DE69425661T2 - IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE - Google Patents

IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE

Info

Publication number
DE69425661T2
DE69425661T2 DE69425661T DE69425661T DE69425661T2 DE 69425661 T2 DE69425661 T2 DE 69425661T2 DE 69425661 T DE69425661 T DE 69425661T DE 69425661 T DE69425661 T DE 69425661T DE 69425661 T2 DE69425661 T2 DE 69425661T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
imidazo
pyridine
carbon atoms
amine
methylpropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69425661T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69425661D1 (de
Inventor
J. Lindstrom
Nick Nikolaides
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
3M Co
Original Assignee
Minnesota Mining and Manufacturing Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining and Manufacturing Co filed Critical Minnesota Mining and Manufacturing Co
Application granted granted Critical
Publication of DE69425661D1 publication Critical patent/DE69425661D1/de
Publication of DE69425661T2 publication Critical patent/DE69425661T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Imidazopyridinverbindungen und Zwischenstufen zu ihrer Herstellung. Unter einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung Immunmodulatorverbindungen und antivirale Verbindungen.
  • Bestimmte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine und Verfahren zu ihrer Herstellung sind bekannt und offenbart, z. B. in US-A-4,689,338, US-A-5,037,985 und US-A-5,175,296, EP-A- 0385630, WO-A-9206093, WO-A-9215582 und WO-A-9305042 (Gerster) und US-A- 4,988,815 (Andre et al.). Solchen Verbindungen wird eine antivirale Aktivität zugeschrieben und bestimmte von ihnen sollen die Biosynthese von Cytokinen wie Interferon induzieren. Bestimmte 6'-C-Alkyl-3-diazaneplanocinderivate, von denen einige Imidazo[4,5-c]pyridin-4- amine sind, sind bekannt und offenbart in EP-A-0510260 (Obara et al.). Diesen Verbindungen wird eine antivirale Aktivität zugeschrieben. Recueil des Travaux Chimigues des Pays-Bas 80 (1964), S. 545,555 und Chem. Abstr. 61 (1964), 6060 G betreffen bestimmte Imidazopyridin-4-amin-Derivate, die in 1-Position nicht substituiert sind.
  • Weiter können Verbindungen mit antiviraler oder Immunmodulatoraktivität die Gebiete der antiviralen Therapie und der Immunmodulatortherapie fortentwickeln.
  • Diese Erfindung stellt Verbindungen der Formel I bereit:
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub6; und R&sub7; nachstehend definiert sind.
  • Diese Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger bereit.
  • Diese Erfindung stellt auch die Verwendung der vorstehenden Verbindung zur Herstel lung eines Arzneimittels für die Induktion der Interferon-Biosynthese in einem Lebewesen und die Verwendung der vorstehenden Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion bei einem Lebewesen bereit.
  • Die erfindungsgemäßen Immunmodulator-Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine sind Verbindungen der allgemeinen Formel I:
  • R&sub1; ist ausgewählt aus dem Rest CH&sub2;Ry, wobei Ry aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkenyliesten mit 2-10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen; Alkoxyalkylresten, in denen der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, und einer Phenylethylgruppe; und dem Rest -CH=CRZRZ, wobei jedes RZ unabhängig ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.
  • Bevorzugte R&sub1;-Substituenten schließen 2-Methylpropylgruppen, n-Butylgruppen, 2-Methyl-1-propenylgruppen, Ethoxyethylgruppen, 2-Hydroxy-2-methylpropylgruppen und 2-Phenylethylgruppen ein.
  • R&sub2; ist ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-8 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylresten, wobei der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, einer Benzyl-, Phenylethyl- und Phenylgruppe, wobei der Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenyl-Substituent gegebenenfalls am Benzolring durch eine Gruppe substituiert ist, die ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Methoxygruppe und einem Halogenatom; und einem Morpholinoalkylrest, wobei der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält.
  • Wenn R&sub2; ein Alkylrest ist, ist es vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe. Wenn R&sub2; ein Hydroxyalkylrest ist, ist es vorzugsweise eine Hydroxymethylgruppe. Wenn R&sub2; ein Alkoxyalkylrest ist, ist es vorzugsweise eine Ethoxymethylgruppe.
  • R&sub6; und R&sub7; sind unabhängig aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen ausgewählt, mit der Maßgabe, daß die Anzahl der Kohlenstoffatome von R&sub6; und R&sub7; zusammen nicht mehr als 6 beträgt, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub6; kein Wasserstoffatom und R&sub2; kein Morpholinoalkylrest ist, und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, R&sub7; dann kein Wasserstoffatom ist. Bevorzugte R&sub6;- und R&sub7;-Substituenten schließen Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen ein, bevorzugt eine Methylgruppe. Vorzugsweise ist sowohl R&sub6; als auch R&sub7; eine Methylgruppe.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
  • 2,7-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2,6,7-Trimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 4-Amino-α,α,2,6,7-pentamentamethyl-1H-imidazo[4,5-c] pyridin-1-ethanol;
  • 4-Amino-2-butyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
  • 4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
  • 1-(2-Ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Butyl-7-ethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid;
  • 2,6-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Ethyl-6,7-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2,6,7-Trimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid;
  • 6,7-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-2-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
  • 4-Amino-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-methanol;
  • 1-Butyl-2,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin; und
  • 2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-methyl-1-propenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können gemäß dem Reaktionsschema hergestellt werden, wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, und R&sub7; wie vorstehend definiert sind. Das Reaktionsschema I ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, in denen R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, und R&sub7; aus den bevorzugten, vorstehend aufgezählten Substituenten ausgewählt sind und R' ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Perfluor(C&sub1;-C4)alkylrest wie eine Trifluormethylgruppe, eine Phenylgruppe, ein (C&sub1;-C&sub4;)Alkylphenylrest wie eine 4-Methylphenylgruppe oder ein Halophenylrest wie eine 4-Bromphenylgruppe ist. Reaktionsschema
  • Das Ausgangsmaterial zur Verwendung in Verbindung mit dem Reaktionsschema I ist ein 4-Hydroxy-2(1H)-pyridon der Formel II. Bestimmte Verbindungen dieser Art sind bekannt. Andere können vom Fachmann leicht hergestellt werden, z. B. gemäß den allgemeinen, von Tracy et al., J. Org. Chem. b (1941), 54, Davis et al., J. Chem. Soc. (1962), 3638, Wibout et al., Rec. Trav. Chim. 63 (1944), 231 und Salemink, Recueil 80 (1961), 545 offenbarten Verfahren.
  • In Schritt (I) des Reaktionsschemas I wird eine Verbindung der Formel II unter herkömmlichen Nitrierungsbedingungen nitriert, wie Erhitzen (z. B. auf 100ºC) in Gegenwart von Salpetersäure, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Essigsäure, oder wie z. B. von Wang, J. Heterocyclic Chem. 7 (1970), 389 offenbart. Bestimmte Verbindungen der Formel III können direkt (d. h. ohne die Notwendigkeit der Nitrierung einer Verbindung der Formel II) mittels basenkatalysierter Kondensation eines β-Aminoesters wie Ethyl-3-aminocrotonat mit einem Nitromalonatester wie Diethylnitromalonat (gemäß dem allgemeinen, z. B. von Seeman et al. J. Org. Chem. 46 (1981), 3040 offenbarten Verfahren) hergestellt werden.
  • In Schritt (2) wird 3-Nitropyridin-2,4-disulfonat der Formel IV durch Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem Sulfonylhalogenid oder vorzugsweise einem Sulfonsäureanhydrid erhalten. Geeignete Sulfonylhalogenide schließen Alkylsulfonylhalogenide wie Methansulfonylchlorid und Trifluormethansulfonylchlorid und Arylsulfonylhalogenide wie Benzolsulfonylclilorid, p-Brombenzolsulfonylchlorid und p-Toluolsulfonylchlorid ein. Geeignete Sulfonsäureanhydride schließen die den vorstehend genannten Sulfonylhalogeniden entsprechenden ein. Ein besonders bevorzugtes Sulfonsäureanhydrid ist Trifluormethansulfonsäureanhydrid. Sulfonsäureanhydride sind bevorzugt im Hinblick auf die Tatsache, daß das als Nebenprodukt der Reaktion erzeugte Sulfonatanion ein relativ schlechtes Nukleophil ist und als solches keinen Anlaß zu unerwünschten Nebenprodukten wie solchen gibt, in denen die Nitrogruppe verdrängt wurde.
  • Die Reaktionsbedingungen umfassen vorzugsweise zunächst das Vereinigen einer Verbindung der Formel III mit einer Base, vorzugsweise einem Überschuß einer tertiären Aminbase (z. B. eine Trialkylaminbase wie Triethylamin) und vorzugsweise in einem passenden Lösungsmittel wie Dichlormethan, und dann das Zusetzen des Sulfonylhalogenides oder des Sulfonsäureanhydrides. Die Zugabe wird vorzugsweise in einer kontrollierten Weise (z. B. tropfenweise) und bei erniedrigter Temperatur (z. B. bei etwa 0ºC) durchgeführt. Das Produkt kann mittels herkömmlicher Verfahren isoliert werden, oder es kann ohne Isolieren weiterverarbeitet werden, wie nachstehend in Verbindung mit Schritt (3) beschrieben.
  • Schritt (3) des Reaktionsschemas ergibt die 3-Nitro-4-(substituiert)aminopyridin-2-sulfonat-Produkte. Aufgrund der Gegenwart zweier Sulfonatgruppen, die im Prinzip verdrängt werden könnten, ergibt die Reaktion ein Gemisch von Produkten, die leicht getrennt werden können, z. B. mit herkömmlichen Chromatographieverfahren. Die Verbindung der Formel IV wird mit einem Amin umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses einer tertiären. Aminbase in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan. Geeignete Amine schließen primäre Amine ein, die 4-substituierte Aminoverbindungen der Formel V ergeben, wobei der Aminosubstituent durch R&sub1; dargestellt wird. Bevorzugte Amine schließen in den vorstehend beschriebenen Gruppen enthaltene Amine in Verbindung mit bevorzugten R&sub1;-Substituenten ein.
  • Die Reaktion kann durch Zusetzen der tertiären Aminbase zu dem in Schritt (2) erhaltenen Reaktionsgemisch, Kühlen auf eine erniedrigte Temperatur (z. B. 0ºC) und Zusetzen des Amins in einer kontrollierten Weise (z. B. tropfenweise) durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch durch Zusetzen des Amins zu einer Lösung der Verbindung mit Formel IV und einer tertiären Aminbase in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt werden. Da das Sulfonat eine relativ gute Austrittsgruppe ist, kann die Reaktion bei relativ niedrigen Temperaturen, z. B. etwa 0ºC, und in relativ unpolaren Lösungsmitteln (z. B. Toluol) ablaufen, um die Menge unerwünschter 2-aminierter und 2,4-diaminierter Nebenprodukte zu verringern. Manchmal ist es notwendig oder wünschenswert, das Reaktionsgemisch nach der Zugabe zu erwärmen, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch mit herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (4) wird die Verbindung der Formel V mit einem hydrogenolysierbaren Amin umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VI zu erhalten. Der Begriff "hydrogenolysierbares Amin", wie hierin verwendet, betrifft beliebige Amine, die genügend nukleophil sind, um den Sulfonatrest in Schritt (4) zu verdrängen, und bei denen der Substituent oder die Substituenten durch Hydrogenolyse entfernt werden können. Solche Amine schließen, wie dem Fachmann bekannt ist, Arylmethylamine und Di(arylmethyl)amine ein, d. h. solche Amine, bei denen der Substituent oder die Substituenten identisch oder voneinander verschieden sind und bei denen der Aminostickstoff in jedem Substituenten einen Kohlenstoff von einem aromatischen Ring entfernt ist. Der Begriff "hydrogenolysierbarer Aminosubstituent", wie hierin verwendet, betrifft den Substituenten, der bei der Verwendung eines hydrogenolysierbaren Amins in der Reaktion von Schritt (4) erhalten wird, d. h. ein hydrogenolysierbares Amin mit einem Wasserstoffatom weniger. Primäre hydrogenolysierbare Amine sind weniger bevorzugt, weil ihre Verwendung einen alternativen Ort für eine Cyclisierung in den nachstehend beschriebenen Schritten (6), (6a) oder (6b) bereitstellt. Sekundäre hydrogenolysierbare Amine sind bevorzugt. Geeignete sekundäre hydrogenolysierbare Amine schließen Dibenzylamin (d. h. Di(phenylmethyl)amin) und substituierte Derivate davon, wie Di[4- methyl-(phenylmethyl)]amin, Di(2-furanylmethyl)amin und dergleichen ein. Das Reaktionsschema veranschaulicht speziell das Dibenzylamin einschließende Verfahren. Die Reaktion kann jedoch mit jedem geeigneten hydrogenolysierbaren Amin durchgeführt werden.
  • Die Reaktion von Schritt (4) kann durchgeführt werden durch Zugeben des Aus gangsmaterials und des hydrogenolysierbaren Amins zu einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Xylol und Erhitzen auf eine Temperatur und für eine Zeit, die genügen, die Verdrängung des Sulfonatrestes durch das hydrogenolysierbare Amin zu bewirken, wobei solche Temperaturen und Zeiten für den Fachmann leicht auszuwählen sind. Das Produkt kann aus dem Reaktionsgemisch mit herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (5) wird die Nitrogruppe einer Verbindung der Formel VI zu einer Aminogruppe reduziert. Verfahren für eine solche Reduktion sind dem Fachmann bekannt. Ein bevorzugtes Verfahren schließt die in-situ-Erzeugung von Ni&sub2;B aus Natriumborhydrid und NiCl&sub2; in Gegenwart von Methanol ein. Die Verbindung der Formel VI wird zu der Reduktionsmittellösung gegeben, um die Reduktion der Nitrogruppe zu bewirken. Das Produkt kann dann mit herkömmlichen Verfahren isoliert werden.
  • In Schritt (6) wird eine Verbindung der Formel VII mit einer Carbonsäure oder einem Äquivalent davon umgesetzt, um die cyclisierte Verbindung der Formel VIII zu erhalten. Geeignete Äquivalente einer Carbonsäure schließen Säurehalogenide, Orthoester und Orthoformiate, Orthoester, Säurehalogenide und andere Carbonsäuren als Ameisensäure ein, die 2- substituierte Produkte ergeben, wobei der 2-Substituent durch R&sub2; dargestellt wird. Die Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmittel ablaufen, oder vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Toluol in Gegenwart einer Carbonsäure oder etwas äquivalentem (gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure) unter genügendem Erhitzen (z. B. bei 80-150ºC in Abhängigkeit vom Lösungsmittel, wenn vorhanden), um jeglichen als Nebenprodukt der Reaktion erzeugten Alkohol oder Wasser zu entfernen.
  • Eine Verbindung der Formel VIII kann auch in zwei Schritten aus einer Verbindung der Formel VII hergestellt werden. Der erste Schritt, wiedergegeben durch Schritt (6a) des Reaktionsschemas, schließt das Umsetzen der Verbindung der Formel VII mit einem Acylhalogenid der Formel R&sub2;C(O)X ein, wobei X Chlor oder Brom und R&sub2; wie vorstehend definiert ist. Das Produkt der Formel IX kann isoliert und dann in Schritt (6b) durch Umsetzung mit methanolischem Ammoniak cyclisiert werden.
  • In Schritt (7) wird die cyclisierte Verbindung der Formel VIII hydrogenolysiert, um die 4-Aminoverbindung zu erhalten. Herkömmliche, bekannte katalytische Hydrogenolysebedingungen sind geeignet. Bevorzugte Bedingungen schließen das Erhitzen in Ameisensäure in Gegenwart von Pd(OH)&sub2;/C ein.
  • Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können wegen Unverträglichkeiten von Reagenzien mit bestimmten, in Verbindung mit R&sub1;, R&sub2;, R&sub6;, und R&sub7; genannten funktionellen Resten nicht leicht gemäß dem Reaktionsschema hergestellt werden. Solche Verbindungen können jedoch vom Fachmann unter Verwendung bekannter Verfahren des Schützens oder der Veränderung funktioneller Reste durch geeignete Anpassung der in US-A-4,988,815 (Andre) offenbarten synthetischen Verfahren oder durch Anpassung der in US-A-4,689,338, US-A-5,037,985 und US-A-5,175,296, EP-A 0385630, WO-A-9206093, WO-A-9215582 und WO-A-9305042 (Gerster) offenbarten synthetischen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Produktverbindung der Formel I kann mit den herkömmlichen Mitteln isoliert werden, die in US-A-4,689,338 (Gerster) offenbart sind, wie Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus einem passenden Lösungsmittel (z. B. N,N-Dimethylformamid) oder Lösungsmittelgemisch, durch Auflösen in einem passenden Lösungsmittel (wie Methanol) und Wiederausfällen durch Zugabe eines zweiten Lösungsmittels, in dem die Verbindung unlöslich ist, oder durch Säulenchromatographie.
  • Eine Verbindung der Formel I kann selbst als immunmodulierendes Mittel verwendet werden, oder sie kann in Form eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes wie eines Hydrochlorides, Dihydrogensulfates, Trihydrogenphosphates, Nitrates, Methansulfonates oder eines Salzes einer anderen pharmazeutisch verträglichen Säure verwendet werden. Ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I kann allgemein durch Reaktion der Verbindung mit einer äquimolaren Menge einer relativ starken Säure, vorzugsweise einer anorganischen Säure wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure wie Methansulfonsäure in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Das Isolieren des Salzes wird durch die Zugabe eines Lösungsmittels wie Diethylether, in dem das Salz unlöslich ist, erleichtert.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung kann für die verschiedenen Verabreichungswege in einem pharmazeutisch verträglichen Träger, wie Wasser oder Polyethylenglykol, zusammen mit geeigneten Zusatzstoffen und Excipienten formuliert werden. Spezielle Formulierungen können vom Fachmann leicht ausgewählt werden. Geeignete Formulierungen für die topische Anwendung schließen Cremes und Salben und ähnliche, dem Fachmann bekannte Formulierungen ein (z. B. Formulierungen, die jenen analog sind, die in dem US-Patent US-A- 5,238,944 der Anmelderin offenbart sind). Parenterale Formulierungen sind auch geeignet (z. B. den in EP-A-0396412 offenbarten analoge Formulierungen).
  • Ein erfindungsgemäßes Arzneimittel umfaßt eine therapeutisch wirksame Menge eines Imidazopyridin-4-amins. Die Menge, die eine therapeutisch wirksame Menge ausmacht, hängt von der speziellen Verbindung, der speziellen Formulierung, dem Verabreichungsweg und dem beabsichtigten therapeutischen Effekt ab. Der Fachmann kann eine therapeutisch wirksame Menge mit gebührender Berücksichtigung solcher Faktoren festlegen.
  • Eine Anzahl von Verbindungen der Formel I wurden untersucht und als die Biosynthese von Interferon in menschlichen Zellen induzierend gefunden. Die Untersuchungsverfahren und Ergebnisse sind nachstehend dargelegt. Als Folge dieser immunmodulierenden Aktivität zeigen die Verbindungen antivirale und Antitumoraktivität. Sie können deshalb zur Kontrolle von Virusinfektionen sowie Tumoren verwendet werden. Zum Beispiel kann eine Verbin dung der Formel I als Mittel zur Kontrolle von durch Herpes Simplex-Virus Typ II in Säugern verursachten Infektionen verwendet werden. Verbindungen der Formel I können auch zur Behandlung einer Herpesinfektion mit oraler, topischer oder intraperitonealer Verabreichung verwendet werden. Die nachstehenden Ergebnisse deuten darauf hin, daß wenigstens bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen bei der Behandlung anderer Krankheiten wie Warzen, Hepatitis B und anderer Virusinfektionen, Krebs wie Basalzellenkarzinom, und anderer neoplastischer Krankheiten nützlich sein könnten.
  • In den folgenden Beispielen wurden alle Reaktionen unter Rühren in einer trockenen Stickstoffatmosphäre durchgeführt, wenn nicht anders angegeben. Die Strukturen wurden mittels Kernresonanzspektroskopie bestätigt.
    • Beispiel 1 6-Methyl-3-nitropyridin-2,4-bis(trifluormethansulfonat)
  • Triethylamin (24,5 ml, 0,176 Mol) wurde zu einem Gemisch von 4-Hydroxy-6-methyl- 3-nitro-2(1H)-pyridinon (15 g, 0,088 Mol) in Methylenchlorid (700 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 5ºC abgekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (50 g, 0,176 Mol) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, während die Temperatur unter 15ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 5ºC gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 2 weitere Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine Kieselgelschicht filtriert und dann unter einem Stickstoffstrom aufkonzentriert, was 32,4 g Feststoff ergab. Ein Teil (1,4 g) dieses Feststoffes wurde aus Petrolether umkristallisiert und ergab das erwünschte Produkt als Feststoff, Fp. 50-52ºC. Analyse: berechnet für C&sub8;H&sub4;F&sub6;N&sub2;O&sub8;S&sub2;: 22,13%C, 0,93%H, 6,45%N; gefunden: 22,08%C, 0,84%H, 6,49%N.
    • Beispiel 2 6-Methyl-3-nitro-4-[(phenylethyl)amino]-2-pyridinyltrifluormethansulfonat
  • Triethylamin (10 ml) wurde zu einem Gemisch von 6-Methyl-3-nitropyridin-2,4-bis(trifluormethansulfonat) (31 g, 0,071 Mol) in Methylenchlorid (300 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt. Phenethylamin (9 ml) wurde mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt und dann langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde unter Kühlen und dann über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit zusätzlichem Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit Wasser gewaschen, zweimal mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zu einer orangeroten Flüssigkeit aufkonzentriert. Diese Flüssigkeit wurde mit Methylenchlorid durch eine Schicht Kieselgel eluiert und dann mit Petrolether aufgeschlämmt und ergab 16 g eines gelben Feststoffes. Ein kleiner Teil (1 g) dieses Materials wurde zweimal aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab das erwünschte Produkt als Feststoff, Fp. 78-79ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S: 44,45%C, 3,48%H, 10,37%N; gefunden: 44,81%C, 3,42%H, 10,28%N.
    • Beispiel 3 6-Methyl-4-[(2-methylpropyl)amino]-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat
  • Triethylamin (8,34 ml, 0,06 Mol) wurde zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von 4-Hydroxy-6-methyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon (5,0 g, 0,03 Mol) in Methylenchlorid (300 ml) gegeben. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (10,1 ml, 0,06 Mol) wurde zugegeben und das so erhaltene Gemisch etwa 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Isobutylamin (8,94 ml, 0,09 Mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch etwa 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (500 ml) gequencht und dann mit Methylenchlorid (3 · 50 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zu einem orangen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (70 : 30) als Laufmittel gereinigt und ergab 3,4 g des erwünschten Produktes als gelben Feststoff.
    • Beispiel 4 4-[(2-Hydroxy-2-methylpropyl)amino]-5,6-dimethyl-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat
  • Triethylamin (1,2 ml, 8,69 mmol) wurde zu einer Suspension von 4-Hydroxy-5,6-dimethyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon (0,8 g, 4,3 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,46 ml, 8,69 mmol) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch sich über einen Zeitraum von 30 Minuten auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch eine Kieselgelschicht filtriert, und dann wurde das Kieselgel mit zusätzlichem Methylenchlorid eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 1,6 g (3,57 mmol) 5,6-Dimethyl-3-nitropyridin- 2,4-bis(trifluormethansulfonat) aufkonzentriert. Dieses Material wurde in Methylenchlorid (30 ml) aufgenommen und dann in einem Eisbad gekühlt. 2-Hydroxyisobutylamin (0,32 g, 3,57 mmol) und Triethylamin (0,5 ml, 3,57 mmol) wurden zu der gekühlten Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch sich auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Ethylacetat : Hexan (25 : 75) als Laufmittel gereinigt und ergab 0,7 g des erwünschten Produktes als Feststoff, Fp. 79-80ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub6;S: 37,21%C, 4,16%H, 10,85%N; gefunden: 37,47%C, 4,13%H, 10,89%N.
    • Beispiele 5-9
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 3 wurden 4-Hydroxy-3- nitro-2(1H)-pyridinone der Formel II zunächst mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid und dann mit einem Amin der Formel R&sub1;NH&sub2; zu den in Tabelle 1 gezeigten Zwischenstufen der Formel IV umgesetzt. Tabelle 1
    • Beispiel 10 N&sup4;-Butyl-6-methyl-nitro-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,4-diamin
  • Dibenzylamin (1,04 g, 5,28 mmol), Triethylamin (0,53 g, 5,28 mmol), 4-Butylamino-6- methyl-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat (1,72 g, 5,28 mmol) und Toluol (45 ml) wurden vereinigt und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann durch eine Kieselgelschicht filtriert. Das Kieselgel wurde mit Methylenchlorid eluiert. Die vereinigten organischen Filtrate wurden zu 2,08 g eines öligen, halbfesten Stoffes eingedampft.
    • Beispiele 11-17
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 10 wurden die in Tabelle 2 gezeigten Zwischenstufen der Formel V durch Umsetzung der angegebenen Zwischenstufen der Formel IV mit Dibenzylamin hergestellt. Tabelle 2
    • Beispiel 18
  • 6-Methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin
  • Natriumborhydrid (585 mg, 16 mmol) wurde zu einer Lösung von Nickel(II)chloridhydrat (1,02 g, 4,3 mmol) in Methanol (100 ml) gegeben. Die Zugabe bewirkte die Bildung eines schwarzen Feststoffes zusammen mit einer Gasentwicklung. Das so erhaltene heterogene Gemisch wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Eine Lösung von 6-Methyl- N&sup4;-(2-methylpropyl)-3-nitro-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,4-diamin (3,47 g, 8,6 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Natriumborhydrid (1,37 g, 36 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde etwa 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit einem Methanol/Methylenchlorid-Gemisch durch eine Kieselgelschicht eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 2,74 g des erwünschten Produktes als grünem Schaum aufkonzentriert.
    • Beispiele 19-25
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 18 wurden die in Tabelle 3 gezeigten Zwischenstufen der Formel VI durch Reduzieren der angegebenen Zwischenstufe der Formel V hergestellt. Tabelle 3
    • Beispiel 26 N³-Acetyl-6-methyl-N&sup4;-(2-phenylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin
  • Triethylamin (2 ml) wurde zu einer Lösung von 6-Methyl-N&sup4;-(2-phenylethyl)-N²,N²- bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (6 g, 14,2 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) gegeben. Acetylchlorid (1,1 ml, 15,5 mmol) wurde langsam zu dem Reaktionsgemisch gegeben, welches dann etwa 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem hellgrünen Feststoff aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde mit Ethylacetat/Hexan aufgeschlämmt und dann aus Ethylacetat/Hexan zu 4,1 g eines weißen Feststoffes umkristallisiert. Ein kleiner Teil (0,8 g) wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie zu der erwünschten Verbindung als weißem Feststoff gereinigt, Fp. 152-153ºC. Analyse: berechnet für C&sub3;OH&sub3;&sub2;N&sub4;O: 77,56%C, 6,94%H, 12,06%N; gefunden: 77,61%C, 6,89%H, 12,05%N.
    • Beispiele 27-28
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 26, außer daß das Triethylamin weggelassen wurde, wurden die in Tabelle 4 gezeigten Zwischenstufen der Formel VII durch Umsetzung der angegebenen Zwischenstufe der Formel VI mit einem Säurechlorid der Formel R²C(O)Cl hergestellt. Tabelle 4
    • Beispiel 29 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • N³-Acetyl-6-methyl-N&sup4;-(2-phenylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (3,9 g, 8,39 mmol) wurde mit 12 Gew.-% Ammoniak in Methanol (.40 ml) vereinigt, in eine Parr-Bombe eingebracht und 5 Stunden auf 150ºC erhitzt. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt und dann mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Ethylacetat : Hexan (20 : 80) als Laufmittel zu 2,56 g des erwünschten Produktes als Feststoff gereinigt, Fp. 124-126ºC. Analyse: berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub4;: 80,68%C, 6,77%H, 12,55%N; gefunden: 80,24%C, 6,68 %H, 12,42%N.
    • Beispiele 30-31
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 29 wurden die in Tabelle 5 gezeigten Zwischenstufen der Formel VIII durch Cyclisieren der angegebenen Zwischenstufe der Formel VII hergestellt. Tabelle 5
    • Beispiel 32 6-Chlor-2,7-dimethyl-1-(1,1-dimethylethyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • 6-Chlor-5-methyl-N&sup4;-(1,1-dimethylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin wurde mit einem Überschuß von Triethylorthoacetat vereinigt und zunächst auf einem Dampfbad etwa 16 Stunden und dann in einem Ölbad 2 Stunden auf 130ºC erhitzt. Das überschüssige Triethylorthoacetat wurde im Vakuum abdestilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch eine Kieselgelschicht filtriert, und dann wurde da Kieselgel mit zusätzlichem Methylenchlorid eluiert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem Gemisch aufkonzentriert, mit dem dann der nächste Schritt durchgeführt wurde.
    • Beispiel 33 6-Chlor-2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Das Material aus Beispiel 32 wurde mit Toluol verdünnt, dann mit Phosphoroxidchlorid vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Ammoniumhydroxid alkalisiert und dann mehrfach mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit 1040% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel zu dem erwünschten Produkt gereinigt.
    • Beispiel 34 6-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin- 4-amin
  • Natriumiodid (1,5 g) und Kaliumcarbonat (1 g) wurden zu einer Lösung von 6-Chlor- 2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (1,0 g, 2,7 mmol) in Aceton (250 ml) gegeben. 2-Bromethyl-Ethylether (0,5 ml, 4,4 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit 10-30% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel zu 0,7 g des erwünschten Produktes gereinigt.
    • Beispiel 35 1-n-Butyl-2,6-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • N&sup4;-n-Butyl-6-methyl-N²-N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (0,65 g, 1,7 mmol) wurde mit Toluol (10 ml) und Acetylchlorid (0,12 ml, 1,7 mmol) vereinigt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Phosphoroxidchlorid (0,31 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit Hexan : Ethylacetat (70 : 30) zu 0,18 g des erwünschten Produktes gereinigt.
    • Beispiel 36 6,7-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-2,N&sup4;,N&sup4;-tris(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin
  • Phenylacetylchlorid (0,6 ml, 4,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 5,6-Dimethyl-N&sup4;- (2-phenylethyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (1,96 g, 4,5 mmol) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben und das so erhaltene Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wurde zugegeben und das Rühren bei Zimmertemperatur über das Wochenende fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde mittels Kieselgelsäulenchromatographie mit 5-10% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel zu 1,8 g des erwünschten Produktes als weißem Feststoff gereinigt, Fp. 139-141ºC. Analyse: berechnet für C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub6;N&sub4;: 82,80%C, 6,76%H, 10,44%N; gefunden: 82,86%C, 6,78%H, 10,36%N.
    • Beispiele 37-43
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 36 wurden die in Tabelle 6 gezeigten Zwischenstufen der Formel VIII durch Umsetzung der angegebenen Zwischenstufen der Formel VI mit einem Säurechlorid der Formel R&sub2;C(O)Cl hergestellt. Tabelle 6
    • Beispiel 44 2-Ethyl-6,7-dimethyl-1-{2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo [4,5-c]pyridin-4-amin
  • Butyllithium (0,5 ml 2,5 M in Hexan) wurde zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von 2,6,7-Trimethyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin (0,5 g, 1,2 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf -10ºC erwärmen gelassen und dann wurde es auf -78ºC abgekühlt und mit Methyliodid (0,23 ml, 3,6 mmol) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen und dann mit Wasser und Diethylether verdünnt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu 0,5 g des erwünschten Produktes aufkonzentriert.
    • Beispiel 45
  • 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,5 g, Pearlman's Katalysator) wurde zu einem Gemisch von 2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (2,3 g, 5,15 mmol) in Ameisensäure (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Weitere 0,5 g Katalysator wurden zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, mit Methanol verdünnt und dann durch eine Celiteschicht filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Die Celiteschicht wurde mit Methylenchlorid und Methanol gespült. Die Filtrate wurden vereinigt und im Vakuum zu einem Gemisch von Wasser und einem Feststoff aufkonzentriert. Dieses Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 1,2 g eines dunkelgelben Feststoffes aufkonzentriert. Dieser Feststoff wurde aus Ethanol zu 0,24 g des erwünschten Produktes als Feststoff umkristallisiert, Fp. 185-187ºG. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;N&sub4;: 72,15%C, 6,81%H, 21,04%N; gefunden: 71,51%C, 6,88%H, 20,61%N.
    • Beispiele 46-56
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurden die in Tabelle 7 gezeigten Produkte der Formel I durch Hydrogenolyse der angegebenen Zwischenstufen der Formel VIII hergestellt. Die Schmelzpunkte und Elementaranalysen sind in Tabelle 8 · dargestellt. Tabelle 7 Tabelle 8
    • Beispiel 57 1-(2-Ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • 6-Chlor-1-(2-ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (0,7 g, 1,56 mmol) wurde in mit Chlorwasserstoff (100 ml) gesättigtem Methanol aufgenommen, mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff vereinigt und dann in einer Parr- Apparatur vier Stunden hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, um den Katalysator zu entfernen und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid/Wasser/Natriumbicarbonat verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem gebrochen weißen Feststoff aufkonzentriert. Dieses Material wurde aus Ethylacetat/Hexan zu 0,18 g des er wünschten Produktes als Feststoff umkristallisiert, Fp. 129-130ºC. Analyse: berechnet für: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O + ¹/&sub4;H&sub2;O: 60,35%C, 7,81%H, 23,46%N; gefunden: 60,64%C, 7,50%H, 23,39 %N.
    • Beispiel 58 2,7-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 57 wurde 6-Chlor-2,7-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (1 g, 2,3 mmol) zu 0,07 g des erwünschten Produktes als Feststoff hydrogenolysiert, Fp. 178-180ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;: 66,02%C, 8,31%H, 25,66%N; gefunden: 65,58%C, 8,34 %H, 25,30%N.
    • Beispiel 59 6-Methyl-1-(2-methylpropyl)-2-morpholinomethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin Teil A
  • 6-Methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,3,4-triamin (2,27 g, 6,1 mmol), Ethoxyacetylchlorid (0,74 g, 6,1 mmol) und Acetonitril (100 ml) wurden vereinigt und etwa 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, um ein heterogenes Reaktionsgemisch zu erhalten. p-Toluoisulfonsäure (0,1 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, im Vakuum aufkonzentriert und dann zwischen Methylenchlorid und 10% Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu 2,8 g eines Öls aufkonzentriert. Das Öl wurde in Toluol (100 ml) gelöst, mit Phosphoroxidchlorid (1 ml) vereinigt und dann 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, aufkonzentriert und dann zwischen Methylenchlorid und 10% Ammoniumhydroxid verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Die Analyse des kernmagnetischen Resonanzspektrums dieses Materials zeigte, daß es 2-Chlormethyl-6-methyl-1-(2- methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin und 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin enthielt.
    • Teil B
  • Das Gemisch aus Teil A wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst und dann mit Morpholin (2 ml) vereinigt und 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gequencht und dann zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu 1,2 g eines Öls aufkonzentriert. Dieses Öl wurde chromatographiert (Kieselgel; 80 : 20 Hexan : Ethylacetat), wodurch sich 0,6 g b-Methyl-1-(2-methylpropyl)-2-morpholinomethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin und 0,4 g 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin ergaben.
    • Teil C
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurde 6-Methyl-1-(2- methylpropyl)-2-morpholinomethyl-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin (0,6 g, Teil B) zu 0,31 g des erwünschten Produktes als weißem Feststoff hydrogenolysiert, Fp. 188-190ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub5;O + ¹/&sub3;H&sub2;O: 62,11%C, 8,36%H, 22,63%N; gefunden: 62,19%C, 8,18%H, 22,62%N.
    • Beispiel 60 2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 45 wurde 2-Ethoxymethyl- 6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin (0,4 g, Beispiel 59, Teil B) zu 0,08 g des erwünschten Produktes als gebrochen weißem Feststoff hydrogenolysiert, Fp. 72-74ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub4;O + ¹/&sub2;CH&sub3;OH: 62,56%C, 8,69%H, 20,13%N; gefunden: 62,93%C, 8,37%H, 19,8%N.
    • Beispiel 61 2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-methyl-1-propenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid
  • 4-Amino-2-butyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol (etwa 200 mg) wurde mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure (50 ml) vereinigt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol aufgenommen und dann mit Ether verdünnt. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und dann zwischen Methylenchlorid und 10% Natriumhydroxid verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zu einem Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde in Methanol aufgenommen und dann mit 0,05 ml konzentrierter Salzsäure vereinigt, gefolgt von Verdünnen mit Ether. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt, mit Ether gewaschen und zu 60 mg des erwünschten Produktes als weißem Feststoff getrocknet, Fp. 205ºC (Zers.). Analyse: berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub4; + 1,6 HCl: 58,10%C, 7,80%H, 16,94%N; gefunden: 57,95%C, 7,87%H, 16,89%N.
    • Beispiel 62 2-Butyl-7-ethyl-b-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-aminhydrochlorid Teil A
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 3 wurde 5-Ethyl-4-hydroxy-6-methyl-3-nitro-2(1H)-pyridinon (1,0 g, 5 mmol) zunächst mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,7 ml, 10 mmol) und dann mit Isobutylamin (0,55 ml, 5,5 mmol) zu 1,0 g 5- Ethyl-6-methyl-4-[(2-methylpropyl)amino]-3-nitro-2-pyridinyltrifluormethansulfonat umgesetzt.
    • Teil B
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 10 wurde das Material aus Teil A mit Dibenzylamin (0,52 ml) zu 1,0 g 5-Ethyl-6-methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-3-nitro- N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin-2,4-diamin umgesetzt.
    • Teil C
  • Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 18 wurde das Material aus Teil B zu 0,85 g 5-Ethyl-6-methyl-N&sup4;-(2-methylpropyl)-N²,N²-bis(phenylmethyl)pyridin- 2,3,4-triamin als hellbraunem Öl reduziert.
    • Teil D
  • Das Material aus Teil C wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst und dann mit Valerylchlorid (0,28 ml) vereinigt und zunächst über Nacht bei Zimmertemperatur, dann 3 Stunden unter Rückfluß und dann über das Wochenende bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit 10% Natriumhydroxid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch eine Kieselgelschicht mit 30% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zu 0,65 g 2-Butyl-7-ethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-N&sup4;,N&sup4;-bis(phenylmethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin als goldfarbenem Öl aufkonzentriert.
    • Teil E
  • Das Material aus Teil D wurde in Ameisensäure (20 ml) gelöst, mit Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff (0,5 g, Pearlman's Katalysator) vereinigt und dann unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung des Katalysators durch eine Celiteschicht mit Methanol als Laufmittel filtriert und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und wäßrigem Natriumbicarbonat verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan zu einem Produkt umkristallisiert, das laut kernmagnetischer Resonanzspektroskopie etwas Formiatsalz enthielt. Dieses Material wurde in Methanol aufgenommen, mit 10% Natriumhydroxid vereinigt und dann 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde zur Entfernung des Methanols aufkonzentriert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zu einem öligen Rückstand aufkonzentriert. Dieser Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen und dann mit 1 Äquivalent 1 M Salzsäure in Ether vereinigt. Der so erhaltene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und zu 0,15 g des erwünschten Produktes als Feststoff getrocknet, Fp. 217-219ºC. Analyse: berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4; + HCl: 62,85%C, 9,00%H, 17,24%N; gefunden: 62,39%C, 8,70%H, 16,76%N.
    • INTERFERON (α)-INDUKTION IN MENSCHLICHEN ZELLEN
  • Ein in-vitro-System menschlicher Blutzellen wurde verwendet, um die Interferoninduktion durch erfindungsgemäße Verbindungen zu bewerten. Die Aktivität basiert auf der Messung von in Kulturmedien sekretiertem Interferon. Das Interferon wird mittels Bioassay bestimmt.
    • Präparation von Blutzellen für Kulturen
  • Vollblut wird durch venöse Blutentnahme in EDTA-Vakuumröhrchen erhalten. Die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMs) werden aus dem Vollblut unter Verwendung entweder von LeucoPREPTM Brand Cell Separation Tubes (erhältlich von Becton Dickinson) oder von Ficoll-Paque®-Lösung (erhältlich von Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, MJ) abgetrennt. Die PBMs werden zu 1 · 10&sup6;/ml in RPMI 1640-Medium (erhältlich von GIBCO, Grand Island, NY) suspendiert, das 25 mM HEPES (N-2-Hydroxyethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsäure) und L-Glutarnin (mit einem Zusatz von 1% Penicillin- Streptomycinlösung) mit 10% mit Wärme inaktiviertem (30 Minuten bei 56ºC) lebendem Serum enthält. 200 ul-Mengen PBM-Suspension werden zu 96 Mulden- (mit flachem Boden) MicroTest III-Sterilgewebekulturplatten gegeben.
    • Herstellung der Verbindungen
  • Die Verbindungen werden in Ethanol, Dimethylsulfoxid oder Gewebekulturwasser gelöst und dann mit Gewebekulturwasser, 0,01 N Natriumhydroxid oder 0,01 N Salzsäure verdünnt (die Auswahl des Lösungsmittels hängt von den chemischen Eigenschaften der untersuchten Verbindung ab). Die Ethanol- oder DMSO-Konzentration sollte für die Zugabe zu den Kulturmulden eine Endkonzentration von 1% nicht überschreiten. Die Verbindungen werden zunächst in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,1 ug/ml bis etwa 5 ug/ml untersucht. Verbindungen, die bei einer Konzentration von 0,5 ug/ml eine Induktion zeigen, werden dann in einem größeren Konzentrationsbereich untersucht.
    • Inkubation
  • Die Lösung der Testverbindung wird in einem Volumen (höchstens 50 ul) zu den Mulden mit 200 ul PBMs in Medium gegeben. Lösungsmittel und/oder Medium wird nach Bedarf zu Kontrollmulden (Mulden ohne Testverbindung) gegeben, um das Endvolumen jeder Mulde auf 250 ul einzustellen. Die Platten werden mit Kunststoffdeckeln bedeckt, sanft verwirbelt und dann 48 Stunden bei 37ºC in einer Atmosphäre mit 5% Kohlenstoffdioxid inkubiert.
    • Abtrennung
  • Nach dem Inkubieren werden die Platten mit Parafilm bedeckt und dann 10 bis 15 Minuten bei 4ºC und 1000 Upm in einer Damon IEC-Zentrifuge Modell CRU-5000 zentrifugiert. Das Medium (etwa 200 ul) wird aus 4 bis 8 Mulden entnommen und in sterile 2 ml-Gefrierröhrchen gegeben. Die Proben werden bis zur Analyse bei -70ºC gehalten.
    • Interferonanalyse/Berechnung
  • Interferon wird mittels Bioassays unter Verwendung von menschlichen, mit Encephalomyokarditis belasteten A549-Lungenkarzinomzellen bestimmt. Die Einzelheiten des Bioassay-Verfahrens sind von G. L. Brennan und L. H. Kronenberg in "Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates", Biotechniques 78, Juni/Juli 1983, eingeschlossen hierin durch die Bezugnahme, beschrieben worden. Kurz gesagt, ist das Verfahren wie folgt: Interferonverdünnungen und A549-Zellen werden 12 bis 24 Stunden bei 37ºC inkubiert. Die inkubierten Zellen werden mit einem Inokulum des Encephalomyokarditis-Virus infiziert. Die infizierten Zellen werden über einen weiteren Zeitraum bei 37ºC inkubiert, bevor der virale cytopathische Effekt quantifiziert wird. Der virale cytopathische Effekt wird durch Färben, gefolgt von spektralphotometrischen Absorptionsmessungen quantifiziert. Die Ergebnisse werden ausgedrückt als alpha-Bezugseinheiten/ml, basierend auf dem für NIH HU IF-L-Standard erhaltenen Wert. Das Interferon wurde durch Untersuchung in Schachbrett- Neutralisationsassays gegen Kaninchen-Anti-Humaninterferon (beta) und Ziegen-Anti- Humaninterferon (alpha) unter Verwendung von mit dem Encephalomyokarditis-Virus belasteten A549-Zellen in Monolagen im wesentlichen als alpha-Interferon identifiziert. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben, wobei das Fehlen einer Eintragung anzeigt, daß die Verbindung bei dieser speziellen Konzentration nicht untersucht wurde.
    • INDIREKTE ANTIVIRALE IN-VITRO-AKTIVITÄT
  • Das nachstehend beschriebene Untersuchungsverfahren demonstriert die Fähigkeit erfindungsgemäßer Verbindungen, das Fortschreiten einer Virusinfektion zu hemmen.
  • Vollblut wird durch venöse Blutentnahme in EDTA-Vakuumröhrchen erhalten. Die peripheren mononukleären Blutzellen (PBMs) werden unter Verwendung von Ficoll-Paque®- Lösung (erhältlich von Pharmacia LKB Biotechnology Inc., Piscataway, NJ) isoliert. Die PBMs werden mit Phosphatpuffer-Salzlösung gewaschen und dann mit RPMI 1640-Medium (erhältlich von GIBCO, Grand Island, New York) und 10% fötalem Rinderserum auf eine Endkonzentration von 2,5 · 10&sup6; Zellen/ml verdünnt. Mengen von einem ml PBMs in Medium werden in 15 ml-Polypropylenröhrchen eingebracht. Die Testverbindung wird in Dimethylsulfoxid gelöst und dann mit RPMI 1640-Medium verdünnt. Die Lösung der Testverbindung wird zu Endkonzentrationen zwischen 0,1 ug/ml und 1,0 ug/ml in die Röhrchen gegeben, welche die PBMs enthalten. Die Kontrollröhrchen erhalten keine Testverbindung. Die Röhrchen werden dann 24 Stunden bei 37ºC in einer Atmosphäre mit 5% Kohlenstoffdioxid inkubiert. Nach dem Inkubieren werden die Röhrchen 5 Minuten bei 400 g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt. Die PBMs werden in 100 ul RPMI 1640-Medium aufgenom men und dann mit 100 ul-Dosen infiziert, die 10&sup5; zu 50% infektiöse Gewebekulturen des Stomatitis vesiculosa-Virus (VSV) enthalten. Die Röhrchen werden 30 Minuten bei 37ºC inkubiert, um die Virusadsorption zu ermöglichen. Ein ml RPMI 1640-Medium wird zu jedem Röhrchen gegeben und die Röhrchen 48 Stunden bei 37ºC inkubiert. Die Röhrchen werden eingefroren und dann aufgetaut, um die Zellen zu lysieren. Die Röhrchen werden 5 Minuten bei 400 g zentrifugiert, um Zellrückstände zu entfernen, und dann wird der Überstand mittels Reihen-Zehnfachverdünnungen auf Verozellen in 96 Mulden-Mikrotiterplatten untersucht. Die infizierten Zellen werden 24 Stunden bei 37ºC inkubiert, bevor auf den viralen cytopathischen Effekt quantifiziert wird. Der virale cytopathische Effekt wird durch Färben mit 0,05% Kristallviolett quantifiziert. Die Ergebnisse sind als VSV-Hemmung, definiert als log&sub1;&sub0; (VSV-Wert der Kontrolle/experimenteller VSV-Wert) angegeben. Kontrollröhrchen haben einen Wert von 0. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
wobei R&sub1; ausgewählt ist aus dem Rest CH&sub2;Ry, wobei Ry ausgewählt ist aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-10 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylresten mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkenylresten mit 2-10 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylresten, in denen der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, und einer Phenylethylgruppe; und dem Rest -CH=CRZRZ, wobei jedes RZ unabhängig ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; ausgewählt ist aus geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1-8 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigten Hydroxyalkylresten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylresten, wobei der Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält und der Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthält, einer Benzyl-, Phenylethyl- und Phenylgruppe, wobei der Benzyl-, Phenylethyl- oder Phenyl-Substituent gegebenenfalls am Benzolring durch einen Rest substituiert ist, der ausgewählt ist aus einer Methyl- oder Methoxygruppe und einem Halogenatom; und einem Morpholinoalkylrest, wobei der Alkylteil 1-4 Kohlenstoffatome enthält;
R&sup6; und R&sup7; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen;
mit der Maßgabe, daß die Kohlenstoffatome von R&sub6; und R&sub7; zusammen nicht mehr als 6 betragen,
und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub6; kein Wasserstoffatom ist und R&sub2; kein Morpholinoalkylrest ist,
und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub6; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub7; kein Wasserstoffatom ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei der Substituent R&sub1; ausgewählt ist aus einer 2-Methylpropyl-, n-Butyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, Ethoxyethyl-, 2-Hydroxy-2- methylpropyl- und einer 2-Phenylethyl-Gruppe.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub6; und R&sub7; unabhängig aus einem Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei R&sub6; und R&sub7; Methylgruppen sind.
5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei R&sub2; eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Hydroxymethyl- oder Ethoxymethyl-Gruppe ist.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus:
2,7-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2,6,7-Trimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
4-Amino-α,α,2,6,7-pentamethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
4-Amino-2-butyl-α,α,6,7-tetrametramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-ethanol;
4-Amino-2-ethoxymethyl-α,α,6,7-tetramethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1- ethanol;
1-(2-Ethoxyethyl)-2,7-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Butyl-7-ethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- aminhydrochlorid;
2,6-Dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Ethyl-6,7-dimethyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2,6,7-Trimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
6,7-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-2-phenylmethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- amin;
2,6-Dimethyl-1-(2-phenylethyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
2-Ethoxymethyl-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin;
4-Amino-6-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-methanol;
1-Butyl-2,6-dimethyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amin; und
2-Butyl-6,7-dimethyl-1-(2-methyl-1-propenyl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- aminhydrochlorid.
7. Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Virusinfektion.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Interferon-Biosynthese.
10. Verbindung der Formeln
oder
oder
wobei R&sub6; und R&sub7; unabhängig ausgewählt sind aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen;
mit der Maßgabe, daß die Kohlenstoffatome von R&sub6; und R&sub7; zusammen nicht mehr als 6 betragen,
und mit der weiteren Maßgabe, daß, wenn R&sub7; ein Wasserstoffatom ist, dann R&sub6; kein Wasserstoffatom ist; und
R' ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, ein Perfluor(C&sub1;-C&sub4;)alkyl-, ein C&sub1;-C&sub4;- Alkylphenyl- oder ein Halophenyl-Rest ist;
R&sub1; wie in Anspruch 1 definiert ist;
X eine -NO&sub2;- oder -NH&sub2;-Gruppe ist;
Bn ein hydrogenolysierbarer Amino-Substituent ist;
oder eine Verbindung der Formel
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub6; und R&sub7; wie in Anspruch 1 definiert sind, und Bn wie vorstehend definiert ist.
DE69425661T 1993-07-15 1994-06-17 IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE Expired - Fee Related DE69425661T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9200293A 1993-07-15 1993-07-15
PCT/US1994/006891 WO1995002597A1 (en) 1993-07-15 1994-06-17 IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69425661D1 DE69425661D1 (de) 2000-09-28
DE69425661T2 true DE69425661T2 (de) 2001-04-19

Family

ID=22230720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69425661T Expired - Fee Related DE69425661T2 (de) 1993-07-15 1994-06-17 IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5446153A (de)
EP (1) EP0708772B1 (de)
JP (1) JPH09500128A (de)
KR (1) KR100341341B1 (de)
AT (1) ATE195735T1 (de)
AU (2) AU681687B2 (de)
CA (1) CA2167042A1 (de)
CZ (1) CZ288182B6 (de)
DE (1) DE69425661T2 (de)
DK (1) DK0708772T3 (de)
ES (1) ES2149276T3 (de)
IL (1) IL110091A (de)
MX (1) MX9405383A (de)
WO (1) WO1995002597A1 (de)

Families Citing this family (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5817660A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5723466A (en) * 1991-12-06 1998-03-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5817672A (en) * 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5817661A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
US5648516A (en) * 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US6011039A (en) * 1996-03-21 2000-01-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyridine derivatives
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
CZ294563B6 (cs) 1996-10-25 2005-02-16 Minnesota Mining And Manufacturing Company Sloučeniny představující modifikátory imunitní odezvy při léčení nemocí mediovaných TH2 buňkami a nemocí odvozených
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US6110929A (en) 1998-07-28 2000-08-29 3M Innovative Properties Company Oxazolo, thiazolo and selenazolo [4,5-c]-quinolin-4-amines and analogs thereof
US6518280B2 (en) * 1998-12-11 2003-02-11 3M Innovative Properties Company Imidazonaphthyridines
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
JP2002534377A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節因子を用いて粘膜関連の病態を治療するための製剤および方法
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6573273B1 (en) 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6451810B1 (en) 1999-06-10 2002-09-17 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6894060B2 (en) 2000-03-30 2005-05-17 3M Innovative Properties Company Method for the treatment of dermal lesions caused by envenomation
US20020107262A1 (en) * 2000-12-08 2002-08-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazopyridines
US6545016B1 (en) * 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
WO2002046749A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 3M Innovative Properties Company Screening method for identifying compounds that selectively induce interferon alpha
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664264B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
US6660735B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6664260B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Heterocyclic ether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
AU2006216669A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
UA74593C2 (en) * 2000-12-08 2006-01-16 3M Innovative Properties Co Substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
MXPA04001972A (es) * 2001-08-30 2005-02-17 3M Innovative Properties Co Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.
DE60230340D1 (de) * 2001-11-16 2009-01-22 3M Innovative Properties Co N-Ä4-(4-Amino-2-ethyl-1H-imidazoÄ4,5-cÜchinolin-1-yl)butylÜmethanesulfonamide, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung und deren Verwendung
US20030199538A1 (en) * 2001-11-29 2003-10-23 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulation comprising an immune response modifier
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) * 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
CA2475595C (en) * 2002-02-22 2012-07-10 3M Innovative Properties Company Method of reducing and preventing uvb-induced immunosuppression
AU2003216851B2 (en) * 2002-03-19 2008-04-17 Powderject Research Limited Imidazoquinoline adjuvants for vaccines
EP1487486B1 (de) * 2002-03-19 2009-01-14 PowderJect Research Limited Imidazoquinolinamine als adjuvantien für hiv dna vakzine
ES2734652T3 (es) 2002-04-04 2019-12-11 Zoetis Belgium S A Oligorribonucleótidos inmunoestimulantes que contienen G y U
WO2003101949A2 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
MXPA04012199A (es) * 2002-06-07 2005-02-25 3M Innovative Properties Co Imidazopiridinas sustituidas con eter.
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
BR0313587A (pt) 2002-08-15 2006-06-13 3M Innovative Properties Co composições imunoestimuladoras e métodos de estimulação de uma resposta imune
EP1542688A4 (de) * 2002-09-26 2010-06-02 3M Innovative Properties Co 1h-imidazo-dimere
CA2502429A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
AU2003287316A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-30 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
US7091214B2 (en) 2002-12-20 2006-08-15 3M Innovative Properties Co. Aryl substituted Imidazoquinolines
CA2511538C (en) 2002-12-30 2013-11-26 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations
EP1592302A4 (de) * 2003-02-13 2007-04-25 3M Innovative Properties Co Verfahren und zusammensetzungen, die mit irm-verbindungen und dem toll-like rezeptor 8 in zusammenhang stehen
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
JP2006519866A (ja) 2003-03-04 2006-08-31 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｕｖ誘発性の表皮の新形成の予防的治療
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
EP1605943A4 (de) * 2003-03-07 2008-01-16 3M Innovative Properties Co 1-amino-1h-imidazochinoline
CA2518282C (en) * 2003-03-13 2012-11-06 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
AU2004220465A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-23 3M Innovative Properties Company Method of tattoo removal
EP1608282A4 (de) * 2003-03-13 2010-12-08 3M Innovative Properties Co Verfahren zur diagnose von hautläsionen
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP1608369B1 (de) 2003-03-28 2013-06-26 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Verwendung von organischen verbindungen zur immunpotenzierung
US20040265351A1 (en) 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
AU2004229478B2 (en) * 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
EP1617845A4 (de) * 2003-04-28 2006-09-20 3M Innovative Properties Co Zusammensetzungen und verfahren zur induktion von opioid-rezeptoren
AR044466A1 (es) * 2003-06-06 2005-09-14 3M Innovative Properties Co Proceso para la preparacion de imidazo [4,5-c] piridin-4-aminas
US6943255B2 (en) * 2003-06-06 2005-09-13 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c]pyridin-4-amines
US20080063714A1 (en) * 2003-07-31 2008-03-13 Hassan Sahouani Compositions for Encapsulation and Controlled Release
AU2004264330A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
MXPA06001674A (es) * 2003-08-12 2006-05-12 3M Innovative Properties Co Compuestos que contienen imidazo hidroxilamina-sustituidos.
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
AU2004266162A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
CA2536249A1 (en) 2003-08-25 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
BRPI0413998A (pt) 2003-08-27 2006-11-07 3M Innovative Properties Co imidazoquinolinas arilóxi e arilalquilenóxi substituìdas
CN1845736A (zh) * 2003-09-02 2006-10-11 3M创新有限公司 治疗粘膜相关病症的方法
AU2004270201A1 (en) 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for CD5+ B cell lymphoma
WO2005029037A2 (en) * 2003-09-17 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Selective modulation of tlr gene expression
WO2005033049A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
MY146124A (en) 2003-10-03 2012-06-29 3M Innovative Properties Co Pyrazolopyridines and analogs thereof
MXPA06003705A (es) 2003-10-03 2006-06-20 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas sustituidas con alcoxi.
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
JP2007509987A (ja) * 2003-10-31 2007-04-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤化合物による好中球活性化
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
WO2005048933A2 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
US8691837B2 (en) 2003-11-25 2014-04-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2005051324A2 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
EP1689361A4 (de) * 2003-12-02 2009-06-17 3M Innovative Properties Co Therapeutische kombinationen und verfahren mit irm-verbindungen
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
TW200533352A (en) 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
US7888349B2 (en) 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
US8802853B2 (en) 2003-12-29 2014-08-12 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
AU2004312508A1 (en) 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
EP1729768B1 (de) 2004-03-15 2018-01-10 Meda AB Formulierungen und verfahren zur modifizierung der immunantwort
AU2005228150A1 (en) 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
JP2007532572A (ja) * 2004-04-09 2007-11-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤を送達させるための方法、組成物および調製物
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
EP1766034B1 (de) 2004-05-21 2014-03-19 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Alphavirus-vektoren für impfstoffe gegen das influenza virus
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
WO2005123080A2 (en) 2004-06-15 2005-12-29 3M Innovative Properties Company Nitrogen-containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006065280A2 (en) 2004-06-18 2006-06-22 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009832A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US7897609B2 (en) 2004-06-18 2011-03-01 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US8026366B2 (en) 2004-06-18 2011-09-27 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
MX2007001054A (es) * 2004-07-27 2007-07-25 Gilead Sciences Inc Imidazo[4,5-d]pirimidinas, sus usos y metodos de preparacion.
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
PL1789042T3 (pl) * 2004-09-02 2012-09-28 3M Innovative Properties Co Układy pierścieni 1-alkoksy 1H-imidazo i sposoby
US20090270443A1 (en) * 2004-09-02 2009-10-29 Doris Stoermer 1-amino imidazo-containing compounds and methods
CA2578975A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 3M Innovative Properties Company 2-amino 1h imidazo ring systems and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
BRPI0515316A (pt) * 2004-09-14 2008-07-15 Chiron Corp compostos de imidazoquinolina
US20070243215A1 (en) * 2004-10-08 2007-10-18 Miller Richard L Adjuvant for Dna Vaccines
JP2008523076A (ja) * 2004-12-08 2008-07-03 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫調節性の組成物、合剤、および方法
US8080560B2 (en) * 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
AU2005322898B2 (en) * 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
SI1830876T1 (sl) 2004-12-30 2015-08-31 Meda Ab Uporaba imikvimoda za zdravljenje kožnih metastaz, ki izhajajo iz rakavega tumorja dojke
US20080188513A1 (en) * 2004-12-30 2008-08-07 Taked Pharmaceutical Company Limited 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Ethanesulfonate and 1-(2-Methylpropyl)-1H-Imidazo[4,5-C](1,5]Naphthyridin-4-Amine Methanesulfonate
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
EP1831221B1 (de) 2004-12-30 2012-08-08 3M Innovative Properties Company Substituierte, chirale, fusionierte 1,2 imidazo-4,5-c-ringverbindungen
EP1844201B1 (de) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Wässrige gelformulierungen mit immunreaktionsmodifikatoren
EP1877056A2 (de) 2005-02-09 2008-01-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxim- und hydroxylaminsubstituierte thiazol-4,5-c-ringverbindungen und verfahren dafür
ES2475728T3 (es) 2005-02-09 2014-07-11 3M Innovative Properties Company Tiazoloquinolinas y tiazolonaftiridinas sustituidas con alcoxi
CA2597587A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods
JP2008532933A (ja) 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
ES2385045T3 (es) 2005-02-18 2012-07-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inmunógenos de Escherichia coli uropatogénica
US8758764B2 (en) 2005-02-18 2014-06-24 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated Escherichia coli
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
AU2006223634A1 (en) 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
JP2008531567A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法
AU2006216799A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazonaphthyridines
MX2007011112A (es) 2005-03-14 2007-11-07 Graceway Pharmaceuticals Llc Metodo para tratar queratosis actinica.
EP1869043A2 (de) 2005-04-01 2007-12-26 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridin-1,4-diamine und analoge davon
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2605808A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
CA2615626A1 (en) 2005-07-18 2007-01-25 Novartis Ag Small animal model for hcv replication
CN101253173A (zh) * 2005-09-02 2008-08-27 辉瑞有限公司 羟基取代的1h-咪唑并吡啶和方法
US8476292B2 (en) 2005-09-09 2013-07-02 3M Innovative Properties Company Amide and carbamate derivatives of N-{2-[4-amino-2-(ethoxymethyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-Yl]-1,1-dimethylethyl}methanesulfonamide and methods
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
US8889154B2 (en) 2005-09-15 2014-11-18 Medicis Pharmaceutical Corporation Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation
WO2007047749A1 (en) 2005-10-18 2007-04-26 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Mucosal and systemic immunizations with alphavirus replicon particles
AU2006311871B2 (en) 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
CN102727885A (zh) 2005-11-04 2012-10-17 诺华疫苗和诊断有限公司 包含颗粒佐剂和免疫增强剂组合的流感疫苗
PL2368572T3 (pl) 2005-11-04 2020-11-16 Seqirus UK Limited Szczepionki z adjuwantem z niewirionowymi antygenami otrzymane z wirusów grypy hodowanych w hodowli komórkowej
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
EP2377552A3 (de) 2005-11-04 2013-05-15 Novartis Vaccines and Diagnostics S.r.l. Influenzaimpfstoffe mit reduzierter Anzahl von Emulsionshilfsmitteln
CA2630220C (en) 2005-11-22 2020-10-13 Doris Coit Norovirus and sapovirus antigens
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
KR20080089663A (ko) 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
US8951528B2 (en) * 2006-02-22 2015-02-10 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
EP2010537B1 (de) * 2006-03-23 2011-12-28 Novartis AG Imidazochinoxalinverbindungen als immunmodulatoren
WO2007109810A2 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
ES2388556T3 (es) * 2006-03-23 2012-10-16 Novartis Ag Compuestos inmunopotenciadores
AU2007231027B2 (en) 2006-03-24 2013-10-03 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Storage of influenza vaccines without refrigeration
WO2007126825A2 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
WO2008020335A2 (en) 2006-06-09 2008-02-21 Novartis Ag Immunogenic compositions for streptococcus agalactiae
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008016475A2 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
US20100166788A1 (en) 2006-08-16 2010-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics Immunogens from uropathogenic escherichia coli
WO2008030511A2 (en) 2006-09-06 2008-03-13 Coley Pharmaceuticial Group, Inc. Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5h, 1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
EP2121023A1 (de) * 2006-12-22 2009-11-25 3M Innovative Properties Company Zusammensetzung und verfahren mit kontrollierter freisetzung
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
NZ579635A (en) 2007-03-20 2011-07-29 Curis Inc Fused amino pyridine as hsp90 inhibitors
AU2008269439B2 (en) 2007-06-27 2013-12-19 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
BRPI0816689B1 (pt) 2007-09-12 2021-08-24 Novartis Ag Composição de vacina, kit e método para a confecção de uma composição de vacina para a prevenção ou tratamento de infecção por streptococcus pyogenes
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
EA201000947A1 (ru) 2007-12-20 2011-02-28 Новартис Аг Производные тиазола, применимые в качестве ингибиторов киназы pi3
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
NZ601543A (en) 2007-12-21 2013-03-28 Novartis Ag Mutant forms of streptolysin o
EP2268309B1 (de) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Verbesserungen der herstellung von grippevirus-impstoff-antigenen
EP2385842A1 (de) 2009-01-12 2011-11-16 Novartis AG Cna_b-domänen-antigene in impfstoffen gegen grampositive bakterien
RU2011140508A (ru) 2009-03-06 2013-04-20 Новартис Аг Антигены хламидии
KR101730351B1 (ko) 2009-03-25 2017-04-28 보드 오브 리전츠, 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 병원체에 대한 포유동물의 선천성 면역 저항성의 자극을 위한 조성물
CA3154626A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
EP2424565A1 (de) 2009-04-27 2012-03-07 Novartis AG Adjuvantierte impfstoffe zum schutz vor grippe
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
BR112012001666A2 (pt) 2009-07-15 2019-09-24 Novartis Ag composições de proteína rsv f e métodos para fazer as mesmas
EP2464658B1 (de) 2009-07-16 2014-10-01 Novartis AG Detoxifizierte escherichia coli immunogene
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
US9597326B2 (en) 2010-04-13 2017-03-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonapthyridine compositions and uses thereof
JP2013532008A (ja) 2010-05-28 2013-08-15 テトリス オンライン インコーポレイテッド 対話式ハイブリッド非同期コンピュータ・ゲーム・インフラストラクチャ
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
US9242980B2 (en) 2010-08-17 2016-01-26 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
EP4144368A1 (de) 2011-01-26 2023-03-08 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv-immunisierungstherapie
AP2013007043A0 (en) 2011-01-31 2013-08-31 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives
RS56748B1 (sr) 2011-05-13 2018-03-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Pre-fuzioni rsv f antigeni
WO2012167081A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 3M Innovative Properties Company Hydrazino 1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
EP2717919B1 (de) 2011-06-03 2016-08-03 3M Innovative Properties Company Heterobifunktionale linker mit polyethylenglykolsegmenten und daraus hergestellte immunantwort-modifizierende konjugate
EP3508219A1 (de) 2011-07-06 2019-07-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Selbst-replizierende rna-prime - protein boost impfstoffe
EP2729165B1 (de) 2011-07-06 2017-11-08 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogene kombinationszusammensetzungen und ihre verwendung
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
BR112014009890A2 (pt) 2011-10-28 2020-10-27 Novartis Ag derivados de purina e seu uso no tratamento de doença
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
EP3563865A3 (de) 2012-05-04 2019-12-04 Pfizer Inc Prostata-assoziierte antigene und immuntherapieschemata auf impfstoffbasis
BR112014028420A2 (pt) 2012-05-16 2017-09-19 Novartis Ag regime de dosagem para um inibidor de quinase pi-3
JP2015522580A (ja) 2012-07-06 2015-08-06 ノバルティス アーゲー 免疫学的組成物およびその使用
CN105025854A (zh) 2013-01-07 2015-11-04 宾夕法尼亚大学董事会 治疗皮肤t细胞淋巴瘤的组合物和方法
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
US10471139B2 (en) * 2013-08-15 2019-11-12 The University Of Kansas Toll-like receptor agonists
SG11201601542SA (en) 2013-08-16 2016-04-28 Sloan Kettering Inst Cancer Selective grp94 inhibitors and uses thereof
WO2015069535A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
EP2870974A1 (de) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella-Konjugatimpfstoffe
PT3076969T (pt) 2013-12-06 2021-11-23 Novartis Ag Regime de dosagem de um inibidor de fosfatidilinositol 3- quinase seletivo para a isoforma alfa
EP3094342A4 (de) 2014-01-15 2017-12-27 Nikolai Khodarev Antitumortherapie
EP3639850A1 (de) 2014-03-26 2020-04-22 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Mutante staphylokokkenantigene
US10286065B2 (en) 2014-09-19 2019-05-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
KR102685007B1 (ko) 2015-08-31 2024-07-12 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 구아니딘 치환된 이미다조[4,5-c] 고리 화합물
JP6956071B2 (ja) 2015-08-31 2021-10-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換グアニジン基を含有するイミダゾ［４，５−ｃ］環状化合物
WO2017059280A1 (en) 2015-10-02 2017-04-06 The University Of North Carolina At Chapel Hill Novel pan-tam inhibitors and mer/axl dual inhibitors
RU2018119085A (ru) 2015-11-02 2019-12-04 Новартис Аг Схема введения ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы
KR102392974B1 (ko) 2016-05-16 2022-05-02 인펙셔스 디지즈 리서치 인스티튜트 (아이디알아이) Tlr 작용제를 함유하는 제제 및 사용 방법
CA3023672A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Infectious Disease Research Institute Pegylated liposomes and methods of use
EP3504215B1 (de) 2016-08-26 2022-04-06 3M Innovative Properties Company Kondensierte, mit guanidino-gruppen substituierte [1,2]imidazo[4,5-c]ring-verbindungen
KR102497742B1 (ko) 2016-08-30 2023-02-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 약물 전달 조성물 및 그의 용도
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
US11826422B2 (en) 2016-11-09 2023-11-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for adaptive immune modulation
WO2018160552A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 3M Innovative Properties Company IMIDAZO[4,5-c] RING COMPOUNDS CONTAINING GUANIDINE SUBSTITUTED BENZAMIDE GROUPS
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
WO2019040491A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Dynavax Technologies Corporation MODIFIED ALKYL CHAIN IMIDAZOQUINOLINE TLR7 / 8 AGONIST COMPOUNDS AND USES THEREOF
US10722591B2 (en) 2017-11-14 2020-07-28 Dynavax Technologies Corporation Cleavable conjugates of TLR7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof
WO2019123178A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 3M Innovative Properties Company Amide substitued imidazo[4,5-c]quinoline compounds with a branched chain linking group for use as an immune response modifier
EP3759129A1 (de) 2018-02-28 2021-01-06 Pfizer Inc Il-15-varianten und verwendungen davon
US11370788B2 (en) 2018-02-28 2022-06-28 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an N-1 branched group
PE20210127A1 (es) 2018-05-23 2021-01-19 Pfizer Anticuerpos especificos para cd3 y sus usos
PE20210488A1 (es) 2018-05-23 2021-03-15 Pfizer Anticuerpos especificos para gucy2c y sus usos
EP3802536B1 (de) 2018-05-24 2022-07-13 3M Innovative Properties Company N-1 verzweigte cycloalkyl-substituierte imidazo[4,5-c]chinolinverbindungen, zusammensetzungen und verfahren
EP3887369B1 (de) 2018-11-26 2024-05-08 Solventum Intellectual Properties Company N-1-verzweigten alkyl ether substituierten imidazo[4,5-c]quinolin verbindungen, zusammensetzungen und verfahren.
WO2020128893A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Pfizer Inc. Combination treatments of cancer comprising a tlr agonist
CN113924297A (zh) 2019-06-06 2022-01-11 3M创新有限公司 N-1支链烷基取代的咪唑并[4,5-c]喹啉化合物、组合物和方法
US20220194935A1 (en) 2019-06-12 2022-06-23 3M Innovative Properties Company Phenethyl substituted imidazo[4,5-c]quinoline compounds with an n-1 branched group
US11339159B2 (en) 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
IL293926A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Pfizer Antibodies unique to d47, pd-l1 and their uses
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
CN116323668A (zh) 2020-07-17 2023-06-23 辉瑞公司 治疗性抗体及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3899508A (en) * 1974-04-12 1975-08-12 Lilly Co Eli 5-(2-Aminophenyl)pyrazole-3-carboxylic acids and esters thereof
ZA848968B (en) * 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
DK0385630T3 (da) * 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
NZ232740A (en) * 1989-04-20 1992-06-25 Riker Laboratories Inc Solution for parenteral administration comprising a 1h-imidazo(4,5-c) quinolin-4-amine derivative, an acid and a tonicity adjuster
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
EP0452331A1 (de) * 1989-11-02 1991-10-23 PFEIFER & LANGEN Verfahren und vorrichtung zur verhinderung der krustenbildung in kontinuierlich arbeitenden zucker-kristallisationsapparaten
US5075591A (en) * 1990-07-13 1991-12-24 Coloray Display Corporation Matrix addressing arrangement for a flat panel display with field emission cathodes
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
NL9002251A (nl) * 1990-10-16 1992-05-18 Tno Spiralen-warmtewisselaar.
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation
HU222251B1 (hu) * 1991-03-01 2003-05-28 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok
JPH04327587A (ja) * 1991-04-26 1992-11-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ６’−ｃ−アルキル−３−デアザネプラノシンａ誘導体、その製造法およびその用途
US5268376A (en) * 1991-09-04 1993-12-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE195735T1 (de) 2000-09-15
AU681687B2 (en) 1997-09-04
US5446153A (en) 1995-08-29
IL110091A (en) 1997-03-18
AU7247594A (en) 1995-02-13
ES2149276T3 (es) 2000-11-01
IL110091A0 (en) 1994-10-07
JPH09500128A (ja) 1997-01-07
WO1995002597A1 (en) 1995-01-26
CZ10596A3 (en) 1996-06-12
DK0708772T3 (da) 2000-09-18
CZ288182B6 (en) 2001-05-16
US5494916A (en) 1996-02-27
MX9405383A (es) 1995-01-31
EP0708772B1 (de) 2000-08-23
KR100341341B1 (ko) 2002-11-25
AU4098797A (en) 1998-01-08
EP0708772A1 (de) 1996-05-01
CA2167042A1 (en) 1995-01-26
DE69425661D1 (de) 2000-09-28
AU693747B2 (en) 1998-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69425661T2 (de) IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINE
DE69426078T2 (de) Kondensierte cycloalkylimidazopyridine
US5644063A (en) Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
DE69229114T2 (de) 1,2-substituierte 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine
US5648516A (en) Fused cycloalkylimidazopyridines
DE69728676T2 (de) Substituierte 6,6-heterobicyclische derivate
DE69011914T2 (de) Olefinisch substitierte 1H-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-amine.
DE3486043T2 (de) Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen.
EP0590428B1 (de) Azachinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0603251B1 (de) 1-substituierte-4-amino-1h-imidazo 4,5-c chinoline, zwischenprodukte und arzneimittel
ES2273369T3 (es) Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos.
DE69530989T2 (de) Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE60220525T2 (de) Pyrazolo-pyridine für die behandlung von herpes-ansteckungen
WO1996002539A1 (de) Substituierte triazolylmethylphenylnaphthyridone
EP0290003A2 (de) Neue Imidazole
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
EP0190563A1 (de) Neue 12-Amino-pyridazino[4',5':3,4]pyrrolo-[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4425647A1 (de) Heterocyclyl-1-phenyl substituierte Chinoloncarbonsäuren
IL119547A (en) POLYSUBSTITUTED IMIDAZO £4, 5-c| PYRIDINE-4-AMINES
EP0117467B1 (de) Polyzyklische Bisamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Chemotherapeutika
KR100235389B1 (ko) 1-치환된, 2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
WO1996002510A1 (de) Neue 1-[4-(aminomethyl)phenyl] substituierte chinoloncarbonsäuren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee