MX2007001054A - Imidazo[4,5-d]pirimidinas, sus usos y metodos de preparacion. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas para el tratamiento o la prevencion de infecciones virales, la cuales comprenden, como un principio activo, cuando menos una imidazo-[4,5-c]-pirimidina que tiene la formula general (A) (ver formula (A)): en donde los sustituyentes se describen en la memoria descriptiva. La invencion tambien se refiere a procesos para la preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion, que tiene la formula general anteriormente mencionada, a sus formulaciones farmaceuticamente aceptables, y a su uso como un medicamento, o para tratar o prevenir infecciones virales.

Description

.M I DAZOG4,5-D1 PI RI . DI NAS. SUS USOS. Y MÉTODOS DE PREPARACIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a imidazo[4,5-d]pirimidinas, a sus usos y fabricación. La invención se refiere específicamente a compuestos anti-virales, en particular a estos compuestos para el tratamiento de Flaviviridae y Picornaviridae. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La familia de Flaviviridae consiste en tres géneros, los pestivirus, los flavivirus, y los hepacivirus, y también contiene al virus de hepatitis G (HGV/GBV-C) que todavía no se ha asignado a un género. Los pestivirus, tales como el Virus de Fiebre de Cerdo Clásico (CSFV), el Virus de Diarrea Viral Bovina (BVDV), y el virus de enfermedad límite (BDV), causan infecciones del ganado doméstico (respectivamente cerdos, reses, y ovejas), y son responsables de pérdidas económicas significativas en todo el mundo. El BVDV, el representante prototípico del género de pestivirus, es ubicuito, y provoca un número de manifestaciones clínicas, incluyendo absorción, teratogénesis, problemas respiratorios, enfermedad de desecho crónico, disfunción del sistema inmune, y predisposición a infecciones virales y bacterianas secundarias, y también puede provocar una enfermedad aguda fatal. Los fetos del ganado pueden infectarse persistentemente con BVDV, y estos animales permanecen virémicos a través de toda su vida, y sirven como u na fuente contin ua de virus q ue se extienden en las m anadas . Las vacu nas se utilizan en algunos países con diferentes grados de éxito para controlar la enfermedad de pestivirus. En otros países , se utilizan selección y m atanza de anim ales para contener los brotes de la enfermedad de pestivirus. La Organización M undial de la Salud estima que 170 millones de personas de todo el m u ndo (3 po r ciento de la població n m undial) son crónicamente infectadas con HCV (Virus de H epatitis C). Estos portadores crónicos están en riesgo de desarrollar cirrosis y/o cáncer de h ígado . En los estudios con un seguim iento de 1 0 a 20 años , se desarrolló cirrosis en el 20 al 30 por ciento de los pacientes, del 1 al 5 por ciento de los cuales pueden desarrollar cáncer de hígado durante los sig uientes 1 0 añ os. La ú nica opción de tratamiento disponible en la actualidad es el uso del interferón a-2 (o su forma pegilada), ya sea solo o combinado con ribavirina. Sin embargo, solamente se observa una respuesta sostenida en aproximadamente el 40 por ciento de los pacientes, y el tratamiento está asociado con serios efectos adversos. Por consiguiente, existe una urgente necesidad de inhibidores potentes y selectivos de la réplica de HCV, con el objeto de tratar las infecciones por HCV. Adicionalmente, el estudio de inhibidores específicos de la réplica de HCV ha sido obstaculizado por el hecho de que no es posible propagar el HCV (de una manera eficiente) en un cultivo celular. Debido a que el HCV y ios pestivirus pertenecen a la misma familia de virus, y comparten m uchas sim ilitudes (o rganización del genoma, productos genéticos análogos, y ciclo de réplica) , los pestivirus se han adoptado como un m odelo , y se han subrogado para el H CV. Por ejem plo , el BVDV está estrechamente relacionado con el virus de hepatitis C (HVC), y se utiliza como un virus subrogado en el desarrollo de fármacos para la infección por H CV. Se ha reportado que el compuesto de 3-[((2-dipropiI-amino)-etil)-tio]-5 H-1 ,2,4-triazino-[5 ,6-b]-indol inhibe selectivamente la réplica de BVDV y otros pestivirus (Baginski S . G . y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. E. U. A. , julio de 2000, 5:97(14):7981 -6). Actualmente, no existe un tratamiento anti-viral para las infecciones pestivirales. Los virus coxsackie pertenecen al grupo de los enterovirus, de la familia de Picornaviridae. Provocan un grupo heterogéneo de infecciones, incluyendo meningitis aséptica, un síndrome tipo catarro común , un síndrome tipo poliomielitis no paralítica, pleurodinia epidémica (una enfermedad infecciosa febril aguda que se presenta generalmente en las epidemias) , síndrome de manos-pies-boca, pancreatitis pediátrica y de adultos, y miocarditis seria. Actualmente, sólo se han estudiado clínicamente el pleconaril (3-13,5-d¡metiI-4-[[3-met¡I-5-isoxazoI¡l)-propil]-fenil]-5-(tr¡fIuoro-metil-1 ,2,4-oxadiazol)) y la enviroxima (oxima de 2-amino-1 -(isopropil-suIfonil)-6-bencimidazol-fenil-cetona) , para el tratamiento de infecciones con enterovirus. El pleconaril es un denominado "inhibidor de la función de capsida"; la enviroxima previene la formación del intermediario de réplica del ARN. La enviroxima da como resultado solamente un beneficio clínico y virológico modesto en algunos estudios, y ningún beneficio en otros. Se ha observado una respuesta clínica con pleconaril en algunos estudios, pero no se ha comerciado el compuesto. Se hace referencia a las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,914,108; 4,990,518; 4,988,707; 5,227,384; 5,302,601, y 5,486,525, y en las Patentes Números EP 113238, WO 96/1192, WO 96/12703, Chemical Abstracts acc no. 1987:18435, y Chemical Abstracts acc no. 1983:594812, EP 116296, WO 95/02597, WO 04/033455; WO 2004/018468; WO 03/014229; WO 02/067942; WO 00/073307, y US 2004/0122228. Existe una necesidad de compuestos que tengan actividad contra Picornaviridae y Flaviviridae, en particular HCV, que tengan mejores propiedades fisicoquímicas y/o farmacológicas. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de esta invención tienen la Fórmula General (A): en donde: las líneas punteadas representan dobles enlaces opcionales, en el entendido de que no haya dos dobles enlaces adyacentes uno al otro, y que las líneas punteadas representen cuando menos 3, y opcionalmente 4 dobles enlaces; U es N; R1 es seleccionado a partir de arilo, heterociclo, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloaiquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, y cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más R6; Y se selecciona a partir de un enlace individual, O, S(O)m (en donde m es un entero de 0 a 2), alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono, o alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 20 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono, en donde de 1 a 3 grupos metileno opcionalmente son independientemente reemplazados por 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, ó NR11; R2 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, -OH, -CN, -NO2, NR7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, y heterociclo, en el entendido de que, cuando está presente uno de R25 y R26, entonces R2 ó R4 se selecciona a partir de =O, =S, ó =NR27; X se selecciona a partir de alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono, en donde cada uno puede incluir uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S, ó NR11, en el entendido de que cualquiera de estos heteroátomos no esté adyacente a N en el anillo; R3 se selecciona a partir de arilo, ariloxilo, tioarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo-N(R10)-, ó heterociclo, en donde cada uno de estos sustituyentes está opcionalmente sustituido con cuando menos un R17, en el entendido de que, para cicloalquenilo, el doble enlace no está adyacente a un nitrógeno; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, y heterociclo; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfóxido, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfona, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, CN, cicloalquilo, -C(O)OR18, NO2, NR7R8, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, C(=O)R18, C(=S)R18, SH, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), aril-alquiloxilo de (de 1 a 18 átomos de carbono), aril-tioalquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), heterociclo, e hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, en donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con cuando menos un R19; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 18 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, heterociclo, -C(=O)R12, -C(=S)R12, un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del m ism o, y el gru po form ado cua ndo R7 y R8 se toman juntos con el nitrógeno para formar un heterociclo; R9 y R1 8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, OH , alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, -NR15N16, arilo, un resid uo de aminoácido enlazado a través de un g rupo amino del aminoácido, CH2OCH(=O) R9a, y CH2OC(=O)OR9a, en donde R9a es alq uilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, alquilo de 6 a 20 átomos de carbono-arilo, o aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono; R10 y R1 1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, arilo, -C=O)R12, heterociclo, y un residuo de aminoácido; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, y un residuo de aminoácido; R1 5 y R16 se seleccionan independ ientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, arilo, aril-alq uilo (insustituido o sustituido con C (O)O R1 8) , cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono , y un residuo de aminoácido; R17 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en : (a) hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono-sulfóxido, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono-sulfona, alquilo halogenado de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo halogenado de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo halogenado de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo halogenado de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalquilo halogenado de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, halógeno, OH , CN , CO2H , CO2R18, NO2, N R7R8, halo-alquilo, C(=O) R18, C(=S)R18, SH , arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo, aril-alquiloxilo, aril-tioalquilo, heterociclo, e hidroxialquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, en donde cada uno de arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, arilalquilo, aril-alquiloxilo, aril-tioalquilo, heterociclo, ó hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R19, y (b) M-Q-, en donde M es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más R19, y Q es un enlace o un grupo enlazador que conecta M con R3, que tiene de 1 a 1 0 átomos seleccionados a partir de C, y opcionalmente uno o más átomos de O, N, ó S, y está opcionalmente sustituido con uno o más R19; R19 se selecciona a partir de: (a) H; (b) NO2, SH, NR20R21, OH, halógeno y CN; (c) Sulfona, sulfonamida, y sulfóxido; (d) Alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; (e) Alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, en donde uno o más metilenos son reemplazados por uno o más de O, S, NR20, C(O)NR20R21, OC(O)R12, C(O)OR12, ó N(R20)C(O); (f) Los sustituyentes c), d), ó e) sustituidos adicionalmente por cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, ó heterociclo; (g) Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, o estos grupos sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)OR12=O, halógeno, CN, C(O)NR20R21, C(O)R18, u OC(O)R18; (h) C(O)R18, C(O)OR18, OC(O)R18, C(S)R18, y C(O)N(R1 )2; (i) Los sustituyentes d) ó e) sustituidos con =O, CN, halógeno, C(O)R18, C(O)NR20R21, OC(O)R18, heterociclo, y heterociclo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)OR12, =O, CN , halógeno, OC(O)R18, ó C(O)N R20R21 ; (j) Los sustituyentes c) sustituidos adicionalmente con alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; y (k) Los sustituyentes f) ó g) sustituidos adicionalmente con alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, =O , N R20R21 , CN , alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, heterociclo, halo-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, heterociclo-alquilo, o halógeno; R20 y R2 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, arilo, heterociclo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, -C(=O)R12, y -C(=S) R12; R25 y R26 independientemente no están presentes, o se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 4 de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CH2OH , benciloxilo, y O H ; R27 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono)-alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo , y aril-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; y sales, tautómeros, polimorfos, isómeros, y solvatos de los mismos.

En una m odalidad adicional de la invención , los com puestos de las fórm ulas de esta invención opcionalmente se com binan con excipientes farm acológicamente aceptables. E n una m odalidad ad icional de la invención , los com puestos de las fórm ulas de esta invención se adm inistran en cantidades terapéuticamente efectivas a los sujetos (h um anos o animales) que necesiten terapia anti-viral , en particular para inhibir la infección , el crecim iento , o la réplica de Flaviviridae y Picornaviridae, en especial BVDV, H CV, y virus Coxsackie. La invención se refiere además a un método para rastrear compuestos anti-virales, el cual comprende proporcionar un compuesto de la Fórmula (A), y determinar la actividad anti-viral de este compuesto. También dentro del alcance de la invención está un metabolito de los compuestos de las fórmulas de esta invención , hecho mediante el proceso de administrar un compuesto de la fórmula (A) a un sujeto, y recuperar el metabolito del sujeto. La invención también comprende un método para la determinación de estructura-actividad de los análogos de los compuestos de ia Publicación Internacional Número WO 04/005286, que tiene la estructura general: en donde: los grupos R, X, e Y se definen en la Publicación Internacional Número WO 04/005286, el cual com prende: (A) Preparar un análogo de un com puesto que cae dentro del alcance de la Publicación Internacional Número WO 2004/005286, en donde C7 es reemplazado por N; y (B) Determinar la actividad anti-HCV del compuesto del paso (A). Descripción Detallada de la Invención Definiciones "Alquilo" significa una fracción de hidrocarburo saturado, en donde la fracción puede ser acíclica, cíclica, o una combinación de porciones acíclica y cíclica. La porción acíclica puede contener de 1 a 3 átomos de carbono, y cada anillo puede contener de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, 3-metil-ciclohexiIo). Dentro de esta definición, el término "cicloalquilo" se refiere a las fracciones de hidrocarburo saturado que son cíclicas. Los ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-metiI-1 -propilo (¡-Bu), 2-butiIo (s-Bu), 2-metil-2propilo (t-Bu), 1 -pentilo (n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -butilo, 1 -hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentiIo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicioheptilo, ciclo-octilo, ó un radical de hidrocarburo saturado policíclico C7.-?o, que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, norbornilo, fenchilo, trimetil-tricicloheptilo, o adamantilo. "Alquenilo" significa una fracción de hidrocarburo con cuando menos un sitio de insaturación de doble enlace, en donde la fracción puede ser acíclica, cíclica, o una combinación de porciones acíclica y cíclica. La porción acíclica puede contener de 1 a 3 átomos de carbono, y cada porción cíclica puede contener de 3 a 6 átomos de carbono. Un sitio de ¡nsaturación de doble enlace puede estar en una porción acíclica, o en una porción cíclica. En el caso de una fracción que tenga una combinación de porciones acíclica y cíclica, puede haber un sitio de insaturación de doble enlace en cada una de las porciones. Dentro de esta definición, el término "cicloalquenilo" se refiere a las fracciones de hidrocarburo insaturado de doble enlace que son cíclicas. Los ejemplos del término "alquenilo" incluyen, pero no se limitan a, etileno o vinilo (CH=CH2), alilo (CH2CH = CH2), ciclopentenilo (C5H7), 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), 1 -ciclopent-1 -enilo, 1 -ciclopent-2-enilo, 1 -ciclopent-3-enilo, 1 -ciclohex-1 -enilo, 1 -ciclohex-2-enilo, y 1 -ciclohex-3-enilo. El doble enlace está opcionalmente en la configuración cis ó trans. "Alquinilo" significa una fracción de hidrocarburo con cuando menos un sitio de insaturación de triple enlace, en donde la fracción puede ser acíclica, cíclica, o una combinación de porciones acíclica y cíclica. La porción acíclica puede contener de 1 a 3 átomos de carbono, y cada porción cíclica puede contener 7 ó más átomos de carbono . Dentro de esta definición , el térm ino "cicloalquinilo" se refiere a las fracciones de hidrocarbu ro ¡nsaturado de triple enlace q ue son cíclicas. Los ejem plos del térm ino "alquin ilo" incluyen, pero no se lim itan a, -C CH , -CH2CCH , -CH2CC-ciclohexilo, ó -CH2-cicloheptinilo. El sufijo "eno", utilizado en relación con los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo, se refiere a estos grupos con cuando menos dos sitios de sustitución. Estos radicales de hidrocarburo polivalentes incluyen , pero no se limitan a, metileno (-CH2-), 1 ,2-etileno (-CH2CH2-) , 1 ,3-pro?ileno (-CH2CH2CH2-) , 1 ,4-butiIeno (-CH2CH2C H2CH2-) , 1 ,2-etileno (-CH=CH-), -CC-, propargilo (-CH2CC-) , y 4-pentinilo (-CH2CH2CH2CCH-) . Opcionalmente, alquileno, alq uenileno, y alquinileno están sustituidos con O, S, ó N, significando en general que O , S, ó N reemplazan a un átomo de carbono y el número apropiado de valencia de sustituyentes de carbono (en general 1 ó 2H). N en este caso es en general R11. "Arilo" significa un hidrocarburo aromático que contiene uno o más anillos, en general 1 , 2, ó 3, con 4 a 6 átomos de carbono en cada uno, ordinariamente 5 ó 6 átomos de carbono. "Aril-alquilo", "aril-alquenilo", y "aril-alquinilo", significan un radical de alquilo, alquenilo, o alquinilo, respectivamente, en donde uno de los átomos de hidrógeno, típicamente un átomo de carbono terminal, ó sp3, es reemplazado con un radical de arilo. Los grupos aril-alquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-fenil-etan-1 -ilo, 2-fenil-eten-1 -ilo, naftil-metilo, 2-naftil-etan-1 -ilo, 2-naftil- eten-1-ilo, nafto-bencilo, 2-nafto-fenil-etan-1-ilo. Como se observó, los carbociclos opcionalmente se encuentran como anillos individuales o como sistemas de múltiples anillos. Ordinariamente, los hidrocarburos de los compuestos de las fórmulas de esta invención son anillos individuales. Los carbociclos monocíclicos generalmente tienen de 3 a 6 átomos del anillo, todavía más típicamente 5 ó 6 átomos del anillo. Los carbociclos bicíclicos típicamente tienen de 7 a 12 átomos del anillo, por ejemplo configurados como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], ó [6,6], ó 9 ó 10 átomos del anillo configurados como un sistema biciclo [5,6] ó [6,6]. Si el número de átomos de carbono no está especificado para un hidrocarburo, típicamente el número de átomos de carbono estará en el intervalo de 1 a 18, excepto que el número de átomos de carbono típicamente estará en el intervalo de 2 a 18 para los hidrocarburos insaturados, y de 6 a 10 para arilo. "Heterociclo" o "heterociclo" significa cualquier sistema de anillos individuales o fusionados de 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 miembros, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N, ó S. Los heterociclos opcionalmente son enteramente aromáticos, enteramente saturados, o contienen uno o más sitios de ¡nsaturación intra-anillo, típicamente dobles enlaces. Los anillos heterocíclicos múltiples (uno o más de los cuales contiene un heteroátomo) están puenteados o son espiro. En términos generales, los anillos heterocíclicos serán aromáticos, y usualmente son anillos individuales. Los ejemplos de los heterociclos incluyen oxazacicloalquilo, morfolinilo, dioxacicloalquilo, tiacicloalquenilo, piridilo, dihidro-piridilo, tetrahidro-piridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidro-tiofenilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, piranilo, pirazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzo-furanilo, tianaftalenilo, indolilo, ¡ndolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidro-furanilo, bis-tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, bis-tetrahidro-piranilo, tetrahidro-quinolinilo, tetrahidro-isoquinolinilo, decahidro-quinolinilo, octahidro-isoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzo-furanilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, ¡sotiazol-dinilo, isoxazolilo, oxazolinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4aH-carbazolilo, carbazolilo, ß-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo, e isatinoílo. Otros heterociclos adecuados están ejemplificados en Rigaudy y colaboradores, Nomenclature of Organic Chemistry, Secciones A-H (1979), en las páginas 53-76, y Fletcher y colaboradores, Nomenclature of Organic Compounds, Adv. Chem. Ser. 126 (1974), en las páginas 49-64. La localización sobre el heterociclo que proporciona el punto de unión con el resto del compuesto de esta invención no es crítica, pero los expertos en la materia reconocerán los sitios de sustitución que sean óptimos para la estabilidad del compuesto y/o la facilidad de la síntesis. Los heterociclos enlazados con carbono típicamente se enlazan en la posición 2, 3, 4, 5, ó 6 de una piridina, en la posición 3, 4, 5, ó 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5, ó 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5, ó 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4, ó 5 de un furano, tetrahidro-furano, tiofurano, tiofeno, pirrol, o tetrahidro-pirrol, en la posición 2, 4, ó 5 de un oxazol, ¡midazol o tiazol, en la posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 ó 3 de una aziridina, en la posición 2, 3, ó 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina, o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina. Todavía más típicamente, los heterociclos enlazados con carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo ó 5-tiazolilo. Los heterociclos que contienen nitrógeno están enlazados en el nitrógeno o en un átomo de carbono, típicamente en un átomo de carbono. Éstos incluyen , por ejemplo, la posición 1 de aziridina, 1 -aziridilo, 1 -azetedilo, 1 -pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo, 1 -piperidinilo, 2-pirrolina, 3-pirroIina, 2-im idazolina, 3-imidazolina, 9-carbazol, 4-morfolina, 9-alfa- ó ß-carbolina, 2-isoindol, 2-pirazoIina, y 3-pirazolina, y por analogía, azetidina, pirrol, pirrolidina, piperidina, piperazina, indol, pirazolina, indolina, imidazol, imidazolidina, 1 H-indazol, e ¡soindolina. Estos y otros heterociclos que contienen nitrógeno son bien conocidos por los expertos en este campo, y sus sitios de enlace son un asunto de discreción. Los heterociclos que contienen azufre están enlazados a través de carbono o azufre. Incluyen los estados oxidados tales como -S(=O)(=O). En general, se enlazan en los compuestos de las fórmulas de esta invención de una manera análoga a los heterociclos que contienen nitrógeno. "Alcoxilo", "cicloalcoxilo", "ariloxilo", "aril-alquiloxilo", "oxi-heterociclo", "tioalquilo", "tiocicloalquilo", "tioarilo" y "aril-tioalquilo", significan los sustituyentes en donde un alquilo, cicloalquilo, arilo, o arilalquilo, respectivamente, está unido a un átomo de oxígeno o a un átomo de azufre a través de un enlace individual, tal como, pero no limitándose a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, tioetilo, tiometilo, feniloxilo, benciloxilo, mercapto-bencilo. "Halógeno" significa cualquier átomo seleccionado a partir del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, y yodo. Cualquier designación de sustituyentes que se encuentre en más de un sitio en un compuesto de esta invención, se seleccionará de una manera independiente. Cuando se menciona que un grupo está sustituido con "uno o más" de otro grupo, esto típicamente significa de 1 a 3 sustituyentes, ordinariamente 1, 2, ó 3 sustituyentes. Los expertos en la materia también reconocerán que los compuestos de la invención pueden existir en muchos estados de protonación diferentes, dependiendo, entre otras cosas, del pH de su medio ambiente. Aunque las fórmulas estructurales proporcionadas en la presente ilustran los compuestos en solamente uno de varios estados de protonación posibles, se entenderá que estas estructuras son solamente ilustrativas, y que la invención no está limitada a cualquier estado de protonación particular - se pretende que cualquiera y todas las formas protonadas de los compuestos caigan dentro del alcance de la invención. Aminoácidos "Aminoácido" se refiere a un radical derivado a partir de una molécula que tiene la fórmula química H2N-CHR2a-COOH, en donde R2a es un grupo lateral de un aminoácido que se presente naturalmente o sintético conocido. Los aminoácidos opcionalmente están sustituidos con hidrocarburo, típicamente de 1 a 8 átomos de carbono, en uno o más grupos carboxilo o amino, en donde estos grupos están sobre la cadena lateral, o están libres después del enlace del aminoácido con el resto del compuesto de esta invención.

Opcionalmente, el residuo de aminoácido es un residuo hidrofóbico, tal como mono- ó di-alquil- ó aril-aminoácidos, cicloalquil-aminoácidos. Opcionalmente, el residuo no contiene un sustituyente de sulfhidrilo o guanidino. Los residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente son los residuos que se encuentran naturalmente en las plantas, animales, o microbios, en especial en las proteínas de los mismos. Los polipéptidos más típicamente estarán sustancialmente compuestos de estos residuos de aminoácidos que se presentan naturalmente. Estos aminoácidos son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, cisteína, metionina, ácido glutámico, ácido aspártico, lisina, hidroxi-lisina, arginina, histidina, fenilalanina, tirosina, triptófano, prolina, asparagina, glutamina, e hidroxi-prolina. Adicionalmente, también se incluyen los aminoácidos no naturales, por ejemplo valanina, fenil-glicina, y homo-arginina. En general, solamente uno de cualquier sitio en la molécula progenitora está sustituido con un aminoácido, aunque está dentro del alcance de esta invención introducir aminoácidos en más de un sitio permitido. En general, el grupo alfa-amino ó alfa-carboxilo del aminoácido está enlazado con el resto de la molécula, es decir, los grupos carboxilo o amino de las cadenas laterales de aminoácidos, generalmente no se utilizan para formar enlaces de amida con el compuesto progenitor (aunque estos grupos pueden necesitar protegerse durante la síntesis de los conjugados). Los esteres de aminoácidos opcionalmente son hidrolizables in vivo ó in vitro, bajo condiciones acidas (pH <3) o básicas (pH >10). Opcionalmente, son sustancialmente estables en el tracto gastrointestinal de los seres h u m anos , pero se hidrolizan enzimáticamente en la sangre o en los medios am bientes intracelulares. R28 normalmente es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con amino, carboxilo, amida, carboxilo (así como los esteres, como se observó anteriormente) , hidroxilo, arilo de 6 a 7 átomos de carbono, guanidinilo, imidazolilo, indolilo, sulfhidrilo, sulfóxido, y/o alquil-fosfato. R28 también se toma junto con el nitrógeno alfa del aminoácido para formar un residuo de prolina. Sin embargo, R28 en general es el grupo lateral del aminoácido que se presenta naturalmente dado a conocer en lo anterior, por ejemplo H , -CH3, -CH(CH3)2, -CH2-CH(CH3)2, -CH CH3-CH -CH3, -C H2-C6Hs, -CH2CH -S-CH3, -CH2OH , -CH(O H)-CH3, -CH2-SH , -CH2-C6H4OH , -CH2-CO-NH2, -CH2-CH2-CO-NH2, -CH2-COOH , -CH2-CH2-COOH , -(CH2)4-N H2, y -(CH2)3-N H-C(N H2)-N H2. R28 también incluye 1 -guanidino-prop-3-ilo, bencilo, 4-hidroxi-bencilo, imidazol-4-iIo, indol-3-ilo, metoxi-fenilo, y etoxi-fenilo. Modalidades Subgenéricas R1 es en general arilo, o un heterociclo aromático (que usualmente contiene 1 ó 2 átomos de O, S, ó N , típicamente O ó S) sustituido con 1 , 2 , ó 3 R6, en donde R6 normalmente es halógeno, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; o halo-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono. Típicamente, R1 es carbociclo de 6 a 1 0 átomos de carbono que tiene 1 ó 2 anillos (más ordinariamente fenilo), sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos, usualmente flúor. Y es en general un enlace individual, o, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, o uno de estos grupos que contiene de 1 a 3, usualmente un heteroátomo seleccionado a partir de O, S, ó NR11. Los ejemplos incluyen -O(CH2).,-5-, -(CH2)-,.4-O-(CH2)?-4-, -S-(CH2)?-5-, -(CH2)?-4-S-(CH2)?-4-, -NR -(CH2)?_5-, -(CH2)?- -NR11-(CH2)1-4, ó cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono. Típicamente, Y es -OCH2-, -CH2O-, alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono, O, o un enlace, pero normalmente un enlace. En general, YR1 no es cualquier de H, un cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono insustituido, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Típicamente, YR1 es halógeno, o fenilo sustituido por halo-metilo (típicamente trihalo-metilo) (y usualmente de 1 a 2 sustituyentes en orto ó meta). X es normalmente alquileno, alquinileno, o alquenileno, típicamente alquileno, o estos hidrocarburos tienen un heteroátomo intra-cadena, típicamente O ó S. Los ejemplos incluyen -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH -CH2-CH2-CH -, -(CH2)2, -O-(CH2)2_4-, -(CH2)2-4-S-(CH2)2.4-, -(CH2)2.4-NR10-(CH2)2-4-, cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono (tal como -CH=CH-CH2-), y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono. Usualmente, X es metileno. R3 es en general arilo o un heterociclo, típicamente un heterociclo arom ático. El heterociclo contend rá en general 1 , 2, ó 3 átom os de N , S , u O en el anillo , norm almente está enlazado con X a través de un átom o de carbono del anillo, y típicamente contiene de 4 a 6 , usualm ente 5 átom os del anillo en total. El arilo o heterociclo R3 ordinariamente está sustituido con 1 , 2, ó 3, usualmente un R17. R3 opcionalmente no es indolilo. Cuando R3 está sustituido con R17, entonces R17 típicamente es arilo o un heterociclo adicionalmente sustituido con uno o más, usualmente 1 , 2 , ó 3 R1 9. R17 es N-Q en algunas modalidades de la invención . M es un anillo. Esto significa cualquier estructura orgánica cíclica, ya sea carbocíclica o heterocíclica, y ya sea sistemas de anillos individuales o fusionados saturados, insaturados, o aromáticos. N se selecciona a partir de los anillos que son estructuralmente estables en los sistemas biológicos. En general , M es un arilo o un heterociclo aromático, en donde el heterociclo se define anteriormente. Q es u n grupo separador o un enlace, y no es crítico. Típicamente, no es cíclico, y contiene de 0 a 6 átomos, en general H , C, N R1 1 , O ó S, usualmente C, H , y O . Una modalidad típica es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, normal o secundario, opcionalmente con O ó N R1 1 reemplazando a un grupo metileno. En general, Q es de 1 a 6 átomos, usualmente de 1 a 3. Q típicamente no está sustituido con R19, pero si lo está, entonces típicamente está sustituido con un R19. R19 como sustituido sobre Q, usualmente es alcoxilo, halógeno, nitro, o ciano.

R17 típicamente se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalq uilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, halógeno, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida , aril-alquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un benciloxilo) ; aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo); un heterociclo; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, pero típicamente es un arilo o u n heterociclo, y en donde cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo, aril-alquiloxilo, aril-tioalq uilo, o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más R19. R17 está en general colocado distalmente de X. Opcionalmente, R17 no es C(O)R18. R9 y R18 típicamente son H , OH , o alquilo. R18 opcionalmente no es N R15R16. R5 típicamente no está presente. R6 es en general halógeno. Opcionalmente, R6 no es C(O)R18. R7, R8, R10, R1 1 , R13, R14, R15, R16, R20, R21 , R23, y R24 típicamente son independientemente H ó alquilo de 1 a 18 átomos de carbono. R12 y R22 típicamente son independientemente OH ó alquilo. R19 usualmente es H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; alqueniloxilo; alquiniloxilo; tioalq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; ciano-alquilo; NO2; NR20R21; halo-alquilo; halo-alquiloxilo; C(=O)R18; C(=O)OR18; O-alquenilo-C(=O)OR18; -O-alquilo-(C=O)NR20R21; arilo; heterociclo; -O-alquilo-OC(=O)R18C(=O)N-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), N(H)S(O)(O)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); aril-alquiloxilo; ariloxilo; aril-alquiloxilo; y arilalquilo; cada uno de los cuales está insustituido o sustituido con uno o más =O; NR20R21; CN; alcoxilo; heterociclo; heterociclo sustituido por halo-alquilo ó por alquilo; heterociclo enlazado con R17 por alquilo; alcoxi-alcoxilo, o halógeno. R18 como un sustituyente en R 9 en general no es H. R19 típicamente es independientemente halógeno, N(R20R21), alquilo de 1 a 18 átomos de carbono insustituido o sustituido por heterocíclico (que contiene O), o alquinilo, en donde el metileno está sustituido con 1 a 3 átomos de oxígeno, o es alquilo o alcoxilo sustituido por halógeno. R25 y R26 usualmente no están presentes, pero si lo están, entonces típicamente son ciclopentilo o ciciohexilo. Si el compuesto está sustituido en R25 ó R26, cualquier R2 ó R4 se selecciona a partir de =O, =S, y =NR27, usualmente =O. M típicamente es un anillo aromático, usualmente anillos individuales o dos anillos fusionados, y conteniendo de 4 a 10 átomos. Normalmente, M es hidrocarburo, pero también comprende opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos de N, O, y/o S. Los sustituyentes opcionalmente se designan con o sin enlaces.

I ndependientem ente de las indicaciones de los enlaces , si un sustituyente es polivalente (basándose en su posición en la estructura referida) , entonces se pretende cualquiera y todas las posibles orientaciones del sustituyente. H alo-alq uilo ó halo-alquiloxilo típicam ente son -C F3 ó -OCF3. En ciertas modalidades del compuesto de la Fórmula (A), (a) YR1 no es H ; (b) R2 es OH , SH , =O, ó =S ; (c) R4 no es =0 ó =S; (d) YR1 contiene cuando menos un arilo; (e) X es CH2; (f) R3 contiene cuando menos un arilo; (g) si Y es u n enlace y R1 es un arilo, este arilo no es fenilo sustituido con OH , y opcionalmente está sustituido con metilo, metoxilo, nitro, dimetil-amino, Cl, Br, ó F; (h) si Y es un enlace y R1 es arilo que está para-sustituido con OH , y que opcionalmente está adicionalmente sustituido con metilo, metoxilo, nitro, dietil-amino, Cl, Br, ó F, y X es un alquileno, entonces R3 no es un heterociclo que contiene N ; (i) si Y es un enlace ó (CH2)1.6, R1 es H , X es CH2, y R3 es fenilo con 1 R17, en donde R17 es C(=O)R18, y entonces R18 se selecciona a partir de H ; O H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; N R15R16; arilo, o un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; (j) R18 no es u n cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono ni un cicloalquenilo de 4 a 1 0átomos de carbono; (k) si Y es un enlace ó (CH2)?.6, entonces R1 es un arilo insustituido o sustituido con uno o más R6, heterociclo insustituido o sustituido con uno o más R6, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o m ás R6, y cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6; (!) -YR1 no es H ni alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (m) si Y es un enlace ó (CH2)1.6, R es H , y R3 es un heterociclo de 5 miembros con un R17, en donde R17 es C(=O) R1 8, y R18 es N R15R16, y entonces R15 y R16 no son un alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono ni un cicloalquilo; (n) si Y es un enlace ó (CH2)1-6, y R1 es H , y R3 es un heterociclo de 5 miembros con un R 7, en donde R17 es C(=O)R18, entonces R18 se selecciona a partir de H ; OH ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; arilo, o un residuo de aminoácido enlazado a través de un g rupo amino del mismo; (o) R18 no es N R15R16; (p) si Y es un enlace ó (CH2)1-6, R1 es H , X es -CH2-, y R3 es fenilo sustituido con un R17, entonces R17 se selecciona independientemente a partir del grupo de hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, o cicloalq uinilo de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH ; CN; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=S)R18; SH ; arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxi-bencilo); aril-tioalquilo (opcionalmente gn tiobencilo); heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxi-bencilo), aril-tioalquilo (opcionalmente un tio-bencilo), heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 06 miembros, o hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R19; (q) R17 no es (C=O)R18; (r) si Y es un enlace ó (CH2)?-6, y R1 es H, y R3 es un heterociclo de 5 miembros con un R17, en donde R17 es C(=O)R18, entonces R18 se selecciona a partir de H; OH; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; arilo, NR15R16; (s) R18 no es alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; (t1) si Y es un enlace ó (CH2)1.6, y R1 es H, y R3 es un heterociclo de 5 miembros con un R17, en donde R17 es C(=O)R18, entonces R18 se selecciona a partir de OH; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; arilo, ó NR15R16. t2) R?s nQ es H; ^ s¡ ? es un en|acej R? es un hidrógeno, X es un alquilo, y R3 es un tioarilo sustituido con tres R17, y un R17 es OH en para, entonces los R17 restantes se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, o cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo; ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxi-bencilo); aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo); heterociclo, oxi-heterociclo ó tio- heterociclo de 5 ó 6 m iem bros; hidroxi-alq uilo de 1 a 1 8 átom os de carbono ; y cada u no de estos arilo , ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo , aril-alquiloxilo (opcionalm ente un oxi-bencilo) , aril-tioalquilo (opcionalmente u n tiobencilo) , heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 m iem bros, o hid roxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono ; está opcionalmente sustituido con uno o m ás R19; (v) R17 no es un alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; (w1 ) si Y es un enlace, R1 es hidrógeno, X es -(CH2-CH2)-, entonces R3 se selecciona a partir de arilo; ariloxilo; arilo-N R10-; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, arilo-N R10, heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente está sustituido con uno o más R17; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, oxi-cicloalq uilo, ó tio-cicloalquilo; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace o puede estar adyacente a un nitrógeno; H , con la condición de que, si X es un alquileno, un alquenileno, o un alquinileno, entonces X comprende cuando menos 5 átomos de carbono; (w2) R3 no es un tioarilo; (x) si X es -(CH2CH2)-S , R3 no es un arilo; (y) si Y es un enlace, R1 es H, X es un alquileno, y R3 es fenoxilo, entonces R17 se selecciona independientemente a partir del grupo de hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalq uenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, o cicloalquinilo de 3 a 1 0 átom os de carbono ; halógeno ; O H ; CN ; N 02; N R7R8; OC F3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH ; arilo; tioarilo; arilalquilo (excepto bencilo); aril-alquiloxilo (excepto oxi-bencilo) ; aril-tioalquilo (opcionalmente tiobencilo) ; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, aril-alq uiloxilo (opcionalmente oxi-bencilo) , aril-tioalquilo (opcionalmente tiobencilo) , heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, o hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R19; (z) si R3 es fenoxilo, R17 no es bencilo, fenoxilo, u oxi-bencilo; (aa) si XR3 es fluoro-bencilo, R2, R3, R4 son R = H , e Y es NR1 1 , y R11 se selecciona a partir de H ; alq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; arilo; heterociclo de 5 a 6 miembros, o un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; (bb) R1 1 no es metilo ni C(=O) R12; (cc) si X es CH2, y R3 es un fenilo sustituido en para con Cl, e Y es CH2, entonces R1 no es piperazinilo; (dd) si X es CH2, y R3 es un fenilo sustituido en para con Cl, e Y es CH2, entonces R1 como heterociclo es aromático; (ee) si R5 es un grupo arilo, ariloxilo, ó bencilo, R no es H ni alquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; (ff) si R1 es H ó alquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, entonces R5 está ausente, o se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; tioarilo; aril-alquilo (excepto bencilo); hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; (gg) R5 no es arilo, ariloxilo, ni bencilo; (hh) YR1 no es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono insustituido, ni alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; (ii) YR1 no es fenilo para-sustituido con OH; (jj) si R1 no es H, Y no es NR11 con R11 como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ó metilo; (kk) YR1 no es mono-metil-amino; (II) si R1 es un fenilo sustituido con un R6, entonces R6 es C(=O)R18, y R18 es terbutoxilo; (mm) R1 no es piperidinilo, y no es piperazinilo sustituido con metilo; (nn) YR1 no es uno de los sustituyentes designados como R13 en la columna 5, líneas 22 a 38, de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,486,525, o los miembros de su familia; (oo) R2 y/o R5 no son ninguno de los sustituyentes colectivamente designados como R14 y R15 en la columna 5, líneas 38 a 53, de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,486,525, o los miembros de su familia; (pp) XR3 no es la sub-estructura -(CH2)n-Het-C(O)-N(R1)(R2), utilizando las designaciones de grupos estipuladas en la columna 1, línea 41, a columna 2, línea 24, de la Patente de los Estados Unidos de N orteam érica N úm ero 4,990,51 8 , y la divulgación com parable en cualquier m iem bro de la fam ilia de la Patente de los Estados U nidos de N orteamérica N ú mero 4, 990, 51 8; (qq) XR3 no es la sub-estructura -(CH2)n-Y-C(O)-N (R )(R2), utilizando las designaciones de grupos estipuladas en la columna 1 , línea 490, a columna 2 , línea 38, de la Patente de los Estados U nidos de Norteamérica Número 5,302,601 , y la divulgación comparable en cualq uier miembro de la familia de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 5,302,601 ; (rr) R2 y R4 no son ambos =O ó. =S; y/o (solos o en cualquier combinación), (ss) R5 no contiene ninguno de los sustituyentes designados como "Ar" en la Publicación Internacional Número WO 00/391 77 (incorporada expresamente a la presente como referencia) , en particular arilo, aril-fenoxilo, o bencilo; (tt) YR1 opcionalmente no es un anillo heterocíclico no aromático que contenga 5 ó 6 átomos del anillo en total, y 1 ó 2 átomos de N; (uu) YR1 opcionalmente no es un anillo heterocíclico no aromático que contenga 1 ó 2 átomos de N , en donde uno de los átomos de N esté enlazado con el anillo de imidazol; (vv) YR1 opcionalmente no es un anillo heterocíclico no aromático de 5 miembros que contenga un átomo de N , y que esté sustituido con amino; (ww) R26 opcionalmente no es alquilo normal o secundario, ni bencilo. Las exclusiones en las modalidades de la presente no deben interpretarse como enseñanzas o sugiriendo cualq uier preferencia o falta de la misma por cualquier uso de los compuestos de la presente, sino que en su lugar son meramente designaciones subgenéricas . O pcionalmente, los com puestos de esta invención tam bién excluyen a todos los hom ólogos de m etileno de los com puestos conocidos hasta ahora . De acuerdo con u n aspecto particular, la presente invención se refiere a los com puestos de la Fórm ula (A) , en donde R es un fenilo opcionalmente sustituido con un benciloxilo, y en donde R19 en meta es fenilo opcionalmente sustituido con un halógeno (en particular cloro) en para, y R1 9 en orto es H , nitro, amino, amino sustituido por mono- ó di-(a!quiIo de 1 a 6 átomos de carbono) , N HC(O)(aIquilo de 1 a 6 átomos de carbono); metoxi-sulfonamida, ó C(O) R22, en donde R22 es NR23R24, como se define más adelante. Opcionalmente R23 y R24 son alquilo de 1 a 6 átomos de carbono tomados juntos para formar un N-heterociclo saturado de 6 miembros sustituido por hidroxilo. Una modalidad de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (A) de esta invención , a las composiciones farmacéuticamente aceptables, a las sales, tautómeros, e isómeros de los mismos, y a sus usos anti-virales, en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de fenilo sustituido con 0 a 3 R6; heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O , N , y S , sustituido con 0 a 2 R6; 1 -naftiIo sustituido con 0 a 3 R6; 2-naftilo sustituido con 0 a 3 R6; cicloalquilo de 3 a 7 átom os de carbono ; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átom os de carbono ; R2, R4, y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; I OH ; CN; NO2; NR7R8; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenilo; fenoxilo; bencilo hidroxi-metilo, o en el caso de R5, opcionalmente está insustituido; X se selecciona a partir del grupo de -CH2-; -CH (CH3)-; -CH2-CH2-CH -¡ -OCH -CH2-¡ -CH — CH-CH2-¡ R3 se selecciona a partir de fenilo sustituido con 0 a 3 R17; heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (benzo-templado) que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O , N , y S , sustituido con 0 a 2 R17; 1 -naftiIo sustituido con 0 a 3 R17; 2-naftilo sustituido con 0 a 3 R17; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 7 átomos de carbono, con la condición de q ue el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; R6 y R17 se seleccionan independientemente a partir del grupo de H ; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; I ; O H; CN ; NO2; NR13R14; OCF3; CF3; C(=O)R18; fenilo; fenoxilo; bencilo; hidroximetilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; C(=O)R12; de u na manera alternativa, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 m iem bros ; R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de H ; OH ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; N R15R16; fenilo; R12 se selecciona a partir del grupo de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; R1 5 y R16 se seleccionan independientemente a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; e Y es un enlace. Una modalidad de un segundo aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de acuerdo con la Fórmula General (A) , a las composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, polimorfos, e isómeros de los mismos, y a sus usos antivirales, en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de hidrógeno; arilo insustituido o sustituido con uno o más R6, heterociclo insustituido o sustituido con uno o más R6, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6, y cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6; Y se selecciona a partir del grupo que consiste en un enlace individual, O; S(O)m (en donde m es un entero de 0 a 2) ; N R1 1 ; y un grupo hidrocarburo de 1 a 1 0 átomos de carbono divalente, saturado o ¡nsaturado, sustituido o insustituido, el cual opcionalmente incluye uno o más heteroátomos en la cadena principal, seleccionándose estos heteroátomos a partir del grupo que consiste en O, S, y N; tal como alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, -O(CH2)?-5, -(C 2)?.4-0-(C 2),.4, -S-(C 2),.5-, -(CH2)1.4-S-(CH2)1-4-, -NR11-(CH2)?-5-, -(CH2)1-4-NR11-(CH2)1.4-, y cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono; cada R2 y R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo; ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo, o tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; X se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo hidrocarburo de 1 a 10 átomos de carbono divalente, saturado, o insaturado, sustituido o insustituido, el cual incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal (en el entendido de que el heteroátomo no está enlazado con N del núcleo), seleccionándose estos heteroátomos a partir del grupo que consiste en O, S, y N; tal como alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejem plo, -C H2-, -CH (CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2) , -(CH2)2.4-O-(C H2)2.4-, -(CH2)2.4-S-(CH2)2.4-, -(CH2)2-4-NR10-(CH2)2.4-, cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono (tal como -CH=CH-CH2-) , alquinileno de 2 a 4 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo; ariloxilo; tioarilo; arilo-N R10-; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, arilo-N R10, heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más R17; cicloalquilo, oxi-cicloalquilo ó tio-cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; H, con la condición de que si X es un alquileno, un alquenileno, o un alquinileno, entonces X comprende cuando menos 5 átomos de carbono; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; halógeno; OH; CN ; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O) R9; C(=S) R9; SH ; arilo; ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 1 0 átom os de carbono ; cicloalquinilo de 3 a 1 0 átom os de carbono ; heterociclo; oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 m iem bros ; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo q ue consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalq uenilo de 3 a 10 átomos de carbono, o cicloalquinilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; halógeno, OH ; CN ; NO2; N R7R8; OCF3; haloalquiio; C(=O) R9; C(=S)R9; SH ; arilo; ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo) ; aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo); heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo), aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo) , heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembro, o hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R1 9; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; heterociclo de 5 a 6 miembros; C(=O)R12; C(=S)R12; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; de una m anera altern ativa , R7 y R8, junto con el nitrógeno con el que están unidos, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros; cada R9 y R18 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; OH ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; NR15R16; arilo; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R10 y R1 1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; arilo; C(=O)R12; heterociclo de 5 a 6 miembros; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R12 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalq uenilo de 4 a 10 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; un residuo de am inoácido en lazado a través de u n grupo carboxilo del m ismo; R19 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alqu ilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquinilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; halógeno; OH ; CN; NO2; N R20R21 ; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R22; C(=S)R22; SH ; C(=O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , N (S)S(O)(O)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo sustituido con uno o más halógenos, en particular un fenilo sustituido con 1 ó 2 halógenos; hidroxi-alquilo; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada u no insustituido o sustituido con uno o más halógenos; cada R20 y R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; C(=O)R12; C(=S)R12; R22 se selecciona independientemente a partir de H ; OH; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono ; alcoxilo de 1 a 1 8 átom os de carbono; N R23R24; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; cada R23 y R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, en donde alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, tomado junto con N de R22, puede formar un heterociclo saturado, cuyo heterociclo está opcionalmente sustituido con OH ó arilo ó un residuo de aminoácido. Una modalidad relacionada con un tercer aspecto de la presente invención , se refiere a los compuestos de acuerdo con la Fórmula General (A), a composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, polimorfos, e isómeros de los mismos, y a sus usos anti-virales, en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de hidrógeno; fenilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; heterociclo de 5 ó 6 miembros , opcionalmente benzo-agregado, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O , N , y S, insustituido o sustituido con 1 a 2 R6; 1 -naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; Y se selecciona a partir del grupo de -(CH2)0-6; O ; S; N R1 1 ; -C H (C H3)-; -OCH2-; -CH2O-, -OCH2-CH2-; -CH2-CH2O-; -CH2-O-CH2-; -(CH2)0-5-S-; -S-(CH2)0-5-; -(CH2)0-2-S-(CH2)o-2-; -N R -(CH2)0-s-; -(CH2)o.5-N R1 1-; -CH2-N R1 1-CH2-; -C(CH3)2-; -CH2-CH=CH- (cis ó trans) ; -CH = CH-CH2- (cis ó trans) ; cada R2, R4, y R5 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono recto o ramificado, en particular alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono recto o ramificado, en particular alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; F; Cl; Br, I ; OH ; CN ; NO2, N R7R8; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenilo; fenoxilo; bencilo; hidroxi-metilo, o en el caso de R5, opcionalmente está ausente; X se selecciona a partir del grupo de -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2-¡ -CH -C H2-CH2-¡ -CH2-CH2-CH -CH2-¡ -OCH2-CH -¡ -SCH2-CH -¡ -N R1 0-CH2-CH2-; cicloalquilideno de 3 a 7 átomos de carbono; -C(CH3)2-; -CH2-CH (CH3)-CH2-; -CH (CH3)-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH (CH3)-; -CH = CH-CH2-; R3 se selecciona a partir de fenilo insustituido o fenilo sustituido con 1 a 3 R17; heterociclo de 5 ó 6 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O, N , y S, ¡nsustituido o sustituido con 1 a 2 R17; 1 -naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, en particular cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; I ; OH; CN ; NO2; N R13R14; OCF3; CF3; C(=O) R18, fenilo insustituido, o fenilo sustituido con 1 a 3 R19; heterociclos de 5 ó 6 miembros, opcionalmente benzo-agregados, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O , N , y S, insustituidos o sustituidos con 1 ó 2 R19; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R19; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, fenoxilo; bencilo; hidroxi-metilo; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir de H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono recto o ramificado, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo; C(=O) R12; de una manera alternativa, R7 y R8, junto con el nitrógeno con el que están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros; cada R9 y R18 se selecciona independ ientemente a partir de H; OH; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono recto o ramificado, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono recto o ramificado, de preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; N R15R16; fenilo; cada R10 y R1 1 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo; cada R12 se selecciona a partir del grupo de H ; alq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átom os de carbono; fenilo; cada R13 y R14 se selecciona independientemente a partir de H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; recto o ramificado, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; fenilo; C(=O)R12; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alquilo recto o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo; R 9 se selecciona a partir del grupo de H; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; OH ; NO2; N R20R21 ; OCF3; C(=O)R22; fenilo; fenoxilo; bencilo; hidroxi-metilo; cada R20 y R21 se selecciona independientemente a partir de H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono recto o ramificado, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo; C(=O)R12; R22 se selecciona a partir de H ; OH ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono recto o ramificado, de preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; N R23R24; fenilo; cada R23 y R24 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo. U na modalidad de un cuarto aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (A1 ) , en donde R1 está directamente enlazado con la estructura del anillo de imidazo-[4,5-d]-pirimidina, a composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros , polim orfos , e isóm eros de los m ism os, y a su uso en el tratam iento de una infección viral , o para fabricar un medicam ento con el fin de tratar infecciones virales, en d onde: U es N ; R1 se selecciona a partir de fenilo sustituido con 0 a 3 R6; heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del g rupo de O , N , y S, sustituido con 0 a 2 R6; 1 -naftilo sustituido con 0 a 3 R6; 2-naftilo sustituido con 0 a 3 R6; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; R2, R4, y R5 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; I OH ; CN ; NO2; N R7R8; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenilo; fenoxilo; bencilo hidroxi-metilo, o en el caso de R5, opcionalmente está ausente; X se selecciona a partir del grupo de -CH2-; -CH (CH3)-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -OCH2-CH2-; -SCH2-CH2-; -N R10-CH2-CH2-; cicloalquilideno de 3 a 7 átomos de carbono; -C(CH3)2-; -CH2-CH (CH3)-CH2-; -CH (CH3)-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH(C H3)-; -CH=CH-CH2-; R3 se selecciona a partir de fenilo sustituido con 0 a 3 R17; heterociclo arom ático de 5 ó 6 m iem bros (benzo-tem plado) que contiene de 1 a 3 heteroátom os seleccionados a partir del grupo de O , N , y S , sustituido con 0 a 2 R17; 1 -naftilo sustituido con 0 a 3 R17; 2-naftilo sustituido con 0 a 3 R17; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; R6 y R17 se seleccionan independientemente a partir del grupo de H ; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; I ; O H ; CN ; NO2; N R13R14; OCF3; CF3; C(=O)R18; fenilo; fenoxilo; bencilo; hidroximetilo; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; C(=O)R12; ó R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros; R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de H; OH; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; NR15R16; fenilo; R1 0 se selecciona a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; R12 se selecciona a partir del grupo de H ; alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; R13 y R14 se seleccionan independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; C (=O)R12; R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo. Una modalidad de un quinto aspecto de la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula (A1 ) , a las composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, polimorfos, e isómeros, y a su uso en el tratamiento de una infección viral, o para fabricar un medicamento con el fin de tratar una infección viral , en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de fenilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O , N , y S ,. insustituido o sustituido con 1 a 2 R6; 1 -naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; cicloalq uilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 7 átomos de carbono; R2 y R4 son hidrógeno; R5 está ausente; X se selecciona a partir del grupo de -CH2-; -CH (CH3)-; -CH2- CH2-CH2-; -OCH2-CH2-; -CH = CH-CH -; R3 se selecciona a partir de fenilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros (benzo-templado) que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O , N , y S , insustituido o sustituido con 1 a 2 R17; 1 -naftilo ¡nsustituido o sustituido con 1 a 3 R17; 2-naftilo sustituido con 0 a 3 R 7; cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; cicloalquenilo de 5 a 7 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; I; OH ; CN ; NO2; N R13R14; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenilo; fenoxilo; bencilo; hidroxi-metilo; R9 se selecciona a partir de H ; O H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; NR15R16; fenilo; R12 se selecciona a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; cada R13 y R14 se selecciona independientemente a partir de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; C(=O)R12; y cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo. Una modalidad de la presente invención, en su sexto aspecto, comprende los compuestos de la Fórmula (A1 ) , composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, e isómeros de los mismos, y su uso en el tratamiento de una infección viral, o para fabricar un medicamento con el fin de tratar una infección viral, en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de fenilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O , N , y S, insustituido o sustituido con 1 a 2 R6; 1 -naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6 ; R2 y R4 son hid rógeno; R5 está ausente; X se selecciona a partir de -CH2-; -CH (CH3)-; -CH2-CH2-CH2-; -OCH2-CH2-; -CH=CH-CH2-; R3 se selecciona a partir de fenilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O, N, y S, insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; 1 -naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; l OH; CN ; NO2; N R13R14; OCF3; CF3; C(=O)R9; fenilo; fenoxilo; bencilo hidroxi-metilo; R9 se selecciona a partir de H ; OH ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ram ificado ; N R15R16; fenilo; R12 se selecciona a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; cada R13 y R14 se selecciona independientemente a partir de H; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; C(=O) R12; y cada R15 y R 6 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; Una modalidad de la presente invención , en su séptimo aspecto, comprende los compuestos de la Fórmula (A1 ), composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, e isómeros de los mismos, y su uso en el tratamiento de una infección viral, o para fabricar un medicamento con el fin de tratar una infección viral, en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de fenilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O , N , y S, insustituido o sustituido con 1 a 2 R6; 1 -naftilo ¡nsustituido o sustituido con 1 a 3 R6; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R6; R2 y R4 son hid rógeno; R5 está ausente; X se selecciona a partir de -CH2-; -CH(CH3)-; -CH2-CH2-CH2-; -OC H2-CH2-; -CH = CH-CH2-; R3 se selecciona a partir de fenilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir del grupo de O, N , y S, insustituido o sustituido con 1 a 2 R17; 1 -naftilo sustituido con 0 a 3 R17; 2-naftilo insustituido o sustituido con 1 a 3 R17; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir hidrógeno; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; F; Cl; Br; I OH ; CN ; NO2; N R13R14; OCF3; CF3; C(=O) R1 8; fenilo; fenoxilo bencilo; hidroxi-metilo; R9 se selecciona a partir de H ; O H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; N R15R16; fenilo; R12 se selecciona a partir del grupo de H; alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; cada R13 y R14 se selecciona independientemente a partir de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo; C(=O)R12; y cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo de H ; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono recto o ramificado; fenilo. Una modalidad de la presente invención , en su octavo aspecto, se refiere a compuestos de la Fórmula (A2), a composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, polimorfos, e isómeros de los m ismos, y a su uso en el tratam iento de una infección viral , o para fabricar un medicamento con el fin de tratar una infecció n viral : en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de hid rógeno; arilo insustituido o sustituido con uno o más R6, heterociclo insustituido o sustituido con uno o más R6, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con u no o más R6, y cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6; X se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo hidrocarburo de 1 a 1 0 átomos de carbono divalente, saturado o insaturado, sustituido o ¡nsustituido, que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal (en el entendido de que el heteroátomo no esté enlazado con N del núcleo), seleccionándose estos heteroátomos a partir del grupo que consiste en O , S, y N ; tal como alq uileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-, -CH(CHs)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-C H2-CH2-CH2-), -(CH2)2. 4-O-(CH2)2-4-, -(CH2)2-4-S-(CH2)2.4-, -(CH2)2.4-N R10-(CH2)2.4-, ciclo-alquilideno de 3 a 1 0 átomos de carbono, alquenileno (tal como -CH-CH=CH2-) , alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo; ariloxilo; tioarilo; arilo-N R10-; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, arilo-N R10, heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más R17; cicloalquilo, oxi-cicloalquilo, ó tio-cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; H , con la condición de que si X es un alquileno, un alquenileno, o un alquinileno, entonces X comprende cuando menos 5 átomos de carbono; R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; halógeno; OH ; CN ; NO2; N R7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S) R9; SH ; arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo; oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y opcionalmente R4 no es -OH , -SH , =O, ó =S; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir del grupo q ue consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, o cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo, ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo); aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo); heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo), aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo), heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, o hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono , está opcionalmente sustituido con uno o m ás R19; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; heterociclo de 5 a 6 miembros; C(=O)R12; C(=S)R12; un resid uo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; de una manera alternativa, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros; cada R9 y R1 8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; OH ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; N R15R16; arilo; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R10 y R1 1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; arilo; C(=O)R12; heterociclo de 5 a 6 miembros; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R12 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R13 y R 4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; C(=O)R12; C(=S)R12; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R19 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR20R21; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), N(H)S(O)(O)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; y cada uno de estos arilo, ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo sustituido con uno o más halógeno, en particular un fenilo sustituido con 1 a 2 halógenos; hidroxi-alquilo; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno insustituido o sustituido con uno o más halógenos; cada R20 y R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; C(=O)R12; C(=S)R12; R22 se selecciona independientemente a partir de H; OH; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; NR23R24; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cada R23 y R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, el alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, tomado junto con N de R22, puede formar un heterociclo saturado, cuyo heterociclo está opcionalmente sustituido con OH ó arilo o un residuo de aminoácido; Z se selecciona a partir de (=O), (=S), y (=NR27); R25 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, tal como bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-aIquilo de 1 a 3 átomos de carbono; arilo, tal como fenilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros, tal como piridilo; alquil-arilo, tal como bencilo; y cada uno de estos alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, adamantilo, fenilo, piridilo, y bencilo, está opcionalmente sustituido con 1 a 4 de cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CH2OH, oxibencilo, y OH; y heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, de preferencia un heterociclo saturado, en donde los heteroátomos son S, S(O), ó S(O)2, separados del átomo de nitrógeno del anillo de imidazo-piridilo por cuando menos 2 átomos de carbono del heterociclo; y R27 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; aril-alquilo, tal como bencilo. Una modalidad de la presente invención, en su noveno aspecto, se refiere a compuestos de la Fórmula (A3), a composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, polimorfos, e isómeros de los mismos, y a su uso en el tratamiento de una infección viral, o para fabricar un medicam ento con el fin de tratar una infección viral : en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de hidrógeno; arilo insustituido o sustituido con uno o más R6, heterociclo insustituido o sustituido con uno o más R6, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con u no o más R6, y cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6; X se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo hidrocarburo de 1 a 10 átomos de carbono divalente, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal (en el entendido de que el heteroátomo no esté enlazado con N del núcleo), seleccionándose estos heteroátomos a partir del grupo que consiste en O, S, y N; tal como alq uileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH -, -CH2-CH -CH2-CH2-), -(CH2) . 4-O-(C H2)2.4-, -(CH2)2.4-S-(CH2)2.4-, -(CH2)2.4-NR10-(CH2)2-4-, ciclo-alquilideno de 3 a 1 0 átomos de carbono, alquenileno (tal como -CH-CH = CH2-), alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo; ariloxilo ; tioarilo ; arilo-N R10-; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, arilo-N R10, heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más R17; cicloalquilo, oxi-cicloalquilo, ó tio-cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; H , con la condición de que si X es un alquileno, un alquenileno, o un alquinileno, entonces X comprende cuando menos 5 átomos de carbono; R4 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; halógeno; OH ; CN ; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O) R9; C(=S) R9; SH ; arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; heterociclo ; oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y opcionalmente R4 no es -OH , -SH , tio u oxo; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir del grupo q ue consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono ; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; N02; NR7R8; OCF3; haloalquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo; ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, o cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo, ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo); aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo); heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo), aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo), heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, o hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R19; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; heterociclo de 5 a 6 miembros; C(=O)R12; C(=S)R12; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; de una manera alternativa, R7 y R8 , junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros; cada R9 y R1 8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; OH ; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; N R15R16; arilo; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R10 y R1 1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; arilo; C(=O)R12; heterociclo de 5 a 6 miembros; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R12 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalq uenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; un residuo de am inoácido enlazado a través de un g rupo am ino del m ism o; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R19 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; halógeno; OH ; CN ; NO2; N R2O R2 I . QCF3; halo-alquilo; C(=O)R22; C(=S) R22; SH; C(=O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), N(H)S(O)(O)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) ; arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; y cada uno de estos arilo, ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo sustituido con uno o más halógeno , en particular un fenilo sustituido con 1 a 2 halógenos; hidroxi-alquilo; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno insustituido o sustituido con uno o más halógenos; cada R20 y R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; C(=O)R12; C(=S)R12; R22 se selecciona independientemente a partir de H; OH; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; NR23R24; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cada R23 y R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, el alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, tomado junto con N de R22, puede formar un heterociclo saturado, cuyo heterociclo está opcionalmente sustituido con OH ó arilo o un residuo de aminoácido; Z se selecciona a partir de (=O), (=S), y (=NR27); R26 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, tal como bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-a!quiIo de 1 a 3 átomos de carbono; arilo, tal como fenilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros, tal como piridilo; alquil-arilo, tal como bencilo; y cada uno de estos alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono, adamantilo, fenilo, piridilo, y bencilo, está opcionalmente sustituido con 1 a 4 de cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CH2OH, oxibencilo, y OH; y heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, de preferencia un heterociclo saturado, en donde los heteroátomos son S, S(O), ó S(O)2, separados del átomo de nitrógeno del anillo de imidazo-piridilo por cuando menos 2 átomos de carbono del heterociclo; y R27 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; aril-alquilo, tal como bencilo. Una modalidad de la presente invención, en su décimo aspecto, se refiere a compuestos de la Fórmula (A2), a composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, polimorfos, e isómeros de los mismos, y a su uso en el tratamiento de una infección viral, o para fabricar un medicamento con el fin de tratar una infección viral: en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de hidrógeno; arilo insustituido o sustituido con uno o más R6, heterociclo insustituido o sustituido con uno o más R6, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6, y cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6; X se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo hidrocarburo de 1 a 1 0 átomos de carbono divalente, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal (en el entendido de que el heteroátomo no esté enlazado con N del núcleo), seleccionándose estos heteroátomos a partir del grupo que consiste en O , S, y N; tal como alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-, -CH(CHs)-, -C H -C H2-, -CH -CH2-CH2-, -CH2-CH -CH2-CH2-) , -(CH )2-4-0-(CH2)2.4-, -(CH2)2.4-S-(CH2)2-4-, -(CH2)2.4-NR10-(CH2)2-4-, ciclo-alquilideno de 3 a 1 0 átomos de carbono, alquenileno (tal como -CH-CH=CH2-) , alq uinileno de 2 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona a partir del g rupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; halógeno; OH ; C N ; NO2; N R7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH ; arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalq uilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; ciclotioalq uilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo; ariloxilo; tioarilo; arilo-NR10-; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, arilo-NR10, heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más R17; cicloalquilo, oxi-cicloalquilo, ó tio-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; H, con la condición de que si X es un alquileno, un alquenileno, o un alquinileno, entonces X comprende cuando menos 5 átomos de carbono; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo; ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 m iem bros ; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo q ue consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, o cicloalquinilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; halógeno; OH ; CN ; NO2; N R7R8; OC F3; halo-alquilo; C(=O) R9; C(=S)R9; SH ; arilo, ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo) ; aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo); heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo), aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo), heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, o hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R19; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; heterociclo de 5 a 6 miembros; C(=O)R12; C(=S) R12; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; de una manera alternativa, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos , se combinan para formar u n heterociclo de 5 a 6 m iem bros ; cada R9 y R1 8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; OH ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; N R15R16; arilo; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R10 y R1 1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; arilo; C(=O)R12; heterociclo de 5 a 6 miembros; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R12 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R1 9 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; N02; NR20R21; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), N(H)S(O)(O)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; y cada uno de estos arilo, ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo sustituido con uno o más halógeno, en particular un fenilo sustituido con 1 a 2 halógenos; hidroxi-alquilo; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno insustituido o sustituido con uno o más halógenos; cada R20 y R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; C(=O)R12; C(=S)R12; R22 se selecciona independientemente a partir de H; OH; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; NR23R24; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átom os de carbono ; cada R23 y R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, el alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, tomado junto con N de R22, puede formar un heterociclo saturado, cuyo heterociclo está opcionalmente sustituido con OH ó arilo o un residuo de aminoácido; Z se selecciona a partir de (=O), (=S) , y (=N R27); R25 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, tal como bicicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; arilo, tal como fenilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros, tal como piridilo; alquil-arilo, tal como bencilo; y cada uno de estos alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, adamantilo, fenilo, piridilo, y bencilo, está opcionalmente sustituido con 1 a 4 de cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CH2OH , oxibencilo, y OH ; y heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, de preferencia un heterociclo saturado, en donde los heteroátomos son S, S(O), ó S(O)2, separados del átom o de nitrógeno del anillo de im idazo-piridilo por cuando m enos 2 átomos de carbono del heterociclo; y R27 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, (cicloalq uilo de 3 a 1 0 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; aril-alquilo, tal como bencilo. Una modalidad de la presente invención , en su décimoprimer aspecto, se refiere a compuestos de la Fórmula (A3), a composiciones farmacéuticamente aceptables, sales, tautómeros, polimorfos, e isómeros de los mismos, y a su uso en el tratamiento de una infección viral, o para fabricar un medicamento con el fin de tratar u na infección viral: en donde: U es N ; R1 se selecciona a partir de hidrógeno; arilo insustituido o sustituido con uno o más R6, heterociclo insustituido o sustituido con uno o más R6, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono insustituido o sustituido con uno o más R6, y cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono insustituido o sustituido con u no o más R6; X se selecciona a partir del grupo que consiste en un grupo hidrocarbu ro de 1 a 1 0 átomos de carbono divalente, saturado o insaturado, sustituido o insustituido, que incluye opcionalmente uno o más heteroátomos en la cadena principal (en el entendido de que el heteroátomo no esté enlazado con N del núcleo), seleccionándose estos heteroátomos a partir del grupo que consiste en O, S, y N; tal como alquileno de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-), -(CH2)2-4-O-(CH2)2-4-, -(CH2)2.4-S-(CH2)2-4-, -(CH2)2.4-NR10-(CH2)2-4-, ciclo-alquilideno de 3 a 10 átomos de carbono, alquenileno (tal como CH-CH = CH2-), alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono; R2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo; ariloxilo; tioarilo; arilo-NR10-; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, arilo-NR10, heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, está opcionalmente sustituido con uno o más R17; cicloalquilo, oxi-cicloalquilo, ó tio-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, con la condición de que el doble enlace no puede estar adyacente a un nitrógeno; H, con la condición de que si X es un alquileno, un alquenileno, o un alquinileno, entonces X comprende cuando menos 5 átomos de carbono; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; haloalquilo; C(=O)R9; C(=S)R9; SH; arilo; ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono; ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; heterociclo, oxi-heterociclo ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; cada R6 y R17 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, o cicloalquinilo de 3 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR7R8; OCF3; halo-alq uilo ; C (=O) R9; C(=S)R9; SH ; arilo, ariloxilo; tioarilo; arilalquilo; aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo) ; aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo) ; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros; hidroxi-alq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; y cada uno de estos arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, aril-alquiloxilo (opcionalmente un oxibencilo), aril-tioalquilo (opcionalmente un tiobencilo), heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, o hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R1 9; cada R7 y R8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; heterociclo de 5 a 6 miembros; C(=O)R12; C(=S) R12; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; de una manera alternativa, R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, se combinan para formar un heterociclo de 5 a 6 miembros; cada R9 y R1 8 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H ; OH ; alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono; NR15R16; arilo; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R10 y R1 1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; arilo; C(=O)R12; heterociclo de 5 a 6 miembros; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R12 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del mismo; cada R15 y R16 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo; R19 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; NO2; NR20R21; OCF3; halo-alquilo; C(=O)R22; C(=S)R22; SH; C(=O)N(aIquilo de 1 a 6 átomos de carbono), N(H)S(O)(O)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); arilo; ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo; y cada uno de estos arilo, ariloxilo; tioarilo; aril-alquilo sustituido con uno o más halógeno, en particular un fenilo sustituido con 1 a 2 halógenos; hidroxi-alquilo; heterociclo, oxi-heterociclo, ó tio-heterociclo de 5 ó 6 miembros, cada uno insustituido o sustituido con uno o más halógenos; cada R20 y R21 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; C(=O)R12; C(=S)R12; R22 se selecciona independientemente a partir de H; OH; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; NR23R24; arilo; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cada R23 y R24 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, el alquilo de 2 a 3 átomos de carbono, tomado junto con N de R22, puede formar un heterociclo saturado, cuyo heterociclo está opcionalmente sustituido con OH ó arilo o un residuo de aminoácido; Z se selecciona a partir de (=O), (=S), y (=NR27); R26 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, tal como bicicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono; cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono; (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alqui!o de 1 a 3 átomos de carbono; arilo, tal como fenilo; heterociclo de 5 ó 6 miembros, tal como piridilo; alquil-arilo, tal como bencilo; y cada uno de estos alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 1 0 átomos de carbono, adamantilo, fenilo, piridilo, y bencilo, está opcionalmente sustituido con 1 a 4 de cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CH2OH , oxibencilo, y OH ; y heterociclo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, de preferencia un heterociclo saturado, en donde los heteroátomos son S, S(O) , ó S(O)2, separados del átomo de nitrógeno del anillo de imidazo-piridilo por cuando menos 2 átomos de carbono del heterociclo; y R27 se selecciona a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, (cicloalq uilo de 3 a 1 0 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; arilo; aril-alq uilo, tal como bencilo. Una modalidad de esta invención, en su décimosegundo aspecto, se refiere a los compuestos de la Fórmula General (B), a composiciones farmacéuticamente aceptables, y al uso anti-viral de los mismos. en donde: R se selecciona a partir de arilo, heterociclo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, y cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 R6; Y es un enlace; R2 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, -OH, -CN, -NO2, NR7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, y heterociclo, en el entendido de que, cuando está presente uno de R25 y R26, entonces R2 ó R4 se selecciona a partir de =O, =S, ó =NR27; en el entendido de q ue R2 no es OH , SH , tio, u oxo; X se selecciona a partir de alquileno de 1 a 3 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono; R3 se selecciona a partir de arilo, ariloxilo, tioarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo-N(R10)-, ó heterociclo, en donde cada uno de estos sustituyentes está opcionalmente sustituido con cuando menos un R17, en el entendido de que, para cicloalquenilo, el doble enlace no está adyacente a un nitrógeno; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalq uilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, halógeno, -OH , -CN , -NO2, -N R7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O) R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH , arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquinilo de J a 10 átomos de carbono, y heterociclo; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono-sulfóxido, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono-sulfona, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, CN, cicloalquilo, -C(O)OR18, NO2, NR7R8, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, C(=O)R18, C(=S)R18, SH, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), aril-alquiloxilo de (de 1 a 18 átomos de carbono), aril-tioalquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), heterociclo, e hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, en donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con cuando menos un R19; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 18 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, heterociclo, -C(=O)R12, -C(=S)R12, un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo, o en donde R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, -NR15N16, arilo, un residuo de aminoácido enlazado a través de u n g rupo am in o del aminoácido , C H2OCH(=O)R9a, y CH2OC(=O)O R9a, en donde R9a es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, alquilo de 6 a 20 átomos de carbono-arilo, o aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono; R10 y R1 1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, arilo, -C=O)R12, heterociclo, y un residuo de aminoácido; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, y un residuo de aminoácido; R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, o u n residuo de aminoácido; R17 es independientemente M-Q-, en donde M es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más R1 9, y Q es un enlace o un grupo enlazador que conecta a M con R3 que tiene de 1 a 1 0 átomos seleccionados a partir de C, y opcionalmente uno o más átomos de O, N , ó S, y opcionalmente está sustituido con uno o más R19; R19 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, alqueniloxilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquiniloxilo de 2 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, halógeno, -OH, -CN, ciano-alquilo, -NO2, -NR20R21, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-alquiloxilo de 1 a 18 átomos de carbono, -C(=O)R18, -C(=O)OR18, -O-alquenilo-C(=O)OR18, -O-alquilo-C(=O)NR20R21, -O-alqu¡Io-OC(=O)R18, -C(=S)R18, SH, -C(=O)-N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), -N(H)S(O)(O)-(aIquilo de 1 a 6 átomos de carbono), arilo, heterociclo, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfona, aril-sulfóxido, aril-sulfonamida, aril-alquiloxilo (de 1 a 18 átomos de carbono), ariloxilo, aril-(alquilo de 1 a 18 átomos de carbono)-oxilo, tioarilo, aril-tioalquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), o aril-alquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), en donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de =O, NR20R21, CN, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, heterociclo, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, heterociclo-alquilo, heterociclo conectado con R17 por alquilo, alcoxi-alcoxilo, o halógeno; R20 y R21 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, aiquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, arilo, heterociclo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, -C(=O)R12, y -C(=S)R12; R25 y R26 independientemente no están presentes, o se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 4 de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CH2OH, benciloxilo, y OH ; y R27 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y aril-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; y sales, tautómeros, polimorfos, isómeros, y solvatos de los mismos. Las diferentes modalidades anteriores representan los grupos subgenéricos de los compuestos. Sin embargo, se entenderá que los compuestos de esta invención también comprenden otras clases subgenéricas, en donde se mezclan diferentes grupos sustituyentes, y se acoplan a partir de cualquiera de los grupos subgenéricos anteriores, es decir, las clases adicionales de compuestos que caigan dentro de esta invención opcionalmente contendrán R19 de la modalidad principal (reivindicación 1 ), pero también un grupo Y más estrecho (por ejemplo, Y = enlace) de otra modalidad dada a conocer, en cualquier combinación o permutación.

Utilidades Los compuestos de esta invención, o los metabolitos producidos a partir de estos compuestos in vivo, tienen un gran número de usos. Son útiles en inmunología, cromatografía, diagnóstico, y terapia, entre otros campos. Los compuestos de las fórmulas de esta invención se conjugan con los polipéptidos inmunogénicos como un reactivo para provocar anticuerpos capaces de enlazarse específicamente con el polipéptido, con los compuestos, o con sus productos metabólicos que retengan epítopos inmunológicamente reconocidos (sitios de enlace de anticuerpo) . Estas composiciones inmunogénicas, por consiguiente, son útiles como intermediarios en la preparación de anticuerpos para utilizarse en diagnóstico, control de calidad, o similares, o en ensayos para los compuestos de las fórmu las de esta invención o sus productos metabólicos novedosos. Los compuestos son útiles para reproducir anticuerpos contra los polipéptidos de otra manera no inmunogénicos, porque los compuestos sirven como sitios hapténicos q ue estimulan una respuesta inmune que reacciona cruzadamente con la proteína conjugada no modificada. Los conjugados de los compuestos de las fórmulas de esta invención con los polipéptidos inmunogénicos, tales como albúmina o hemocianina de limpete de orificio, en general son útiles como inmunógenos. Los polipéptidos se conjugan en los mismos sitios denotados para los aminoácidos. Los productos metabólicos descritos anteriormente pueden retener un grado sustancial de reactividad cruzada inmunológica con los compuestos de la invención. Por consiguiente, los anticuerpos de esta invención serán capaces de enlazarse con los compuestos no protegidos de la invención sin enlazarse a los compuestos protegidos. De una manera alternativa, los productos metabólicos serán capaces de enlazarse a los compuestos protegidos y/o a los productos metabolíticos, sin enlazarse a los compuestos protegidos de la invención, o serán capaces de enlazarse específicamente a cualquiera de ellos o a los tres. Los anticuerpos deseablemente no reaccionarán de una manera sustancialmente cruzada con los materiales que se presenten naturalmente. La reactividad cruzada sustancial es la reactividad bajo condiciones de ensayo específicas para analitos específicos, suficiente para interferir con los resultados del ensayo. Los ¡nmunógenos de esta invención contienen al compuesto de esta invención presentando al epítopo deseado en asociación con una sustancia inmunogénica. Dentro del contexto de la invención, esta asociación significa el enlace covalente para formar un conjugado inmunogénico (cuando sea aplicable), o una mezcla de materiales no covalentemente enlazados, o una combinación de los anteriores. Las sustancias inmunogénicas incluyen adyuvantes, tales como adyuvante de Freund, proteínas inmunogénicas, tales como polipéptidos virales, bacterianos, de levadura, de plantas, y de animales, en particular hemocianina de limpete de orificio, albúmina de suero, tiroglobulina bovina, o inhibidor de tripsina de semilla de soya, y los polisacáridos inmunogénicos. Típicamente, el compuesto que tenga la estructura del epítopo deseado se conjuga de una manera covalente con un polipéptido o polisacárido inmunogénico, mediante la utilización de un agente de enlace cruzado polifuncional (ordinariamente bifuncional). Los métodos para la fabricación de inmunógenos de hapteno son convencionales por sí mismos, y por consiguiente, adecuadamente se emplean también en la presente cualquiera de los métodos empleados anteriormente en la presente para conjugar haptenos con polipéptidos inmunogénicos o similares, tomando en cuenta los grupos funcionales sobre los precursores o los productos hidrolíticos que estén disponibles para el enlace cruzado, y la posibilidad de producir anticuerpos específicos para el epítopo en cuestión, opuestamente a la sustancia inmunogénica. Típicamente, el polipéptido se conjuga con un sitio sobre el compuesto de la invención distante del epítopo que se vaya a reconocer. Los conjugados se preparan de una forma convencional. Por ejemplo, los agentes de enlace cruzado de N-hidroxi-succinimida, anhídrido succínico, o alkN = C = Nalk son útiles en la preparación de los conjugados de esta invención. Los conjugados comprenden un compuesto de la invención unido por un enlace o por un grupo enlazador de 1 a 100, típicamente de 1 a 25, más típicamente de 1 a 10 átomos de carbono, con la sustancia inmunogénica. Los conjugados se separan de los materiales de partida y de los subproductos, empleando cromatografía o similar, y luego se filtran estériles y se ponen en frascos para su almacenamiento.

Los animales típicamente se inmunizan contra los conjugados inmunogénicos o derivados y antisueros o anticuerpos monoclonales preparados de una forma convencional. Los compuestos de esta invención son útiles como enlazadores, separadores, o fracciones de afinidad (típicamente hidrofóbicas) en la preparación de matrices de absorción por afinidad. Los compuestos de la invención opcionalmente se enlazan de una manera covalente a una matriz insoluble, y se utilizan para las separaciones de cromatografía por afinidad, dependiendo de la naturaleza de los grupos de los compuestos, por ejemplo los compuestos con grupos arilo colgantes son útiles para hacer columnas de afinidad hidrofóbica. También son útiles como enlazadores y separadores en la preparación de enzimas inmovilizadas para el control del proceso, o para hacer reactivos de inmunoensayo. Los compuestos de la presente contienen grupos funcionales que son adecuados como sitios de enlace cruzado con las sustancias deseadas. Por ejemplo, es convencional enlazar los reactivos de afinidad, tales como hormonas, péptidos, anticuerpos, fármacos, a sustratos insolubles. Estos reactivos insolubilizados se emplean de una forma conocida para absorber a los componentes de enlace para los reactivos de afinidad de las preparaciones fabricadas, las muestras de diagnóstico, y otras mezclas impuras. De una manera similar, las enzimas inmovilizadas se utilizan para llevar a cabo conversiones catalíticas con un fácil recuperación de la enzima. Los compuestos bifuncionales se utilizan com únmente para enlazar los analitos a los grupos detectables en la preparación de reactivos de diagnóstico. Los com puestos de esta invención se marcan con fracciones detectables, tales como biotina, radioisótopos, enzimas para propósitos de diagnóstico. Las técnicas adecuadas para llevar a cabo el marcado de los compuestos de las fórm ulas de esta invención son bien conocidas y serán aparentes para el experto a partir de una consideración de esta memoria descriptiva como un todo. Por ejemplo, un sitio adecuado para marcar es R17 ó R19. Sin embargo, más típicamente, los compuestos de la invención se emplean para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales, tales como virus de fiebre amarilla, virus de Dengue, virus de hepatitis B, virus de hepatitis G, virus de Fiebre de Cerdo Clásica, o el Virus de Enfermedad Límite, pero más particularmente infecciones Flavivirales ó Picornavirales, en particular HCV y BVDV. Los compuestos terapéuticos de esta invención se administran a un sujeto mamífero (incluyendo un ser humano) por cualquier medio conocido en la materia, es decir, oralmente, intranasalmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intradérmicamente, intravenosamente, intra-arterialmente, parenteralmente, o mediante cateterización. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos es una cantidad inhibidora del crecimiento Flaviviral ó Picornaviral. De una manera más preferible, es una cantidad inhibidora de la réplica Flaviviral ó Picornaviral, o una cantidad inhibidora de las enzimas Flavivirales ó Picornavirales de los compuestos de las fórmulas de esta invención. Se cree que esto corresponde a una cantidad que asegura un nivel en plasma de entre aproximadamente 1 microgramo/mililitro y 100 miligramos/mililitro, opcionalmente de 10 miligramos/mililitro. Esto se logra opcionalmente mediante la administración de una dosificación en el intervalo de 0.001 miligramos a 60 miligramos, de preferencia de 0.01 miligramos a 10 miligramos, de una manera preferible de 0.1 miligramos a 1 miligramo al día por kilogramo de peso corporal para los seres humanos. Estos son los puntos de partida para determinar la dosificación óptima del compuesto de esta invención. La cantidad real dependerá de muchos factores conocidos por el experto, incluyendo la biodisponibilidad del compuesto, si contiene una funcionalidad de pro-fármaco, su metabolismo y distribución en el sujeto, y su potencia, entre otros. Típicamente es necesario determinar la dosificación apropiada en el establecimiento clínico, y esto está bien dentro de la capacidad del experto ordinario. La cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de esta invención opcionalmente se divide en varias subunidades al día, o se administra a intervalos diarios o de más de un día, dependiendo de la condición patológica que se vaya a tratar, de la condición del paciente, y de la naturaleza del compuesto de esta invención. Como es convencional en este campo, la evaluación de un efecto sinérgico en una combinación de fármacos se puede hacer analizando la cuantificación de las interacciones entre los fármacos individuales, utilizando el principio del efecto medio descrito por C hou y colaborado res , en Adv. Enzyme Reg. (1 984) 22:27, o pruebas tales como, pero no limitándose a, el método de isobolograma, como fue previamente descrito por Elion y colaboradores, en J. Biol. Chem. (1 954) 208:477-488, y por Baba y colaboradores, en Antimicrob. Agents Chemother. (1 984) 25:515-51 7, utilizando la EC50 para calcular la concentración in hibidora fraccional. Los agentes anti-virales adecuados para incluirse en las composiciones anti-virales de combinación , o para su coadministración en un curso de terapia, incluyen , por ejemplo, interferón-alfa , ribavirina, u n compuesto q ue caiga dentro del alcance de la divulgación de las Patentes Números EP 1 1 62196, WO 03/01 0141 , WO 03/007945, WO04/005286, y WO 03/01 0140, un compuesto q ue caiga dentro del alcance de la divulgación de la Publicación I nternacional N úmero WO 00/204425, y otras patentes y solicitudes de patente dentro de sus familias de patente, en cantidades del 1 al 99.9 por ciento en peso del compuesto de esta invención , de preferencia del 1 al 99 por ciento en peso, más preferiblemente del 5 al 95 por ciento en peso, como puede ser fácilmente determinado por un experto en este campo. Estos agentes co-administrados no necesitan formularse en la misma forma de dosificación que el compuesto de la invención . De una manera opcional, simplemente se administran al sujeto en el curso del tratamiento, junto con un curso de tratamiento con un compuesto de la Fórmula (A) . La presente invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden cuando menos un ingrediente activo como se define anteriormente, junto con un vehículo veterinario para el mismo, por ejemplo en el tratamiento de BVDV. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición, y son excipientes que de otra manera son inertes o aceptables en la técnica veterinaria, y son compatibles con el compuesto de esta invención. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar oralmente, parenteralmente, o por cualquier otra vía deseada. Los compuestos de la invención opcionalmente se enlazan de una manera covalente a una matriz insoluble, y se utilizan para la cromatografía por afinidad, dependiendo las separaciones de la naturaleza de los grupos de los compuestos, por ejemplo los compuestos con arilo colgante son útiles en las preparaciones por afinidad hidrofóbica. Los compuestos de la invención se emplean para el tratamiento la profilaxis de infecciones virales, más particularmente infecciones Flavivirales ó Picornavirales, en particular HCV y BVDV. Cuando se utiliza uno o más derivados de la Fórmula (A), como se definen la presente: Los ingredientes activos de los compuestos se pueden administrar al mamífero (incluyendo un ser humano) que se vaya a tratar, por cualquier medio bien conocido en la técnica, es decir, oralmente, intranasalmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intradérmicamente, intravenosamente, intra-arterialmente, parenteralmente, o mediante cateterización; La cantidad terapéuticamente efectiva de la preparación de los compuestos, en especial para el tratamiento de infecciones virales en seres humanos y otros mamíferos, es de preferencia una cantidad inhibidora de la enzima Flaviviral ó Picornaviral. De una manera más preferible, es una cantidad inhibidora de la réplica Flaviviral ó Picornaviral, o una cantidad inhibidora de la enzima Flaviviral ó Picornaviral de los derivados de la Fórmula (A), como se definen en la presente, que corresponda con una cantidad que asegure un nivel en plasma de entre 1 microgramo/mililitro y 100 miligramos/mililitro, opcionalmente de 10 miligramos/mililitro. Esto se puede lograr mediante la administración de una dosificación en el intervalo de 0.001 miligramos a 20 miligramos, de preferencia de 0.01 miligramos a 5 miligramos, preferiblemente de 0.1 miligramos a 1 miligramo al día por kilogramo de peso corporal para los seres humanos. Dependiendo de la condición patológica que se vaya a tratar y de la condición del paciente, esta cantidad efectiva se puede dividir en varias subunidades al día, o se puede administrar a intervalos mayores de 1 día. La presente invención se refiere además a un método para prevenir o tratar infecciones virales en un sujeto o paciente, mediante la administración al paciente que lo necesite, de una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de imidazo-[4,5-d]-pirimidina de la presente invención. La cantidad terapéuticamente efectiva de la preparación de los compuestos, en especial para el tratamiento de infecciones virales en seres humanos y otros mamíferos, de preferencia es una cantidad inhibidora de enzimas Flavivirales ó Picornavirales. De una manera más preferible, es una cantidad inhibidora de la réplica Flaviviral ó Picornaviral, o una cantidad inhibidora de enzimas Flavivirales ó Picornavirales de los derivados de la Fórmula (A), como se definen en la presente. La dosificación adecuada normalmente está en el intervalo de 0.01 miligramos a 60 miligramos, opcionalmente de 0.01 miligramos a 10 miligramos, de manera opcional de 0.1 miligramos a 1 miligramo al día por kilogramo de peso corporal para los seres humanos. Dependiendo de la condición patológica que se vaya a tratar y de la condición del paciente, esta cantidad efectiva se puede dividir en varias subunidades al día, o se puede administrar a intervalos mayores de 1 día. Este principio se puede aplicar a una combinación de diferentes fármacos anti-virales de la invención, o a una combinación de los fármacos anti-virales de la invención con otros fármacos que exhiban una actividad anti-BVDV ó anti-HCV. Por consiguiente, la invención se refiere a una composición farmacéutica o a una preparación combinada que tiene efectos sinérgicos contra una infección viral, y que contiene: cualquiera de: (A) Una combinación de dos o más de los derivados de imidazo-[4,5-d]-pirimid¡na de la presente invención, y (B) Opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en el tratamiento o la prevención de una infección viral, o (C) Uno o más agentes anti-virales, y (D) Cuando menos uno de los derivados de ¡midazo-[4,5-d]-pirimidina de la presente invención, y (E) Opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o vehículos farmacéuticamente aceptables, para su uso simultáneo, separado, o en secuencia, en el tratamiento o la prevención de una infección viral. Los agentes anti-virales adecuados para incluirse en las composiciones anti-virales sinérgicas o en las preparaciones combinadas de esta invención incluyen, por ejemplo, interferón-alfa (ya sea pegilado o no), ribavirina, y otros inhibidores selectivos de la réplica de BVDV ó HCV. La composición farmacéutica o la preparación combinada con actividad sinérgica contra la infección viral de acuerdo con esta invención, puede contener a los derivados de imidazo-[4,5-d]-pirimidina de la presente invención, sobre un amplio intervalo de contenido, dependiendo del uso contemplado y del efecto esperado de la preparación. En general, el contenido de los derivados de imidazo-[4,5-d]-pirimidina de la presente invención en la preparación combinada está dentro del intervalo del 0.1 al 99.9 por ciento en peso, de preferencia del 1 al 99 por ciento en peso, y muy preferiblemente del 5 al 95 por ciento en peso.

De conformidad con una modalidad particular de la invención, los compuestos de la invención se pueden emplear en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones Flavivirales ó Picornavirales, opcionalmente HCV y BVDV. La invención, por consiguiente, se refiere al uso de una composición que comprende: (a) Uno o más compuestos de las fórmulas de esta invención, y (b) Uno o más inhibidores de enzimas Flavivirales ó Picornavirales como agentes biológicamente activos en las proporciones respectivas para proporcionar un efecto sinérgico contra una infección viral, en particular una infección Flaviviral ó Picornaviral en un mamífero, por ejemplo en la forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, separado, o en secuencia en una terapia de infección viral, tal como HCV, BVDV, o virus Coxsackie. Los ejemplo de estos agentes terapéuticos adicionales para utilizarse en las combinaciones incluyen agentes que sean efectivos para el tratamiento o la profilaxis de estas infecciones, incluyendo interferón-alfa, ribavirina, un compuesto que caiga dentro del alcance de la divulgación de las Patentes Números EP 1162196, WO 03/010141, WO 03/007945, WO 04/005286, y WO 03/010140, un compuesto que caiga dentro del alcance de la divulgación de la Publicación Internacional Número WO 01/204425, y otras patentes o solicitudes de patente dentro de sus familias de patente, o todas las presentaciones anteriores, y/o un inhibidor de proteasa Flaviviral, y/o uno o más inhibidores de polimerasa de Flavivirus adicionales. Cuando se utiliza una preparación combinada de (a) y (b): Los ingredientes activos (a) y (b) se pueden administrar al mamífero (incluyendo un ser humano) que se vaya a tratar, por cualquier medio conocido en la materia, es decir, oralmente, intranasalmente, subcutáneamente, intramuscularmente, intradérmicamente, intravenosamente, intra-arterialmente, parenteralmente, o mediante cateterización; - La cantidad terapéuticamente efectiva de la preparación combinada de (a) y (b), en especial para el tratamiento de infecciones virales en seres humanos y otros mamíferos, es en particular una cantidad inhibidora de enzimas Flavivirales ó Picornavirales. De una manera más particular, es una cantidad inhibidora de la réplica Flaviviral ó Picornaviral del derivado (a), y una cantidad inhibidora de enzimas Flavivirales ó Picornavirales del inhibidor (b). Todavía de una manera más particular, cuando el inhibidor de enzimas Flavivirales ó Picornavirales (b) es un inhibidor de polimerasa, su cantidad efectiva es una cantidad inhibidora de polimerasa. Cuando el inhibidor de enzimas Flavivirales ó Picornavirales (b) es un inhibidor de proteasa, su cantidad efectiva es una cantidad inhibidora de proteasa; Los ingredientes (a) y (b) se pueden administrar de una manera simultánea, pero también es benéfico administrarlos por separado o en secuencia, por ejemplo, dentro de un período de tiempo relativamente corto (por ejemplo, dentro de aproximadamente 24 horas), con el objeto de lograr su fusión funcional en el cuerpo que se vaya a tratar. La invención también se refiere a los compuestos de las fórmulas de esta invención, que se utilizan para la inhibición de la proliferación de otros virus diferentes de BVDV, HCV, o virus Coxsackie, en particular para la inhibición de otros Flavivirus ó Picornavirus, en particular virus de fiebre amarilla, virus de Dengue, virus de hepatitis B, virus de hepatitis G, virus de Fiebre de Cerdo Clásica, o el Virus de Enfermedad Límite, y también para la inhibición de VIH y otros retrovirus o lentivirus. De una manera más general, la invención se refiere a los compuestos de las fórmulas de esta invención que son útiles como agentes que tienen una actividad biológica (en particular una actividad anti-viral), o como agentes de diagnóstico. Cualquiera de los usos mencionados con respecto a la presente invención se puede restringir a un uso no médico, a un uso no terapéutico, a un uso que no sea de diagnóstico, o exclusivamente a un uso in vitro, o a un uso relacionado con células remotas de un animal. Sales y Solvatos El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se utiliza en la presente, significa las formas de sal no tóxicas terapéuticamente activas formadas por los compuestos de esta invención. Estas sales pueden incluir las derivadas mediante la combinación de cationes apropiados, tales como iones de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, o iones de amonio y de amino cuaternario con una fracción de anión de ácido, típicamente un ácido carboxílico. Los compuestos de la invención pueden llevar múltiples cargas positivas o negativas. La carga neta de los compuestos de la invención puede ser positiva o negativa. Cualesquiera contra-iones asociados típicamente son dictados por los métodos de síntesis y/o aislamiento mediante los cuales se obtengan los compuestos. Los contra-iones típicos incluyen, pero no se limitan a, amonio, sodio, potasio, litio, haluros, acetato, trifluoro-acetato, y mezclas de los mismos. Se entenderá que la identidad de cualquier contra-ión asociado no es una característica crítica de la invención, y que la invención abarca a los compuestos en asociación con cualquier tipo de contra-ión. Más aún, debido a que los compuestos pueden existir en una variedad de formas diferentes, la invención pretende abarcar no solamente las formas de los compuestos que estén en asociación con los contra-iones (sales secas), sino que también las formas que no estén en asociación con los contra-iones (por ejemplo, soluciones acuosas u orgánicas). Los compuestos de esta invención incluyen los solvatos formados con los compuestos de esta invención y sus sales, tales como, por ejemplo, hidratos y alcoholatos. Las composiciones de la presente comprenden a los compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwiteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.

También dentro del alcance de esta invención se incluyen las sales de los compuestos de esta invención con uno o más aminoácidos, como se describen anteriormente. El aminoácido típicamente es uno que lleve una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo lisina, arginina, o ácido glutámico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina. Las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de esta invención. Todas las sales, ya sean derivadas o no a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de esta invención opcionalmente comprenden sales de los compuestos de la presente, en especial sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables que contengan, por ejemplo, Na + , Li + , K+, Ca+2, y Mg+2. Estas sales pueden incluir aquéllas derivadas mediante la combinación de los cationes apropiados, tales como ¡ones de metales alcalinos y de metales alcalinotérreos, o iones de amonio y amino cuaternario, con una fracción de anión de ácido, típicamente un ácido carboxílico. Los compuestos de la invención pueden llevar múltiples cargas positivas o negativas. La carga neta de los compuestos de la invención puede ser positiva o negativa. Cualesquiera contra-iones asociados típicamente son dictados por los métodos de síntesis y/o aislamiento mediante los cuales se obtengan los compuestos. Los contra-iones típicos incluyen, pero no se limitan a, amonio, sodio, potasio, litio, haluros, acetato, trifluoroacetato, y mezclas de los mismos. Se entenderá que la identidad de cualquier contra-ión asociado no es una característica crítica de la invención, y que la invención abarca a los compuestos en asociación con cualquier tipo de contra-ión. Más aún, debido a que los compuestos pueden existir en una variedad de formas diferentes, se pretende que la invención abarque no solamente las formas de los compuestos que estén en asociación con los contra-iones (por ejemplo, sales secas), sino también las formas que no estén en asociación con los contra-iones (por ejemplo, soluciones acuosas u orgánicas). Las sales de metales típicamente se preparan mediante la reacción del hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de las sales de metales que se preparan de esta manera son las sales que contienen Li + , Na + , Ca+2, y Mg+2 y K+. Se puede precipitar una sal de metal menos soluble a partir de la solución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto de metal adecuado. En adición, se pueden formar sales a partir de la adición de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos a los centros básicos, típicamente aminas, o a los grupos ácidos. Los ejemplos de los ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxi-acético, benzoico, 2-hidroxi-propanoico, 2-oxo-propanoico, láctico, fumárico, tartárico, pirúvico, maleico, malónico, málico, salicílico (es decir, 2-hidroxi-benzoico), p-amino-salicílico, isetiónico, lactobiónico, succínico, oxálico, y cítrico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos metan-sulfónico, etan-sulfónico, bencen-sulfónico, y p-toluen-sulfónico; y ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, y sulfámico; y ácidos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-sulfónico, bencen-sulfónico, p-toluen-sulfónico, ciclohexan-sulfámico. Las sales de ejemplo incluyen el mesilato y HCl. También, dentro del alcance de esta invención, se incluyen las sales de los compuestos progenitores con uno o más aminoácidos, en especial los aminoácidos que se presentan naturalmente encontrados como componentes de proteína. El aminoácido típicamente es uno que lleve una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro, tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina, o leucina. Los compuestos de la invención también incluyen sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen las sales derivadas a partir de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), un metal alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio, y NX4+ (en donde X es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o de un grupo amino incluyen las sales de los ácidos carboxílicos orgánicos, tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico, y succínico; de los ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metan-sulfónico, etan-sulfónico, bencen-sulfónico, y p-toluen-sulfónico; y de los ácidos inorgánicos, tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto que contiene un grupo hidroxilo incluyen al anión de ese compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como Na+ y NX4+ (en donde X típicamente se selecciona independientemente a partir de H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono). Sin embargo, también pueden encontrar uso las sales de ácidos o bases que no sean fisiológicamente aceptables, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya sean derivadas o no a partir de un ácido o base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención. Isómeros El término "isómeros", como se utiliza en la presente, significa todas las posibles formas isoméricas, incluyendo las formas tautoméricas y estereoquímicas, que puedan poseer los compuestos de las fórmulas de esta invención, pero sin incluir los isómeros de posición. Típicamente, las estructuras mostradas en la presente ejemplifican sólo una forma tautomérica o de resonancia de los compuestos, pero también se contemplan las configuraciones alternativas correspondientes. A menos que se informe de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo estas mezclas a todos los diaestereómeros y enantiómeros (debido a que los compuestos de las fórmulas de esta invención pueden tener uno o más centros quirales), así como a los isómeros estereoquímicamente puros o enriquecidos. De una manera más particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R ó S, y los enlaces dobles o triples opcionalmente están en la configuración cis ó trans. Las formas isoméricas enriquecidas de un compuesto de esta invención se definen como un solo isómero sustancialmente libre de los otros enantiómeros o diaestereómeros del compuesto. En particular, el término "estereoisoméricamente enriquecido" o "quiralmente enriquecido" se refiere a los compuestos que tienen una sola proporción estereoisomérica de cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (es decir, cuando menos el 90 por ciento de un isómero y cuando mucho el 10 por ciento de los otros isómeros posibles), de preferencia de cuando menos el 90 por ciento, más preferiblemente de cuando menos el 94 por ciento, y de una manera muy preferible de cuando menos el 97 por ciento. Los términos "enantioméricamente puro" y "diaestereoméricamente puro" contienen niveles indetectables de cualquier otro isómero. La separación de los estereoisómeros se lleva a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en este campo. U n enantiómero de un compuesto de la invención se puede separar para liberarse sustancialmente de su enantiómero opuesto mediante un método tal como formación de diaestereómeros utilizando agentes de resolución ópticamente activos ("Stereochemistry of Carbón Compounds", (1962) por E. L. Eliel, M cGraw Hill; Lochm uller, C. H ., (1975) J. Chromatogr. , 1 13:(3) 283-302). La separación de los isómeros en una mezcla se puede llevar a cabo mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1 ) formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales, y separación mediante cristalización fraccionaria u otros métodos, (2) formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivación quirales, separación de los diaestereómeros, y conversión hasta los enantiómeros puros, o (3) los enantiómeros se pueden separar directamente bajo condiciones quirales. Bajo el método (1 ), las sales diaestereoméricas se pueden formar mediante la reacción de las bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-b-fenil-etil-amina (anfetamina), con compuestos asimétricos que lleven una funcionalidad acida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diaestereoméricas opcionalmente se inducen para separarse mediante cristalización fraccionaria o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canfor-sulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas. De una manera alternativa, mediante el método (2), el sustrato que se vaya a resolver se puede hacer reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diaestereomérico (Eliel E. y Wilen, S. (1994). Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., página 322). Los compuestos diaestereoméricos se pueden formar mediante la reacción de los compuestos asimétricos con reactivos de derivación quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguida por la separación de los diaestereómeros y la hidrólisis para dar el xanteno enantioméricamente enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica involucra hacer los esteres quirales, tales como un mentil-éster o un éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilo (Jacob lll. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de resonancia magnética nuclear para determinar la presencia de los dos diaestereómeros atropisoméricos. Los diaestereómeros estables se pueden separar y aislar mediante cromatografía normal y de fase inversa siguiendo los métodos para la separación de las naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., Publicación Internacional Número WO 96/15111). Bajo el método (3), se separa una mezcla racémica de dos enantiómeros asimétricos mediante cromatografía, utilizando una fase estacionaria quiral. Las fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisacáridos, en particular derivados de celulosa o amilosa. Las fases estacionarias quirales basadas en polisacáridos comercialmente disponibles son ChiralCel R CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ, y OK, y ChiraIpakMR, AD, AS, OP(+) y OT(+). Los eluyentes o fases móviles apropiadas para utilizarse en combinación con estas fases estacionarias quirales de polisacáridos son hexano, modificado con un alcohol, tal como etanol, ó isopropanol. ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto (1990). "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378). Como se utiliza en la presente, y a menos que se informe de otra manera, el término "enantiómero" significa cada forma ópticamente activa individual de un compuesto de la invención, que tenga una pureza óptica o un exceso enantiomérico (determinado mediante los métodos convencionales en la técnica) de cuando menos el 80 por ciento (es decir, cuando menos el 90 por ciento de un enantiómero, y cuando mucho el 10 por ciento del otro enantiómero), de preferencia cuando menos el 90 por ciento, y más preferiblemente cuando menos el 98 por ciento. El término "isómeros", como se utiliza en la presente, significa todas las posibles formas isoméricas, incluyendo las formas tautoméricas y estereoquímicas, que puedan poseer los compuestos de las fórmulas de esta invención, pero sin incluir los isómeros de posición. Típicamente, las estructuras mostradas en la presente ejemplifican sólo una forma tautomérica o de resonancia de los compuestos, pero también se contemplan las configuraciones alternativas correspondientes. A menos que se informe de otra manera, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, conteniendo estas mezclas a todos los diaestereómeros y enantiómeros (debido a que los compuestos de las fórmulas de esta invención pueden tener cuando menos un centro quiral) de la estructura molecular básica, así como los compuestos estereoquímicamente puros o enriquecidos. De una manera muy particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R ó S, y los enlaces múltiples pueden tener la configuración cis ó trans. Las formas isoméricas puras de estos compuestos se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diaestereoméricas de la misma estructura molecular básica. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" o "quiralmente puro" se refiere a los compuestos que tienen un exceso estereoisomérico de cuando menos aproximadamente el 80 por ciento (es decir, cuando menos el 90 por ciento de un isómero y cuando mucho el 10 por ciento de los otros isómeros posibles), de preferencia de cuando menos el 90 por ciento, más preferiblemente de cuando menos el 94 por ciento, y de una manera muy preferible de cuando menos el 97 por ciento. Los términos "enantioméricamente puro" y "diaestereoméricamente puro" se deben entender de una manera similar, teniendo consideración del exceso enantiomérico, respectivamente, el exceso diaestereomérico, de la mezcla en cuestión. La separación de los estereoisómeros se lleva a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Un enantiómero de un compuesto de la invención se puede sustanciar para liberarse sustancialmente de su enantiómero opuesto mediante un método tal como la formación de diaestereómeros, utilizando agentes de resolución ópticamente activos ("Stereochemistry of Carbón Compounds", (1962) por E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). La separación de los isómeros en una mezcla se puede llevar a cabo mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales diaestereoméricas iónicas con compuestos quirales, y separación mediante cristalización fraccionaria u otros métodos, (2) formación de compuestos diaestereoméricos con reactivos de derivación quirales, separación de los diaestereómeros, y conversión hasta los enantiómeros puros, o (3) los enantiómeros se pueden separar directamente bajo condiciones quirales. Bajo el método (1), se pueden formar sales diaestereoméricas mediante la reacción de las bases quirales enantioméricamente puras, tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-b-fenil-etil-amina (anfetamina), con compuestos asimétricos que lleven funcionalidad acida, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Se puede inducir a las sales diaestereoméricas a separarse mediante cristalización fraccionaria o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de los compuestos de amino, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canfor-sulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico, o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diaestereoméricas. De una manera alternativa, mediante el método (2), el sustrato que se vaya a resolver se puede hacer reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diaestereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., páginas 322). Los compuestos diaestereoméricos se pueden formar mediante la reacción de los compuestos asimétricos con reactivos de derivación quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguida por la separación de los diaestereómeros e hidrólisis para dar el xanteno enantioméricamente enriquecido libre. Un método para determinar la pureza óptica involucra hacer los esteres quirales, tales como un mentil-éster o un éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluoro-metil)-fenilo (Jacob lll. (1982) J. Org. Chem. 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de resonancia magnética nuclear para determinar la presencia de los dos diaestereómeros atropisoméricos. Los diaestereómeros estables se pueden separar y aislar mediante cromatografía normal y de fase inversa siguiendo los métodos para la separación de las naftil-¡soquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., Publicación Internacional Número WO 96/15111). Bajo el método (3), una mezcla racémica de dos enantiómeros asimétricos se separa mediante cromatografía, utilizando una fase estacionaria quiral. Las fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisacáridos, en particular derivados de celulosa o amilosa. Las fases estacionarias quirales basadas en polisacáridos comercialmente disponibles son ChiralCerR CA, OA, OB5, OC5, OD, OF, OG, OJ, y OK, y ChiralpakMR, AD, AS, OP(+) y OT(+). Los eluyentes o fases móviles apropiadas para utilizarse en combinación con estas fases estacionarias quirales de polisacáridos son hexano, modificado con un alcohol, tal como etanol, o isopropanol. ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, Nueva York; Okamoto (1990). "Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase", J. of Chromatogr. 513:375-378). Los términos cis y trans se utilizan en la presente de acuerdo con la nomenclatura de Chemical Abstracts, e incluyen la referencia a la posición de los sustituyentes sobre una fracción de anillo. La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de la Fórmula (1 ) puede ser fácilmente determinada por los expertos en la materia, mientras se utilicen métodos bien conocidos, tales como, por ejemplo, difracción de rayos-X. Metabolitos La presente invención también proporciona los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en la presente, hasta el grado en que estos productos sean novedosos y no obvios sobre la técnica anterior. Estos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación del compuesto administrado, primordialmente debido a procesos enzimáticos. De conformidad con lo anterior, la invención incluye compuestos novedosos y no obvios producidos mediante un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para proporcionar el producto metabólico del mismo. Estos productos típicamente se ¡dentifican mediante la preparación de un compuesto de la invención radiomarcado (por ejemplo, C14 ó H3), administrarlo parenteralmente en una dosis detectable (por ejemplo, mayor de aproximadamente 0.5 miligramos/kilogramo) a un animal, tal como rata, ratón, cobayo, mono, o al hombre, dando suficiente tiempo para que ocurra el metabolismo (típicamente de aproximadamente 30 segundos a 30 horas), y aislar sus productos de conversión a partir de la orina, sangre, u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan esencialmente, debido a que están marcados (otros se aislan mediante la utilización de anticuerpos capaces de enlazarse con los epítopos que sobrevivan en el metabolito). Las estructuras de metabolitos se determinan de una forma convencional, por ejemplo mediante análisis de MS ó RMN. En general, el análisis de los metabolitos se hace de la misma manera que los estudios de metabolismo de fármacos convencionales bien conocidos por los expertos en este campo. Los productos de conversión, siempre que no se encuentren de otra manera in vivo, son útiles en los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención, inclusive cuando no posean ninguna actividad anti-viral por sí mismos. Formulaciones Los compuestos de la invención se formulan opcionalmente con vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales, los cuales se seleccionarán de acuerdo con la práctica ordinaria. Las tabletas contendrán excipientes, derrapantes, rellenos, aglutinantes. Las formulaciones acuosas se preparan en una forma estéril, y cuando se pretendan para suministrarse mediante una administración diferente de la oral, generalmente serán isotónicas. Las formulaciones opcionalmente contienen excipientes, tales como los estipulados en "Handbook, of Pharmaceutical Excipients" (1986), e incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, carbohidratos, tales como dextrina, hidroxi-alquil-celulosa, hidroxi-alquil-metil-celulosa, ácido esteárico. Subsecuentemente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa cualquier material o sustancia con la cual se formule el ingrediente activo con el objeto de facilitar su aplicación o diseminación hasta el locus que se vaya a tratar, por ejemplo mediante la disolución, dispersión, o difusión de esta composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte, o manejo, sin deteriorar su efectividad. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que se haya comprimido para formar un líquido, es decir, las composiciones de esta invención adecuadamente se pueden utilizar como concentrados, emulsiones, soluciones, granulados, polvos, rocíos, aerosoles, suspensiones, ungüentos, cremas, tabletas, perlas, o polvos. Los vehículos farmacéuticos adecuados para utilizarse en estas composiciones farmacéuticas y su formulación, son bien conocidos por los expertos en la materia, y no hay una restricción particular con respecto a su selección dentro de la presente invención. También pueden incluir aditivos, tales como agentes humectantes, agentes dispersantes, pegamentos, adhesivos, agentes emulsionantes, solventes, recubrimientos, agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos (por ejemplo, fenol, ácido sórbico, cloro-butanol), agentes isotónicos (tales como azúcares o cloruro de sodio), en el entendido de que sean consistentes con la práctica farmacéutica, es decir, vehículos y aditivos que no creen un daño permanente a los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar de cualquier manera conocida, por ejemplo mediante mezcla homogénea, recubrimiento, y/o molienda de los ingredientes activos, en un procedimiento de un solo paso o de múltiples pasos, con el material de vehículo seleccionado. Cuando sea apropiado, los otros aditivos, tales como los agentes de actividad superficial, se preparan mediante micronización, por ejemplo para obtenerlos en la forma de microesferas que tengan usualmente un diámetro de aproximadamente 1 a 10 mieras, es decir, para la fabricación de microcápsulas para la liberación controlada o sostenida de los ingredientes activos. Los agentes de actividad superficial adecuados, también conocidos como emulgentes o emulsionantes, que se van a utilizar en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, son materiales no iónicos, catiónicos, y/o aniónicos que tengan buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y/o humectantes. Los tensoactivos aniónicos adecuados incluyen jabones solubles en agua así como agentes de actividad superficial sintéticos solubles en agua. Los jabones adecuados son las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, las sales de amonio insustituidas o sustituidas de ácidos grasos superiores (de 10 a 22 átomos de carbono), por ejemplo las sales sódica o potásica del ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener a partir del aceite de coco o del aceite de sebo. Los tensoactivos sintéticos incluyen las sales sódica o calcica de los poli-ácidos acrílicos; los sulfonatos y sulfatos grasos; los derivados de bencimidazol sulfonatados y los sulfonatos de alquil-arilo. Los sulfonatos o sulfatos grasos normalmente están en la forma de sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales de amonio insustituidas, o sales de amonio sustituidas con un radical de alquilo o acilo que tenga de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo la sal sódica o calcica del ácido lignosulfónico o del ácido dodecil-sulfónico, o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenidos a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de los esteres de ácido sulfúrico o sulfónico (tales como lauril-sulfato de sodio), y ácidos sulfónicos de alcohol graso/aductos de óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonatados adecuados de preferencia contienen de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de los sulfonatos de alquil-arilo son las sales de sodio, calcio, o alcohol-amina del ácido dodecil-bencen-sulfónico o del ácido dibutil-naftalen-sulfónico, o un producto de condensación de ácido naftalen-sulfónico/formaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, por ejemplo las sales del éster de ácido fosfórico y un aducto de p-nonil-fenol con óxido de etileno y/o propileno, o los fosfolípidos. Los fosfolípidos adecuados para este propósito son los fosfolípidos naturales (que se originen de células de animales o plantas) o sintéticos del tipo de cefalina o lecitina, tales como, por ejemplo, fosfatidil-etanol-amina, fosfatidil-serina, fosfatidil-glicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanil-fosfatidil-colina, dipalmitoil-fosfatidil-colina, y sus mezclas. Los tensoactivos no iónicos adecuados incluyen los derivados polietoxilados y polipropoxilados de los alquil-fenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas alifáticas o amidas que contengan cuando menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilaren-sulfonatos de alquilo, y sulfosuccinatos de dialquilo, tales como derivados de poliglicol-éter de los alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos saturados o insaturados, y alquil-fenoles, conteniendo estos derivados de preferencia de 3 a 10 grupos de glicol-éter, y de 8 a 20 átomos de carbono en la fracción de hidrocarburo (alifático), y de 6 a 18 átomos de carbono en la fracción de alquilo del alquil-fenol. Otros tensoactivos no iónicos adecuados son los aductos solubles en agua del poli-óxido de etileno con polipropilenglicol, conteniendo el etilen-diamino-polipropilen-glicol de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, cuyos aductos contienen de 20 a 250 grupos de éter de etilenglicol, y/o de 10 a 100 grupos de éter de propilenglicol. Estos compuestos normalmente contienen de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Los ejemplos representativos de los tensoactivos no iónicos son polietoxietanol de nonilfenol, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tributil-fenoxi-polietoxi-etanol, polietilen-glicol y octil-fenoxi-polietoxi-etanol. Los esteres de ácidos grasos de sorbitán de polietileno (tales como trioleato de sorbitán de polioxietileno), glicerol, sorbitán, sacarosa, y pentaeritritol, también son tensoactivos no iónicos adecuados. Los tensoactivos catiónicos adecuados incluyen sales de amonio cuaternario, en particular haluros, que tengan cuatro radicales de hidrocarburo opcionalmente sustituidos con halógeno, fenilo, fenilo sustituido, o hidroxilo; por ejemplo, las sales de amonio cuaternario que contienen como sustituyente-N cuando menos un radical de alquilo de 8 a 22 átomos de carbono (por ejemplo, cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleílo), y como sustituyentes adicionales, alquilo inferior insustituido o halogenado, bencilo, y/o radicales de hidroxi-alquilo ¡nferior.

Una descripción más detallada de los agentes de actividad superficial adecuados para este propósito se puede encontrar, por ejemplo, en "McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual" (MC Publishing Corp., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981). "Tensid-Taschenbuw", 2a Edición (Hanser Verlag, Viena, 1981), y "Encyclopaedia of Surfactants", (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981). Los compuestos de la invención y sus sales fisiológicamente aceptables (referidos colectivamente posteriormente en la presente como los ingredientes activos) se pueden administrar mediante cualquier vía apropiada para la condición que se vaya a tratar, incluyendo las vías adecuadas oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo ocular, bucal, y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural). La vía de administración preferida puede variar, por ejemplo, con la condición del receptor. Cuando sea posible que los ingredientes activos se administren solos, es preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, de la presente invención, comprenden cuando menos un ingrediente activo, como se describe anteriormente, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Los vehículos son óptimamente "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para su receptor. Las formulaciones incluyen aquéllas adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal, y epidural). Las formulaciones convenientemente se pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación al ingrediente activo con el vehículo que constituya uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima al ingrediente activo con los vehículos líquidos, o con los vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, se configura el producto. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades separadas, tales como cápsulas, pastillas o tabletas, cada una conteniendo una cantidad previamente determinada del ingrediente activo; como un polvo o granulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario, o pasta. Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar mediante la compresión en una máquina adecuada del ingrediente activo en una forma de flujo libre, tal como un polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservador, agente de actividad superficial o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente se pueden recubrir o marcar, y se pueden formular para proporcionar la liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas. Para las infecciones de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo de la boca y de la piel, las formulaciones opcionalmente se aplican como un ungüento o crema tópica que contenga a los ingredientes activos en una cantidad, por ejemplo, del 0.075 al 20 por ciento en peso/peso (incluyendo los ingredientes activos en un intervalo de entre el 0.1 por ciento y el 20 por ciento en incrementos del 0.1 por ciento en peso/peso, tal como el 0.6 por ciento en peso/peso, el 0.7 por ciento en peso/peso, etc.), de preferencia del 0.2 al 15 por ciento en peso/peso, y más preferiblemente del 0.5 al 10 por ciento en peso/peso. Cuando se formulan en un ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de ungüento parafínica o miscible con agua. De una manera alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, cuando menos el 30 por ciento en peso/peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tenga dos o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, y polietilenglicol (incluyendo PEG400), y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos mejoradores de la penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención se puede constituir a partir de los ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender meramente un emulsionante (de otra manera conocido como un emulgente), deseablemente comprende una mezcla de cuando menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con tanto una grasa como un aceite. De una manera opcional, se incluye un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipofílico que actúe como un estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, los emulsionantes con o sin estabilizantes forman la denominada cera emulsionante, y la cera, junto con el aceite y la grasa, forman la denominada base de ungüento emulsionante, la cual forma la fase oleosamente dispersada de las formulaciones en crema. La elección de los aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, debido a que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que posiblemente se vayan a utilizar en las formulaciones de emulsión farmacéutica, es muy baja. Por consiguiente, la crema debe ser opcionalmente un producto no graso, que no manche, y lavable, con una consistencia adecuada para evitar la fuga desde los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar esteres de alquilo mono-ó di-básicos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de los ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etil-hexilo, o una mezcla de esteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo los esteres preferidos los tres últimos. Éstos se pueden utilizar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. De una manera alternativa, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración tópica a los ojos también incluyen gotas para los ojos, en donde el ingrediente activo se disuelve o se suspende en un vehículo adecuado, en especial un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo opcionalmente está presente en estas formulaciones en una concentración del 0.5 al 20 por ciento, convenientemente del 0.5 al 10 por ciento, en particular de aproximadamente el 1.5 por ciento en peso/peso. Las formulaciones adecuadas para administración tópica a la boca incluyen grageas que comprendan al ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprendan al ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales que comprendan al ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado. Las formulaciones para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para administración nasal, en donde el vehículo sea un sólido, incluyen un polvo grueso que tenga un tamaño de partículas, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partículas en el intervalo de entre 20 y 500 mieras en incrementos de 5 mieras, tales como 30 mieras, 35 mieras, etc.), el cual se administra de una manera en la que se tome una aspiración, es decir, mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para administrarse, por ejemplo, como un rocío nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales, y se pueden suministrar con otros agentes terapéuticos. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geies, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol que contenga, en adición al ingrediente activo, los vehículos que son conocidos en la materia como apropiados. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener anti-oxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, y solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspensión y agentes viscosantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de una dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo ampolletas y frascos sellados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación (liofilizada), que requiera solamente de la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de usarse. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos, y tabletas de la clase previamente descrita. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquéllas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis unitaria diaria, como se menciona anteriormente en la presente, o una fracción apropiada de la misma, de un ingrediente activo. Se debe entender que, en adición a los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de esta invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo consideración del tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquéllas adecuadas para administración oral pueden incluir agentes saborizantes. Los compuestos de la invención se pueden utilizar para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contengan, como ingrediente activo, uno o más compuestos de la invención ("formulaciones de liberación controlada"), en donde se pueda controlar y regular la liberación del ingrediente activo para permitir una dosificación con menos frecuencia, o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un compuesto de la invención dado. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas para administración oral en donde se encuentren unidades separadas que comprendan uno o más compuestos de la invención, se pueden preparar de acuerdo con los métodos convencionales. Se pueden incluir ingredientes adicionales con el objeto de controlar la duración de la acción del ingrediente activo en la composición. Por consiguiente, se pueden lograr composiciones de liberación controlada mediante la selección de los vehículos poliméricos apropiados, tales como, por ejemplo, poliésteres, poli-aminoácidos, poli-vinil-pirrolidona, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa, sulfato de protanina. La velocidad de liberación del fármaco y la duración de acción también se pueden controlar mediante la incorporación del ingrediente activo en partículas, por ejemplo microcápsulas, de una sustancia polimérica, tal como hidrogeles, ácido poliláctico, hidroxi-metil-celulosa, poli-metacrilato de metilo, y los otros polímeros anteriormente descritos. Estos métodos incluyen los sistemas de suministro de fármacos coloides como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica puede requerir de recubrimientos protectores. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso mediante inyección incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para su preparación extemporánea. Los vehículos típicos para este propósito, por consiguiente, incluyen reguladores acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y mezclas de los mismos. En vista del hecho de que, cuando se utilizan varios ingredientes activos en combinación, no necesariamente provocan su efecto terapéutico conjunto directamente al mismo tiempo en el mamífero que se vaya a tratar, la composición correspondiente también puede estar en la forma de un kit médico o paquete que contenga a los dos ingredientes en depósitos o compartimientos separados pero adyacentes. En el último contexto, por consiguiente, cada ingrediente activo se puede formular de una manera adecuada para una vía de administración diferente de aquélla del otro ingrediente, por ejemplo, uno de ellos puede estar en la forma de una formulación oral o parenteral, mientras que el otro esté en la forma de una ampolleta para inyección intravenosa o como un aerosol. Los métodos adecuados para el suministro de fármacos incluyen sistemas de suministro de fármacos como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. Dependiendo de la vía de administración, la composición. Las formas farmacéuticas adecuadas para uso mediante inyección incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para su preparación extemporánea. Los vehículos típicos para este propósito, por consiguiente, incluyen reguladores acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y mezclas de los mismos. Varios ingredientes activos utilizados en combinación pueden no necesariamente provocar su efecto terapéutico conjunto directamente al mismo tiempo en el mamífero que se vaya a tratar. Por lo tanto, la composición correspondiente también puede estar en la forma de un kit médico o paquete que contenga a los dos ingredientes en depósitos o compartimientos separados pero adyacentes. En el último contexto, por consiguiente, cada ingrediente activo se puede formular de una manera adecuada para una vía de administración diferente de aquélla del otro ingrediente, por ejemplo, uno de ellos puede estar en la forma de una formulación oral o parenteral, mientras que el otro esté en la forma de una ampolleta para inyección intravenosa o como un aerosol. Compuestos Enumerados de Ejemplo Más adelante se mencionan las modalidades de la invención en un formato tabular (Tabla 7). Cada modalidad de la Tabla 7 se ilustra como un núcleo sustituido (Se), en donde el núcleo está designado por un número, y cada sustituyente está designado en orden por números adicionales. La Tabla 1 es una lista de los núcleos utilizados en la formación de las modalidades de la Tabla 7. A cada núcleo (Se) se le da una designación de número de la Tabla 1, y esta designación aparece primero en el nombre de cada modalidad. De una manera similar, las Tablas 2, 3, 4, 5, y 6 enlistan los sustituyentes seleccionados, nuevamente por designación de número. De conformidad con lo anterior, cada modalidad nombrada en la Tabla 7 se ilustra mediante un número que designa el núcleo de la Tabla 1. Si el núcleo es de la Fórmula 1 (de la Tabla 1), entonces los sustituyentes de letra y número están en el orden R1 (Tabla 2), R3 (Tabla 3), R4 (Tabla 4), y X (Tabla 6). Si el núcleo es de la Fórmula 2 (de la Tabla 1), entonces los sustituyentes de letra y número están en el orden R1 (Tabla 2), R3 (Tabla 3), R4 (Tabla 4), R25 (Tabla 5), y X (Tabla 6). Existen las mismas modalidades de la invención para el núcleo de la Fórmula 2 (Tabla 1), en donde el átomo de N en la posición 1 está sustituido por R25 (que corresponde a las modalidades de R26 de la Tabla 5), y los enlaces individuales o dobles en el anillo de imidazo-piridina, se ajustan de acuerdo con lo mismo. Cada grupo se muestra con una o más tildes ("~"). Las tildes son los puntos de unión covalente del grupo.

Tabla 1 Tabla 2 - Sustituventes R1 3 4 ^ anillo benzo-templado de 5 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, y de 1 a 2 grupos R6. 5 X-— anillo benzo-templado de 6 miembros que tiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno, y de 1 a 2 grupos R6. 1*""™ naftilo que tiene de 1 a 2 g rupos R6. 7 Tabla 3 - Sustituventes R3 HET - heterociclo Tabla 4 - Sustituventes R" Tabla 5 - Sustituventes R26 l— -H alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó cicloalquilo 1 Tabla 6 - Sustituventes X \ \ Alquileno de 1 a 4 átomos de carbono , Alcoxilo de 1 a 2 átomos de carbono-alquileno ^ , ó Tioalquileno de 1 a 2 átomos de carbono — — 3 Tabla 7 - Modalidades Seleccionadas de la Invención Modalid ades de la Fórmula 1 1.1.1.1.1 ; 1.1.1.1.2; 1.1.1.1.3 • 1.1.1.2.1 ; 1.1.1.2.2 ; 1.1.1.2.3 1.1.2.1.1 ; 1.1.2.1.2; 1.1.2.1.3 • 1.1.2.2.1 ; 1.1.2.2.2 ; 1.1.2.2.3 1.1.3.1.1 ; 1.1.3.1.2; 1.1.3.1.3 1.1.3.2.1 ; 1.1.3.2.2 ; 1.1.3.2.3 1.1.4.1.1 ; 1.1.4.1.2; 1.1.4.1.3 1.1.4.2.1 1.1.4.2.2 ; 1.1.4.2.3 1.1.5.1.1 ; 1.1.5.1.2; 1.1.5.1.3 1.1.5.2.1 1.1.5.2.2 1.1.5.2.3 1.1.6.1.1 ; 1.1.6.1.2; 1.1.6.1.3 1.1.6.2.1 1.1.6.2.2 1.1.6.2.3 1.2.1.1.1 ; 1.2.1.1.2; 1.2.1.1.3 1.2.1.2.1 1.2.1.2.2 1.2.1.2.3 1.2.2.1.1 ; 1.2.2.1.2; 1.2.2.1.3 1.2.2.2.1 1.2.2.2.2 1.2.2.2.3 1.2.3.1.1 ; 1.2.3.1.2; 1.2.3.1.3 1.2.3.2.1 1.2.3.2.2 1.2.3.2.3 1.2.4.1.1 ; 1.2.4.1.2; 1.2.4.1.3 1.2.4.2.1 1.2.4.2.2 1.2.4.2.3 1.2.5.1.1 ; 1.2.5.1.2; 1.2.5.1.3 1.2.5.2.1 1.2.5.2.2 1.2.5.2.3 1.2.6.1.1 ; 1.2.6.1.2; 1.2.6.1.3 1.2.6.2.1 1.2.6.2.2 1.2.6.2.3 1.3.1.1.1 ; 1.3.1.1.2; 1.3.1.1.3 1.3.1.2.1 1.3.1.2.2 1.3.1.2.3 1.3.2.1.1 ; 1.3.2.1.2; 1.3.2.1.3 1.3.2.2.1 1.3.2.2.2 1.3.2.2.3 1.3.3.1.1 ; 1.3.3.2.1; 1.3.3.2.2- 1.3.3.2.3 1.3.4.1.1, 1.3.4.1.2 1.3.4.1.3 1.3.4.2.1 1.3.4.2.2; 1.3.4.2.3 1.3.5.1. 1.3.5.1.2 1.3.5.1.3 1.3.5.2.1 1.3.5.2.2; 1.3.5.2.3 1.3.6.1. 1.3.6.1.2 1.3.6.1.3 1.3.6.2.1 1.3.6.2.2; 1.3.6.2.3 1.4.1.1. 1.4.1.1.2 1.4.1.1.3 1.4.1.2.1 1.4.1.2.2; 1.4.1.2.3 1.4.2.1. 1.4.2.1.2 1.4.2.1.3 1.4.2.2.1 1.4.2.2.2; 1.4.2.2.3 1.4.3.1. 1.4.3.1.2 1.4.3.1.3 1.4.3.2.1 1.4.3.2.2; 1.4.3.2.3 1.4.4.1. 1.4.4.1.2 1.4.4.1.3 1.4.4.2.1 1.4.4.2.2; 1.4.4.2.3 1.4.5.1. 1.4.5.1.2 1.4.5.1.3 1.4.5.2.1 1.4.5.2.2; 1.4.5.2.3 1.4.6.1. 1.4.6.1.2 1.4.6.1.3 1.4.6.2.1 1.4.6.2.2; 1.4.6.2.3 1.5.1.1. 1.5.1.1.2 1.5.1.1.3 1.5.1.2.1 1.5.1.2.2; 1.5.1.2.3 1.5.2.1. 1.5.2.1.2 1.5.2.1.3 1.5.2.2.1 1.5.2.2.2; 1.5.2.2.3 1.5.3.1. 1.5.3.1.2 1.5.3.1.3 1.5.3.2.1 1.5.3.2.2; 1.5.3.2.3; 1.5.4.1 15.4.1.2 1.5.4.1.3 1.5.4.2.1 1.5.4.2.2; 1.5.4.2.3; 1.5.5.1. 1.5.5.1.2 1.5.5.1.3 1.5.5.2.1 1.5.5.2.2.; 1.5.5.2.3; 1.5.6.1. 1.5.6.1.2 1.5.6.1.3 1.5.6.2.1 1.5.6.2.2; 1.5.6.2.3 1.6.1.1. 1.6.1.1.2 1.6.1.1.3 1.6.1.2.1 1.6.1.2.2; 1.6.1.2.3 1.6.2.1. 1.6.2.1.2 1.6.2.1.3 1.6.2.2.1 1.6.2.2.2; 1.6.2.2.3 1.6.3.1. 1.6.3.1.2 1.6.3.1.3 1.6.3.2.1 1.6.3.2.2; 1.6.3.2.3 1.6.4.1. 1.6.4.1.2 1.6.4.1.3 1.6.4.2.1 1.6.4.2.2; 1.6.4.2.3 1.6.5.1. 1.6.5.1.2 1.6.5.1.3 1.6.5.2.1 1.6.5.2.2; 1.6.5.2.3 1.6.6.1. 1.6.6.1.2 1.6.6.1.3 1.6.6.2.1 1.6.6.2.1; 1.6.6.2.2 1.6.6.2.3; 1.7.1.1 P 1.7.1.1.2 1.7.1.1.3 1.7.1.2.1; 1.7.1.2.2 1.7.1.2.3; 1.7.2.1 1.7.2.1.2 1.7.2.1.3 1.7.2.2.1; 1.7.2.2.2 1.7.2.2.3; 1.7.3.1. 1.7.3.1.2 1.7.3.1.3 1.7.3.2.1; 1.7.3.2.2 1.7.3.2.3; 1.7.4.1 1.7.4.1.2 1.7.4.1.3 1.7.4.2.1; 1.7.4.2.2 1.7.4.2.3; 1.7.5.1 1.7.5.1.2; 1 7.5.1.3; 1.7.5.2.1; 1.7.5.2.2; 1.7.5.2.3; 1.7.6.1.1; 1.7.6.1.2; 1.7.6.1.3; 1.7.6.2.1; 1.7.6.2.2; 1.7.6.2.3. Modalidades de la Fórmula 2 2.1.1.1.1.1 2.1.1.1.1.2 2.1.1.1.1.3 2.1.1.1.2.1 2.1.1.1.2.2 2.1.1.1.2.3 2.1.1.2.1.1 2.1.1.2.1.2 2.1.1.2.1.3 2.1.1.2.2.1 2.1.1.2.2.2 2.1.1.2.2.3 2.1.2.1.1.1 2.1.2.1.1.2 2.1.2.1.1.3 2.1.2.1.2.1 2.1.2.1.2.2 2.1.2.1.2.3 2.1.2.2.1.1 2.1.2.2.1.2 2.1.2.2.1.3 2.1.2.2.2.1 2.1.2.2.2.2 2.1.2.2.2.3 2.1.3.1.1.1 2.1.3.1.1.2 2.1.3.1.1.3 2.1.3.1.2.1 2.1.3.1.2.2 2.1.3.1.2.3 2.1.3.2.1.1 2.1.3.2.1.2 2.1.3.2.1.3 2.1.3.2.2.1 2.1.3.2.2.2 2.1.3.2.2.3 2.1.4.1.1.1 2.1.4.1.1.2 2.1.4.1.1.3 2.1.4.1.2.1 2.1.4.1.2.2 2.1.4.1.2.3 2.1.4.2.1.1 2.1.4.2.1.2 2.1.4.2.1.3 2.1.4.2.2.1 2.1.4.2.2.2 2.1.4.2.2.3 2.1.5.1.1.1 2.1.5.1.1.2 2.1.5.1.1.3 2.1.5.1.2.1; 2.1.5.1.2.2 2.1.5.1.2.3 2.1.5.2.1.1 2.1.5.2.1.2 2.1.5.2.1.3; 2.1.5.2.2.1 2.1.5.2.2.2 2.1.5.2.2.3 2.1.6.1.1.1 2.1.6.1.1.2 2.1.6.1.1.3 2.1.6.1.2.1 2.1.6.1.2.2 2.1.6.1.2.3 2.1.6.2.1.1 2.1.6.2.1.2 2.1.6.2.1.3 2.1.6.2.2.1 2.1.6.2.2.2 2.1.6.2.2.3 2.2.1.1.1.1 2.2.1.1.1.2 2.2.1.1.1.3 2.2.1.1.2.1 2.2.1.1.2.2 2.2.1.1.2.3 2.2.1.2.1.1 2.2.1.2.1.2 2.2.1.2.1.3 2.2.1.2.2.1 2.2.1.2.2.2 2.2.1.2.2.3 2.2.2.1.1.1 2.2.2.1.1.2 2.2.2.1.1.3 2.2.2.1.2.1 2.2.2.1.2.2 2.2.2.1.2.3 2.2.2.2.1.1 2.2.2.2.1.2 2.2.2.2.1.3 2.2.2.2.2.1 2.2.2.2.2.2 2.2.2.2.2.3 2.2.3.1.1.1 2.2.3.1.1.2 2.2.3.1.1.3 2.2.3.1.2.1 2.2.3.1.2.2 2.2.3.1.2.3 2.2.3.2.1.1 2.2.3.2.1.2 2.2.3.2.1.3 2.2.3.2.2.1 2.2.3.2.2.2 2.2.3.2.2.3 2.2.4.1.1.1 2.2.4.1.1.2 2.2.4.1.1.3 2.2.4.1.2.1 2.2.4.1.2.2 2.2.4.1.2.3 2.2.4.2.1.1 2.2.4.2.1.2 2.2.4.2.1.3 2.2.4.2.2.1 2.2.4.2.2.2 2.2.4.2.2.3 2.2.5.1.1.1 2.2.5.1.1.2 2.2.5.1.1.3 2.2.5.1.2.1 2.2.5.1.2.2 2.2.5.1.2.3 2.2.5.2.1.1 2.2.5.2.1.2 2.2.5.2.1.3 2.2.5.2.2.1 2.2.5.2.2.2 2.2.5.2.2.3 2.2.6.1.1.1 2.2.6.1.1.2 2.2.6.1.1.3 2.2.6.1.2.1 2.2.6.1.2.2 2.2.6.1.2.3 2.2.6.2.1.1 2.2.6.2.1.2 2.2.6.2.1.3 2.2.6.2.2.1 2.2.6.2.2.2 2.2.6.2.2.3 2.3.1.1.1.1 2.3.1.1.1.2 2.3.1.1.1.3 2.3.1.1.2.1 2.3.1.1.2.2 2.3.1.1.2.3 2.3.1.2.1.1 2.3.1.2.1.2 2.3.1.2.1.3 2.3.1.2.2.1 2.3.1.2.2.2 2.3.1.2.2.3 2.3.2.1.1.1 2.3.2.1.1.2 2.3.2.1.1.3 2.3.2.1.2.1 2.3.2.1.2.2 2.3.2.1.2.3 2.3.2.2.1.1 2.3.2.2.1.2 2.3.2.2.1.3 2.3.2.2.2.1 2.3.2.2.2.2 2.3.2.2.2.3 2.3.3.1.1.1 2.3.3.1.1.2 2.3.3.1.1.3 2.3.3.1.2.1 2.3.3.1.2.2 2.3.3.1.2.3 2.3.3.2.1.1 2.3.3.2.1.2 2.3.3.2.1.3 2.3.3.2.2.1 2.3.3.2.2.2 2.3.3.2.2.3 2.3.4.1.1.1 2.3.4.1.1.2 2.3.4.1.1.3 2.3.4.1.2.1 2.3.4.1.2.2 2.3.4.1.2.3 2.3.4.2.1.1 2.3.4.2.1.2 2.3.4.2.1.3 2.3.4.2.2.1 2.3.4.2.2.2 2.3.4.2.2.3 2.3.5.1.1.1 2.3.5.1.1.2 2.3.5.1.1.3 2.3.5.1.2.1 2.3.5.1.2.2 2.3.5.1.2.3 2.3.5.2.1.1 2.3.5.2.1.2 2.3.5.2.1.3 2.3.5.2.2.1 2.3.5.2.2.2 2.3.5.2.2.3 2.3.6.1.1.1 2.3.6.1.1.2 2.3.6.1.1.3 2.3.6.1.2.1 2.3.6.1.2.2 2.3.6.1.2.3 2.3.6.2.1.1 2.3.6.2.1.2 2.3.6.2.1.3 2:3.6.2.2.1 2.3.6.2.2.2 2.3.6.2.2.3 2.4.1.1.1.1 2.4.1.1.1.2 2.4.1.1.1.3 2.4.1.1.2.1 2.4.1.1.2.2 2.4.1.1.2.3 2.4.1.2.1.1 2.4.1.2.1.2 2.4.1.2.1.3 2.4.1.2.2.1 2.4.1.2.2.2 2.4.1.2.2.3 2.4.2.1.1.1 2.4.2.1.1.2 2.4.2.1.1.3 2.4.2.1.2.1 2.4.2.1.2.2 2.4.2.1.2.3 2.4.2.2.1.1 2.4.2.2.1.2 2.4.2.2.1.3 2.4.2.2.2.1 2.4.2.2.2.2; 2.4.2.2.2.3 2.4.3.1.1.1 2.4.3.1.1.2 2.4.3.1.1.3; 2.4.3.1.2.1; 2.4.3.1.2.2 2.4.3.1.2.3 2.4.3.2.1.1 2.4.3.2.1.2; 2.4.3.2.1.3; 2.4.3.2.2.1 2.4.3.2.2.2 2.4.3.2.2.3 2.4.4.1.1.1 2.4.4.1.1.2; 2.4.4.1.1.3 2.4.4.1.2.1 2.4.4.1.2.2 2.4.4.1.2.3; 2.4.4.2.1.1; 2.4.4.2.1.2 2.4.4.2.1.3 2.4.4.2.2.1 2.4.4.2.2.2; 2.4.4.2.2.3; 2.4.5.1.1.1 2.4.5.1.1.2 2.4.5.1.1.3 2.4.5.1.2.1 2.4.5.1.2.2; 2.4.5.1.2.3 2.4.5.2.1.1 2.4.5.2.1.2 2.4.5.2.1.3; 2.4.5.2.2.1; 2.4.5.2.2.2 2.4.5.2.2.3 2.4.6.1.1.1 2.4.6.1.1.2; 2.4.6.1.1.3; 2.4.6.1.2.1 2.4.6.1.2.2 2.4.6.1.2.3 2.4.6.2.1.1 2.4.6.2.1.2; 2.4.6.2.1.3 2.4.6.2.2.1 2.4.6.2.2.2 2.4.6.2.2.3; 2.5.1.1.1.1; 2.5.1.1.1.2 2.5.1.1.1.3 2.5.1.1.2.1 2.5.1.1.2.2; 2.5.1.1.2.3; 2.5.1.2.1.1 2.5.1.2.1.2 2.5.1.2.1.3 2.5.1.2.2.1 2.5.1.2.2.2; 2.5.1.2.2.3 2.5.2.1.1.1 2.5.2.1.1.2 2.5.2.1.1.3; 2.5.2.1.2.1; 2.5.2.1.2.2 2.5.2.1.2.3 2.5.2.2.1.1 2.5.2.2.1.2; 2.5.2.2.1.3; 2.5.2.2.2.1 2.5.2.2.2.2 2.5.2.2.2.3 2.5.3.1.1.1 2.5.3.1.1.2; 2.5.3.1.1.3 2.5.3.1.2.1 2.5.3.1.2.2 2.5.3.1.2.3; 2.5.3.2.1.1; 2.5.3.2.1.2 2.5.3.2.1.3 2.5.3.2.2.1 2.5.3.2.2.2; 2.5.3.2.2.3; 2.5.4.1.1.1 2.5.4.1.1.2 2.5.4.1.1.3 2.5.4.1.2.1 2.5.4.1.2.2; 2.5.4.1.2.3 2.5.4.2.1.1 2.5.4.2.1 2; 2.5.4.2.1.3; 2.5.4.2.2.1; 2.5.4.2.2.2 2.5.4.2.2.3 2.5.5.1.1.1 2.5.5.1.1.2; 2.5.5.1.1.3; 2.5.5.1.2.1 2.5.5.1.2.2 2.5.5.1.2.3 2.5.5.2.1.1 2.5.5.2.1.2; 2.5.5.2.1.3 2.5.5.2.2.1 2.5.5.2.2.2 2.5.5.2.2.3; 2.5.6.1.1.1; 2.5.6.1.1.2 2.5.6.1.1.3 2.5.6.1.2.1 2.5.6.1.2.2; 2.5.6.1.2.3; 2.5.6.2.1.1 2.5.6.2.1.2 2.5.6.2.1.3 2.5.6.2.2.1 2.5.6.2.2.2; 2.5.6.2.2.3 2.6.1.1.1.1 2.6.1.1.1.2 2.6.1.1.1.3 2.6.1.1.2.1 2.6.1.1.2.2 2.6.1.1.2.3 2.6.1.2.1.1 2.6.1.2.1.2 2.6.1.2.1.3 2.6.1.2.2.1 2.6.1.2.2.2 2.6.1.2.2.3 2.6.2.1.1.1 2.6.2.1.1.2 2.6.2.1.1.3 2.6.2.1.2.1 2.6.2.1.2.2 2.6.2.1.2.3 2.6.2.2.1.1 2.6.2.2.1.2 2.6.2.2.1.3 2.6.2.2.2.1 2.6.2.2.2.2 2.6.2.2.2.3 2.6.3.1.1.1 2.6.3.1.1.2 2.6.3.1.1.3 2.6.3.1.2.1 2.6.3.1.2.2 2.6.3.1.2.3 2.6.3.2.1.1 2.6.3.2.1.2 2.6.3.2.1.3 2.6.3.2.2.1 2.6.3.2.2.2 2.6.3.2.2.3 2.6.4.1.1.1; 2.6.4.1.1.2 2.6.4.1.1.3 2.6.4.1.2.1 2.6.4.1.2.2 2.6.4.1.2.3 2.6.4.2.1.1 2.6.4.2.1.2 2.6.4.2.1.3 2.6.4.2.2.1 2.6.4.2.2.2 2.6.4.2.2.3 2.6.5.1.1.1 2.6.5.1.1.2 2.6.5.1.1.3 2.6.5.1.2.1 2.6.5.1.2.2 2.6.5.1.2.3 2.6.5.2.1.1 2.6.5.2.1.2 2.6.5.2.1.3 2.6.5.2.2.1 2.6.5.2.2.2 2.6.5.2.2.3 2.6.6.1.1.1 2.6.6.1.1.2 2.6.6.1.1.3 2.6.6.1.2.1 2.6.6.1.2.2 2.6.6.1.2.3 2.6.6.2.1.1 2.6.6.2.1.2 2.6.6.2.1.3 2.6.6.2.2.1 2.6.6.2.2.2 2.6.6.2.2.3 2.7.1.1.1.1 2.7.1.1.1.2 2.7.1.1.1.3 2.7.1.1.2.1 2.7.1.1.2.2 2.7.1.1.2.3 2.7.1.2.1.1 2.7.1.2.1.2 2.7.1.2.1.3 2.7.1.2.2.1 2.7.1.2.2.2 2.7.1.2.2.3 2.7.2.2.1.1 2.7.2.2.1.2 2.7.2.2.1.3 2.7.2.2.2.1 2.7.2.2.2.2 2.7.2.2.2.3 2.7.3.1.1.1 2.7.3.1.1.2 2.7.3.1.1.3 2.7.3.1.2.1 2.7.3.1.2.2 2.7.3.1.2.3 2.7.3.2.1.1 2.7.3.2.1.2 2.7.3.2.1.3 2.7.3.2.2.1 2.7.3.2.2.2 2.7.3.2.2.3 2.7.4.1.1.1 2.7.4.1.1.2 2.7.4.1.1.3 2.7.4.1.2.1 2.7.4.1.2.2 2.7.4.1.2.3 2.7.4.2.1.1 2.7.4.2.1.2 2.7.4.2.1.3 2.7.4.2.2.1 2.7.4.2.2.2 2.7.4.2.2.3 2.7.5.1.1.1 2.7.5.1.1.2 2.7.5.1.1.3 2.7.5.1.2.1 2.7.5.1.2.2 2.7.5.1.2.3 2.7.5.2.1.1 2.7.5.2.1.2 2.7.5.2.1.3 2.7.5.2.2.1 2.7.5.2.2.2 2.7.5.2.2.3; 2.7.6.1.1.1; 2.7.6.1.1.2; 2.7.6.1.1.3; 2.7.6.1.2.1; 2.7.6.1.2.2; 2.7.6.1.2.3; 2.7.6.2.1.1; 2.7.6.2.1.2; 2.7.6.2.1.3; 2.7.6.2.2.1; 2.7.6.2.2.2; 2.7.6.2.2.3. Métodos generales y materiales para la preparación de los compuestos de la invención Métodos Sintéticos Los compuestos de las fórmulas de esta invención se preparan utilizando una serie de reacciones químicas bien conocidas por los expertos en la materia, formando juntos el proceso para la preparación de estos compuestos y ejemplificado adicionalmente. Los procesos descritos adicionalmente solamente pretenden ser ejemplos, y por ningún medio pretenden limitar al alcance de la presente invención. La invención también se refiere a métodos para elaborar las composiciones de la presente invención. Las composiciones se preparan mediante cualquiera de las técnicas aplicables de síntesis orgánica. Muchas de estas técnicas son bien conocidas en este campo. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas se elaboran en "Compendium of Organic Synthetic Methods" (John Wiley & Sons, Nueva York), Volumen 1, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1971; Volumen 2, lan T. Harrison y Shuyen Harrison, 1974; Volumen 3, Louis S. Hegedus y Leroy Wade, 1977; Volumen 4, Leroy G. Wade, Jr., 1980; Volumen 5, Leroy G. Wade, Jr., 1984; y Volumen 6, Michael B. Smith; así como March, J., "Advanced Organic Chemistry, Third Edition", (John Wiley & Sons, Nueva York, 1985), "Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry". En 9 Volúmenes, Barry M. Trost; Editor en Jefe (Pergamon Press, Nueva York, 1993, en impresión). Los métodos de ejemplo para la preparación de las composiciones de la invención se proporcionan más adelante. Estos métodos pretenden ilustrar la naturaleza de estas preparaciones, y no pretenden ilustrar el alcance de los métodos aplicables. En general, las condiciones de reacción, tales como temperatura, tiempo de reacción, solventes, procedimientos de procesamiento, serán aquéllas comunes en la materia para la reacción particular que se vaya a llevar a cabo. El material de referencia citado, junto con el material citado en los mismos, contiene descripciones detalladas de tales condiciones. Típicamente, las temperaturas serán de -100°C a 200°C, los solventes serán apróticos o próticos, y los tiempos de reacción serán de 10 segundos a 10 días. El procesamiento típicamente consiste en apagar cualesquiera reactivos sin reacción, seguido por la división entre un sistema en capas de agua/orgánica (extracción), y separar la capa que contenga el producto. Las reacciones de oxidación y reducción típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente (aproximadamente 20°C), aunque, para las reducciones de hidruros de metales, con frecuencia la temperatura se reduce hasta 0°C a -100°C, los solventes típicamente son apróticos para las reducciones, y pueden ser próticos o apróticos para las oxidaciones.

Los tiempos de reacción se ajustan para lograr las conversiones deseadas. Las reacciones de condensación típicamente se llevan a cabo a temperaturas cercanas a la temperatura ambiente, aunque para las condensaciones cinéticamente controladas no equilibrantes, también son comunes las temperaturas reducidas (de 0°C a -100°C). Los solventes pueden ser próticos (comunes en las reacciones equilibrantes) o apróticos (comunes en las reacciones cinéticamente controladas). Las técnicas sintéticas convencionales, tales como la remoción azeotrópica de los subproductos de reacción, y el uso de condiciones de reacción anhidras (por ejemplo, medios ambientes de gas inerte) son comunes en la técnica, y se aplicarán cuando sean aplicables. Los aspectos generales de estos métodos de ejemplo se describen más adelante. Cada uno de los productos de los siguientes procesos opcionalmente se separa, se aisla, y/o se purifica antes de utilizarse en los siguientes procesos. Los términos "tratado", "tratando", "tratamiento", significan poner en contacto, mezclar, hacer reaccionar, permitir que reaccione, llevar hasta el contacto, y otros términos comunes en la técnica para indicar que una o más entidades químicas se tratan de tal manera que se convierta en una o más entidades químicas diferentes. Estos significa que "el tratamiento del compuesto 1 con el compuesto 2" es sinónimo de "permitir que el compuesto 1 reaccione con el compuesto 2", "poner en contacto el compuesto 1 con el compuesto 2", "hacer reaccionar el compuesto 1 con el compuesto 2", y otras expresiones comunes en el campo de la síntesis orgánica, para indicar razonablemente que el compuesto 1 fue "tratado", "reaccionado", "permitido para reaccionar", con el compuesto 2. "Tratando" indica la manera razonable y usual en la que se permite que reaccionen los productos químicos orgánicos. Se pretenden concentraciones normales (de 0.01M a 10M, típicamente de 0.1 a 1M), temperaturas normales (de -100°C a 250°C, típicamente de -78°C a 150°C, más típicamente de -78°C a 100°C, y todavía más típicamente de 0°C a 100°C), recipientes de reacción normales (típicamente vidrio, plástico, metal), solventes, presiones y atmósferas normales (típicamente aire para las reacciones intensas en oxígeno y agua, o nitrógeno o argón para las reacciones sensibles al oxígeno o al agua), a menos que se indique de otra manera. Se utiliza el conocimiento de reacciones similares conocidas en la técnica de la síntesis orgánica para la selección de las condiciones y aparatos para el "tratamiento" en un proceso dado. En particular, un experto ordinario en la materia de la síntesis orgánica, selecciona condiciones y aparatos que se espere razonablemente que lleven a cabo con éxito las reacciones químicas de los procesos descritos, basándose en el conocimiento de la técnica. La modificación de los esquemas ejemplificados y de los ejemplos conduce a diferentes análogos de los materiales de ejemplo específicos producidos anteriormente. Las citas anteriores que describen los métodos adecuados de síntesis orgánica son aplicables a estas modificaciones. En los esquemas de ejemplo, puede ser conveniente separar los productos de reacción unos de otros y/o de los materiales de partida. Los productos deseados de cada paso o serie de pasos se separan y/o se purifican (posteriormente en la presente, se separan) hasta el grado de homogeneidad deseado, mediante las técnicas comunes en este campo. Típicamente, estas separaciones involucran extracción en múltiples fases, cristalización a partir de un solvente o mezcla de solventes, destilación, sublimación, o cromatografía. La cromatografía puede involucrar cualquier número de métodos, incluyendo, por ejemplo, cromatografía por exclusión de tamaños o de intercambio de iones, cromatografía de líquidos a presión alta, media o baja, cromatografía de capa delgada o gruesa a pequeña escala y de preparación, así como las técnicas de cromatografía de capa delgada y por evaporación instantánea a pequeña escala. Estas separaciones son deseables si las reacciones de adición ponen sustituyentes en ambos átomos de nitrógeno de la pirimidina. La separación de estos isómeros están bien dentro de la capacidad del experto. Otra clase de métodos de separación involucra el tratamiento de una mezcla con un reactivo seleccionado para enlazarse con, o hacer de otra manera separable a, un producto deseado, material de partida sin reaccionar, subproducto de reacción, o similar. Estos reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes, tales como carbón activado, tamices moleculares, medios de intercambio de iones, o similares. De una manera alternativa, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases en el caso de un material ácido, reactivos de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, - quelantes selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de iones líquidos/líquidos (LIX), o similares.

La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales involucrados. Por ejemplo, el punto de fusión y el peso molecular en la destilación y sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en los medios ácidos y básicos en la extracción en múltiples fases. Un experto en la materia aplicará las técnicas que tengan más probabilidades de lograr la separación deseada. En el Esquema A se muestra una ruta sintética para la 5-bencil-2-fenil-5H-imidazo-[4,5-d]-pirimidina y sus análogos.

Esquema A: Los reactivos de ArCOOH de ejemplo son: La siguiente lista incluye los reactivos de ácido carboxílico adicionales que se pueden em plear en la reacción de condensación de cierre de anillo del Esquem a A. Los com puestos así producidos llevarán el residuo del ácido en el sitio de YR1. Opcionalmente, el resto de la molécula, por ejemplo, estará como en cualquiera de los compuestos ejemplificados más adelante.

La siguiente lista incluye los reactivos alquilantes que se pueden emplear en la reacción de alquilación de piridilo del Esquema A. Aquí, el residuo del agente alquilante se localiza en el sitio XR3 del compuesto de esta invención . Opcionalmente, el resto del compuesto será como se encuentra en cualquiera de los compuestos de los Ejemplos.

Reactivo Peso Alquilante Molecular Reactivo Peso Alquilante Molecular El Esquema B muestra una ruta sintética para las imidazo-pirimidinas adicionales. Esquema B: El Esquema C m uestra una ruta sintética para los compuestos de esta invención. R, R', y R" pueden ser cualesquiera grupos alquilo, bencílico , o hetero-bencílico. Esquema C: Se pueden sintetizar compuestos análogos de la misma forma que en los esquemas anteriores, variando los materiales de partida, intermediarios, solventes, y condiciones, como será conocido por los expertos en este campo. Un método adicional para hacer los compuestos de esta invención involucra hacer reaccionar una 3,4-diamino-pirimidina (sustituida) (A) con B (Y-R1) para dar las imidazo-[4,5-d]-pirimidinas (C); introducir otros sustituyentes (R2, R4, y/o R5 ? H), ya sea: a) mediante ciclación de una 3,4-diamino-pirimidina apropiadamente sustituida (A), ó b) mediante la introducción de los sustituyentes sobre la imidazo-[4,5-d]-pirimidina (C); hacer reaccionar la imidazo-[4,5-c]-pirimidina (C) con un agente alquilante (D) (R3-X-R6) en un solvente apropiado, bajo la adición de una base a temperatura ambiente; y opcionalmente, en el caso de los sustituyentes de hidroxilo, mercapto o amino en la posición 4 ó 6 de la imidazo-pirimidina (Z = O, S, ó NR); introducir un sustituyente adicional (R25 ó R26) en la posición 1 ó 3 de la imidazo-[4,5-d]-pirimidina. Los compuestos de la invención también se preparan convenientemente mediante un proceso de dos pasos. Primero, se hace reaccionar una 3,4-diamino-pirimidina (sustituida) (A) con B, para dar las imidazo-[415-d]-pirimidinas C (Esquema 1 ). Si Y es COOH, entonces la ciclación se lleva a cabo bajo catalización acida (de preferencia en poli-ácido fosfórico a una temperatura de entre 90°C y 200°C); otros métodos incluyen la reacción en ácido clorhídrico 4N a la temperatura de reflujo, o limpio a una temperatura de entre 90°C y 180°C (para los ácidos carboxílicos alifáticos). En el caso de los grupos sensibles al ácido como alcoxilo ó tiofeno, la reacción se puede llevar a cabo en oxicloruro de fósforo a una temperatura de entre 70°C y 120°C. De una manera alternativa, la reacción con aldehidos (Y=CHO) o sus aductos de bisulfito bajo condiciones oxidativas (nitrobenceno, DDQ, acetato de cobre (II), O2, azufre), da las imidazo-[4,5-d]-pirimidinas C. Otros métodos son la reacción de las 3,4-diamino-pirimidinas (sustituidas) (A) con orto-esteres (Y = C(OR)3), anhídridos (Y = OCOOR), ó haluros de ácido (Y = COX). Los métodos adicionales para la preparación de los com puestos de la invención se estipulan en los sig uientes Esq uem as 1 a 5. Esquema 1 : Las imidazo-[4,5-d]-pirimidinas C están presentes en cuatro formas tautoméricas (1 H , 3H , 4H , 6H) . Los sustituyentes, por ejemplo R2 y R4, se introducen de dos maneras: i) mediante la ciclación de una 3,4-diamino-pirimidina apropiadamente sustituida, ó ii) mediante la introducción de los sustituyentes sobre la imidazo-[4,5-d]-pirimidina. Las nitro-amino-pirimidinas están comercialmente disponibles. La reducción del grupo nitro con hierro en una mezcla de ácido clorh íd rico concentrado y etanol, da los materiales de partida de 3,4-diamino-pirimidina sustituida deseados. Esquema 2: Esta reacción da mezclas de cuatro productos de alquilación. Por ejemplo, la reacción de la imidazo-[4,5-d]-pirimidina C (R1 = 2,6-difluoro-fenilo, R2 = R4 = H) con bromuro de 2,6-difluoro-bencilo, se esperaría que diera la siguiente mezcla: Esta mezcla se puede separar mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: mezcla de dícloro-metano y metanol). Las estructuras de los componentes aislados se pueden asignar entonces mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear, mediante análisis de rayos-X de un solo cristal. De una manera alternativa, la mezcla de reacción cruda se puede recristalízar a partir de un solvente apropiado (mezcla), por ejemplo a partir de una mezcla de di-isopropil-éter y acetato de etilo, para dar los productos alquilados puros: Los compuestos de las estructuras generales E, F, G, y H, se pueden preparar mediante la alquilación (por ejemplo, con bromuro de (ciclo)alquilo ó yoduro de (ciclo)alquilo) de los compuestos correspondientes, en donde Z=0, Z=S, ó Z=NR, o sus isómeros. Las mezclas resultantes se pueden separar mediante cromatografía en columna. Los materiales de partida requeridos, por ejemplo, se preparan a partir de los análogos de cloro correspondientes mediante sustitución nucleofílica, o mediante disociación de éter de los análogos de alcoxilo correspondientes. Esquema 3: Esquema de Telescopio de Isoxazol R=R 19; las modalidades adicionales comprenden el reemplazo de phe-R con otro R17. Esquema 4: Preparación del Arreglo de Piridazina-Fenil-Alcoxilo.

Modalidades adicionales: Se reemplaza el 2 con otros bromuros consistentes con R3, se reemplaza el 4 con otros precursores de R 7. El Esquema 5 muestra ejemplos adicionales para la síntesis de los compuestos con un (het)arilo sustituido del sistema de anillo de imidazo-[4,5-d]-p¡rimidina. Esquema 5: H -°H B = H,F A = tó.C B = H,F A = N,C& NaOH los Esquemas anteriores y que en los siguientes Ejemplos, variando los materiales de partida, los intermediarios, los solventes, y las condiciones, como será conocido por los expertos en la materia. Eiemplo 1 8-(2-fluoro-fenil)-purina Una mezcla de 4,5-diamino-pirimidina (0.500 gramos), ácido 2-fluoro-benzoíco (0.700 gramos), y poli-ácido fosfórico (25 mililitros), se calentó a 180°C durante 3 horas. Entonces la mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (500 mililitros). La solución se ajustó a un pH = 8-9 mediante la adición de NaOH sólido, y el precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua, y se secó para dar la 8-(2-fluoro-fenil)-purina (polvo grisáceo, 88.5 por ciento). 1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 13.79 (br s, 1 H , N H), 9.14 (s, 1 H, purina-H), 8.95 (s, 1 H, purina-H), 8.23 (m, 1 H , fenilo-H), 7.73-7.41 (m, 3H , fenilo-H). B. 8-(2-fluoro-fen¡l)-1 -r(4-trifluoro-metil)-fenil-metill-1 H-p urina La 8-(2-fIuoro-fenil)-purina (430 miligramos) se disolvió en N,N-dimetil-formamida seca (4 mililitros), se agregó una solución acuosa de NaOH al 30 por ciento (400 miligramos), y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Entonces se agregó cloruro de 4-(trifluoro-metil)-bencilo (469 miligramos), y la mezcla resultante se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. Se agregó agua (200 mililitros), y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (70 mililitros, tres veces). Las fases de acetato de etilo combinadas se secaron (Na2SO ), y se evaporaron. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de di-isopropil-éter (10 mililitros) y acetato de etilo (30 mililitros), para dar la 8-(2-fIuoro-feniI)-1-[(4-trifIuoro-metiI)-fenil-metil]-1 H-purina (GPJN-179) como un polvo grisáceo (rendimiento: 18.9 por ciento, p. f.: 251-256°C). 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (d, 1H, purina-H, J = 2.0 Hz), 9.14 (d, 1H, purina-H, J = 2.0 Hz), 8.33 (m, 1H, fenilo-H), 7.83-7.65 (AA'BB', 4H, bencilo-H), 7.53 (m, 1H, fenilo-H); 7.38-7.27 (m, 2H, fenilo-H), 5.78 (s, 2H, CH2). Eiemplo 2 8-(2,3-difluoro-fenil)-purina Se sintetizó como se describe anteriormente para la 8-(2-fluoro-fenil)-purina, excepto que se utilizó ácido 2,3-difluoro-benzoico en lugar del ácido 2-fluoro-benzoico (polvo blanco, rendimiento: 45.7 por ciento). 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 13.70 (br s, 1 H, NH), 9.18 (s, 1 H, purina-H), 8.97 (s, 1 H , purina-H), 8.04-7.96 (m, 1 H, fenilo-H), 7.78- 7.64 (m, 1 H, fenilo-H), 7.52-7.40 (m, 1 H , fenilo-H). B. 8-(2,3-difluoro-fenil)-1 -f (4-trif luoro-metip-fenil-metill-1 H-p urina Se sintetizó como se describe anteriormente para el Ejemplo 1 , excepto que se utilizó 8-(2,3-difluoro-fenil)-purina en lugar de la 8-(2-fluoro-fenil)-purina (polvo blanco, rendimiento: 9.4 por ciento, p. f.: 267-271 °C). 1 H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 9.33 (d, 1 H , purina-H, J = 2.0 Hz), 9.17 (d, 1 H, purina-H, J = 2.0 Hz), 8.14 (m, 1 H, fenilo-H), 7.82-7.67 (AA'BB',4H, bencilo-H), 7.62-7.49 (m, 1 H, fenilo-H), 7.40-7.28 (m, 1 H, fenilo-H), 5.79 (s, 2H, CH2). Ejemplo 3 Se sintetizó como se describe anteriormente para el Ejemplo 1 , excepto que se utilizó bromuro de 4-(trifluoro-metoxi)-bencilo en lugar del cloruro de 4-trifluoro-metil)-bencilo (polvo blanco, rendimiento: 1 1.2 por ciento, p. f.: 224-228°C). ?-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 9.24 (d, 1 H, purina-H, J = 2.0 Hz), 9.13 (d, 1H, purina-H, J = 2.0 Hz), 8.31 (m, 1H, fenilo-H), 7.66-7.26 (m, 6H, 4 bencilo-H, 2 fenilo-H), 5.69 (s, 2H, CH2). Eiemplo 4 Se sintetizó como se describe anteriormente para el Ejemplo 2, excepto que se utilizó bromuro de 4-(trifluoro-metoxi)-bencilo en lugar del cloruro de 4-trifluoro-metil)-bencilo (polvo gris, rendimiento: 21.5 por ciento, p. f.: 254-258°C). 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 9.34 (d, 1H, purina-H, J = 2.0 Hz), 9.19 (d, 1H, purina-H, J = 2.0 Hz), 8.14 (m, 1H, fenilo-H), 7.68-7.41 (AA'BB', 4H, bencilo-H), 7.59-7.29 (m, 2H, fenilo-H), 5.72 (s, 2H, CH2). Eiemplo 5 Se sintetizó como se describe anteriormente para el Ejemplo 2, excepto que se utilizó el 5-cloro-metil-3-(4-propoxi-fenil)-isoxazol en lugar del cloruro de 4-(trifluoro-metil)-bencilo. Se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente: dicloro-metano:metanol = 20:1), seguida por recristalización (di-isopropil-éter/acetato de etilo). (Cristales incoloros, rendimiento: 7.4 por ciento, p. f.: 228-231°C). 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) d 9.34 (d, 1H, purina-H, J = 2.0 Hz), 9.15 (d, 1H, purina-H, J = 2.0 Hz), 8.17 (m, 1H, fenilo-H), 7.88-7.08 (AA'BB, 4H, bencilo-H), 7.63-7.48 (m, 1H, fenilo-H), 7.41-7.30 (m, 1H, fenilo-H), 7.01 (s, 1H, isoxazol-H), 5.98 (s, 2H, CH2), 3.98 (t, 2H, OCH2, J = 6.6 Hz), 1.73 (hex, 2H, CH2, J = 6.6 Hz), 0.97 (t, 3H, CH2, J = 6.6 Hz). Eiemplo 6 Preparación de 1-((3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-il)-metil)-8-(2,3-d ¡flu oro-fe n ¡I)- 1 H-p urina. 2Os/ácido metansulfónico 190°C NaOHfaqj/DMF/rt Se suspendieron 4,5-diamino-pirimidina (1) (4.5 gramos, 0.04 moles) y ácido 2,3-difluoro-benzoico (2) (6.95 gramos, 0.044 moles) en 100 mililitros de Ácido de Eaton. La mezcla de reacción se calentó en un baño de aceite a 190°C durante 2 horas, y luego se vertió en 800 mililitros de hielo/agua. Se agregó hidróxido de sodio sólido (59 gramos, 1.5 moles) para ajustar a un pH de 5, que dio como resultado que se precipitara el producto de la solución. El producto se filtró y se lavó dos veces con agua desionizada, y se secó al aire. El producto crudo se recristalizó a partir de agua/etanol, dando como resultado 8 gramos del producto puro (3) (M + 1 = 233). La purina (3) (500 miligramos, 2.15 milimoles) se disolvió en 10 mililitros de N,N-dimetil-formamida anhidra, y se agregó una solución de 1.1 mililitros de hidróxido de sodio (10 por ciento en peso/volumen). Se agregó 5-(cloro-metil)-3-(4-cloro-feniI)-isoxazol (4) (587 miligramos, 2.6 milimoles) a la mezcla de reacción anterior, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se trituró a partir de agua, seguido por recristalización a partir de acetato de etilo caliente. El precipitado se filtró para dar 30 miligramos del sólido color dorado de 1-((3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-il)-metil)-8-(2,3-difluoro-fenil)-1 H-purina (5) en una alta pureza, como se determinó mediante LC/MS analítica (M + 1 = 429) y H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 5.99 (s, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.14 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), 9.32 (s, 1H).

Eiemplo 7 Determinación de la actividad antiviral (EC50) y citostática (CC50). Células y virus Se mantuvieron células de Riñon Bovino de Madin-Darbey (MDBK) en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) complementado con suero fetal de becerro al 5 por ciento sin BVDV (DM EM E-FCS) a 37°C , en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 por ciento. Determinación del efecto citostático sobre las células MDBK) Se evaluó el efecto de los fármacos sobre el crecimiento exponencial de las células MDBK como sigue. Las células se sembraron en una densidad de 5,000 células/pozo, en placas de 96 pozos, en un medio MEM (Gibco) complementado con suero fetal de becerro al 1 0 por ciento, L-glutamina 2 mM (Life Technologies), y bicarbonato (Life Technologies). Las células se cultivaron durante 24 horas, después de lo cual se agregaron diluciones en serie de los compuestos de prueba. Luego los cultivos se incubaron adicionalmente durante 3 días, después de lo cual, se cuantificó el efecto sobre el crecimiento celular por medio del método MTS (Promega) . La concentración que da como resultado una inhibición del 50 por ciento del crecimiento celular se define como el 50 por ciento de la concentración citostática (CC50). Ensayo anti-HCV/ensayo de replicón Las células H uh-5-2 [una línea celular con un replicón de HCV persistente, l389luc-ubi-neo/N53-375: 1 ; replicón con proteína de fusión de fosfotransferasa de luciferasa-ubiquitina-neomicina, y poliproteína NS3-5B HCV impulsada por EMCV-IRES] se cultivaron en un medio RPM I (Gibco) complementado con suero fetal de becerro al 1 0 por ciento, L-glutamina 2 mM (Life Technologies), aminoácidos no esenciales 1 x (Life Technologies); 100 unidades internacionales/mililitros de penicilina, y 100 microgramos/mililitro de estreptomicina, y 250 microgramos/mililitro de G418 (Geneticin, Life Technologies). Las células se sembraron en una densidad de 7,000 células por pozo, en una View PlateMR de 96 pozos (Packard), en un medio que contenía los mismos componentes que se describen anteriormente, excepto por el G418. Las células se dejaron adherirse y proliferar durante 24 horas. En ese tiempo, se removió el medio de cultivo, y se agregaron diluciones en serie de los compuestos de prueba en el medio de cultivo que carecía de G418. Se incluyó el interferón alfa 2a (500 unidades internacionales) como un control positivo. Las placas se incubaron adicionalmente a 37°C y con CO2 al 5 por ciento durante 72 horas. La réplica del replicón de HCV en las células Huh-5 da como resultado la actividad de luciferasa en las células. La actividad de luciferasa se mide agregando 50 microlitros de regulador de lisis-Glo 1 x (Promega) durante 15 minutos, seguidos por 50 microlitros del reactivo de ensayo de luciferasa Steady-GIo (Promega). La actividad de luciferasa se mide con un luminómetro, y la señal en cada pozo individual se expresa como un porcentaje de los cultivos no tratados. Los cultivos paralelos de células Huh-5-2, sembradas en una densidad de 7,000 células/pozo, de placas de cultivo celular clásicas de 96 pozos (Becton-Dickinson), se tratan de una forma similar, excepto que no se agrega regulador de lisis-Glo ni reactivo de luciferasa Steady-Glo. En su lugar, se mide la densidad del cultivo por medio del método MTS (Promega). Análisis cuantitativo del ARN de HCV mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiem po real Taqman Las células de replicones se aplicaron a 7.5 x 103 células por pozo en placas de 96 pozos a 37°C y con CO2 al 5 por ciento, en un medio esencial modificado por Dulbecco que contenía suero fetal de becerro al 10 por ciento, aminoácidos no esenciales al 1 por ciento, y 1 miligramo/mililitro de Geneticina. Después de dar 24 horas para la unión celular, se agregaron diferentes diluciones del compuesto a los cultivos. Las placas se incubaron durante 5 días, en cuyo tiempo se extrajo el ARN utilizando el Qiamp Rneazyi Kit (Qiagen, Hilden, Alemania). Una reacción en cadena de la polimerasa de 50 microlitros contenía el regulador TaqMan EZ (50 milimoles/litro de Bicina, 1 15 milimoles/litro de acetato de potasio, 0.01 milimoles/litro de EDTA, 60 nanomoles/litro de 6-carboxi-X-rodamina, y glicerol al 8 por ciento, pH de 8.2; Perkin Elmer Corp. /Applied Biosystems), 300 micromoles/litro de trifosfato de desoxi-adenosina, 300 micromoles/litro de trifosfato de desoxi-guanosina, 300 micromoles/litro de trifosfato de desoxi-citidina, 600 micromoles/litro de trifosfato de desoxi-uridina, 200 micromoles/litro de cebador hacia adelante [5'-ccg gcT Acc Tgc ccA TTc], 200 micromoles/litro de cebador en reversa [ccA GaT cAT ccT gAT cgA cAA G], 100 micromoles/litro de sonda TaqMan [6-FAM-AcA Teg cAT cgA gcg Age Acg TAc TAMRA], 3 milimoles/litro de acetato de manganeso, 0.5 unidades de AmpErase uracil-N-glicosilasa, 7.5 unidades de polimerasa de ADN rTh, y 10 microlitros de elución de ARN. Después de la inactivación inicial de la uracil-N-glicosilasa a 50°C durante 2 minutos, se llevó a cabo la transcripción inversa a 60°C durante 30 minutos, seguida por la inactivación de la uracil-N-glicosilasa a 95°C durante 5 minutos. La siguiente amplificación con reacción en cadena de la polimerasa consistió en 40 ciclos de desnaturalización a 94°C durante 20 segundos, y templado y extensión a 62°C durante 1 minuto en un detector de secuencias ABI 7700. Para cada prueba de reacción en cadena de la polimerasa, se utilizaron muestras de plantilla negativa y de plantilla positiva. El valor umbral del ciclo (valor-Ct) se define como el número de ciclos de reacción en cadena de la polimerasa para los cuales la señal excede a la línea base, lo cual define un valor positivo. La muestra se consideró positiva si el valor-Ct era <50. Los resultados se expresan como equivalentes genómicos (GE). Eiemplo 8 Resultados del ensayo Todos los compuestos de los Ejemplos 1 a 6 exhibieron una excelente actividad anti-viral anti-HCV, y una baja toxicidad.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (A): en donde: las líneas punteadas representan dobles enlaces opcionales, en el entendido de que no haya dos dobles enlaces adyacentes uno al otro, y que las líneas punteadas representen cuando menos 3, y opcionalmente 4 dobles enlaces; U es N; R1 es seleccionado a partir de arilo, heterociclo, alcoxilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 10 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, y cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más R6; Y se selecciona a partir de un enlace individual, O , S(O)m (en donde m es u n entero de 0 a 2) , alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono, alq uenileno de 2 a 1 0 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono, o alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 20 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 1 0 átomos de carbono, en donde de 1 a 3 grupos metileno opcionalmente son independientemente reemplazados por 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, ó NR11; R2 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, -OH, -CN, -NO2, NR7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquilo, hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, y heterociclo, en el entendido de que, cuando está presente uno de R25 y R26, entonces R2 ó R4 se selecciona a partir de =O, =S, ó =NR27; X se selecciona a partir de alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono, en donde cada uno puede incluir uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S, ó NR 1, en el entendido de que cualquiera de estos heteroátomos no esté adyacente a N en el anillo; R3 se selecciona a partir de arilo, ariloxilo, tioarilo, cicloalquílo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo-N(R10)-, ó heterociclo, en donde cada uno de estos sustituyentes está opcionalmente sustituido con cuando menos un R 7, en el entendido de que, para cicloalquenilo, el doble enlace no está adyacente a un nitrógeno; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, halógeno, -OH , -CN , -NO2, -NR7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH , arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alq uilo, hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, y heterociclo; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfóxido, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfona, halo-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, halógeno, OH , CN , cicloalquilo, -C(O)OR18, NO2, NR7R8, halo-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, C(=O)R18, C(=S)R1 8, SH , arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril- sulfonamida, aril-alquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), aril-alquiloxilo de (de 1 a 18 átomos de carbono), aril-tioalquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), heterociclo, e hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, en donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con cuando menos un R19; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 18 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, heterociclo, -C(=O)R12, -C(=S)R12, un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo, y el grupo formado cuando R7 y R8 se toman juntos con el nitrógeno para formar un heterociclo; R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, OH, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, -NR15N16, arilo, un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del aminoácido, CH2OCH(=O)R9a, y CH2OC(=O)OR9a, en donde R9a es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, alquilo de 6 a 20 átomos de carbono-arilo, o aralquilo de 6 a 20 átomos de carbono; R 0 y R11 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono , cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, arilo , -C = O)R12, heterociclo, y un residuo de aminoácido; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, y un residuo de aminoácido; R1 5 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo (insustítuido o sustituido con C(O)OR18) , cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, y un residuo de aminoácido; R17 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en : (a) hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono-sulfóxido, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfona, alquilo halogenado de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo halogenado de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo halogenado de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo halogenado de 1 a 1 8 átomos de carbono, tioalquilo halogenado de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquílo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, halógeno, OH , CN , CO2H , CO2R18, NO2, N R7R8, halo-alquilo, C(=O)R1 8, C(=S)R18, SH , arilo, heterociclo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo, aril-alquiloxilo, aril-tioalquilo, heterociclo, e hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, en donde cada uno de arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo, aril-alquiloxilo, aril-tioalquilo, heterociclo, ó hidroxialquilo de 1 a 18 átomos de carbono, está opcionalmente sustituido con uno o más R19, y (b) M-Q-, en donde M es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más R19, y Q es un enlace o un grupo enlazador que conecta M con R3, que tiene de 1 a 10 átomos seleccionados a partir de C, y opcionalmente uno o más átomos de O, N , ó S , y está opcionalmente sustituido con uno o más R19; R1 9 se selecciona a partir de: (a) H ; (b) NO2, SH , N R20R21 , OH , halógeno y CN; (c) Sulfona, sulfonamida, y sulfóxido; (d) Alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, y alq uinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono; (e) Alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, en donde uno o más metilenos son reemplazados por u no o más de O, S, NR20, C(O)N R20R21 , OC(O)R12, C(O)OR12, ó N(R20)C(O); (f) Los sustituyentes c), d) , ó e) sustituidos adicionalmente por cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, arilo, ó heterociclo; (g) Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, o estos grupos sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)OR12=O, halógeno, CN, C(O)NR20R21, C(O)R18, u OC(O)R18; (h) C(O)R18, C(O)OR18, OC(O)R18, C(S)R18, y C(O)N(R12)2; (i) Los sustituyentes d) ó e) sustituidos con =O, CN, halógeno, C(O)R18, C(O)NR20R21, OC(O)R18, heterociclo, y heterociclo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)OR12, =O, CN, halógeno, OC(0)R18, ó C(O)NR20R21; (j) Los sustituyentes c) sustituidos adicionalmente con alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; y (k) Los sustituyentes f) ó g) sustituidos adicionalmente con alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, =O, NR20R21, CN, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, heterociclo, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, heterociclo-alquilo, o halógeno; R20 y R21 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, arilo, heterociclo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, -C(=O)R12, y -C(=S)R12; R25 y R26 independientemente no están presentes, o se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, y heterociclo , en donde cada uno está opcionalm ente sustituido independientemente con 1 a 4 de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono , alcoxilo de 1 a 6 átom os de carbono, halógeno, CH2OH , benciloxilo, y OH ; R27 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y aril-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; y sales, tautómeros, polimorfos, isómeros, y solvatos del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R1 es haloarilo, X es metileno, R3 es heterociclo sustituido con 1 ó 2 R17. 3. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R1 es un arilo o un heterociclo aromático sustituido con 1 ó 2 R6. 4. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 es heterociclo. 5. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde YR1 es halo-arilo. 6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde el haloarilo es orfo-fluoro-fenilo . 7. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R3 es isoxazolilo sustituido con un R17. 8. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R17 es arilo ó un heterociclo aromático que está sustituido con 1 , 2, ó 3 R19. 9. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde YR1 no es ninguno de hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, ni alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde YR1 no es hidrógeno ni alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R19 es trihalo-metilo, trihalo-metoxilo, alcoxilo, o halógeno. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 es arilo o heterociclo aromático sustituido con 1, 2, ó 3 R6, en donde R6 es halógeno, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; o halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono. 13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R1 es fenilo sustituido con 1, 2, ó 3 halógenos. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde el halógeno es flúor. 15. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es un enlace individual, O, alquileno de 1 a 6 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono, o uno de estos grupos que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados a partir de O, S, ó NR12. 16. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Y es -0(CH2) 5-, -(CH^-O-ÍCH,)^-, -S-ÍCH^-s-, -(CH^-S^CH,)^-, -NR1 -(CH2)?-5, -(CH2)?.4-NR11-(CH2)?.4, ó cicloalquilideno de 3 a 10 átomos de carbono. 17. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Y es -OCH2-, -CH2O-, alquileno de 1 a 2 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 3 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 3 átomos de carbono, O , o un enlace. 1 8. El com puesto de la reivindicación 1 5, en donde Y es un en lace . 1 9. El com puesto de la reivindicación 1 , en donde YR1 es un carbociclo aromático de un solo anillo , o un heterociclo que contiene 1 ó 2 átomos de N , S, u O en el anillo. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde el carbociclo o heterociclo contiene de 4 a 6 átomos del anillo. 21 . El compuesto de la reivindicación 1 , en donde YR1 es fenilo sustituido por halógeno o por halo-metilo. 22. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde arilo o heteroarilo está sustituido en orto ó meta con halógeno o con halo-metilo. 23. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde X se selecciona a partir del grupo que consiste en alq uileno, alquinileno, o alquenileno, y estos hidrocarburos tienen un heteroátomo de N , O , ó S intra-cadena. 24. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde X es alquileno. 25. El compuesto de la reivindicación 23, en donde X se selecciona a partir del grupo que consiste en -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-, -C H2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -(CH2)2. -O-(CH2)2_4-, (CH2)2-4-S-(CH2)2.4-, -(CH2)2-4-NR10-(CH2)2- -, cicloalquilideno de 3 a 1 0 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 6 átomos de carbono, y alquinileno de 2 a 6 átomos de carbono. 26. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde X es metileno. 27. El com puesto de la reivind icación 1 , en donde R3 es arilo o heterociclo sustituido con 0 a 3 R 17. 28. El compuesto de la reivindicación 27, en donde el heterociclo es un heterociclo aromático. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde el heterociclo contiene 1 , 2, ó 3 átomos de N , S, u O en el anillo, está enlazado con X a través de un átomo de carbono del anillo, y contiene de 4 a 6 átomos de anillo en total. 30. El compuesto de la reivindicación 29, en donde R3 es isoxazolilo sustituido con 1 a 3 R 17. 31 . El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R17 es arilo o un heterociclo adicionalmente sustituido con 1 a 3 R1 9. 32. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde M es arilo o heterociclo aromático. 33. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde Q contiene de 0 a 20 átomos seleccionados a partir de C, O, S, N, y H. 34. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde M es un grupo cíclico seleccionado a partir de R17. 35. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste en cicloalq uilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, halógeno, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo; aril- alquiloxilo; aril-tioalquilo; heterociclo; hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, estando cada uno de estos cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, halógeno, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo; aril-alquiloxilo; aril-tioalquilo; heterociclo; e hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, insustituido o sustituido con uno o más R19. 36. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R17 se selecciona a partir del grupo que consiste en arilo y heterociclo, y en donde este arilo o heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más R19. 37. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R9 y R18 son H, OH, ó alquilo. 38. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es H. 39. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es halógeno. 40. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R7, R8, R10, R11, R15, R16, R20, y R21 son independientemente H ó alquilo de 1 a 18 átomos de carbono. 41. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R12 es OH ó alquilo. 42. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R19 se selecciona a partir del grupo que consiste en H; alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono; alquinílo de 2 a 18 átomos de carbono; alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono; alqueniloxilo; alquiniloxilo; tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono; cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono; halógeno; OH; CN; ciano-alquilo; N02; NR20R21; halo-alquilo; halo-alquiloxilo; C(=O)R18; C(=O)OR18; O-alquenilo-C(=O)OR18; -O-alquilo-(C=O)NR20R21; arilo; heterociclo; -O-alquílo- OC(=O)R18C(=O)N(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), N(H)S(O)(O)(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono); aril-alquiloxilo; ariloxilo; aril-alquiloxilo; y aril-alquilo. 43. El compuesto de la reivindicación 42, en donde R19 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en halógeno, N(R20R21), alcoxilo, alquilo sustituido por halógeno, y alcoxilo sustituido por halógeno. 44. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R25 y R26 no están presentes. 45. El compuesto de la reivindicación 1, el cual no está sustituido en R25, pero está sustituido en R26, y R2 ó R4 se seleccionan a partir de (=O), (=S), y (=NR27). 46. El compuesto de la reivindicación 1, en donde halo-alquilo ó halo-alquiloxilo es -CF3 ó -OCF3. 47. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R19 es cualquier sustituyente individual, o combinación o subcombinación de los sustituyentes (a)-(k). 48. Un compuesto que tiene la Fórmula General (A): (A) en donde: las líneas punteadas representan dobles enlaces opcionales, en el entendido de que no haya dos dobles enlaces adyacentes uno al otro, y que las líneas punteadas representen cuando menos 3, y opcionalmente 4 dobles enlaces; R1 se selecciona a partir de hidrógeno, arilo, heterociclo (diferente de piperazinilo, piperidinilo, o sustituido con uno o más R6), alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono-amino, dialquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono-amino, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, y cicloalquinilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más R6; Y se selecciona a partir de un enlace individual, O, S(O)m (en donde m es un entero de 0 a 2), NR1 1 , alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 1 0 átomos de carbono, alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono, ó alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 20 átomos de carbono, ó alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono, en donde de 1 a 3 grupos metileno opcionalmente son reem plazados independientemente por 1 a 3 heteroátom os seleccionados a partir de O , S , ó N R1 1 ; en el entendido, sin embargo, de que YR1 no es H; R2 y R4 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono , alquinilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono , tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, -OH , -CN , -NO2, NR7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O)R9, -C(=S)R9, SH , arilo, ariloxilo, tioarilo, aríl-alquilo, hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono , cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 1 0 átomos de carbono, y heterociclo, en el entendido de que, cuando está presente uno de R25 y R26, entonces R2 ó R4 se selecciona a partir de =O , =S, ó =N R27; y además en el entendido de que ambos R2 y R4 no son OH , SH, tio, ni oxo; X se selecciona a partir de alquileno de 1 a 1 0 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 1 0 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 1 0 átomos de carbono, en donde cada uno puede incluir uno o más heteroátomos seleccionados a partir de O, S, ó N R1 1 , en el entendido de que cualquiera de estos heteroátomos no esté adyacente a N en el anillo; R3 se selecciona a partir de arilo, ariloxilo, tioarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo-N(R10)-, ó heterociclo, en donde cada uno de estos sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con cuando menos un R 7, en el entendido de que, para cicloalquenilo, el doble enlace no está adyacente a un nitrógeno; R5 está independientemente ausente, o se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquínilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halógeno, -OH, -CN, -NO2, -NR7R8, halo-alquiloxilo, halo-alquilo, -C(=O)R9, -C(=O)OR9, -C(=S)R9, SH, arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-alquílo, hidroxi-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 10 átomos de carbono, ciclotioalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenílo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, ó heterociclo; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfóxido, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono-sulfona, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, halo-alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, halo-tioalquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 7 a 10 átomos de carbono, halógeno, OH, CN, cicloalquilo, -C(O)OR18, NO2, N R7R8, halo-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, C(=O)R18, C(=S)R1 8, SH , arilo, ariloxilo, tioarilo, aril-sulfóxido, aril-sulfona, aril-sulfonamida, aril-alquilo (de 1 a 1 8 átomos de carbono) , aril-alquiloxilo de (de 1 a 1 8 átomos de carbono) , aril-tioalquilo (de 1 a 18 átomos de carbono), heterociclo, e hidroxi-alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, en donde cada uno puede estar opcionalmente sustituido con cuando menos un R19; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 1 8 átomos de carbono , arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 1 0 átomos de carbono, heterociclo, -C(=O)R12, -C(=S)R12, un residuo de aminoácido enlazado a través de un grupo carboxilo del mismo, o en donde R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo; R9 y R18 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, OH , alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 1 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 1 0 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 1 8 átomos de carbono, -NR 5N 16, arilo, un resid uo de aminoácido enlazado a través de un grupo amino del aminoácido, CH2OCH(=O)R9a, y CH2OC(=O)OR9a, en donde R9a es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo de 6 a 20 átomos de carbono, alquilo de 6 a 20 átomos de carbono-arilo, o aralq uilo de 6 a 20 átomos de carbono; R10 y R1 1 se seleccionan independientemente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, -C = O)R12, heterociclo, y un residuo de aminoácido; R12 se selecciona a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, y un residuo de aminoácido; R15 y R16 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, arilo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, o un residuo de aminoácido; R17 es independientemente M-Q-, en donde M es un anillo opcionalmente sustituido con uno o más R19, y Q es un enlace o un grupo enlazador que conecta a M con R3 que tiene de 1 a 10 átomos seleccionados a partir de C, y opcionalmente uno o más átomos de O, N, ó S, y opcionalmente está sustituido con uno o más R 9; R19 se selecciona a partir de: (a) H; (b) NO2, SH, NR20R21, OH, halógeno y CN; (c) Sulfona, sulfonamida, y sulfóxido; (d) Alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono; (e) Alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, y alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, en donde uno o más metilenos son reemplazados por uno o más de O, S, NR20, C(O)NR20R21, OC(O)R12, C(O)OR12, ó N(R20)C(O); (f) Los sustituyentes c), d), ó e) sustituidos adicionalmente por cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquínilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, ó heterociclo; (g) Cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, cicloalquinilo de 4 a 10 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, o estos grupos sustituidos con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)OR12=O, halógeno, CN, C(O)NR20R21, C(O)R18, u OC(O)R18; (h) C(O)R18, C(O)OR18, OC(O)R18, C(S)R18, y C(O)N(R12)2; (i) Los sustituyentes d) ó e) sustituidos con =O, CN, halógeno, C(O)R18, C(O)NR20R21, OC(O)R18, heterociclo, y heterociclo sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, C(O)OR12, =O, CN, halógeno, OC(O)R18, ó C(O)NR20R21; (j) Los sustituyentes c) sustituidos adicionalmente con alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; y (k) Los sustituyentes f) ó g) sustituidos adicionalmente con alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, =O, NR20R21, CN, alcoxilo de 1 a 18 átomos de carbono, heterociclo, halo-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, heterociclo-alquilo, o halógeno; R20 y R21 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 18 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 18 átomos de carbono, arilo, heterociclo, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 4 a 10 átomos de carbono, -C(=O)R12, y -C(=S)R12; R25 y R26 independientemente no están presentes, o se seleccionan a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, arilo, y heterociclo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido independientemente con 1 a 4 de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, CH2OH, benciloxilo, y OH; R27 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, (cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono)-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, y aril-alquilo de 1 a 18 átomos de carbono; y sales, tautómeros, polimorfos, isómeros, y solvatos del mismo. 49. El compuesto de la reivindicación 48, en donde Y es un enlace individual, y R1 es arilo ó heterociclo aromático que está insustituido o sustituido con uno o más R6. 50. El compuesto de la reivindicación 48, en donde X es alquileno de 1 a 10 átomos de carbono, alquenileno de 2 a 10 átomos de carbono, o alquinileno de 2 a 10 átomos de carbono. 51. El compuesto de la reivindicación 48, en donde R3 es heterociclo. 52. El compuesto de la reivindicación 48, en donde R3 es heterociclo sustituido con R17, en donde Q es un enlace, y M es arilo sustituido con 1 ó 2 R19. 53. El compuesto de la reivindicación 48, en donde Y es un enlace individual, y R es fenilo. 54. El compuesto de la reivindicación 48, en donde R3 es isoxazol sustituido con R17, en donde Q es un enlace, y M es arilo sustituido con 1 ó 2 R19. 55. El compuesto de la reivindicación 48, en donde R3 es isoxazol sustituido con R17, en donde Q es un enlace, y M es fenilo sustituido con 1 ó 2 R19. 56. Un compuesto que tiene la estructura: y sus sales, tautómeros, polimorfos, y solvatos. 57. 8-(2-fluoro-feníl)-1 -[(4-trifluoro-metil)-fenil-metil]-1 H-purina y sus sales, tautómeros, polimorfos, y solvatos. 58. 1 -((3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-¡l)-met¡l)-8-(2,3-d¡fluoro-fenil)-1 H-purina y sus sales, tautómeros, polimorfos, y solvatos. 59. El compuesto: y sus sales, tautómeros, polimorfos, y solvatos. 60. Un compuesto de la estructura: y sus sales, tautómeros, polimorfos, y solvatos. 61. Una composición que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de las reivindicaciones 1, 48, y 64 a 70. 62. Un método que comprende administrar a un sujeto que necesite tratamiento o profilaxis de una infección viral, una cantidad antiviralmente efectiva de una composición de la reivindicación 61. 63. El método de la reivindicación 62, en donde la infección viral es una infección por HCV. 64. El método de la reivindicación 63, el cual comprende además administrar cuando menos una terapia antiviral adicional al sujeto. 65. El método de la reivindicación 64, en donde la terapia adicional se selecciona a partir del grupo que consiste en un interferón alfa y ribavirina. 66. Un método para rastrear compuestos antivirales, el cual comprende proporcionar un compuesto de la reivindicaciones 1 ó 48, y determinar la actividad antiviral de este compuesto. 67. El método de la reivindicación 66, en donde la actividad antiviral se determina por la actividad de este compuesto contra uno o más virus pertenecientes a la familia de Flaviviridae y/o Picornaviridae. 68. Un método para la determinación de la estructura-actividad de análogos de los compuestos de la Publicación Internacional Número WO 2004/005286, que tienen la estructura general: en donde los grupos R, X, e Y se definen en la Publicación Internacional Número WO 2004/005286, el cual comprende: (A) Preparar un análogo de un compuesto que caiga dentro del alcance de la Publicación Internacional Número WO 2004/005286, en donde C7 es reemplazado por N; y (B) Determinar la actividad anti-HCV del compuesto del paso (A). 69. El método de la reivindicación 68 , en donde el sustituyente se localiza en R3, R2, R4, R26, y/o R1.