;
R17は、別個に、M−Q−であって、ここで、Mは、1個またはそれ以上のR19で必要に応じて置換された環であり、そしてQは、結合または連結基であり、該連結基は、MをR3に連結し、1個〜10個の原子を有し、該原子は、Cと、必要に応じて、1個またはそれ以上のO、NまたはS原子とから選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている;
R19は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C2〜18アルケニルオキシ、C2〜18アルキニルオキシ、C1〜18アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、ハロゲン、−OH、−CN、シアノアルキル、−NO2、−NR20R21、C1〜18ハロアルキル、C1〜18ハロアルキルオキシ、−C(=O)R18、−(C=O)OR18、−OアルケニルC(=O)OR18、−OアルキルC(=O)NR20R21、−OアルキルOC(=O)R18、−C(=S)R18、SH、−C(=O)N(C1〜6アルキル)、−N(H)S(O)(O)(C1〜6アルキル)、アリール、複素環、C1〜18アルキルスルホン、アリールスルホキシド、アリールスルホンアミド、アリール(C1〜18)アルキルオキシ、アリールオキシ、アリール(C1〜18アルキル)オキシ、アリールチオ、アリール(C1〜18)アルキルチオまたはアリール(C1〜18)アルキルから選択される、ここで、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上の=O、NR20R21、CN、C1〜18アルコキシ、複素環、C1〜18ハロアルキル、複素環アルキル、複素環(これは、アルキル、アルコキシアルコキシまたはハロゲンにより、R17に連結された)で置換され得る;
R20およびR21は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、−C(=O)R12、または−C(=S)R12から選択される;
R25およびR26は、別個に、存在していないか、あるいは、水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択され、ここで、各々は、必要に応じて、別個に、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHの1個〜4個で置換されている;そして
R27は、水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル、アリール、およびアリールC1〜18アルキルから選択される;および
それらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物。
本発明の化合物、またはインビボにおいてこれらの化合物から産生された代謝物は、多数の用途を有する。これらは、他の分野の中でも、免疫学、クロマトグラフィー、診断および治療において有用である。
−本発明の活性成分は、当該分野において周知の任意の手段(すなわち、経口、鼻腔内、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、動脈内、非経口)によって、またはカテーテル法によって処置される哺乳動物(ヒトを含む)に投与され得る。
A)本発明の2種以上のイミダゾ[4,5−d]ピリミジン誘導体、および
B)必要に応じて、ウイルス感染の処置または予防において同時、別々、または連続使用のための1種以上の薬学的賦形剤または薬学的に受容可能なキャリア、あるいは
C)1種以上の抗ウイルス因子、および
D)本発明の少なくとも1つのイミダゾ[4,5−d]ピリミジン誘導体、および
E)必要に応じて、ウイルス感染の処置または予防において同時、別々、または連続使用のための1種以上の薬学的賦形剤または薬学的に受容可能なキャリア。
(a)本発明の式の1種以上の化合物
(b)ウイルス感染、特に哺乳動物におけるフラビナウイルスまたはピコルナウイルス感染に対する相乗効果を提供するようなそれぞれの割合における生物学的に活性な因子としての1種以上のフラビナウイルスまたはピコルナウイルスの酵素のインヒビター、例えば、ウイルス感染治療(例えば、HCV、BVDVおよびコクサッキーウイルス)において同時、別々、連続使用のために組み合わせた調製物の形態において。組み合わせにおける使用のためのこのようなさらなる治療因子の例としては、これらの感染の処置または予防のために効果的である因子(インターフェロンα、リバビリン、EP 1162196、WO03/010141、WO03/007945、WO04/005286およびWO03/010140の開示の範囲内の化合物、WO00/204425、ならびにこれらの特許ファミリー内の他の特許または特許出願または前記の全ての出願および/またはフラビナウイルスプロテアーゼのインヒビターおよび/または1種以上のさらなるフラビナウイルスポリメラーゼインヒビターの開示の範囲内の化合物が挙げられる)が挙げられる。
−活性成分(a)および(b)は、当該分野において周知の任意の手段(すなわち、経口、鼻腔内、皮下、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、非経口)によって、またはカテーテル法によって処置される哺乳動物(ヒトを含む)に投与され得る。
本発明で使用する「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物により形成される治療活性で非毒性の形態を意味する。このような塩には、適当なカチオン(例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン)と酸アニオン部分(典型的には、カルボン酸)との組み合わせにより誘導されるものが挙げられ得る。
本明細書中で使用する「異性体」との用語は、本発明の式の化合物が有し得る全ての可能な異性体形状(互変異性体形状および立体化学形状を含めて)を意味するが、位置異性体は含まない。典型的には、本明細書中で示された構造は、これらの化合物の互変異性形状または共鳴形状の1つだけを例示するが、対応する代替立体配置もまた、同様に考慮される。特に明記しない限り、化合物の化学名称は、全ての可能な立体化学的異性体形状の混合物を示し、該混合物は、立体化学的に純粋なまたは富んだ異性体だけでなく、全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体(本発明の式の化合物が1個またはそれ以上のキラル中心を有し得るので)を含有する。さらに特定すると、ステレオジェニック中心は、R−またはS−のいずれかの立体配置を有し得、そして二重結合または三重結合は、必要に応じて、シスまたはトランスのいずれかの立体配置である。
本発明はまた、このような産物が従来技術よりも新規かつ非自明である程度まで、本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝物も提供する。このような産物は、例えば、主に酵素プロセスを原因として、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化から生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物をその代謝物が生じるのに十分な期間にわたって哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される新規かつ非自明な化合物を包含する。このような産物は、典型的には、本発明の放射標識(例えば、C14またはH3)化合物を調製し、それを動物(例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト)に検出可能用量(例えば、約0.5mg/kgより高い用量)で非経口的に投与することにより、代謝を起こすのに十分な時間(典型的には、約30秒〜30時間)を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、それらが標識される(他のものは、代謝物内に残存している抗原決定基を結合できる抗体を使用することにより、単離される)ので、容易に単離される。その代謝物の構造は、通常の様式(例えば、MSまたはNMR分析)により、決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の通常の薬剤代謝物研究と同じ様式で、行われる。この変換産物は、インビボで見出されない限り、それ自身の抗ウイルス活性を有しないとしても、本発明の化合物を治療的に投薬する診断アッセイで有用である。
本発明の化合物は、必要に応じて、通常の医薬キャリアおよび賦形剤(これには、通常の慣行に従って、選択される)で製剤される。錠剤は、賦形剤、グライダント、充填剤、結合剤を含有する。水性製剤は、無菌形状で調製され、経口投与以外で送達する目的のとき、一般に、等張性である。製剤は、必要に応じて、賦形剤(例えば、「Handbook of Pharmaceutical Excipients」(1986)で述べられているもの)を含有し、これらには、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート化剤(例えば、EDTA)、炭水化物(例えば、デキストラン)、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸が挙げられる。
本発明の実施態様は、表の様式(表7)で、以下で命名される。表7の各実施態様は、置換された核(Sc)として描写され、ここで、この核は、数字で指定され、そして各置換基は、別の数字で順番に指定されている。表1は、表7の実施態様を形成する際に使用される核の一覧表である。各核(Sc)は、表1から数字の名称が与えられ、この名称は、まず最初に、各実施態様の名称で現れる。同様に、表2、3、4、5および6は、再度、数字の名称により、選択された置換基を列挙している。
(合成方法)
本発明の式の化合物は、当業者に周知の一連の化学反応を使用して調製され、これは、全体として、該化合物を調製するプロセスを構成し、以下で例示される。以下で記述するプロセスは、例としての意味にすぎず、本発明の範囲を限定する意味は決してない。
4,5−ジアミノピリジン(0.500g)、2−フルオロ安息香酸(0.700g)およびポリリン酸(25mL)の混合物を、180℃で、3時間加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、そして水(500mL)に注いだ。固形NaOHを加えることにより、その溶液をpH=8〜9に調節し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして乾燥して、8−(2−フルオロフェニル)−プリン(灰白色粉末、88.5%)を得た。
8−(2−フルオロフェニル)−プリン(430mg)を乾燥DMF(4mL)に溶解し、30%NaOH水溶液(400mg)を加え、そして得られた混合物を30分間攪拌した。次いで、4−(トリフルオロメチル)塩化ベンジル(469mg)を加え、そして得られた混合物を、周囲温度で、1日間攪拌した。水(200mL)を加え、そして得られた溶液を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発させた。残渣を、ジイソプロピルエーテル(10mL)および酢酸エチル(30mL)から再結晶して、灰白色粉末(収率:18.9%、融点:251〜256℃)として、8−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−トリフルオロメチル)フェニルメチル]−1H−プリン(GPJN−179)を得た。
2−フルオロ安息香酸に代えて、2,3−ジフルオロ安息香酸を使用したこと以外は、8−(2−フルオロフェニル)−プリンについて上記のようにして合成した(白色粉末、収率:45.7%)。
8−(2−フルオロフェニル)−プリンに代えて、8−(2,3−ジフルオロフェニル)−プリンを使用したこと以外は、実施例1について上記のようにして合成した(白色粉末、収率:9.4%、融点:267〜271℃)。
抗菌活性(EC50)および細胞成長抑制活性(CC50)の決定。
Madine−Darbey Bovine Kidney(MDBK)細胞を、湿気のある、5%CO2雰囲気下において37℃でBVDVを含まない5%のウシ胎仔血清(DMEME−FCS)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle medium)(DMEM)中に維持した。
対数増殖しているMDBK細胞に対する薬物の効果を、以下のようにアッセイした。細胞を、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン(Life Technologies)および重炭酸塩(Life Technologies)を補充したMEM培地(Gibco)中の96ウェルプレートにおいて5000細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を、試験化合物の連続希釈を添加した後に24時間、培養した。次いで、細胞増殖に対する効果を、MTS法(Promega)によって定量した後に、培養物を、再びさらに3日間インキュベートした。細胞増殖の50%阻害を生じる濃度を、50%細胞増殖抑制性濃度(CC50)と定義する。
Huh−5−2細胞[持続性HCVレプリコンI389luc−ubi−neo/NS3−3’/5.1を有する細胞株;ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質およびEMCV−IRESに駆動されるNS3−5B HCV ポリタンパク質を有するレプリコン]を、10%のウシ胎仔血清、2mMのL−グルタミン(Life Technologies)、1×非必須アミノ酸(Life Technologies);100IU/mlのペニシリンおよび100μg/mlのストレプトマイシンおよび250μg/mlのG418(Geneticin,Life Technologies)を補充したRPMI培地(Gibco)中で培養した。細胞を、G418を除いて上記の同じ成分を含む培地中の96ウェル View PlateTM(Packard)において1ウェルあたり7000細胞の密度で播種した。細胞を、24時間、付着させて増殖させた。その時に、培養培地を取り除き、試験化合物の連続希釈を、G418を欠く培養培地に添加した。インターフェロンα2a(500IU)を、ポジティブコントロールとして含んだ。プレートをさらに、37℃および5%CO2にて72時間、インキュベートした。Huh−5細胞におけるHCVレプリコンの複製は、細胞においてルシフェラーゼ活性を生じる。ルシフェラーゼ活性を、15分間、50μlの1×Glo−溶解緩衝液(Promega)、続いて、50μlのSteady−Gloルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を添加することによって測定する。ルシフェラーゼ活性を、照度計を用いて測定し、各々の個々のウェルにおけるシグナルを、未処理の培養物の割合として表す。Huh−5−2細胞の並行培養を、古典的96ウェル細胞培養プレート(Becton−Dickinson)の7000細胞/ウェルの密度で播種し、Glo−溶解緩衝液またはSteady−Gloルシフェラーゼ試薬を添加しないことを除いて同様の様式で処理する。代わりに、培養密度を、MTS法(Promega)によって測定する。
レプリコン細胞を、10%のウシ胎仔血清、1%の非必須アミノ酸および1mg/mlのジェネチシン(Geneticin)を含むダルベッコ改変必須培地中で37℃および5%CO2にて96−ウェルプレートにおいて1ウェルあたり7.5×103細胞でプレートした。細胞を24時間付着させた後、異なる希釈の化合物を、培養物に添加した。プレートを、5日間、インキュベートし、その時に、RNAを、Qiamp Rneazyiキット(Qiagen,Hilden,Germany)を用いて抽出した。50μLのPCR反応は、TaqMan EZ緩衝液(50mmol/LのBicine,115mmol/Lの酢酸カリウム、0.01mmol/LのEDTA、60nmol/Lの6−カルボキシ−X−ローダミン、および8%のグリセロール(pH8.2);Perkin Elmer Corp./Applied Biosystems)、300μmol/Lのデオキシアデノシンチオホスフェート、300μmol/Lのデオキシグアノシントリホスフェート、300μmol/Lのデオキシシチジントリホスフェート、600μmol/Lのデオキシウリジントリホスフェート、200μmol/Lのフォワードプライマー[5’−ccg gcT Acc Tgc ccA TTc]、200μmol/Lのリバースプライマー[ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G]、100μmol/LのTaqManプローブ[6−FAM−AcA Tcg cAT cgA gcg Agc Acg TAc−TAMRA]、3mmol/Lの酢酸マンガン、0.5UのAmpEraseウラシル−N−グリコシラーゼ、7.5UのrTth DNAポリメラーゼ、および10μlのRNA溶出を含んだ。50℃で2分間のウラシル−N−グリコシラーゼの最初の活性の後、RTを60℃で30分間、続いて、95℃で5分間、ウラシル−N−グリコシラーゼの不活性化を実施した。その後のPCR増幅を、ABI7700シークエンス検出器において94℃で20秒間の40サイクルの変性ならびに62℃で1分間のアニーリングおよび伸長によって行った。各PCRの作動のために、ネガティブテンプレートおよびポジティブテンプレートサンプルを使用した。サイクル閾値(Ct値)を、シグナルがベースラインを超えるPCRサイクルの数と定義し、それをポジティブ値と定義する。このサンプルを、Ct値が<50であった場合、ポジティブであるとみなした。結果を、ゲノム当量(GE)として表す。
(アッセイ結果)
実施例1〜6の化合物の全ては、優れた抗−HCV抗ウイルス活性および低い毒性を示した。
Claims (78)
- 式(A)の化合物、ならびにそれらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物:
該点線は、任意の二重結合を表わすが、但し、2個より多い二重結合は、互いに隣接しておらず、そして該点線は、少なくとも3個、必要に応じて、4個の二重結合を表わす;
Uは、Nである;
R1は、水素、アリール、複素環、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10チオアルキル、C1〜C10アルキル−アミノ、C1〜C10ジアルキル−アミノ、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびC4〜10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR6で置換されている;
Yは、単結合、O、S(O)m(ここで、mは、0〜2の整数である)、NR11、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレン、およびC2〜10アルキニレン、あるいはC1〜10アルキレン、C2〜20アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンから選択され、ここで、1個〜3個のメチレン基は、必要に応じて、別個に、1個〜3個のヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、O、SまたはNR11から選択される;
R2およびR4は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択されるが、但し、R25またはR26の1つが存在するとき、R2またはR4のいずれかは、=O、=Sまたは=NR27から選択される;
Xは、C1〜C10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含み得、該ヘテロ原子は、O、SまたはNR11から選択されるが、但し、いずれのこのようなヘテロ原子もは、環内のN原子に隣接していない;
R3は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各該置換基は、必要に応じて、少なくとも1個のR17で置換されているが、但し、シクロアルケニルについて、該二重結合は、窒素に隣接していない;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択される;
R6は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロ−アルキル、C2〜18ハロ−アルケニル、C2〜18ハロ−アルキニル、C1〜18ハロ−アルコキシ、C1〜18ハロ−アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1〜18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1〜18)アルキル、アリール(C1〜18)アルキルオキシ、アリール(C1〜18)アルキルチオ、複素環、およびC1〜18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、少なくとも1個のR19で置換され得る;
R7およびR8は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C1〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、そのカルボキシル基を介して、連結されたアミノ酸残基、ならびにR7およびR8が窒素と一緒になって複素環を形成するときに形成される基から選択される;
R9およびR18は、別個に、水素、OH、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C1〜18アルコキシ、−NR15R16、アリール、該アミノ酸のアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、およびCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aは、C1〜C12アルキル、C6〜C20アリール、C6〜C20アルキルアリールまたはC6〜C20アラルキルである;
R10およびR11は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、およびアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびアミノ酸残基からなる群から選択される;
R15およびR16は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、アリールアルキル(非置換であるか、あるいはC(O)OR18で置換されている)、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびアミノ酸残基から選択される;
R17は、別個に、以下からなる群から選択される:(a)水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロゲン化アルキル、C2〜18ハロゲン化アルケニル、C2〜18ハロゲン化アルキニル、C1〜18ハロゲン化アルコキシ、C1〜18ハロゲン化アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH;アリール、複素環、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホキシド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環およびC1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはC1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている;および(b)M−Q−であって、ここで、Mは、1個またはそれ以上のR19で必要に応じて置換された環であり、そしてQは、結合または連結基であり、該連結基は、MをR3に連結し、1個〜10個の原子を有し、該原子は、Cと、必要に応じて、1個またはそれ以上のO、NまたはS原子とから選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている;
R19は、以下から選択される:
(a)H;
(b)NO2、SH、NR20R21、OH、ハロゲンおよびCN;
(c)スルホン、スルホンアミドおよびスルホキシド;
(d)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニル;
(e)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニルであって、ここで、1個またはそれ以上のメチレンは、1個またはそれ以上のO、S、NR20、C(O)NR20R21、OC(O)R12、C(O)OR12またはN(R20)C(O)で置き換えられる;
(f)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環でさらに置換された置換基c)、d)またはe);
(g)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはC1〜6アルキル、C(O)OR12=O、ハロゲン、CN、C(O)NR20R21、C(O)R18またはOC(O)R18で置換された該基;
(h)C(O)R18、C(O)OR18、OC(O)R18、C(S)R18およびC(O)N(R12)2’;
(i)=O、CN、ハロゲン、C(O)R18、C(O)NR20R21、OC(O)R18、複素環、および置換複素環で置換された置換基d)またはe)であって、該置換複素環は、C1〜C6アルキル、C(O)OR12、=O、CN、ハロゲン、OC(O)R18またはC(O)NR20R21で置換されている;
(j)C1〜18アルキルでさらに置換された置換基c);および
(k)C1〜18アルキル、=O、NR20R21、CN、C1〜18アルコキシ、複素環、C1〜18ハロアルキル、複素環アルキルまたはハロゲンでさらに置換された置換基f)またはg);
R20およびR21は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、複素環、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、−C(=O)R12、および−C(=S)R12から選択される;
R25およびR26は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択され、ここで、各々は、必要に応じて、別個に、1個〜4個のC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHで置換されている;
R27は、水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル、アリール、およびアリールC1〜18アルキルから選択される、
化合物、ならびにそれらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物。 - R1が、ハロアリールであり、Xが、メチレンであり、R3が、1個または2個のR17で置換された複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個または2個のR6で置換されたアリールまたは芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、複素環である、請求項1に記載の化合物。
- YR1が、ハロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- ハロアリールが、オルト−フルオロフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- R3が、1個のR17で置換されたイソキサゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- R17が、アリールまたは芳香族複素環であり、該芳香族複素環が、1個、2個または3個のR19で置換されている、請求項2に記載の化合物。
- YR1が、水素、C3〜10シクロアルキル、またはC1〜6アルキルのいずれでもない、請求項1に記載の化合物。
- YR1が、水素またはC1〜6アルキルではない、請求項9に記載の化合物。
- R19が、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アルコキシまたはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個、2個または3個のR6で置換されたアリールまたは芳香族複素環であり、ここで、R6が、ハロゲン、C1〜18アルコキシまたはC1〜18ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、1個、2個または3個のハロゲンで置換されたフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- ハロゲンが、フルオロである、請求項13に記載の化合物。
- Yが、単結合、O、C1〜6アルキレン、C2〜6アルケニレン、C2〜6アルキニレン、あるいは1個〜3個のヘテロ原子を含有する該基の1つであり、該ヘテロ原子が、O、SまたはNR11から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Yが、−O(CH2)1〜5−、−(CH2)1〜4−O−(CH2)1〜4−、−S−(CH2)1〜5−、−(CH2)1〜4−S−(CH2)1〜4−、−NR11−(CH2)1〜5−、−(CH2)1〜4−NR11−(CH2)1〜4またはC3〜10シクロアルキリデンである、請求項15に記載の化合物。
- Yが、−OCH2−、−CH2O−、C1〜2アルキレン、C2〜3アルケニレン、C2〜3アルキニレン、Oまたは結合である、請求項15に記載の化合物。
- Yが、結合である、請求項15に記載の化合物。
- YR1が、単一環芳香族炭素環または複素環であり、該複素環が、環内に、1個または2個のN、SまたはO原子を含有する、請求項1に記載の化合物。
- 前記炭素環または複素環が、4個〜6個の環原子を含有する、請求項19に記載の化合物。
- YR1が、ハロ−またはハロメチル−置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- アリールまたはヘテロアリールが、ハロ−またはハロメチルでオルトまたはメタ置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Xが、アルキレン、アルキニレンまたはアルケニレンからなる群から選択され、そして前記炭化水素が、鎖内N、OまたはSヘテロ原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- Xが、アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−CH2、−(CH2)2〜4−O−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−S−(CH2)2〜4−、−(CH2)2〜4−NR10−(CH2)2〜4−、C3〜10シクロアルキリデン、C2〜6アルケニレンおよびC2〜6アルキニレンからなる群から選択される、請求項23に記載の化合物。
- Xが、メチレンである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、0個〜3個のR17で置換されたアリールまたは複素環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記複素環が、芳香族複素環である、請求項27に記載の化合物。
- 前記複素環が、環内に、1個、2個または3個のN、SまたはO原子を含有し、環炭素原子を介してXに連結され、そしてた4個〜6個の全環原子を含有する、請求項28に記載の化合物。
- R3が、1個〜3個のR17で置換されたイソキサゾリルである、請求項29に記載の化合物。
- R17が、アリールまたは複素環であり、該複素環が、さらに、1個〜3個のR19で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- Mが、アリールまたは芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物。
- Qが、0個〜20個の原子を含有し、該原子が、C、O、S、NおよびHから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Mが、環状基であり、該環状基が、R17から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R17が、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル;アリールアルキルオキシ;アリールアルキルチオ;複素環;C1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、該C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル;アリールアルキルオキシ;アリールアルキルチオ;複素環;およびC1〜18ヒドロキシアルキルの各々が、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR19で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R17が、アリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、該アリールまたは複素環が、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R9およびR18が、H、OHまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R5が、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R6が、ハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R7、R8、R10、R11、R15、R16、R20およびR21が、別個に、HまたはC1〜18アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R12が、OHまたはアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- H;C1〜18アルキル;C2〜18アルケニル;C2〜18アルキニル;C1〜18アルコキシ;アルケニルオキシ;アルキニルオキシ;C1〜18アルキルチオ;C3〜10シクロアルキル;C4〜10シクロアルケニル;C4〜10シクロアルキニル;ハロゲン;OH;CN;シアノアルキル;NO2;NR20R21;ハロアルキル;ハロアルキルオキシ;C(=O)R18;C(=O)OR18;OアルケニルC(=O)OR18;−OアルキルC(=O)NR20R21;アリール;複素環;−OアルキルOC(=O)R18;C(=O)N(C1〜6アルキル)、N(H)S(O)(O)(C1〜6アルキル);アリールアルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;およびアリールアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R19が、別個に、ハロゲン、N(R20 R21)、アルコキシ、ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシからなる群から選択される、請求項42に記載の化合物。
- R25およびR26が、存在しない、請求項1に記載の化合物。
- R25で置換されていないが、R26で置換されており、そしてR2またはR4のいずれかが、(=O)、(=S)、および(=NR27)から選択される、請求項1に記載の化合物。
- ハロアルキルまたはハロアルキルオキシが、−CF3または−OCF3である、請求項1に記載の化合物。
- R19が、置換基(a)〜(k)のいずれかの単一物、組み合わせまたは副結合である、請求項1に記載の化合物。
- 一般式(A)を有する化合物、ならびにそれらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物:
該点線は、任意の二重結合を表わすが、但し、2個より多い二重結合は、互いに隣接しておらず、そして該点線は、少なくとも3個、必要に応じて、4個の二重結合を表わす;
R1は、水素、アリール、複素環(ピペラジニル、ピペリジニル以外であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されているか、いずれかである)、C1〜C10アルコキシ、C1〜C10チオアルキル、C1〜C10アルキル−アミノ、C1〜C10ジアルキル−アミノ、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびC4〜10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR6で置換されている;
Yは、単結合、O、S(O)m(ここで、mは、0〜2の整数である)、NR11、C1〜10アルキレン、C2〜10アルケニレン、およびC2〜10アルキニレン、あるいはC1〜10アルキレン、C2〜20アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンから選択され、ここで、1個〜3個のメチレン基は、必要に応じて、別個に、1個〜3個のヘテロ原子で置き換えられ、該ヘテロ原子は、O、SまたはNR11から選択される;但し、しかしながら、YR1は、Hではない;
R2およびR4は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択されるが、但し、R25またはR26の1つが存在するとき、R2またはR4のいずれかは、(=O)、(=S)および=NR27から選択される;さらに、但し、R2およびR4の両方がOH、SH、チオまたはオキソになることはない;
Xは、C1〜C10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンから選択され、ここで、各々は、1個またはそれ以上のヘテロ原子を含み得、該ヘテロ原子は、O、SまたはNR11から選択されるが、但し、いずれのこのようなヘテロ原子もは、環内のN原子に隣接していない;
R3は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各該置換基は、必要に応じて、少なくとも1個のR17で置換され得るが、但し、シクロアルケニルについて、該二重結合は、窒素に隣接していない;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択される;
R6は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロ−アルキル、C2〜18ハロ−アルケニル、C2〜18ハロ−アルキニル、C1〜18ハロ−アルコキシ、C1〜18ハロ−アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1〜18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1〜18)アルキル、アリール(C1〜18)アルキルオキシ、アリール(C1〜18)アルキルチオ、複素環、およびC1〜18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、少なくとも1個のR19で置換され得る;
R7およびR8は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C1〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、そのカルボキシル基を介して、連結されたアミノ酸残基から選択されるか、あるいは、ここで、R7およびR8は、窒素と一緒になって、複素環を形成する;
R9およびR18は、別個に、水素、OH、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C1〜18アルコキシ、−NR15R16、アリール、該アミノ酸のアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aは、C1〜C12アルキル、C6〜C20アリール、C6〜C20アルキルアリールまたはC6〜C20アラルキルである;
R10およびR11は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R15およびR16は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびアミノ酸残基から選択される;
R17は、別個に、M−Q−であって、ここで、Mは、1個またはそれ以上のR19で必要に応じて置換された環であり、そしてQは、結合または連結基であり、該連結基は、MをR3に連結し、1個〜10個の原子を有し、該原子は、Cと、必要に応じて、1個またはそれ以上のO、NまたはS原子とから選択され、そして必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている;
R19は、以下から選択される:
(a)H;
(b)NO2、SH、NR20R21、OH、ハロゲンおよびCN;
(c)スルホン、スルホンアミドおよびスルホキシド;
(d)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニル;
(e)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニルであって、ここで、1個またはそれ以上のメチレンは、1個またはそれ以上のO、S、NR20、C(O)NR20R21、OC(O)R12、C(O)OR12またはN(R20)C(O)で置き換えられる;
(f)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環でさらに置換された置換基c)、d)またはe);
(g)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはC1〜6アルキル、C(O)OR12=O、ハロゲン、CN、C(O)NR20R21、C(O)R18またはOC(O)R18で置換された該基;
(h)C(O)R18、C(O)OR18、OC(O)R18、C(S)R18およびC(O)N(R12)2’;
(i)=O、CN、ハロゲン、C(O)R18、C(O)NR20R21、OC(O)R18、複素環、および置換複素環で置換された置換基d)またはe)であって、該置換複素環は、C1〜C6アルキル、C(O)OR12、=O、CN、ハロゲン、OC(O)R18またはC(O)NR20R21で置換されている;
(j)C1〜18アルキルでさらに置換された置換基c);および
(k)C1〜18アルキル、=O、NR20R21、CN、C1〜18アルコキシ、複素環、C1〜18ハロアルキル、複素環アルキルまたはハロゲンでさらに置換された置換基f)またはg);
R20およびR21は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、複素環、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、−C(=O)R12、および−C(=S)R12から選択される;
R25およびR26は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択され、ここで、各々は、必要に応じて、別個に、1個〜4個のC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHで置換されている;
R27は、水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル、アリール、およびアリールC1〜18アルキルから選択される、
化合物、ならびにそれらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物。 - Yが、単結合であり、そしてR1が、アリールまたは芳香族複素環であり、該芳香族複素環が、非置換であるか、あるいは1個またはそれ以上のR6で置換されている、請求項48に記載の化合物。
- Xが、C1〜C10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンである、請求項48に記載の化合物。
- R3が、複素環である、請求項48に記載の化合物。
- R3が、R17で置換された複素環であり、ここで、Qが、結合であり、そしてMが、1個または2個のR19で置換されたアリールである、請求項48に記載の化合物。
- Yが、単結合であり、そしてR1が、フェニルである、請求項48に記載の化合物。
- R3が、R17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、
Qが、結合であり、そしてMが、1個または2個のR19で置換されたアリールである、請求項48に記載の化合物。 - R3が、R17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、
Qが、結合であり、そしてMが、1個または2個のR19で置換されたフェニルである、請求項48に記載の化合物。 - 一般式(B)を有する化合物、ならびにそれらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物:
R1は、アリール、複素環、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびC4〜10シクロアルキニルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、1個または2個のR6で置換されている;
Yは、結合である;
R2およびR4は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択されるが、但し、R25またはR26の1つが存在するとき、R2またはR4のいずれかは、(=O)、(=S)および=NR27から選択される;但し、R2は、OH、SH、チオまたはオキソではない;
Xは、C1〜C3アルキレン、C2〜3アルケニレンまたはC2〜3アルキニレンから選択される;
R3は、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール−N(R10)−、または複素環から選択され、ここで、各々は、必要に応じて、少なくとも1個のR17で置換され得るが、但し、シクロアルケニルについて、該二重結合は、窒素に隣接していない;
R5は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、ハロゲン、−OH、−CN、−NO2、−NR7R8、ハロアルキルオキシ、ハロアルキル、−C(=O)R9、−C(=O)OR9、−C(=S)R9、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアルキル、C1〜18ヒドロキシアルキル、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキルオキシ、C3〜10シクロアルキルチオ、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、および複素環から選択される;
R6は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロ−アルキル、C2〜18ハロ−アルケニル、C2〜18ハロ−アルキニル、C1〜18ハロ−アルコキシ、C1〜18ハロ−アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、シアノアルキル、−CO2R18、NO2、−NR7R8、C1〜18ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリール(C1〜18)アルキル、アリール(C1〜18)アルキルオキシ、アリール(C1〜18)アルキルチオ、複素環、およびC1〜18ヒドロキシアルキルから選択され、ここで、各々は、必要に応じて、少なくとも1個のR19で置換され得る;
R7およびR8は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C1〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、複素環、−C(=O)R12;−C(=S)R12、そのカルボキシル基を介して、連結されたアミノ酸残基から選択されるか、あるいは、ここで、R7およびR8は、窒素と一緒になって、複素環を形成する;
R9およびR18は、別個に、水素、OH、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C1〜18アルコキシ、−NR15R16、アリール、該アミノ酸のアミノ基を介して連結されたアミノ酸残基、CH2OCH(=O)R9a、またはCH2OC(=O)OR9aから選択され、ここで、R9aは、C1〜C12アルキル、C6〜C20アリール、C6〜C20アルキルアリールまたはC6〜C20アラルキルである;
R10およびR11は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、アリール、−C(=O)R12、複素環、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R12は、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、アリール、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、またはアミノ酸残基からなる群から選択される;
R15およびR16は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、およびアミノ酸残基から選択される;
R17は、別個に、以下からなる群から選択される:(a)水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、C1〜18アルコキシ、C1〜18アルキルチオ、C1〜18アルキルスルホキシド、C1〜18アルキルスルホン、C1〜18ハロゲン化アルキル、C2〜18ハロゲン化アルケニル、C2〜18ハロゲン化アルキニル、C1〜18ハロゲン化アルコキシ、C1〜18ハロゲン化アルキルチオ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルケニル、C7〜10シクロアルキニル、ハロゲン、OH、CN、CO2H、CO2R18、NO2、NR7R8、ハロアルキル、C(=O)R18、C(=S)R18、SH;アリール、複素環、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホキシド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環およびC1〜18ヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、該アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホキシド、アリールスルホン、アリールスルホンアミド、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールアルキルチオ、複素環、またはC1〜18ヒドロキシアルキルの各々は、必要に応じて、1個またはそれ以上のR19で置換されている;
R19は、以下から選択される:
(a)H;
(b)NO2、SH、NR20R21、OH、ハロゲンおよびCN;
(c)スルホン、スルホンアミドおよびスルホキシド;
(d)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニル;
(e)C1〜18アルキル、C2〜18アルケニルおよびC2〜18アルキニルであって、ここで、1個またはそれ以上のメチレンは、1個またはそれ以上のO、S、NR20、C(O)NR20R21、OC(O)R12、C(O)OR12またはN(R20)C(O)で置き換えられる;
(f)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環でさらに置換された置換基c)、d)またはe);
(g)C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、C4〜10シクロアルキニル、アリールまたは複素環であるか、あるいはC1〜6アルキル、C(O)OR12=O、ハロゲン、CN、C(O)NR20R21、C(O)R18またはOC(O)R18で置換された該基;
(h)C(O)R18、C(O)OR18、OC(O)R18、C(S)R18およびC(O)N(R12)2’;
(i)=O、CN、ハロゲン、C(O)R18、C(O)NR20R21、OC(O)R18、複素環、および置換複素環で置換された置換基d)またはe)であって、該置換複素環は、C1〜C6アルキル、C(O)OR12、=O、CN、ハロゲン、OC(O)R18またはC(O)NR20R21で置換されている;
(j)C1〜18アルキルでさらに置換された置換基c);および
(k)C1〜18アルキル、=O、NR20R21、CN、C1〜18アルコキシ、複素環、C1〜18ハロアルキル、複素環アルキルまたはハロゲンでさらに置換された置換基f)またはg);
R20およびR21は、別個に、水素、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、C2〜18アルキニル、アリール、複素環、C3〜10シクロアルキル、C4〜10シクロアルケニル、−C(=O)R12、および−C(=S)R12から選択される;
R25およびR26は、別個に、存在しないか、あるいは水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、アリールおよび複素環から選択され、ここで、各々は、必要に応じて、別個に、1個〜4個のC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ハロ、CH2OH、ベンジルオキシ、およびOHで置換されている;
R27は、水素、C1〜18アルキル、C3〜10シクロアルキル、(C3〜10シクロアルキル)−C1〜6アルキル、アリール、およびアリールC1〜18アルキルから選択される、
化合物、ならびにそれらの塩、互変異性体、多形物、異性体および溶媒和物。 - Yが、単結合であり、そしてR1が、アリールである、請求項56に記載の化合物。
- Xが、C1〜C10アルキレン、C2〜10アルケニレンまたはC2〜10アルキニレンであるである、請求項56に記載の化合物。
- R3が、複素環である、請求項56に記載の化合物。
- R3が、R17で置換された複素環であり、ここで、R17が、1個または2個のR19で置換されたアリールである、請求項56に記載の化合物。
- Yが、単結合であり、そしてR1が、1個または2個のR19で置換されたフェニルである、請求項56に記載の化合物。
- R3が、R17で置換されたイソオキサゾールであり、ここで、R17が、1個または2個のR17で置換された複素環である、請求項56に記載の化合物。
- R19が、ハロまたはハロアルキルである、請求項60に記載の化合物。
- 8−(2−フルオロフェニル)−1−[(4−トリフルオロメチル)フェニルメチル]−1H−プリン、ならびにその塩、互変異性体、多形物および溶媒和物。
- 1−((3−(4−クロロフェニル)イソキサゾール−5−イル)メチル)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−プリン、ならびにその塩、互変異性体、多形物および溶媒和物。
- 1−((3−(4−クロロフェニル)イソキサゾール−5−イル)メチル)−8−(2,3−ジフルオロフェニル)−1H−プリン、ならびにその塩、互変異性体、多形物および溶媒和物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項1、48、56、および64〜70の化合物とを含有する、医薬組成物。
- ウイルス感染の治療または予防が必要な被験体に、請求項70に記載の組成物の抗ウイルス有効量を投与する工程を包含する、方法。
- 前記ウイルス感染が、HCV感染である、請求項71に記載の方法。
- さらに、前記被験体に、少なくとも1種の追加抗ウイルス療法を投与する工程を包含する、請求項72に記載の方法。
- 前記追加療法が、インターフェロンαおよびリバビリンからなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
- 抗ウイルス化合物をスクリーニングする方法であって、請求項1、48または56に記載の化合物を提供する工程および該化合物の抗ウイルス活性を測定する工程を包含する、方法。
- 前記抗ウイルス活性が、Flaviviridaeおよび/またはPicornaviridaeの系統の属する1種またはそれ以上のウイルスに対する前記化合物の活性により、測定される、請求項75に記載の方法。
- 前記置換基が、R3、R2、R4、R26および/またはR1に位置している、請求項77に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59172604P | 2004-07-27 | 2004-07-27 | |
US60/591,726 | 2004-07-27 | ||
PCT/US2005/026606 WO2006033703A1 (en) | 2004-07-27 | 2005-07-26 | Imidazo[4,5-d]pyrimidines, their uses and methods of preparation |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012069643A Division JP2012121930A (ja) | 2004-07-27 | 2012-03-26 | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008508296A true JP2008508296A (ja) | 2008-03-21 |
JP5014129B2 JP5014129B2 (ja) | 2012-08-29 |
Family
ID=35709368
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007523760A Expired - Fee Related JP5014129B2 (ja) | 2004-07-27 | 2005-07-26 | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
JP2012069643A Pending JP2012121930A (ja) | 2004-07-27 | 2012-03-26 | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012069643A Pending JP2012121930A (ja) | 2004-07-27 | 2012-03-26 | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090208456A1 (ja) |
EP (1) | EP1781658A1 (ja) |
JP (2) | JP5014129B2 (ja) |
KR (1) | KR101238430B1 (ja) |
CN (1) | CN101027303A (ja) |
AU (1) | AU2005287407B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0513811A (ja) |
CA (1) | CA2574220C (ja) |
IL (1) | IL180757A (ja) |
MX (1) | MX2007001054A (ja) |
NZ (1) | NZ553408A (ja) |
WO (1) | WO2006033703A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012513410A (ja) * | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
JP2013526581A (ja) * | 2010-05-21 | 2013-06-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヘテロ環式フラビウイルス科ウイルス阻害剤 |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0215293D0 (en) * | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
US20050222198A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-10-06 | K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
JP5014129B2 (ja) * | 2004-07-27 | 2012-08-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
EP1841765B1 (en) | 2004-12-21 | 2009-03-25 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compound and method of antiviral treatment |
US7754720B2 (en) * | 2006-07-07 | 2010-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Pyridazine compound and use thereof |
DK2094702T3 (en) | 2006-12-14 | 2015-12-07 | Gilead Sciences Inc | viral inhibitors |
UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
AU2008276611A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Glaxosmithkline Llc | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
US8940730B2 (en) | 2007-09-18 | 2015-01-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection |
US9149463B2 (en) * | 2007-09-18 | 2015-10-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Standford Junior University | Methods and compositions of treating a Flaviviridae family viral infection |
US9101628B2 (en) | 2007-09-18 | 2015-08-11 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection |
WO2009039248A2 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-26 | Stanford University | Methods of treating a flaviviridae family viral infection and compositions for treating a flaviviridae family viral infection |
UY31685A (es) * | 2008-03-04 | 2009-11-10 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos antivirales, composiciones y metodos para usarlos |
US8541424B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-09-24 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
WO2010081149A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Glaxosmithkline Llc | Anti-viral compounds, compositions, and methods of use |
KR101220182B1 (ko) | 2009-02-25 | 2013-01-11 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 치환된 아졸 유도체 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 이용한 파킨슨씨 병 치료방법 |
EP2408449A4 (en) | 2009-03-18 | 2012-08-08 | Univ Leland Stanford Junior | METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING INFECTION WITH A FLAVIVIRIDAE FAMILY VIRUS |
RU2541571C2 (ru) | 2009-04-15 | 2015-02-20 | Эббви Инк. | Противовирусные соединения |
US9394279B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-07-19 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
US8716454B2 (en) | 2009-06-11 | 2014-05-06 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
SG171708A1 (en) | 2009-06-11 | 2011-07-28 | Abbott Lab | Anti-viral compounds to treat hcv infection |
US8937150B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-20 | Abbvie Inc. | Anti-viral compounds |
NZ605440A (en) | 2010-06-10 | 2014-05-30 | Abbvie Bahamas Ltd | Solid compositions comprising an hcv inhibitor |
AU2014203655B2 (en) * | 2010-10-13 | 2016-07-07 | Abbvie Ireland Unlimited Company | Anti-viral compounds |
US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
US9034832B2 (en) | 2011-12-29 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Solid compositions |
US11484534B2 (en) | 2013-03-14 | 2022-11-01 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
HRP20211456T1 (hr) | 2014-12-26 | 2021-12-24 | Emory University | Protuvirusni derivati n4-hidroksicitidina |
WO2019099578A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Chidren's Medical Center Corporation | Use of imidazopyrimidine for modulating human immune response |
US11673891B2 (en) | 2017-11-14 | 2023-06-13 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Imidazopyrimidine compounds and uses thereof |
KR102248165B1 (ko) | 2017-12-07 | 2021-05-06 | 에모리 유니버시티 | N4-하이드록시사이티딘 및 유도체 및 이와 관련된 항-바이러스 용도 |
US11122468B2 (en) * | 2018-08-27 | 2021-09-14 | Verizon Patent And Licensing Inc. | Method and system for RAN-based traffic flow control |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1134974A (en) * | 1966-06-18 | 1968-11-27 | Ajinomoto Kk | Process for preparing adenine and derivatives thereof |
JPH02131473A (ja) * | 1988-02-29 | 1990-05-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なシクロブタン誘導体 |
JPH10512848A (ja) * | 1994-10-11 | 1998-12-08 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | Lta▲下4▼ハイドロラーゼ阻害剤 |
WO2002032920A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
WO2004005286A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | K.U.Leuven Research & Development | Viral inhibitors |
JP2004513083A (ja) * | 2000-08-30 | 2004-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ヌクレオシド誘導体 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8501542D0 (en) | 1985-01-22 | 1985-02-20 | Erba Farmitalia | 4 5 6 7-tetrahydro-imidazo(4 5-clpyridine derivatives |
MC1999A1 (fr) * | 1987-12-18 | 1990-01-26 | Hoffmann La Roche | Composes tricycliques |
US4914108A (en) * | 1988-03-14 | 1990-04-03 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted(4,5-c)imidazopyridine compounds which have useful platelet activating factor antagonistic activity |
US5227384A (en) * | 1988-03-14 | 1993-07-13 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted [4,5-c] imidazopyridines and pharmaceutical use thereof |
US5302601A (en) * | 1988-03-14 | 1994-04-12 | G. D. Searle & Co. | 5-substituted imidazo[4,5-c]pyridines |
US4990518A (en) * | 1989-09-13 | 1991-02-05 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines |
US4988707A (en) * | 1989-09-13 | 1991-01-29 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active phenylalkanoyl substituted imidazo (4,5-C) pyridines |
KR100341341B1 (ko) | 1993-07-15 | 2002-11-25 | 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 | 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민 |
US5486525A (en) * | 1993-12-16 | 1996-01-23 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles |
US5635514A (en) | 1994-10-25 | 1997-06-03 | G. D. Searle & Company | Heteroaralkyl and heteroarylthioalkyl thiophenolic compounds as 5-lipoxgenase inhibitors |
US5543523A (en) | 1994-11-15 | 1996-08-06 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and intermediates for the synthesis of korupensamines |
US6268373B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
WO2000020400A1 (en) | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
FR2784679B1 (fr) | 1998-10-06 | 2001-03-30 | Rhodia Chimie Sa | Silanes et polyorganosiloxanes a fonction(s) boronate |
US6319928B1 (en) * | 1998-11-30 | 2001-11-20 | Euro-Celtique, S.A. | Purine derivatives having phosphodiesterase IV inhibition activity |
US6545002B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-04-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors |
AU763356C (en) * | 1999-12-27 | 2004-08-26 | Japan Tobacco Inc. | Fused-ring compounds and use thereof as drugs |
EP1132381A1 (en) * | 2000-03-08 | 2001-09-12 | Cermol S.A. | Ester derivatives of dimethylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing them |
US6489338B2 (en) * | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
US6448281B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
ATE326225T1 (de) | 2001-02-28 | 2006-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Xanthin-glycol-derivate zur behandlung des reizdarmsyndroms |
DE60228229D1 (de) | 2001-04-17 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Neue adeninderivate |
US6841566B2 (en) | 2001-07-20 | 2005-01-11 | Boehringer Ingelheim, Ltd. | Viral polymerase inhibitors |
EP2335700A1 (en) | 2001-07-25 | 2011-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure |
DE10140246A1 (de) | 2001-08-09 | 2003-03-06 | Forsch Pigmente Und Lacke E V | Verfahren zur Behandlung von Oberflächen von Substraten |
WO2004014916A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors |
CA2496249C (en) | 2002-08-21 | 2012-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the production thereof and the use of the same as medicaments |
AU2003269850A1 (en) | 2002-10-08 | 2004-05-04 | Novo Nordisk A/S | Hemisuccinate salts of heterocyclic dpp-iv inhibitors |
WO2005061505A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic imidazolyl pyrimidin-4-one cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
US20050222198A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-10-06 | K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
JP5014129B2 (ja) * | 2004-07-27 | 2012-08-29 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 |
-
2005
- 2005-07-26 JP JP2007523760A patent/JP5014129B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 AU AU2005287407A patent/AU2005287407B2/en not_active Ceased
- 2005-07-26 WO PCT/US2005/026606 patent/WO2006033703A1/en active Application Filing
- 2005-07-26 US US11/658,625 patent/US20090208456A1/en not_active Abandoned
- 2005-07-26 MX MX2007001054A patent/MX2007001054A/es active IP Right Grant
- 2005-07-26 CA CA2574220A patent/CA2574220C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 NZ NZ553408A patent/NZ553408A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 BR BRPI0513811-6A patent/BRPI0513811A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-07-26 CN CNA2005800325939A patent/CN101027303A/zh active Pending
- 2005-07-26 EP EP05814035A patent/EP1781658A1/en not_active Withdrawn
- 2005-07-26 US US11/190,751 patent/US7790730B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-07-26 KR KR1020077004804A patent/KR101238430B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-01-17 IL IL180757A patent/IL180757A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-03-26 JP JP2012069643A patent/JP2012121930A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1134974A (en) * | 1966-06-18 | 1968-11-27 | Ajinomoto Kk | Process for preparing adenine and derivatives thereof |
JPH02131473A (ja) * | 1988-02-29 | 1990-05-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なシクロブタン誘導体 |
JPH10512848A (ja) * | 1994-10-11 | 1998-12-08 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | Lta▲下4▼ハイドロラーゼ阻害剤 |
JP2004513083A (ja) * | 2000-08-30 | 2004-04-30 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ヌクレオシド誘導体 |
WO2002032920A2 (en) * | 2000-10-18 | 2002-04-25 | Pharmasset Limited | Modified nucleosides for treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation |
WO2004005286A2 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-15 | K.U.Leuven Research & Development | Viral inhibitors |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
DOREE, M.: "Hormonal control of meiosis: Specificity of the 1-methyladenine receptors in starfish oocytes", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 73(5), JPN6011023997, 1976, pages 1669 - 1673, ISSN: 0001915810 * |
ER-RHAIMINI, A.: "The photosolvolysis of N-arylmethyladenines. Photoremovable N-arylmethyl protective groups for N-co", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 31(40), JPN6011024006, 1990, pages 5757 - 5760, ISSN: 0001915814 * |
HANSON, AARON A.: "Synthesis of Adducts Formed by Iodine Oxidation of Aromatic Hydrocarbons in the Presence of Deoxyrib", CHEMICAL RESEARCH IN TOXICOLOGY, vol. 11(10), JPN6011024004, 1998, pages 1201 - 1208, ISSN: 0001915813 * |
HILL, DONALD L.: "Hypoxanthine phosphoribosyltransferase and guanine metabolism of adenocarcinoma 755 cells", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 19(2), JPN6011023996, 1970, pages 545 - 557, ISSN: 0001915811 * |
ITAYA, T.: "An improved procedure for the synthesis of 1-alkyladenines: removal of the ribofuranosyl group from", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 25(6), JPN6011024009, 1977, pages 1449 - 1452, ISSN: 0001915815 * |
MITA, M.: "Interaction of N1-substituted adenines with 1-methyladenine receptors of starfish oocytes in inducti", COMPARATIVE BIOCHEMISTRY AND PHYSIOLOGY, PART B: BIOCHEMISTRY & MOLECULAR BIOLOGY, vol. 130B(3), JPN6011024000, 2001, pages 427 - 434, ISSN: 0001915812 * |
SKOOG, F.: "Cytokinins: Structure/activity relationships", PHYTOCHEMISTRY, vol. 6(9), JPN6011024013, 1967, pages 1169 - 1192, ISSN: 0001915816 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012513410A (ja) * | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
JP2013526581A (ja) * | 2010-05-21 | 2013-06-24 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | ヘテロ環式フラビウイルス科ウイルス阻害剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ553408A (en) | 2010-10-29 |
JP2012121930A (ja) | 2012-06-28 |
WO2006033703A1 (en) | 2006-03-30 |
CN101027303A (zh) | 2007-08-29 |
CA2574220A1 (en) | 2006-03-30 |
US7790730B2 (en) | 2010-09-07 |
MX2007001054A (es) | 2007-07-25 |
EP1781658A1 (en) | 2007-05-09 |
KR20070106601A (ko) | 2007-11-02 |
JP5014129B2 (ja) | 2012-08-29 |
IL180757A (en) | 2013-01-31 |
AU2005287407B2 (en) | 2011-11-17 |
IL180757A0 (en) | 2007-06-03 |
KR101238430B1 (ko) | 2013-02-28 |
US20060052602A1 (en) | 2006-03-09 |
BRPI0513811A (pt) | 2008-07-15 |
AU2005287407A1 (en) | 2006-03-30 |
US20090208456A1 (en) | 2009-08-20 |
CA2574220C (en) | 2014-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5014129B2 (ja) | イミダゾ[4,5−d]ピリミジン、それらの使用および調製方法 | |
JP5395844B2 (ja) | イミダゾ[4,5−c]ピリジン化合物および抗ウイルス治療の方法 | |
JP5639762B2 (ja) | ウイルス阻害剤 | |
EP1521754B1 (en) | Viral inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080617 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20110511 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110513 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110812 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110819 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110829 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120326 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120510 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120529 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120605 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150615 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |