MXPA04001972A - Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune. - Google Patents

Metodos para hacer madurar celulas dendricas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta enmune.

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MXPA04001972A
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Abstract

La presente invencion se relaciona a metodos para madurar celulas dendriticas plasmacitoide utilizando moleculas modificadoras de respuesta inmune. La presente invencion tambien se relaciona a metodos para detectar actividades biologicas de metodos y celulas dendriticas plasmacitoides maduras para utilizar celulas dendriticas plasmacitoides maduras para propositos terapeuticos o profilacticos.

Description

MÉTODOS PARA HACER MADURAR CÉLULAS DENDRÍTICAS PLASMACITOIDE UTILIZANDO MOLÉCULAS MODIFICADORAS DE RESPUESTA INMUNE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patentes provisionales Norteamericanas Nos. de Serie 60/316144, presentada el 30 de agosto de 2001 y 60/370177, presentada el 5 de abril de 2002. Las células dendríticas son células que presentan el antígeno del sistema inmune que proporciona un puente funcional entre el congénito y sistemas inmune adquiridos. Las células dendríticas inmaduras pueden residir en varios tejidos del cuerpo, donde pueden encontrar patógenos u otros antígenos extraños. Estos encuentros inducen la secreción de ciertas citocinas incluyendo, por ejemplo, interferones tales como IFN-oc. Las células dendríticas inmaduras pueden capturar un antígeno y luego emigrar al tejido linfoide donde, después de que las células dendríticas maduran, presentan el antígeno (o una porción del antígeno) en los linfocitos. La presentación de antígeno activa cascadas inmunológicas paralelas que resultan de una respuesta inmune mediada por células de antígeno específico y una respuesta inmune humoral de antígeno específico. Las células dendríticas plasmacitoide (pDCs) se han identificado como la clase primaria de las células dendríticas responsable para la producción y segregación de interferonas , incluyendo IFN-a, en respuesta a un reto inmunológico . Una clase de compuestos conocidos como modificadores de respuesta inmune (IRMs) también pueden inducir a la producción de varias citocinas, incluyendo IFN-a, en especies numerosas, incluyendo humanos. Ciertos IRMs son moléculas orgánicas pequeñas tal como aquéllos descritas en, por ejemplo, las Patentes Norteamericanas Nos. 4,689,338; 4,929,624; 5,266,575; 5,268,376; 5,352,784; 5,389,640; 5,482,936; 5,494,916; 6,110,929; 6,194,425; 4,988,815; 5,175,296; 5,367,076; 5,395,937; 5,693,811; 5,741,908; 5,238,944; 5,939,090; 6,245,776; 6,039,969; 6,083,969; 6,245,776; 6,331,539; y 6,376,669; y Publicaciones PCT, WO 00/76505; WO 00/76518; WO 02/46188, WO 02/46189; WO 02/46190; WO 02/46191; WO 02/46192; WO 02/46193; y WO 02/46194. Los IRMs de molécula pequeña adicional incluyen derivados de purina (tal como aquéllos descritos en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,376,501 y 6,028,076), compuestos heterocíclicos pequeños (tal como aquéllos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,329,381), y derivados de amida (tal como aquéllos descritos en la Patente Norteamericana No. 6,069,149). Algunos de estos IRMs de molécula pequeña pueden actuar a través de uno o más receptores tipo Toll (TLR) tal como, por ejemplo, TLR-1, TLR-2, TLR-4 , TLR-6, TLR-7, y TLR-8. Otros IRMs incluyen moléculas biológicas grandes tal como secuencias oligonucleotidas. Algunas Secuencias oligonucleotidas de IRMs contienen dinucleotidos de citocina-guanina (CpG) y se describen, por ejemplo, en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,194,388; 6,207,646; 6,239,116; 6,339,068; y 6,406,705. CpG se ha reportado para actuar a través de TLR 9. Además, las moléculas CpG pueden usarse para activar células dendríticas (véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,429,199). Otras secuencias nucleótidas IRM carecen de CpG y se describen, por ejemplo, en la Publicación de Patente Internacional No. WO 00/75304. La presente invención proporciona un método para inducir la presentación de antígeno por células dendríticas in vitro, el método incluye: (a) exponer una población celular dendrítica aislado en un antígeno; (b) contactar la célula dendrítica aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll; y (c) permitir a la célula dendrítica procesar y presentar el antígeno. En este aspecto de la invención y en todos los aspectos adicionales que siguen, para algunas modalidades la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll, y en otras modalidades, la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de citometrías, imidazopiridinaminas , cicloalquilimidazopiridinaminas de 6 , 7-fusionado, citometrías de 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinamirxas y tetrahidroimidazonaftiridinamina, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar citocina, producida por una célula dendrítica plasmacitoide, el método incluye: (a) contactar una célula dendrítica plasmacitoide aislado con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para producir uno o más citocinas seleccionadas de IL-8, IP-10, IL-6, MIP-la, y IFN-co; y (b) detectar la producción de al menos una de las citocinas por la célula dendrítica. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar la expresión de marcadores c-estimulatorios por células dendríticas plasmacitoide, el método incluye : (a) contactar una célula dendrítica plasmacitoide aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para expresar uno o más marcadores c-estimulatorios ; y (b) detectar la expresión de por lo menos un marcador estimulatorio por la célula dendrítica plasmacitoide. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para incrementar la supervivencia de células dendriticas plasmacitoide aisladas, el método incluye: (a) contactar una población de células dendriticas plasmacitoide aisladas con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para incrementar la supervivencia de las células dendriticas plasmacitoide; y (b) incubar las células dendriticas plasmacitoide bajo términos de modo que por lo menos 30% de la célula dendrítica plasmacitoide sobrevive al menos 48 horas . En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para detectar la expresión de los receptores de quimiocina por las células dendriticas plasmacitoide, el método incluye : (a) contactar una célula dendrítica plasmacitoide aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para expresar uno o más receptores de quimiocina; y (b) detectar la expresión de por lo menos un receptor de quimiocina. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para identificar un compuesto que induce selectivamente la producción de un receptor de quimiocina por las células dendríticas plasmacitoide, el método incluye: (a) obtener una población de células que incluyen ambas células de producción de citocina inflamatorias y células dendríticas plasmacitoide; (b) contactar la población de células con un compuesto de prueba; (c) determinar la cantidad de receptor de quimiocina presente en la población de células contactadas con el compuesto de prueba; (d) determinar la (las) cantidades de citocina inflamatorias presentes en la población de células contactadas con el compuesto de prueba; y (e) identificar el compuesto de prueba como un inductor selectivo del receptor de quimiocina si el receptor de quimiocina está presente en la población de células después del contacto con el compuesto de prueba en una cantidad de por lo menos tres veces mayor que la cantidad de citocina inflamatoria presente en la población de células. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una población celular enriquecida para células que expresan un receptor de quimiocina, el método incluye: (a) contactar una célula dendríticas plasmacitoide aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para expresar uno o más receptores de quimiocina; y (b) enriquecer la población celular para células que expresan un receptor de quimiocina . En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad que incluye: (a) contactar una célula dendríticas plasmacitoide aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendritica plasmacitoide para expresar uno o más receptores de quimiocina; (b) contactar la población de células dendríticas plasmacitoide con un antígeno asociado con la enfermedad; (c) enriquecer la población celular para células que expresan un alto nivel de la expresión de por lo menos un receptor de quimiocina; y (d) administrar la población celular enriquecida en un paciente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar un adyuvante celular por el tratamiento de una enfermedad que incluye: (a) madurar las células dendríticas plasmacitoide in vi tro tratando las células dendríticas con una respuesta inmune que modifica el compuesto que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll; y (b) exponer las células dendríticas maduras en un antígeno asociado con tal enfermedad. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad que incluye la administración de una dosis terapéuticamente efectiva de células dendríticas plasmacitoide que han sido maduradas por la estimulación con una respuesta inmune que modifica el compuesto que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en el mamífero con la necesidad de tal tratamiento. Otras diversas características y ventajas de la presente invención deben llegar a ser fácilmente claras con referencia a la siguiente descripción detallada, ejemplos, reivindicaciones y dibujos anexos. En varios lugares a lo largo de la especificación, se proporciona la guía a través de las listas de ejemplos. En cada caso, la lista citada sirve sólo como un grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La FIGURA 1 muestra la detección ELISA de IFN-? producido por las células T como resultado de la presentación del antígeno por pDCs . La FIGURA 2 muestra la detección ELISA de IL-10 producido por las células T como un resultado de la presentación del antígeno por pDCs . La FIGURA 3 muestra los datos de citometría de flujo que comparan la expresión del marcador c-estimulatorio por pDCs tratado con IL-3, IFN-a y IRM.
La FIGURA 4 muestra los datos de citometría de flujo que comparan la supervivencia de pDCs cuando se incuban con y sin IRM. La FIGURA 5 muestra los datos de citometría de flujo que comparan la expresión del receptor CCR7 de quimiocina por pDCs tratado con IL-3, IFN- y IRM. Se ha encontrado que los IRMs que son agonistas de ciertos receptores tipo Toll (por ejemplo, TLR-6 y TLR-7) pueden inducir una variedad de respuestas biológicas de pDCs además de la respuesta previamente conocida de producir IFN- . Por ejemplo, ciertos IRMs que se conocen por ser agonistas de TLR-6, TLR-7 o TLR-8 pueden inducir el pDCs humano produciendo citocinas tal como IFN-? y la proteina inducible humana (IP)-IO. Estos mismos IRMs también pueden (1) mejorar la viabilidad de pDC, (2) la expresión de marcadores c-estimulatorios , (3) la expresión de receptores de quimiocina, y (4) la presentación del antígeno, como se medió por la producción de IFN-? y IL-10 mediante las células T de CD4+ simples, inducidas por el contacto con el antígeno que presenta el pDCs . Las células dendríticas plasmacitoide que muestran expresión incrementada de marcadores tales como marcadores c-estimulatorios o receptores de quimiocina pueden enriquecerse en una población celular. La población celular enriquecida puede usarse para producir una o más moléculas deseadas in vitro que pueden administrarse subsecuentemente en un paciente para propósitos terapéuticos o profilácticos. Alternativamente, la población celular enriquecida por si misma puede administrarse en una paciente para propósitos terapéuticos o profilácticos. Compuestos IRM Como se observó en lo anterior, muchas imidazoquinolinamina, imidazopiridinamina, cicloalquilimidazopiridinamina 6 , 7-fusionado, imidazoquinolinamina de 1 , 2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas, imidazonaftiridinamina y compuestos IRM de tetrahidroimidazonaftiridinamina han demostrado actividad inmunomoduladora significante. Los compuestos modificadores de respuesta inmunes ejemplares adecuados para el uso en la invención incluyen 1H-imidazo [4 , 5-c] quinolin- -aminas definidos por una de las Fórmulas siguientes : en donde Rii se selecciona del grupo que consiste de alquilo de uno a diez átomos de carbono, hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono, aciloxialquilo en donde la porción de aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la porción alquilo contiene uno a seis átomos de carbono, bencilo, (fenil) etilo y fenilo, el bencilo, (fenil) etilo o sustituyente de fenilo es opcionalmente sustituido en el anillo benceno por una o dos porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que si el anillo benceno se sustituye por dos de las porciones, entonces las porciones juntas contienen no más de seis átomos de carbono; R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de uno a ocho átomos de carbono, bencilo, (fenilo) etilo y fenilo, bencilo, (fenilo) etilo o el sustituyente fenilo que se opcionalmente sustituido en el anillo benceno por una o dos porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando el anillo benceno se sustituye por dos de las porciones, entonces las porciones contienen juntas no más de seis átomos de carbono; y cada Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste de alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y n es un número entero de 0 a 2 , con la condición de que si n es 2 , entonces dichos grupos Rx juntos contienen no más de seis átomos de carbono; en donde Ri2 se selecciona del grupo que consiste alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene dos a diez átomos de carbono, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono y cicloalquilo que contienen tres a seis átomos de carbono; y cicloalquilo que contienen tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono; y R22 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrogeno, alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a ocho átomos de carbono, bencilo, (fenilo) etilo y fenilo, bencilo, (fenilo) etilo o sustituyente de fenilo que es opcionalmente sustituido en el anillo benceno por una o dos porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que cuando el anillo benceno se sustituye por dos porciones, entonces las porciones contienen juntas no más de seis átomos de carbono; y cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono, y n es un número entero de cero a 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos R2 contienen no más de seis átomos de carbono; R23 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a ocho átomos de carbono, bencilo, (fenilo) etilo y fenilo, el bencilo, (fenilo) etilo o sustituyente fenilo que es opcionalmente sustituido en el anillo de benceno por una o dos porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que cuando el anillo de benceno se sustituye por las dos porciones, entonces las porciones contienen juntas no más de seis átomos de carbono; y cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de uno a cuatro átomos de carbono, y n es un número entero de cero a 2, con la condición de que si n es 2, entonces dichos grupos R3 juntos contienen no más de seis átomos de carbono; en donde R14 es -CHRxRy en donde Ry es hidrógeno o un enlace de carbón-carbono, con la condición de que cuando Ry es hidrógeno, Rx es alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, 1-alquinilo de dos a diez átomos de carbono, tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en donde la porción de alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción de alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o 4-piridilo, y con la condición adicional que cuando y es un enlace de Ry y Rx juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi e hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono; R24 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, y alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono; en donde Ri5 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada sustituido que contienen uno a diez átomos de carbono, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo que contiene tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contienen tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno a cuatro átomos de carbono; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene de dos a diez átomos de carbono y alquenilo de cadena lineal o de cadena ramificada sustituida que contienen dos a diez átomos de carbono, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo que contiene tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contienen tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo en donde la porción alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; el aciloxialquilo en donde la porción aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la porción alquilo que contiene uno a seis átomos de carbono; bencilo; (fenilo) etilo; y fenilo; el bencilo, (fenilo) etilo o sustituyente fenilo que es opcionalmente sustituido en el anillo benceno por una o dos porciones independientemente seleccionadas del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, el alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que cuando el anillo benceno se sustituye por dos porciones, entonces las porciones contienen juntas no más de seis átomos de carbono; R25 es Rs y RT son independientemente seleccionadas del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno; X se selecciona del grupo que consiste de alcoxi que contiene uno a cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en donde la porción alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alquiloamido en donde el grupo del alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido en donde el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, cloro, hidroxi, 1-morfolino, 1-pirrolidino, alquiltio de uno a cuatro átomos de carbono; y R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono, halógeno, alquilo de cadena lineal o cadena ramificada de la cadena que contiene uno a cuatro átomos de carbono; y una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de lo anterior. Los compuestos IRM cicloalquilimidazopiridinamina de 6 , 7-fusionado adecuados se definen por la Fórmula VI siguiente : en donde m es 1, 2, ó 3; Ri6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo cíclico de tres, cuatro, o cinco átomos de carbono; alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada sustituido que contienen uno a diez átomos de carbono, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo que contiene tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contienen tres a seis átomos de carbono sustituido por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno a cuatro átomos de carbono; flúor- o cloroalguilo que contiene de uno a diez átomos de carbono y uno o más flúor o átomos de cloro; alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene dos a diez átomos de carbono y cadena lineal sustituida o alquenilo de la cadena ramificada que contienen dos a diez átomos de carbono, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo contiene tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo que contienen tres a seis átomos de carbono sustituidos por alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a cuatro átomos de carbono; el hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; el alcoxialquilo en donde la porción de alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción del alquilo contiene uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo en donde la porción de aciloxi es alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la porción alquilo contiene uno a seis átomos de carbono, con la condición de que cualquier alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o el grupo aciloxialquilo no tiene un átomo de carbono completamente de carbón unido directamente al átomo de nitrógeno; bencilo; (fenilo) etilo; y fenilo; dicho bencilo, (fenilo) etilo o sustituyente fenilo que se sustituye opcional e independientemente en el anillo del benceno por una o dos porciones se seleccionan del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, con la condición de que cuando el anillo benceno se sustituye por dos porciones, entonces las porciones contienen juntas no más de seis átomos de carbono; y -CHRxRy en donde Ry es hidrógeno o un enlace del carbón-carbono, con la condición de que cuando Ry es el hidrógeno Rx es alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, alquinilo de dos a diez átomos de carbono, tetrahidropiranilo, alcoxialquilo en donde la porción del alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción de alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o 4-piridilo, y con la condición adicional de que cuando Ry es un enlace del carbón- carbono Ry y Rx juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidroxi y hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono , R26 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a ocho átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno a seis átomos de carbono, morfolinoalquilo, bencilo, (fenilo) etilo y fenilo, bencilo, (fenilo) etilo o sustituyente fenilo que se sustituye opcionalmente en el anillo benceno por una porción seleccionada del grupo que consiste de metilo, metoxi, y halógeno; y -C(Rs) (RT) (X) en donde Rs y RT se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo, y fenilo sustituido en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno; X se selecciona del grupo que consiste de alcoxi que contiene uno a cuatro átomos de carbono, alcoxialquilo en donde la porción alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alquilamido en donde el grupo alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino sustituido en donde el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, alquiltio de uno a cuatro átomos de carbono, y morfolinoalquilo en donde la porción alquilo contiene de uno a cuatro átomos de carbono y R6 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoro, cloro, alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno a cuatro átomos de carbono, y -fluoro de cadena lineal o cadena ramificada - o cloroalquilo que contiene uno a cuatro átomos de carbono y por lo menos un flúor o átomo de cloro; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos IRM de imidazopiridinamina adecuados se definen por la Fórmula VII siguiente: en donde R17 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno; -CH2RW en donde Rw se selecciona del grupo que consiste de cadena lineal, cadena ramificada, o alquilo cíclico que contienen uno a diez átomos de carbono, alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene dos a diez átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a seis átomos de carbono, alcoxialquilo en donde la porción alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción alquilo contiene uno a seis átomos de carbono, y feniletilo; y -CH=CRZRZ en donde cada Rz es independientemente cadena lineal, cadena ramificada, o alquilo cíclico de uno a seis átomos de carbono; R27 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contienen uno a ocho átomos de carbono, hidroxialquilo de cadena lineal o cadena ramificada que contiene uno a seis átomos de carbono, alcoxialquilo en donde la porción alcoxi contiene uno a cuatro átomos de carbono y la porción alquilo contiene uno a seis átomos de carbono, bencilo, (fenilo) etilo y fenilo, bencilo, (fenilo) etilo o sustituyente del fenilo que se sustituyen opcionalmente en el anillo del benceno por una porción seleccionada del grupo que consiste de metilo, metoxi, y halógeno; y morfolinoalquilo en donde la porción alquilo contiene uno a cuatro átomos de carbono; 167 y R77 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de uno a cinco átomos de carbono, con la condición de que R67 y R77 tomados juntos contengan no más de seis átomos de carbono, y con la condición adicional de que cuando R77 es hidrógeno entonces R67 es de otra manera hidrógeno y R27 es de otra manera hidrógeno o morfolinoalquilo, y con la condición adicional de que cuando Rg7 es entonces hidrógeno entonces R77 y R27 son de otra manera hidrógeno, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos IRM de imidazoquinolinamina de 1,2-puenteado adecuados se definen por la Fórmula VIII siguiente: ?p? en donde Z se selecciona del grupo que consiste de: -(CH2)P- en donde p es 1 a ; - (CH2) a-C ( D¾) (CH2)b-/ en donde a y b son números enteros y a+b es 0 a 3 , RD es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y RE se selecciona del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxi, -0RF en donde RF es alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, y -NRGR'G en donde RG y R's son independientemente hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono; y - (CH2) a- (Y) _ (CH2) b- en donde a y b son números enteros y a+b es 0 a 3 , e Y es O, S, o -NRj- en donde j es hidrógeno o alquilo de uno a cuatro átomos de carbono; q es 0 o 1 ; y R8 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, y halógeno, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de El tiazol- y oxazol-quinolinamina y piridinamina adecuados incluyen compuestos definidos por la Fórmula EX en donde : Ri9 se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y selenio; R29 se selecciona del grupo que consiste de -hidrógeno; -alquilo -alquil-OH; -haloalquilo; -alquenilo ; -alquil-X-alquilo; -alquil-X-alquenilo; -alquenil-X-alquilo ; -alquenil-X-alquenilo; -alquil-N (R59) 2 ; -alquil-N3; -alquil-O-C(O) -N(R59)2; -heterociclilo; -alquil-X-heterociclilo; -alquenil-X-heterociclilo; -arilo; -alquil-X-arilo; -alquenil-X-arilo; -heteroarilo; -alquil-X-heteroarilo; y -alquenil-X-heteroarilo; R39 y R49 cada uno son independientemente; -hidrógeno; -X-alquilo; -halo; -haloalquilo ; -N(R59)2; o cuando tomados juntos, R39 y R49 forman un anillo cicloalquilo o heterocíclico aromático, heteroaromático fusionado; X se selecciona del grupo que consiste de -0-, -S-, - R-59-, -C(0)-, C(0)0-, -OC(0)-, y un enlace; y cada R59 es idependíentemente H o alquilo de y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los compuestos imidazonaftiridina y tetrahidroimidazonaftiridina IR adecuados son aquellos definidos por las Fórmulas X y XI siguientes : X en donde A es =N-CR=CR-CR=; =CR-N=CR-CR= ; =CR-CR=N-CR= ; o =CR-CR=CR-N=; Ruó se selecciona del grupo que consiste de: -hidrogeno ; -alquilo de C1-2o o alquenilo de C2~2o <jue está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo ; -O-alquilo de ¾_2? -O- (alquilo de Ci-20) o-i-arilo; -0- (alquilo de C^o) o-i~heteroarilo ; -0- (alquilo de x-2o ) o-i-heterociclilo ; -alcoxicarbonilo de Cx-2o; -S (O) ?-2-alquilo de Ci-20; -S (O) 0-2- (alquilo de 0?.2? ) o-i-arilo; -S (O) 0_2- (alquilo de Ci_2o) o-i-heteroarilo; -S (0) 0-2- (alquilo de Ci-20) o-l-heterociclilo; -N(R3ao)2; -N3 ; OXO; -halógeno; -N02; -OH; y -SH; y -alquilo de ??_2?-?£3??-0.-?-¾?? o -alquenilo de C2-20-NR3X0-Q- -R 10 en donde Q es - C0- o - S02~ ; X es un enlace, -O-o -NR310- y R410 es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de Ci_2o o alquenilo de C2-20 que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo ; -heteroarilo; -heterociclilo; -O-alquilo de C1-20/ -O- (alquilo de Ci_2o) 0-1-arilo; -O- (alquilo de Ci_2o ) 0-1-heteroarilo; -O- (alquilo de €?-2?) o-i-heterociclilo; -alcoxicarbonilo de Ci_20 ; -S (O) 0-2-alquilo de ¾-2? - S (O) 0-2- (alquilo de Cx-20 ) 0-1-arilo; -S (O) 0-2 (alquilo de ¾.2?) 0-1-heteroarilo ,· -S (O) 0-2- (alquilo de Ci_2o) 0-1-heterociclilo; -N (R3io ) 2 ; -NR3io-CO-0-alquilo de (¼_2? -N3; coco; -halógeno; -N02 ; -OH; y -SH; o R4ao es en donde Y es -N- o -CR-; R210 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de ¾.?0 -alquenilo de C2-io ; -arilo; -alquilo de C1-10-O-alquilo de C1-10 ; -alquilo de Ci-i0-0-alquenilo de C2-io ; y -alquilo de ^-10 o alquenilo de C2-i0 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N (R3i0 ) 2 -CO-N(R3io)2; -CO-alquilo de Ci-10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo ; cada R310 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo d Cx-10; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_iQ, alcoxi de Ci-io, halógeno y trifluorometilo, XI en donde B es -NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-; -C (R) 2-NR-C (R) 2-C (R) 2- ; -C(R)2~C(R)2-NR-C(R)2- o -C (R) 2-C (R) 2-C (R) 2-NR- ; Rui se selecciona del grupo que consiste de : -hidrógeno; -alquilo de Ci-20 o alquenilo de C2-2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -arilo; - eteroarilo; -heterociclilo; -O-alguilo de C3.-20; -O- (alquilo de Ci-20) 0~i-arilo ; -0- (alquilo de Cx.2o) 0-1-heteroarilo; -O- (alquilo de Ci_20) 0-1-heterociclilo; -alcoxicarfoonilo de Ci_2o; -S (0) 0-2-alquilo de Ci-20; -S (0) 0-2- (alquilo de Ci_2o) 0-1-arilo; -S (O) 0-2- (alquilo de Ca-2o) 0-1-heteroarilo; -S (0) 0-2- (alquilo de ¾_2?) 0-1-heterociclilo; -N (R311) 2 -N3; -oxo; -halógeno; -N02; -OH; y -SH; y -alquilo de C1-20-NR311-Q-X-R411 o -alquenilo de C2-20- NR311-Q-X-R411 en donde Q es -C0- o -S02-, X es un enlace -0- o -NR311- Y R41X es arilo; heteroarilo; heterociclilo; o -alquilo de C2-20 o alquenilo de C2.2o que está sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: arilo; heteroarilo; heterociclilo; O-alquilo de Ci_20; O- (alquilo de ¾_2?) o-i-arilo; O- (alquilo de Ci-2o) o-i-heteroarilo; O- (alquilo de Ci_2o) o-i-heterociclilo; alcoxicarbonilo de C^o; S (O) ?-2-alquilo de Ci_20; •S (O) 0-2- (alquilo de Cx.20) o-i-arilo; ¦S (O) 0-2- (alquilo de C^o) o-i-heteroaril S (O) 0-2- (alquilo de Ci_20) o-i-heterocicl ¦N(R3u)2; ¦NR3u-CO-0-alquilo de Ci_20; ¦N3; •??? ; •halógeno; •N02 ; •OH; y •SH; o R4ii es en donde Y es -N- o -CR-; R211 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo de Cx_10; -alquenilo de C2-io; -arilo -alquilo de Ci-10-0-alquilo de Cx-10; -alquilo de Ci_10-O-alquenilo de C2-i0; y -alquilo de Ci_10 o alquenilo de C2_io sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3u)2; -CO-N(R31i)2; -CO-alquilo de C3.-10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R311 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de ¾-10; y cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Ci_10, alcoxi de Ci-io, halógeno y trifluorometilo, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. líT-imidazo [ , 5-c] quinolin- -aminas y tetrahidr-lH-imidazo [4 , 5 - c] quinolin-4 -aminas adicionalmente adecuadas incluyen compuestos definidos por las Fórmulas XII, XIII y XIV siguientes: ?? en donde Rii2 es -alquil -NR3i2-C-R12 o -alquenil-NR312-C-R4i2 en donde R4i2 es arilo, heteroarilo, alquilo o alquenilo, el cual puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -alquinilo; - (alquilo) o-i-arilo; - (alquilo) 0-i~ (arilo sustituido) ; - (alquilo) o-i-heteroarilo; - (alquilo) 0-i- (heteroarilo sustituido) ; -0-alquilo; -O- (alquilo) o-i-arilo; -O- (alquilo) 0-i~ (arilo sustituido) ; -0- (alquilo) 0-i-heteroarilo; -0- (alquilo) o-i- (heteroarilo sustituido) ; -CO-arilo; -C0- (arilo sustituido) ; -CO-heteroarilo; -C0- (heteroarilo sustituido) ; -C00H; -CO-O-alquilo; -C0-alquilo ; -S (O) ?-2-alquilo; -S (O) 0-2- (alquilo) ?-?-arilo; -S (O) 0_2- (alquilo) 0-i~ (arilo sustituido) ; -S (0) 0-2- (alquilo) 0-i-heteroarilo; -S (O) o-i (alquilo) 0_?- (heteroarilo sustituido) -P(O) (OR3i2)2; -NR312-CO-0-alquilo; -N3; -halógeno; -N02; -CN; -haloalquilo; -O-haloalquilo; -CO-haloalquilo; -OH; -SH; y en el caso de alquilo, alqueni heterociclilo, oxo; o R412 es en donde R512 es un grupo arilo, (arilo sustituido) , heteroarilo, (heteroarilo sustituido) , heterociclilo o (heterociclilo sustituido) ; R212 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo ; -arilo; - (arilo sustituido) ; -heteroarilo; - (heteroarilo sustituido) ; -heterociclilo; - (heterociclilo sustituido) ; -alquil-0-alquilo; -alquil-O-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno ; -N (Raw ; -CO-N(R312)2; -CO-alquilo de Cx_10; -CO-O-alquilo de Ci_10; -N3; -arilo; - (arilo sustituido) ; -heteroarilo,- - (heteroarilo sustituido) ; -heterociclilo; - (heterociclilo sustituido) ; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R312 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo de Ci-10-heteroarilo; alquilo de C1-10- (heteroarilo sustituido) ; alquilo de QL-IO-arilo; alquilo de Ci_10- (arilo sustituido) y alquilo de Ci-10; es 0 a 4 ; y cada R12 presente se selecciona independientemente del grupo que consiste de alquilo C1-10, alcoxi de C1-10, halógeno y trifluorometilo; Xffl en donde Rn3 es -alquil-NR313- S02 -X-R413 o -alquenil-NR313- X es un enlace o -NR513-; R413 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -cicloalquilo sustituido; -arilo sustituido; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo sustituido; -O-alquilo; -0- (alquilo) Q.i-arilo; -O- (alquilo) 0-1-arilo sustituido; -0- (alquilo) 0-x-heteroarilo; -0- (alquilo) o-i-heteroarilo sustituido; -0- (alquilo) 0-1-heterociclilo; -0- (alquilo) 0-1-heterociclilo sustituido; -C00H; -CO-0-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) ?-2-alquilo; S (O) 0-2 (alquilo) o-i-arilo; -S (O) 0-2 (alquilo) 0-i-arilo sustituido; -S (O) 0-2 - (alquilo) 0-i-heteroarilo; -S (O) 0-2 - (alquilo) 0-i-heteroarilo sustituido; -S (O) 0-2 - (alquilo) ?.?-heterociclilo; -S (O) 0-2 - (alquilo) 0-i-heterociclilo sustituido; - (alquilo) 0-1 -NR313R313 ¡ - (alquilo) o-a-NR3i3-CO-0-alquilo; - (alquilo) 0-i-NR3i3-CO-alquilo; - (alquilo) 0-i-NR3i3-CO-arilo - (alquilo) 0-i-NR3i3-CO-arilo sustituido; - (alquilo) 0-i-NR3i3-CO-heteroarilo; - (alquilo) 0-i-NR3i3-CO-heteroarilo sustituido; -N3; -halógeno; -haloalquilo; -haloalcoxi ; -CO-haloalquilo; -CO-haloalcoxi ; -N02; -CN; OH SH en el caso de alquilo, alqueni heterociclilo, oxo; R213 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno ; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -arilo sustituido; -heteroarilo ; -heteroarilo sustituido; -alquil -0-alquilo; -alquil-0- alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : -OH; -halógeno; -CO-N(R313)2; -CO-alquilo de C^io; -CO-O-alquilo de 0?-10; -N3; -arilo; -arilo sustituido; -heteroarilo ; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo; -heterociclilo sustituido; -CO-arilo; -C0- (arilo sustituido) ; -CO-heteroarilo; y -C0- (heteroarilo sustituido) ; cada R313 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-10; R513 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci_i0, o R413 y R5i3 puede combinar la forma de un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros; es 0 a 4 ; y cada 13 esta presente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_a0/ alcoxi de C1-10, halógeno y trifluorometilo; XIV en donde R11 es -alquil-NR3x4-CY-NR514-X-R4i4 o -alquenil-NR3i4-CY-NR5i4~X-R4i4 en donde Y es =0 o =S; X es un enlace, -C0- o -S02- R4i es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilo o alquenilo, el cual cada uno puede ser sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -arilo sustituido; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo sustituido; -0-alquilo; -0- (alquilo) ?,?-arilo; -0- (alquilo) o-i-arilo sustituido; -0- (alquilo) 0-i-heteroarilo; -O- (alquilo) o-i-heteroarilo sustituido; -0- (alquilo) o-i-heterociclilo; -0- (alquilo) o-i-heterociclilo sustituido; -C00H; -CO-O-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) ?-2-alquilo; -S (O) 0-2" (alquilo) 0-i-arilo; -S (O) o_2- (alquilo) o-i-arilo sustituido; -S (O) 0-2- (alquilo) 0-i-heteroarilo; -S (O) 0-2- (alquilo) 0-i~heteroarilo sustituido; -S (O) 0-2- (alquilo) o-i-heterociclilo; -S (O) 0-2- (alquilo) o-i-heterociclilo sustituido; - (alquilo) 0-1- R314R31 ; - (alquilo) 0-i- R3i4-CO-0-alquilo ; - (alquilo) 0-i-NR3i4-CO-alquilo; - (alquilo) 0-i-NR3i4-CO-arilo; - (alquilo) o-x-NR3i4-CO-arilo sustituido; - (alquilo) o-i-NR3i4-CO-heteroarilo; - (alquilo) 0-i-NR3i4-CO-heteroarilo sustituido; -N3; -halógeno; -haloalquilo; -haloalcoxi; -CO-haloalcoxi; -N02; -CN; -OH; -SH; y, en el caso de alquilo, alquenilo o heterociclilo , oxo; con la condición que cuando X es un enlace R414 puede adicionalmente ser hidrógeno; R214 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno ; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -arilo sustituido; -heteroarilo; -heteroarilo sustituido; -alquil-0-alquilo; -alquil-0- alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R314) 2; -CO-N(R3i4)2; -CO-alquilo de Ci_io; -CO-0-alquilo de Ci-ao; -N3; -arilo; -arilo sustituido; -heteroarilo; -heteroarilo sustituido; -heterociclilo; -heterociclilo sustituido; -CO-arilo; -CO- (arilo sustituido) ; -CO-heteroarilo; y -CO- (heteroarilo sustituido) ; cada R31 se selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de C1-10; R5i4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-10/ o R 14 y R514 puede combinar la forma de un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido de 3 a 7 miembros ; es 0 a 4 ; y cada R14 esta presente independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de ¾_a0, alcoxi de Ci_i0, halógeno y trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. lH-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-aminas y tetrahidro-lff-imidazo [4 , 5-c] quinolin-4-aminas adicionalmente adecuado incluyen compuestos definidos por las Fórmulas XV, XVI, XVII, XIII, XIX, XX, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, y XXVI siguientes XV en donde: X es -CHR515-, -CHR5i5-alquil- , o -CHR5iS-alquenil- ; Rus se selecciona del grupo que consiste de: -R415-CR315-z-R6i5-alquilo; -R415-CR315-Z-R6i5—alquenilo; ~¾15'-CR315'-Z-R6i5—arilo; ~¾15' -CR3i5-- z-R6i5—heteroarilo ; ~¾15' -CR315 -z-R6i5—heterociclilo; ~¾15 -CR315 -Z-H; ~¾15' -NR715 -CR3i5- 6i5—alquilo; ~¾15' -NR715 -CR315-R615—alqueni10 ; -R415' -NR715--CR315-Reís-arilo; ~¾15' - R7i5 -CR3i5-R6i5-heteroarilo; -R415 -NR7X5 -CR3i5-RSi5-heterociclilo; y -R415 -NR715 -CR315-R815 ; Z es -NR515-, -0-, o -S-; 215 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno,- -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alquenilo; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R5i5) 2; -CO-N(R515)2; -CO-alquilo de Cx_io; -CO-O-alquilo de Ca-10; -N3; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R315 es =0 o =S; R415 es alquilo o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -0-; cada R515 es independientemente H o alquilo de Ci-10; R6i5 es un enlace, alquilo, o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -0-; R7i5 es H, alquilo de Cx_10, o arilalquilo; o R4i5 y R715 pueden unirse en conjunto para formar un anillo; R8i5 es H o alquilo de Ci_i0; o R715 y R815 pueden unirse en conjunto para formar un anillo ; Y es -O- o -S (0)0-2- ; es 0 a 4 ; y cada Ri5 está presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Cx.10l alcoxi de Ci_i0, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; XVI X es -CHR51S-, -CHR515-alquil- , o -CHR5a6-alquenil-Rii6 se selecciona del grupo que consiste de: ~¾16' - CR3i6-Z-RSi6-alquilo; -¾16' - CR3i6-Z-R6i6—alquenilo; "K-416' -CR3i6-Z-R6i6-arilo; ~¾16' - CR316-Z- R6i6— eteroari10 ; ""K-416' -CR316-Z-R6i6—heterociclilo; ~¾16' -CR316-Z-H; ~¾16' - NR71S - CR316 - R616-alqui10 ; ~¾16' - NR7is - CR316 - R6i6-alqueni10 ; ~¾1S" -NR71s -CR316-R6i6-arilo; ~¾16' -NR71s - CR3x6-R616-heteroarilo ; ~¾16' -NR71s- CR3i6-R6i6-heterociclilo ; y -¾16' -NR7is-CR3is-Rgis ; ? es -NRsis- , -0-, 0 -S-; R2i6 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno ; -alquilo ; -alquenilo ; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil -Y-alquenilo ; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R516)2; -CO-N(R516)2; -CO-alquilo de Ci-10; -CO-O-alquilo de Ci_i0; -N3; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R316 es =0 o =S; R4i6 es alquilo o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -O- ; cada R516 es independientemente H o alquilo de ??.??; R6i6 es un enlace, alquilo, o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -0-; R716 es H, alquilo de C io, arilalquilo; o R4i6 y R716 pueden unirse juntos para formar un anillo; R8i6 es H o alquilo de Ci_i0/ o R7iS y R8ie pueden unirse juntos para formar un anillo; Y es -O- o -S (O) 0-2- ; es 0 a 4 ; y cada Ri6 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de ??.??, alcoxi de Cx-??, hidroxi, halógeno, y trifluorometilo; xvn en donde: X es -CHR3i7-, -CHR3i7-alquil- , o -CHR317-alquenil- ; Ruy se selecciona del grupo que consiste de: -alquenilo; -arilo; y -Ri7-arilo ; R217 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alquenilo; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R317) 2; -CO-N(R3i7)2 -CO-alquilo de C!_10 -CO-O-alquilo de Ci_10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo, y -CO-heteroarilo; R417 es alquilo o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -O- ; cada R317 es independientemente H o alquilo de C!_10; cada Y es independientemente -0- o -S(0)0_2-; es 0 a 4 ; y cada R17 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de i-i0/ alcoxi de C1-10, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; xvm en donde: X es -CHR318-, -CHR3i8-alquil- , o -CHR318-alquenil- ; Rus se selecciona del grupo que consiste de: -arilo; -alquenilo; y -R418-arilo; R2i8 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-arilo; -alquil-Y-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R318)2; -CO-N(R318)2; -CO-alquilo de <??_?0; -CO-O-alquilo de Ci_i0; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo -CO-arilo; y -CO-heteroarilo ,- R4i8 es alquilo o alquenilo, el cual pueden ser interrumpidos por uno o más grupos -0-; cada R318 es independientemente H o alquilo de C1-10; cada Y es independientemente -0- o -S(0)0-2-; es 0 a 4 ; y cada Ri8 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-10, alcoxi de Ci-10, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; XIX en donde: X es -CHR3i9-, -CHR3i9-alquil- , o -CHR319-alquenil- ; us se selecciona del grupo que consiste de: -heteroarilo; -heterociclilo; -R4i9-heteroarilo; y -R419-heterociclilo; R219 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilc- -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alquenilo; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R3i9)2; -CO-N(R3i9)2; -CO-alquilo de C!_10; -CO-O-alquilo de Ci_i0; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R419 es alquilo o alquenilo, el cual pueden ser interrumpidos por uno o más grupos -O- ; cada R319 es independientemente H o alquilo de C1-10 ; cada Y es independientemente -0- o -S(0)0_2-,- v es 0 a ; y cada Ri9 se presenta independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Ci-iQ , alcoxi de Ci_10 , hidroxi, halógeno y trifluorometilo; XX en donde: X es -CHR320-, -CHR32o -alquil- , o -CHR320-alquenil- ; R120 se selecciona del grupo que consiste de : -heteroarilo; -heterociclilo; -¾2o-heteroarilo; y -R20-heterociclilo; R220 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -alquil -Y-alquilo; -alquil -?-alquenilo; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R32o)2; -CO-N(R32o)2; -CO-alquilo de 0?-10; -CO-O-alquilo de Ci_10; -N3; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; R42o es alquilo o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -O-; cada R320 es independientemente H o alquilo de Ci-10; cada Y es independientemente-O- o -S(O)0-2_; es O a ; y cada R20 se presenta independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo de Cx-io, alcoxi de C±-x0r hidroxi, halógeno y trifluorometilo; XXI en donde: X es -CHR52i-, -CHR52i-alquil- , o -CHR52i-alquenil- ; R121 se selecciona del grupo que consiste de: -R42i-NR32i-S02-R62i-alquilo,¦ -R42l-NR32l·-S02-R62l-alque ilo; -R2l-NR321-S02-R62l-arilo; -R42i-NR32i-S02-R621-heteroarilo; -R42i-NR32i-S02-R62i-heterociclilo; -R42i-NR321-S02-NR52i-R62i-alquilo; -R42i-NR321-S02-NR52i-R62i-alquenilo; -R42i-NR32i-S02- R52i-R62i-arilo; -R42i-NR32i- S02-NR52i-R62i-heteroarilo ; -R2i-NR32i-S02-NR52i-R62i-heterociclilo; y -R42i-NR32i-S02-NH2; K221 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo,- -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil-Y-alquenilo; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R52i)2; -CO-alquilo de Cx-i0 -CO-O-alquilo de Ci_i0; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; Y es -O- o -S(O)0-2-; R32i es H, alquilo de C1-10, o arilalquilo; cada R421 es independientemente alquilo o alquenilo, el cual puede ser interrumpidos por uno o más grupos -0- ; o ¾2i Y R 21 pueden unirse juntos para formar un anillo; cada R52i es independientemente H, alquilo de Ci_10, o alquenilo de C2-io; R62i es un enlace, alquilo, o alquenilo, el cual puede interrumpirse por uno o más grupos -0-; R721 es alquilo de Ci-10 o R32i y R721 pueden unirse juntos para formar un anillo; es 0 a 4 ; y cada R2i se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de C1-10, alcoxi de Ci_ao, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; **41** en donde: X es -CHR522-/ -CHR522-alquil- , o -CHRS22-alquenil- ; R122 se selecciona del grupo que consiste de: -R 22-NR322-S02-R622-alq ilo ; -R422— R322—S02— R622-alquenilo; -R 22- R322-S02-R622-arilo; -R422-NR322-S02-R622-heteroarilo; -R422-NR322-S02-R622-heterociclilo; - 422- NR322 —S02— R-22 ; -R422-NR322~S02-NR522-R622-alquilo; -R422-NR322-S02-NR522-Rs22-alquenilo; -R422 -NR322 -S02 -NR522 -R622-ari1o ; -R422 -NR322 - S02 -NR522 -R622-heteroarilo ; -R422-NR322- S02- 522-R622-heterociclilo; y ~¾22-??¾22 ~ SO2 - H2 ; R222 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo ; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo ,· -alquil-Y-alquilo; -alquil -Y-alquenilo ; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de : -OH; -halógeno; -N(R522) 2 ; -CO-N(R522) 2; -CO-alquilo de Ci_io; -CO-O-alquilo de Ci-i0; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; Y es -O- o -S(0)o_2-; R322 es H, alquilo de Ci_i0, o arilalquilo ; cada R422 es independientemente alquilo o alquenilo, el cual pueden ser interrumpido por uno o más grupos -O- ; o R322 y R 22 pueden unirse juntos para formar un anillo; cada R522 es independientemente H, alquilo de Ci_i0, o alquenilo de C2-i0; 622 es un enlace, alquilo, o alquenilo, el cual puede ser interrumpidos por uno o más grupos -0-; R722 es alquilo de Ci-ao; o R322 y R722 pueden unirse juntos para formar un anillo; es 0 a ; y cada R22 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_i0/ alcoxi de L-IO, hidroxi, halógeno, y trifluorometilo; xxm en donde: X es -CHR323-, -CHR323-alquil- , o -CHR323-alquenil- ; Z es -S-, -SO-, o -S02-; R123 se selecciona del grupo que consiste de: -alquilo; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -alquenilo; -R423-arilo; -R23-heteroarilo; -R423-heterociclilo; R223 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrogeno ; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -alquil -Y-alquilo ; -alquil -Y-alquenilo ; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno ; -N(R323) 2; -CO-N(R323) 2; -CO-alquilo de ??.?? -CO-O-alquilo de ¾-?0; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R323 es independientemente H o alquilo de Ci_10; cada R423 es independientemente alquilo o alquenilo; cada Y es independientemente -O- o -S(0)0-2~; v es 0 a 4 ; y cada R23 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_i0/ alcoxi de CX-10 , hidroxi, halógeno y trifluorometilo; xxrv en donde: X es -CHR324-, -CHR324-alquil- , o -CHR324-alquenil- ; Z es -S-, -SO-, o -SO2-; R124 se selecciona del grupo que consiste de: -alquilo; -arilo ; -heteroarilo ; -heterociclilo; -alquenilo; -R424-arilo; -R424- eteroarilo y -R424-heterociclilo; 224 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -alquil-Y-alquilo; -alquil -Y-alquenilo ; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R324) 2 ; -CO-alquilo de CÍ-IO; -CO-0-alquilo de Ci_i0; -N3; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R324 es independientemente H o alquilo de ¾_?0; cada R424 es independientemente alquilo o alquenilo; cada Y es independientemente -0- o -S(0)0-2-; v es 0 a 4 ; y cada R24 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci-i0, alcoxi de Ci-??, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; XXV en donde: X es -CHR525-, -CHR525 -alquil- , o -CHR525-alquenil- ; R125 s selecciona del grupo que consiste -R425-NR825 - CR325-NR525-Z-R625-alquilo ; -R425-NR825-CR325-N¾25-Z-R625-alquenilo; -R425-NR825-CR325-NR525-Z- 625- rilo; -R425-N 825-CR325-N 525- -R625-heteroarilo; -R425-NR825-CR325-NR525-Z-Rs25-heterociclilo; "R 25~NR825—CR325—NR525R725 i -R425-NR825 - CR325-NR925- Z-R625-alquilo; -R425-NR825 -CR325-NR925-Z—R625-alquenilo ; -R425-NR825-CR325— NR925-Z—R625-arilo; -R425-NR825 -CR325—NR925-Z—R625-heteroarilo; y -R425-NR825-CR325—NR925-Z—R625-heterociclilo; R225 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo : -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -alqui1-Y-alquilo; -alquil-Y-alquenilo; -alquil -Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R525) 2; -CO-N(R525) 2; -CO-alquilo de Ci_i0; -CO-O-alquilo de Ci_10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R325 es =0 o =S; cada 425 es independientemente alquilo o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -O- ; cada R525 es independientemente H o alquilo de Ci-10; R625 es un enlace, alquilo, o alquenilo, el cual puede ser interrumpido por uno o más grupos -0-; R725 es H o alquilo de Ci-10 el cual puede ser interrumpido por un átomo hetero, o R725 puede unirse con R52s para formar un anillo; R825 es H, alquilo de C3.-10, o arilalquilo; o R42s y R-825 pueden unirse juntos para formar un anillo; 925 es alquilo de Ci_10 el cual puede unirse junto con R825 para formar un anillo; cada Y es independientemente -0- o -S (0)0-2- ; Z es un enlace, -C0-, o -S02-; v es 0 a 4 ; y cada R25 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de X-x0, alcoxi de Ci_10, hidroxi, halógeno y trifluorometilo; en donde: X es -CHR526- / -CHR526-alqu.il-, o -CHR526-alquenil- ; R126 se selecciona del grupo que consiste de: -R42S-NR826-CR32s-NR526-Z-R626- lquilo; -R426-NR825-CR326 NR526-Z-R626-alquenilo ; -R426- R826-CR326- R526-Z-R-626- rilo; -R426- R825-CR326-NR526-Z-R626-heteroarilo; -R426-NR825-CR326-N 526- -R626-heterociclilo; -R426—NR825—CR326— N 526R726 -R426-NR82s-CR326-NR926-Z-R626- lq ilo; -R426- R82s-CR326-NR926- -R626- lquenilo; -R426-NR82s-CR326-NR926- -R626- rilo; -R426-NR82s-CR326—NR926-Z-R626-heteroarilo; y -R426-NR82s-CR32e-NR926- -R62s-h terociclilo; R226 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -alquil -Y-alquilo ; -alquil -Y-alquenilo; -alquil-Y-arilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno ; -N(R526) 2; -CO-N(R52S)2; -CO-alquilo de Ci_i0; -CO-0-alquilo de 0?_10; -N3; -arilo; -heteroarilo ; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo; cada R326 es =0 o =S; cada R426 es independientemente alquilo o alquenilo, el cual pueden interrumpirse por uno o más grupos -0-; cada RS26 es independientemente H o alquilo de Ci_i0; 626 es un enlace, alquilo, o alquenilo, el cual puede interrumpirse por uno o más grupos -0-; 726 es H o alquilo de QL-IO el cual puede interrumpirse por un átomo hetero, o 726 pueden unirse junto con 526 para formar un anillo; R826 es H, alquilo de Ci_i0, o arilalquilo; o R426 y ¾26 pueden unirse juntos para formar un anillo; g26 es alquilo de QL-IO el cual pueden unirse junto Rs26 para formar un anillo; cada Y es independientemente -O- o -S(0)0-2-; Z es un enlace, ~CO-, o -S02-; v es 0 a ; y cada R26 se presenta independientemente seleccionado del grupo que consiste de alquilo de Ci_10, alcoxi de 0?-10, hidroxi, halógeno, y trifluorometilo; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. lH-imidazo [4 , 5-c] iridin-4 -aminas adicionalmente adecuados incluyen compuestos definidos por la Fórmula XXVII xvn en donde X es alquileno o alquenileno; Y es -CO-, -CS-, o -S02~; Z es un enlace, -0-, -S-, o -NR527-; R127 es arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquil de j-20 o alquenilo de C2.20, cada uno de los cuales pued estar sustituido o sin sustituir por uno o más sustituyente seleccionados independientemente del grupo que consiste de: -alquilo; -alquenilo; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -cicloalquilo sustituido; -O-alquilo; -0- (alquilo) o-i-arilo; -0- (alquilo) o-i-heteroarilo; -0- (alquilo) 0-i-heterociclilo; -C00H; -CO-0-alquilo; -CO-alquilo; -S (O) o-2-alquilo; -S (O) 0-2- (alquilo) 0-i-arilo; -S (O) 0-2- (alquilo) 0-i-heteroarilo ; -S (O) 0-2- (alquilo) 0-i-heterociclilo; - (alquilo) 0-i-N (R527) 2; - (alquilo) o-i-NR527-CO-0-alquilo; - (alquilo) 0-i-NR527-CO-alquilo; - (alquilo) o-i-NR527-CO-arilo; - (alquilo) 0-i-NR.527-CO-heteroarilo; -N3; -halógeno; -haloalquilo ; -haloalcoxi ; -CO-haloalquilo; -CO-haloalcoxi ; -NO2; -CN -OH. -SH; y en el caso de alquilo, alquenilo, y heterociclilo, oxo; R227 se selecciona del grupo que consiste de: -hidrógeno; -alquilo; -alquenilo; -alquil -O-alquilo; -alquil-S-alquilo; -alquil -0-arilo; -alquil-S-arilo : -alquil -O-alquenilo ; -alquil-S-alquenilo; y -alquilo o alquenilo sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: -OH; -halógeno; -N(R527) 2 ; -CO-N(R527) 2; -CS-N(R527) 2 -NR527-CO-alquilo de Ci-ao; -NR527-CS-alquilo de Ci-i0 -NR527-S02-alquilo de QL-IO; -CO-alquilo de C -10, -CO-O-alquilo de Ci_10; -N3; -arilo; -heteroarilo; -heterociclilo; -CO-arilo; y -CO-heteroarilo : R327 y R 27 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, halógeno, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino y alquiltío; cada R527 es independientemente H o alquilo de C1-10 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se utiliza en la presente, los términos "alquilo", "alquenilo" y el prefijo "alqu-" se incluyen en los grupos de cadena lineal y cadena ramificada y de grupos cíclicos, es decir cicloalquilo y cicloalquenilo. A menos que se especifique de otra manera, estos grupos contienen de 1 a 20 átomos de carbono, con grupos alquenilo que contienen de 2 a 20 átomos de carbono. Los grupos preferidos tienen un total de hasta 10 átomos de carbono. Los grupos cíclicos pueden ser monocíclicos o policíclicos y preferentemente tienen de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cíclicos ejemplares incluyen el ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo y adamantilo. El término "haloalquilo" se incluye de los grupos que son sustituidos por uno o más átomos de halógenos, incluyendo los grupos per luorinatados . Esto también es verdadero de los grupos que incluyen el prefijo "halo-". Los ejemplos de los grupos haloalquilo adecuados son clorometilo, trifluorometilo, y similares. El término "arilo" como se utiliza en la presente incluye los sistemas de anillo o anillos aromáticos carboxíclicos . Los ejemplos de los grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, bifenilo, fluorenilo e indenilo. El término "heteroarilo" incluye sistemas de anillo o anillos aromáticos que contienen al menos un átomo etéreo en el anillo (por ejemplo, 0, S, N) . Los grupos heteroarilo adecuados incluyen furilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, carbazolilo, benzoxazolilo, pirimidinilo, benzimidazolilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, purinilo, quinazolinilo, y así sucesivamente. El "heterociclilo" incluye sistemas de anillo o anillos no aromáticos que contienen al menos un átomo etéreo en el anillo (por ejemplo, 0, S, N) e incluyendo todos los derivados totalmente saturados y parcialmente insaturados de los grupos heteroarilo antes mencionados . Los grupos heterociclicos ejemplares incluyen pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo , piperazinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, y similares. La Maduración de pDCs Se han encontrado los compuestos IRM antes descritos para inducir la maduración de células dendríticas plasmacitoide ex vivo. En general, las propiedades de despliegue de pDCs maduras tal como la secreción de citocina, la expresión de los marcadores de superficie celular particular, y una capacidad mejorada para estimular las células T. Pueden madurarse células dendríticas plasmacitoide utilizando el método de la invención puede obtenerse a partir de cualquier fuente adecuada. Por ejemplo, los pDCs inmaduros pueden obtenerse aislando pDCs de los tejidos tales como sangre o tejidos linfoides. Un método para obtener pDCs incluye aislamiento de células (PBMCs) mononucleares sanguíneas periféricas de sangre y luego enriqueciendo selectivamente la muestra para pDCs . Como se utiliza en la presente, "enriquecer", "enriqueciendo" o " enriquecido" se refiere a cualquier incremento selectivo en el porcentaje de un tipo celular en una población sobre el porcentaje del mismo tipo celular en una muestra nativa. Una población celular puede enriquecerse eliminando otros tipos de célula de una población celular. Alternativamente, un tipo celular deseado puede eliminarse selectivamente de una población celular, las células indeseadas se lavan, y las células deseadas resuspendidas en un medio de cultivo celular adecuado. El término "enriquecido" no implica que un tipo celular deseado constituya cualquier porcentaje particular de la población celular relevante. Los pDCs asi obtenidos estarán en un estado inmaduro, generalmente poseen una capacidad elevada para la captura y posesión del antígeno; aunque relativamente la capacidad estimulatoria de la célula T relativamente baja. Adquirir la capacidad estimulatoria de la célula T óptima, puede estar en un estado estable, maduro. Los pDCs maduros pueden identificarse por un número de propiedades, incluyendo su expresión de ciertos marcadores de superficie de célula tal como CD40, CD80, CD86 y CCR7. Los pDCs maduros también muestran comportamientos típicos durante una reacción de linfocito mixta que incluye pero no se limita a la producción incrementada de citocinas de células dendríticas y la inducción de la producción de citocina por las células T. Los métodos de la invención generalmente incluyen la maduración de pDCs en una población celular aislada estimulando el pDCs con un IRM en una cantidad y durante un tiempo suficiente para provocar que el DC madure. Como se utiliza en la presente, "aislar" la población celular se refiere a células cultivadas ex vivo. Los pDCs pueden obtenerse de un sujeto por cualquier método adecuado incluyendo, por ejemplo, de una muestra sanguínea. La muestra sanguínea puede tratarse de alguna forma para enriquecer el porcentaje de pDCs en la población celular aislada, pero no se requiere tal tratamiento. Así, "aislado" se refiere a la forma de aislar al sujeto y no se relaciona a ningún estándar de pureza de pDCs con respecto a cualesquier otros tipos de célula que puedan estar presentes en la población celular. El medio de cultivo de tejido y las condiciones se determinan fácilmente por aquéllos expertos en la técnica. La cantidad específica de IRM usada y el tiempo de exposición variará de acuerdo al número de factores que se apreciarán por aquéllos expertos en la técnica, incluyendo el origen de los pDCs a madurar, la potencia y otras características del compuesto IRM utilizadas y así sucesivamente. En algunas modalidades, el IRM puede usarse en una concentración de aproximadamente ?.?µ? a aproximadamente 100 µ?. El compuesto de IRM puede solubilizarse antes de agregarse al cultivo pDC, preferentemente en agua o un regulador fisiológico. Sin embargo, si es necesario el compuesto puede solubilizarse en una pequeña cantidad en un solvente orgánico tal como DMSO y luego diluirse o agregarse directamente en el cultivo pDC.
Uso de Células Dendríticas Maduradas IRM Las células dendríticas que se han madurado por la exposición a ciertos IRMs tienen la capacidad de presentación de antigeno enriquecida como se comparó al inmadurar pDCs y puede usarse en una variedad de formas para mejorar la respuesta inmune de un sujeto. Por ejemplo, los pDCs maduros pueden inyectarse directamente en un paciente. En este caso, puede desearse que el paciente sea la fuente de pDCs . Los pDCs también pueden usarse en un número de inumunoterapias . Los ejemplos de tales terapias incluyen terapias de transplantación de célula ex vivo tratando trastornos del sistema inmune, tal como AIDS; la expansión ex vivo de las células T, particularmente células T específicas de antígeno pueden usarse para tratar trastornos por la deterioración del sistema inmune; la generación de los anticuerpos monoclonales que reconocen los marcadores específicos pDC; la preparación de pDCs de antígeno activado de acuerdo a los métodos conocidos en la técnica; y el desarrollo de vacunas y adyuvantes de vacuna. Los usos preferidos de pDCs que se han madurado por la exposición a uno o más IRMs incluyen aquellos que hacen el uso de pDC de antígeno activado y/o antígenos modificados por pDC. El pDC de antígeno activado, o los adyuvantes celulares, de la invención se preparan generalmente por la exposición de pDC tratado con un IRM a un antígeno. El antígeno puede ser protelna, carbohidrato o ácido nucleico en la naturaleza y puede derivarse de cualquier fuente adecuada, incluyendo pero no limitada a células neoplásticas (por ejemplo, células tumorales) , priones, y agentes infecciosos (por ejemplo, bacteria, virus, levadura, parásito) . Alternativamente, el antígeno puede derivarse por medios recombinantes . El adyuvante celular de la invención puede usarse en el tratamiento de enfermedades. Por ejemplo, adyuvantes celulares preparados por la exposición de pDCs en los antígenos derivados de tumor pueden administrarse a un paciente, por lo que provoca una respuesta inmune antitumoral en el paciente. Similarmente, las enfermedades infecciosas pueden tratarse administrando a los pacientes adyuvantes celulares preparados por la exposición de pDC a los antígenos derivados del agente infeccioso. Los adyuvantes celulares también pueden utilizarse por el tratamiento de enfermedades relacionadas a la proteína no infecciosa incluyendo pero no limitadas a enfermedades de Alzheimer y ciertas formas de enfermedad del corazón. Las células dendríticas plasmacitoide que se han tratado por el método de la invención producen citocinas tales como IFN-a que favorecen a la generación de las respuestas inmunes Thl . La capacidad de desviar la respuesta inmune hacia la inmunidad Thl, como opuesta a la inmunidad Th.2 , puede proporcionar un medio para el tratamiento de enfermedades mediadas por Th2. Los ejemplos de tales enfermedades incluyen el asma; rinitis alérgica lupus eritematosis sistémico; eczema; síndrome de Ommen de dermatitis atópica (síndrome de hiperseosinofilia) ; ciertas infecciones parasíticas tal como la infección cutáneo y leishmaniais sistémica, infección de toxoplasma e infección de tripanosoma; ciertas infecciones fúngicas, por ejemplo candidiasis e histoplasmosis ; y ciertas infecciones bacteriales intracelulares tales como lepra y tuberculosis. Además, la capacidad induce IL-10 de células T puede desviar la respuesta inmune hacia una respuesta similar a TH3. Los resultados de inmunidad similar a TH3 de la generación de IL-10 produce células que sub-regulan las respuestas inmune. Estas células también se han referido a células T regulatorias . La activación de pDC bajo algunas circunstancias ha resultado en la generación de Célula T regulatorias que sub-regulan la función de Célula T de activación. La generación de tales células puede ser útil por el tratamiento de trastornos mediados únicamente, o al menos en parte, por las células T. Los ejemplos de estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, soriasis, enfermedad de bowl inflamatoria, artritis reumatoide, diabetes, esclerosis múltiple y otras enfermedades asociadas con la activación celular T crónica. Generalmente, la presente invención involucra tratar una población celular de células dendríticas plasmacitoide aisladas con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista TLR-6, TLR-7 o TLR-8. Ciertas modalidades utilizan una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de TLR-7. El tratamiento de pDCs aislado de esta manera induce un amplio espectro de actividad biológica. La presente invención involucra métodos para tratar pDCs para mostrar las actividades biológicas deseadas, los métodos para detectar actividades biológicas deseadas, métodos para seleccionar células que poseen actividades biológicas deseadas, poblaciones celulares enriquecidas por células que poseen actividades biológicas deseadas y métodos para utilizar poblaciones celulares enriquecidas para propósitos terapéuticos o profilácticos. En una modalidad, la presente invención involucra un método para inducir la presentación de antxgeno, ex vivo, de una antígeno particular por células dendríticas plasmacitoide. El incluye exponer una población de células asiladas en un antígeno y tratar la población de células aisladas con un IRM. El tratamiento de IRM mejora la capacidad de los pDCs para estimular las células T. Un objeto para la presentación del antígeno por pDCs es las células T nativas. De este modo, una forma de detectar la inducción de la presentación del antígeno en pDCs por el tratamiento de IRM detectando una o más actividades biológicas de células T que resulta del contacto con pDC que está presentando el antígeno. Las actividades biológicas de células T incluyen pero no se limitan a la producción de IFN-? e IL-10. De este modo un método para detectar la inducción de la presentación del antígeno por pDCs incluye detectar la producción de IFN-?, IL-10, o ambas por las células T que se ponen en contacto con pDCs que se han expuesto en un antígeno particular y tratado con un IRM. La producción de células T de IFN-? puede asociarse con un Thl, o una respuesta inmune, mediada por la célula IL-10 es un ejemplo de una citocina producida por las células T en asociación con un Th2 , o una respuesta inmune, humoral. La producción de células T de IL-10 también se asocia con Th3 , o respuesta de células T regulatorias . La Figura 1 muestra los resultados de la detección de ELISA de la producción de IFN-? por células T en cuatro sujetos como un resultado del contacto con pDCs tratados con IRM. La Figura 2 muestra los resultados de la detección de ELISA de la producción de IL-10 por células T en cuatro sujetos como un resultado del contacto con pDCs tratados con IRM. Pueden tratarse pDCs aislados con cualquiera de los IRMs descritos en lo anterior. Además, el antígeno al cual los pDCs se exponen, pueden ser cualquier antígeno contra el cual una respuesta inmune Thl o Th2 puede desearse. Los ejemplos de antígenos adecuados incluyen derivados de los patógenos, antígenos derivados de las células neoplásticas y antígenos recombinantes, así como otros antígenos relacionados a las enfermedad. De este modo, la representación de pDC de los antígenos de patógeno puede proporcionar terapia o profilaxis contra las enfermedades patogénicas. Similarmente , la presentación de pDC de antígenos derivados de células neoplásticas puede proporcionar terapia o profilaxis contra enfermedades relacionadas al tumor. El tratamiento del sujeto puede incluir la presentación del antígeno in vivo por la madurez de pDCs a células T nativas, seguido por la administración en el sujeto de las células T activadas, los pDCs de presentación de antígeno, o ambas. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para obtener una población de células dendríticas plasmacitoide maduras por el tratamiento in vivo con IRM seguido por el aislamiento de los pDCs maduros a partir del sujeto. En ciertas modalidades, los pDCs maduros se aislan de la muestra sanguínea tomada del sujeto. Los pDCs maduros obtenidos en esta forma pueden ser útiles para estimular las células T ex vivo contra uno o más antiagentes en los cuales pDCs se han expuesto in vivo, por lo que proporciona la posibilidad de una terapia específica de antígeno, específica del sujeto. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para detectar la producción de citocina aislando las células dendríticas plasmacitoide en respuesta al tratamiento con un IRM. El método incluye tratar una población aislada de pDCs con un IRM y detectar la producción de una o más citocinas . Las citocinas producidas por pDCs en respuesta al tratamiento con IRMs incluyen pero no se limitan a IL-8, IP-10, IL-6, ???-?a e IFN-?. La producción de citocinas puede detectarse por cualquier de uno o diversos métodos estándar, incluyendo pero no limitadas a la citometría de flujo, ELISA, análisis de transferencia Western y la detección de mRA intracelular que codifica para la citocina particular. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para detectar la expresión de los marcadores co-estimulatorios por pDCs en respuesta al tratamiento con un IRM. El método incluye tratar una población aislada de pDCs con un IRM y detectar la expresión de uno o más marcadores co-estimulatorios. Los ejemplos de los marcadores co-estimulatorios que pueden detectar siguiendo el tratamiento pDC con un IRM incluyendo, pero no limita a CD80, CD86 y CD40. Puede detectarse la expresión del marcador co-estimulatorio, por ejemplo, por citometría de flujo, inmunohistoquímica, o detección intracelular de mRNA que codifica un marcador co-estimulatorio particular. La Figura 3 muestra análisis de citometría de flujo, de la expresión de pDCs tratada con IRM comparados a la expresión de pDC de los marcadores co-estimulatorios de pDC tratados con IRM comparados con la expresión de pDC de los marcadores co-estimulatorios cuando se tratan con citocinas IL-3 e IFN-a, cada uno de los cuales induce pDC sobreviviente . Los marcadores co-estimulatorios se expresan en células de presentación de antígeno que incluyen pDCs para ayudar a la presentación del antígeno en células T nativas así como células T activadas de memoria. De este modo, la detección de la expresión de los marcadores co-estimulatorios pueden ser deseables para detectar pDCs capaces de la presentación de antígenos . También, la expresión de CCR7 correlacionados con la producción pDCs de interferones tipo I y la maduración pDC. Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para incrementar la supervivencia de pDCs in vi tro. El método incluye tratar una población de pDCs aislados con un IRM e incubar las células bajo condiciones que promuevan la supervivencia de pDC. La Figura 4 compara la supervivencia de pDC durante 24 horas y 48 horas después del tratamiento con y sin IRM. En 48 horas, los pDCs tratados con IRM mostraron una proporción más elevada estadísticamente significante de supervivencia.
En ciertas modalidades, la supervivencia de pDC después de 48 horas cuando se trata con IRM es mayor que aproximadamente 75%; en otras modalidades, la supervivencia de 48-horas es mayor que aproximadamente 70%; en otras modalidades, la supervivencia de 48-horas después del tratamiento IRM es mayor que aproximadamente 50%; y en otras modalidades, la supervivencia de 48 horas es mayor que aproximadamente 30%. La supervivencia mejorada de pDCs in vitro puede ser deseable cuando genera una población de célula para el uso terapéutico o profiláctico. La supervivencia in vitro de pDCs en tales poblaciones celulares puede proporcionar más terapia efectiva o profilaxis y puede reducir el desecho asociado con las poblaciones de células expiradas . En aún otra modalidad, la presente invención proporciona un método para detectar la expresión de los receptores de quimiocina por pDCs en respuesta al tratamiento con una IRM. El método incluye tratar una población de pDCs aislados con un IRM y luego detectar la expresión de al menos un receptor de quimiocina. Los métodos para detectar la expresión de los receptores de quimiocina incluyen aquellos métodos descritos en lo anterior útiles para detectar la expresión de los marcadores co-estimulatorios y las citocinas. Un ejemplo de un receptor de quimiocina que se expresa en respuesta al tratamiento de pDCs con un IRM es CCR7, el cual se involucra con un pDCs maduro buscador a nodos de linfa. La Figura 5 muestra el análisis de citometría de flujo de la expresión pDC del receptor CCR7 de quimiocina cuando trata con las versiones recombinantes contra IRM de los factores IL-3 e IFN-a. La presente invención también proporciona un método para preparar una población de pDCs que expresa un nivel relativamente elevado del receptor de quimiocina. Este método incluye inducir la expresión del receptor de quimiocina tratando una población de pDCs aislado con IRM. El método incluye también enriquecer la población celular para células que expresan los receptores de quimiocina . Los receptores de quimiocina que expresan las células pueden migrar, in vivo, al tejido linfoide secundario, en donde la presentación del antígeno a células T puede ocurrir, por lo que estimula las respuestas inmune Thl y Th2. Los pDcs específicos del antígeno expresan los receptores de quimiocina que pueden proporcionar agentes terapéuticos o profilácticos particularmente útiles, ya sea solos o como un adyuvante en una vacuna, por ejemplo. De este modo, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad que incluye exponer una población de pDCs aislados a un antígeno, tratar el pDCs con un IRM, enriquecer las células tratadas por células que expresan un receptor de quimiocina y administrar la población de células enriquecidas en un paciente .
Ejemplos Los siguientes ejemplos se han seleccionado simplemente para ilustrar además características, ventajas, y otros detalles de la invención. Esto será expresamente entendido, sin embargo, mientras los ejemplos sirven para este propósito, los materiales y cantidades particulares utilizados así como otras condiciones y detalles no se construyen en una materia que debe indebidamente limitar el alcance de esta invención. IRM, 4-imino-2-etoximetil-a,a-dimetil-lH-imidazo [4, 5-c] quinolina-l-etanol, . .=314.4, se disolvió en dimetilsulfóxido (DMSO, grado de cultivo celular estéril, Sigma Chemical Company, St.Louis, MO) para formar una solución de 12 m de ese IRM. Las soluciones de IRM se almacenan en alícuotas a -20 °C. Al menos de que se especifique de otra manera, el IRM se agrega a los cultivos celulares en una concentración final de 3µ?. Al menos de que se indique de otra manera, todos los cultivos celulares pDC se mantienen en el medio X-Vivo 20 (Bio hittaker, Inc. Walkersville, MD) a 37°C con 5% C02. Los anticuerpos utilizados para la selección y reducción positiva de pDC incluye BDCA-2 y BDCA-4 microcuentecillas (Miltenyi Bistec, Inc., Auburn, CA) . Se utilizaron anticuerpos monoclonales marcados de Biotin para obtener pDC por la selección negativa; estos incluyen CD3 , CDllb, CDllc, CD14, CD19, CD56 (Ancell Corp. Bayport, MN) . Los anticuerpos y reactivos marcados de fluorocromo para la citometría de flujo incluyen HLA-DR-PerCP, CD123 (IL-3-Ra) -PE, CD80-PE, CD86-PE, CD40-PE, CCR7 marcado con biotin, streptavidin-PE, TNF-cc-FITC, TNF-a-PE, IL-12p40/70-FITC, IL12p40/70-PE (BD Pharmingen, San Diego, CA) , IFN-a2-PE- (Chromaprobe , Inc., Aptos, CA) . El enlace no específico en los receptores Fe se previno utilizando IgG (Whole molecule, Pierce Chemical Company, Rockford, IL) o reactivo de bloqueo FcR ( iltenyi bistec, Inc.). La citometría de flujo intracelular se realizó utilizando el Equipo CytoStain que contiene GolgiPlug (BD Pharmingen) . Se obtuvo HSV-1 (Maclntyre) de American Type Cultura Collection (ATCC, Manassas, VA) . LPS se obtuvo de Sigma Chemical Company, St., Louis, O. Se obtuvieron las citocinas IL-3 y recombinante rGM-CSF humano de R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN y rIFN-aF se obtuvo de PBL Biomedical Laboratorios, New Brunswick, NJ. Ejemplo 1- aislamiento PBMC PMRC se aisló del anti-coagulado sanguíneo total con EDTA por la centrifugación gradiente de densidad utilizando Histopaque 1077 (Sigma Chemical Company, St.Louis, MO) como se recomendó por el fabricante. Las células mononucleares aisladas se lavaron dos veces con la Solución de Sales Balanceadas de Hank (Celox Laboratorios, Inc., St.Paul MN) y resuspendieron en RPMI (cRPMI;RPMI 1640, completo 25mM HEPES, piruvato de sodio 1 mM, 0.1 mM de aminoácidos esenciales, 1 mM L-glutamina, 1% de penicilina/estreptomicina, 5xl0~5 M 2 -mercaptoetanol y 10% de suero bovino fetal inactivado por calor (FCS, Celox Laboratorios, Inc. o Hyclone Laboratorios, Inc. Logan Ut) ) o medio X-Vivo 20 (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) . Ejemplo 2- Aislamiento DC Plasmacitoide Se aisló pDCs humano de PBMC por la secreción positiva de la cuentecilla magnética de acuerdo a las instrucciones del fabricante ( iltenyi Bistec, Inc., Auburn, CA) . Brevemente, PBMC se incubaron con anticuerpos específicos de pDC, BDCA-2 o BDCA-4 y se colectaron células marcadas con columna de Multenyi LS . Las células positivamente seleccionadas se resuspendieron en el medio X-Vivo 20. También se enriqueció el pDC humano por selección negativa de PBMC reduciendo drásticamente células Lin+. Brevemente, las PBMC aisladas de 120 mL de sangre total se resuspendieron en 1 mL de PBS, 1% BSA, ImM EDTA y se incubaron con anticuerpos marcados por biotina específicos para CD3, CD14 , CD19, CD56 y en algunos casos CDllb y CDllc, en una concentración final de lOO tgr/mL para cada anticuerpo. Después de 15 minutos de incubación a 6-12°C, las células se lavaron e incubaron con algunas microcuentecillas de estreptavina o microcuentecillas de anti-biotina durante 15 minutos adicionales a 6-12°C. Después de lavar, la fracción no marcada se colectaron en columnas CS o LS Miltenyi y las células se resuspendieron en X-Vivo 20. La población de pDC, HLA-DR+/CD123HI, fue rutinariamente 5-10% de la preparación final como se comparó a 0.1-0.5% de la población de PBMC inicial. Ejemplo 3 - Detección de citocina Intracelular determinada por la citometría de flujo Se incubaron las células de 1 x 106/mL en el medio X-Vivo 20 (Bio Whittaker, Inc.) y se estimuló con IRM durante 1 hora. Después de la estimulación, lxL Brefeldin-A (GolgiPlug, BD Pharmingen, San Diego, CA) se lavó durante cada mL del medio de cultivo celular. Las células se incubaron entonces durante la noche a 37°C con 5% de C02, sin exceder 12 horas . Las células se lavaron y resuspendieron en Pharmingen Stain Buffer-BSA (BD Pharmingen) dos veces. Se bloquearon los receptores Fe con IgG de ratón ImmunoPure (Molécula Total, Pierce chemical Company) (células 100 mL/106 en 100zL de regulador de tinción durante 15 minutos a 4°C) . Se lavaron entonces las células con regulador de tinción y luego se tiñeron por antígenos de superficie (10µL de anticuerpo en regulador de tinción 50/xL o durante 30 minutos a 4°C) . Las células se lavaron y resuspendieron entonces en Cytofix/Cytoperm (BD Pharmingen) para reacondicionar y permeabilizar las células. Después de lavar la solución Perm/Wash (BD Pharmingen) , las células se tiñeron para las citocinas intracelulares con anticuerpos marcados con fluorocromo anti-TNF-oc o anti-IFN- fluorochromo durante 30-45 minutos a 4°G. Finalmente, las células se lavaron y resuspendieron en el regulador de tinción y se analizaron utilizando un citómetro FACScan FLOR y software CellQuest (BD Biosciences, San José, CA) . Ejemplo 4 - Co-Expresión del Marcador Co-estimulatorio determinada por la citometría de flujo Las células purificadas BDCA-2 o BDCA-4 se trataron 24 ó 48 horas en el medio X-Vivo 20 con el 1000 U/mL rIL-3, 1000 U/mL rlFN-a o IRM. Antes de teñir, las células se lavaron en Pharmingen Stain Buffer-BSA. Las células entonces se resuspendieron en Pharmingen Stain Buffer-BSA y anticuerpos marcados de fluorocroma específicos, se agregaron CD80, CD86, o CD40. Después de 30 minutos a 4°C, las células se lavaron y analizaron por citometría de flujo. Ejemplo 5 - Expresión del Receptor de Quimiocina determinada por la citometría de flujo Las células BDCA-2 o BDCA-4 se purificaron y trataron como se describió en el Ejemplo 4, excepto que los anticuerpos marcados de fluorocromo son específicos a CCR7. Ejemplo 6 - Análisis de Citocina y Quimiocina durante el Tiempo Real ( T) PCR y ELISA La expresión de citocina y quimiocina se evaluaron por RT PCR. Se estimularon pDC purificados por PBMC y BDCA-2 en placas de 24-pozos con 3, µ? IRM. Se trataron células de control de vehículo con DMSO. Se incubaron las células durante una o dos horas a 37 °C. En las veces indicadas las células se cosecharon delicadamente, entubando las células en un tubo Eppendorf de 1.5 mL y se centrifugó a 400 x g durante 10 min a 4°C. El sobrenadante se eliminó a partir de que el tubo y las células se lisaron con 1 mL de Trizol (Invitrogen Corp. Carlsbad, CA) . R A se purificó a partir de las muestras y se trató con DNasa I (Invitrogen Corp.) para eliminar el DNA genómico contaminante, después las muestras se reextrajeron con Trizol. Las cuentecillas finales se suspendieron en 10µL de agua. ^L se diluyó 1:100, y el RNA se cuantifico por absorbencia (Abs26o) · El RNA se transcribió en forma inversa utilizando SuperScrip First Strand Síntesis System por RT-PCR (Invitrogen S.A.) . Se generaron cebadores para PCR cuantitativos utilizando Primer Express (Applied Biosystems Group, Foster City CA) . Cada juego de cebador se designó para amplificar el DNA genómico y se probó contra una muestra de DNA genómico humano para verificar el tamaño de amplicón. Los juegos de cebadores se muestran en la Tabla I. Se realizó PCR cuantitativo en un Detector de Secuencia ABI PRISM™ 7700 (Applied Biosystems Group) . Se detectaron los productos amplificados utilizando SYBR® Green PCR Master Mix (Applied Biosystems Group) . Cada juego de cebador se probó por triplicado por cada muestra. El PCR se realizó durante treinta y cinco ciclos durante 15 segundos a 95°C y 1 minuto a 60°C, precedido por la incubación durante 2 minutos a 50°C y 10 minutos a 95 °C. El software de instrumento calculó el número de ciclos, designados Ct, requeridos por la señal acumulada para alcanzar un valor de umbral designado durante por lo menos 10 desviaciones estándar mayor que la línea base. El valor Ct entonces es proporcional al número de copias de inicio de la secuencia objeto. La cantidad de la expresión del gen se realizó utilizando el método AAVCt (User Bulletin #2, Applied Biosystems Group) . Brevemente, el cambio de veces en la expresión se calculó con relación a la expresión de GAPDH utilizando la fórmula siguiente: Cambio de veces = 2-( vct> donde AAVCt= [gen Ct de interés (muestra estimada) -Ct GAPDH (muestra estimada) ] - [gen Ct de interés (control de vehículo) -Ct GAPDH (vehículo control)]. Los niveles de la proteína de citocina y quimiocina se midieron de los sobrenadantes de cultivo de tejido y los extractos celulares por ELISA. TNF humano, IL-12, IL-10 (los ensayos IL-10 y IL-10 Ultrasensitivo), IL-6, IL-1RA, MCP-1, y equipos ELISA Mip-loc se obtuvieron de BioSource Internacional, Inc. (Camarillo, CA) . Se obtuvieron los equipos Mip-3a y Multi-Species IFN-cc ELISA de R&D Systems (Minneapolis, N) y PBL Biomedical Laboratorios (New Brunswick, NJ) , respectivamente. Se obtuvieron equipos IP-10 ELISA humanos de Cell Sciences, Inc, Inc. (Norwood, MA) . Se expresaron los resultados All ELISA en pg/mL. El límite de detección liberable confiable para los ensayos all ELISA fue menor o igual a 40 pg/mL, excepto para el ensayo IL-10 Ultrasensitive que es pg/mL. El ensayo IFN-a ELISA Multi-Species específicamente detectó todos los subtipos humanos, excepto IFN-aF (IFN- 21) . Ejemplo 8 - Ensayo de Activación de la Célula T Se obtuvieron las células T CD4+/CD45RA+/CD45R0-sanguíneas de cordón naive congeladas de las células T de AllCells LLC (Berkeley, CA) y se deshelaron de acuerdo a la recomendación del fabricante. Brevemente, se deshelaron las células heladas en un baño de agua a 37°C y se transfirieron a tubos cónicos de 15 mL que contienen 300 g DNase I (Stemcell Technologies, Inc., Vancouver, British Columbia) . X-Vivo 20 media (BioWhittaker, Inc., Walkersville, MD) se agregó lentamente para dar el volumen de hasta 15 mL. Las células se lavaron dos veces por centrifugación a 200 x g durante 15 minutos en el medio X-Vivo 20. Las células se resuspendieron finalmente en el medio X-Vivo 20 a 2x106 células/mL. Las células dendríticas plasmacitoide se prepararon por la selección positiva con microcuentecillas BDCA-4 (Miltenyi Biotec, Inc., Aubum, CA) . Los pDC se co-cultivaron células T sanguíneas de cordón naive en un pDC enriquecido en la proporción de célula T de 1:10 (lxlO5 pDC/mL:lxl06 células T/mL por pozo) en el medio X-Vivo 20, al inicio del cultivo, las células se trataron con IL-3 [1000 UmL] , IFN-a[1000 U/mL] , IR o vehículo (DMSO) . Después de 72 hrs, los sobrenadantes libres de célula se colectaron y analizaron por IFN-?, IL-13 e IL-10 por ELISA. Ejemplo 9 - Sobreviviente Mejorado Se obtuvieron los pDCs aislados como se describió en el Ejemplo 2. Los pDCs aislados se incubaron con y dentro IRM. La capacidad celular se midió en los cultivos celulares por citometría de flujo después de 24 horas y nuevamente después de 48 horas. Ejemplo 10- Tamización de la Expresión del Receptor de Citometría Puede obtenerse una población de pDCs como se describió en el Ejemplo 2. La población celular que contiene pDC puede incubarse en lxl06/mL en el medio X-Vivo 20 (BioWhittaker, Inc) y se estimuló con IRM (1µ?-10 ?) durante 1 hora. La expresión de quimiocina pudo determinarse de acuerdo al método de ya sea el Ejemplo 5 o el Ejemplo 6. Ejemplo 11- Tratamiento Utilizando la Población pDC Enriquecidas por las Células que Expresan el Receptor de Quimiocina Pueden obtenerse células dendríticas plasmacitoide de pacientes como se describió en el Ejemplo 2. Los pDCs aislados pueden co-estimularse con el antígeno (por ejemplo, anatoxina de tétano) e IRM (1µ?-10µ?) de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los pDCs estimulados que expresan niveles elevados del receptor de quimiocina pueden protegerse como se describió en el Ejemplo 10. Las células dendríticas plasmacitoide que expresan niveles elevados de los receptores de quimiocina pueden ordenarse por citometria de flujo. El receptor de quimiocina que expresa pDCs puede resuspenderse en el medio X-Vivo 20. Las Células dendríticas plasmacitoide expresan el antígeno y expresan niveles elevados del receptor de quimiocina que pueden introducirse al paciente intravenosamente o por inmunización subcutánea. Métodos Estadísticos La Figura 3 muestra datos que se examinaron separadamente por cada marcador co-estimulatorio y punto de tiempo . La Figura 4 muestra un análisis de variación (A OVA) , con el por ciento viable como la variable en la respuesta y las variables explicatorios por el donador y el tratamiento, realizado en los datos no transformados y aresin-transformados separadamente durante 24 y 48 puntos de tiempo hora. Se realizaron las comparaciones de Pairwise de las células tratadas por IRM en el grupo control , se realizaron utilizando el ajuste de Dunnett para conservar el nivel de 0.05 total de importancia. Si existiera diferencias entre los 2 métodos, se reportaran los resultados de los datos aresen transformados. Las descripciones completas de las patentes, documentos patentes y publicaciones citadas aquí se incorporaron para referencia en su totalidad como si cada uno se incorporara individualmente. En caso de conflicto, la presente especificación, incluye definiciones, que se controlarán . Varias modificaciones y alteraciones a esta invención se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención. Las modalidades ilustrativas y ejemplos se proporcionan sólo como ejemplos y no se pretende que limiten el alcance de la presente invención. El alcance de la invención se limita sólo para las reivindicaciones establecidas en lo siguiente.
I-1 o Tabla I. Tiempo real de conjunto de cebador de RT-PCR Gene Acceso No. Cebador Adelantado Cebador Inverso IL-6 M14584 AAGCAGCAAAGAGGCACTGG GCATCCATCTTTTTCAGCCATC IL 0 M57627 TGAGAACAGCTGCACCCACTT GCTGAAGGCATCTCGGAGATC IL-12p40 N 002187 ACAACTTGCAGCTGAAGCCA AGGGTACTCCCAGCTGACCTC IL-1RA NM_000577 GGTTGGTTCCTCTGCACAGC GCCTTCGTCAGGCATATTGGT TNF-oc MI 0988 ATCAATCGGCCCGACTATCTC CACAGGGCAATGATCCCAA G?-10 N _001565 TACGCTGTACCTGCATCAGCA GACAAAATTGGCTTGCAGGAAT MCP-1 NM_002982 AGCAAGTGTCCCAAAGAAGCTG CAGATCTCCTTGGCCACAATG ???-? NM 002983 AGCTACACCTCCCGGCAGAT GGCTGCTCGTCTCAAAGTAGTCA MEP-3a NM_004591 GCTGTCTTGGATACACAGACCGT CACAGCCTTCATTGGCCAG GAPDH ACCCACTCCTCCACCTTTGA TGACAAAGTGGTCGTTGAGGG

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para mejorar la presentación del antígeno mediante células dendríticas in vi tro, el método caracterizado porque comprende: (a) exponer una población celular dendrítica aislada en un antígeno; (b) hacer contactar la célula dendrítica aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll; y (c) permitir a la célula dendrítica procesar y presentar el antígeno. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el antígeno se deriva de las células neoplásticas derivadas de un agente infeccioso, o se deriva recombinantemente . 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas , imidazopiridinaminas, cicloalquilimi-dazopiridinaminas 6 , 7-fusionadas , imidazoquinolinaminas de 1 , 2 -puenteado, tiazol- y oxazol-guiñolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinamina y tetrahidroimidazo-naftiridinamina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 5. El método de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquilimidazopiridinaminas 6,7-fusionadas, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende detectar la presentación del antígeno. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la presentación del antígeno de detección comprende : (a) contactar las células dendríticas activadas con las células T nativas; y (b) detectar la producción de una o más citocinas que se producen por las células T como un resultado de la presentación del antígeno mediante células dendríticas . 8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque una o más citocinas comprende IFN-? o IL-10. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las células dendríticas son células dendríticas plasmacitoide . 10. Una población de células dendríticas aisladas producida por el proceso de : (a) exponer una población celular dendrítica aislada en un antígeno; (b) hacer contactar la célula dendritica aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll; y (c) permitir a la célula dendrítica procesar y expresar el antígeno. 11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll . 12. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas , cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 1 . La población celular de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el antígeno se deriva de las células neoplásticas, derivadas de un agente infeccioso, o se deriva recombinantemente . 15. La población celular de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque las células dendríticas son las células dendríticas de plasmacitoide. 16. Un método para obtener una población de células dendríticas maduras, el método caracterizado porque comprende : (a) administrar una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll a un sujeto en una cantidad efectiva para madurar células dendríticas del sujeto; y (b) aislar las células dendríticas maduras. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque las células dendríticas maduras se aislan de una muestra sanguínea del sujeto. 18. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad de molécula modificadora de respuesta inmune administrada al sujeto es por lo menos 0.001 mg/kg. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque las células dendríticas son las células dendríticas plasmacitoide . 20. Una población celular obtenida por el método de conformidad con la reivindicación 16. 21. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll. 22. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidro-imidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 24. Un método para detectar la producción de citocina, por una célula dendrítica plasmacitoide, el método caracterizado porque comprende: (a) contactar una célula dendrítica plasmacitoide aislado con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para producir una o más citocinas seleccionadas de IL-8, IP-10, IL-6, MIP-lcc, y IFN-?; y (b) detectar la producción de al menos una de las citocinas por la célula dendrítica. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll . 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 28. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la cantidad de molécula modificadora de respuesta inmune se proporciona en una concentración de por lo menos aproximadamente 0.001 µ?. 29. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de detectar la producción de por lo menos citocinas comprende detectar citocina intracelular por citometría de flujo. 30. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de detectar la producción de al menos una de las citocinas comprende detectar citocina extracelular. 31. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de detectar la producción de por lo menos una de las citocinas que comprende utilizar un ensayo immunoabsorbente similar a la enzima. 32. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de detectar la producción de por lo menos las citocinas comprende detectar mRNA que codifica la citocina en la célula dendrlticas plasmacitoide. 33. Un método para detectar la expresión de los marcadores co-estimulatorios mediados por células dendríticas plasmacitoide, el método caracterizado porque comprende-. (a) contactar una célula dendrítica plasmacitoide aislado con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para expresar uno o más marcadores co-estimuladores ; y (b) detectar la expresión de la menos un marcador co-estimulador por la célula dendrítica plasmacitoide. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll. 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquil-imidazopiridinaminas 6, 7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas, imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 36. El método de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 37. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la cantidad de molécula modificadora de respuesta inmune se proporciona en una concentración de al menos 0.001 µ?. 38. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el marcador estimulatorio comprende CD80, CD86, CD40, o HLA-DR. 39. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la etapa de detectar la expresión de al menos un marcador estimulatorio comprende utilizar citometría de flujo. 40. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la etapa de detectar la expresión de por lo menos un marcador estimulatorio comprende la detección inmunológica de por lo menos un marcador estimulatorio en la superficie celular de una célula de dendrítica plasmacitoide . 41. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la etapa de detectar la expresión de por lo menos un marcador estimulatorio comprende detectar mR A que codifica el marcador co-estimulatorio en la célula dendríticas plasmacitoide. 42. Un método para mejorar la supervivencia de células dendríticas plasmacitoide aisladas, el método caracterizado porque comprende: (a) contactar una población de células dendríticas plasmacitoide aisladas con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor tipo 6 Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para mejorar la supervivencia de las células dendríticas plasmacitoide; e (b) incubar las células dendríticas plasmacitoide bajo condiciones que al menos 30% de la célula dendrítica plasmacitoide sobrevive por lo menos 48 horas. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porgue por lo menos 50% de las células dendríticas de plasmacitoide sobreviven por lo menos 48 horas . 44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque por lo menos 70% de las células dendríticas plasmacitoide sobreviven por lo menos 48 horas. 4 . El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque por lo menos 75% de las células dendríticas plasmacitoide sobreviven por lo menos 48 horas. 46. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista de receptor 7 tipo Toll . 47. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas , cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo . 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 49. Un método para detectar la expresión de los receptores de quimiocina mediante células dendríticas plasmacitoide, el método caracterizado porque comprende: (a) contactar una célula dendrítica plasmacitoide aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para expresar uno o más receptores de quimiocina; y (b) detectar la expresión de por lo menos un receptor de quimiocina. 50. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor tipo 7 Toll . 51. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 52. El método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 53. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la cantidad de modificador de respuesta inmune se proporciona en una concentración de por lo menos aproximadamente 0.001 µ?. 54. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque el receptor de quimiocina es CCR7. 55. El método de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque la etapa de detectar la expresión de por lo menos un receptor de quimiocina comprende detectar sobre-regulación de la expresión del receptor de quimiocina o sub-regulación de la expresión del receptor de quimiocina. 56. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la etapa de detectar la expresión de por lo menos un receptor de quimiocina comprende el uso de citometría de flujo. 57. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la etapa de detectar la expresión de por lo menos un receptor de quimiocina comprende utilizar un ensayo del inmunoabsorbente similar a la enzima. 58. El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque la etapa de detectar la expresión de por lo menos un receptor de quimiocina comprende detectar m NA que codifica el receptor de quimiocina en las células dendríticas plasmacitoide . 59. Un método para identificar un compuesto que selectivamente induce la producción de un receptor de quimiocina por las células de dendríticas plasmacitoide, el método caracterizado porque comprende: (a) obtener una población de células que incluyen ambas células productoras de citocina inflamatoria y células dendríticas plasmacitoide; (b) contactar la población de células con un compuesto de prueba; (c) determinar la cantidad del receptor de quimiocina presente en la población de las células contactadas con el compuesto de prueba; (d) determinar la cantidad de citocinas inflamatorias presentes en la población de células contactadas con el compuesto de prueba; e (e) identificar el compuesto de prueba como un inductor selectivo del receptor de quimiocina está presente en una población de células después de hacer contacto con el compuesto de prueba en una cantidad tres veces mayor que la cantidad de citocinas inflamatorias presentes en la población de células. 60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la cantidad de receptor de quimiocina se determina por la citometría de flujo. 61. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la cantidad de citocinas inflamatorias se determina de supernadantes del cultivo utilizando un ensayo inmunoabsorbente similar a la enzima o un bioensayo. 62. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque las cantidades del receptor de quimiocina y las citocinas inflamatorias se determinan utilizando uno o más métodos seleccionados del grupo que consiste de transferencia Northern, y transferencia Western y PCR de tiempo real . 63. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la citocina inflamatorio es TNF-a o IL-12. 64. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque la población de células hace contacto con el compuesto de prueba en un concentración de aproximadamente 0.005 µ? a aproximadamente 5 ?. 65. Un método para preparar una población celular enriquecida por las células que expresan un receptor de quimiocina, el método caracterizado porque comprende: (a) contactar una célula dendrítica plasmacitoide aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para expresar uno o más receptores de quimiocina; y (b) enriquecer la población celular por las células que expresan un receptor de quimiocina. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll . 67. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 68. El método de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 69. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la etapa de mejorar la población celular comprende : (a) contactar la población celular con un sustrato que selectivamente enlaza células que expresan un receptor de quimiocina a un sustrato; (b) permitir al sustrato enlazar reversiblemente células que expresan un receptor de quimiocina (c) eliminar células no enlazadas; y (d) colectar las células de enlace 71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque el enlace selectivo comprende la absorción o inmunosupresión 72. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque el receptor de quimiocina es CCR7. 73. Una población de células dendríticas plasmacitoide enriquecidas por células que expresan los receptores de quimiocina preparados por el método de conformidad con la reivindicación 65. 7 . La población celular de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el receptor de quimiocina es CCR7. 75. Un método para tratar una enfermedad caracterizado porque comprende: (a) contactar una célula dendríticas plasmacitoide aislada con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll similar al receptor 8 en una cantidad efectiva para inducir la célula dendrítica plasmacitoide para expresar uno o más receptores de quimiocina; (b) contactar la población de células dendríticas plasmacitoide con un antxgeno asociado con la enfermedad; (c) enriquecer la población celular por células que expresan un alto nivel de por lo menos un receptor de quimiocina; y (d) administrar la población celular enriquecida a un paciente . 76. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor tipo 7 Toll. 77. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas, imidazopiridinaminas, cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 79. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad neoplástica y el antigeno se derivan de las células neoplásticas . 80. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque la enfermedad se provoca por un agente infeccioso y el antígeno se deriva del agente infeccioso. 81. El método de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el antígeno se deriva recombinantemente . 82. Un método de preparar un adyuvante celular para el tratamiento de una enfermedad caracterizado porque comprende : (a) hacer madurar las células dendríticas plasmacitoide in vitro tratando las células dendríticas con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista del receptor tipo 6 Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll; y (b) exponer las células dendríticas maduras en un antígeno asociado con la enfermedad. 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune es un agonista del receptor 7 tipo Toll . 84. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas , imidazopiridinaminas, cicloalquil-imidazopiridinaminas 6,7-fundido, imidazoquinolinaminas 1,2-puenteado, tiazol- y oxazol-quinolinaminas y piridinaminas , imidazonaftiridinaminas y tetrahidroimidazonaftiridinaminas , y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 85. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la molécula modificadora de respuesta inmune se selecciona del grupo que consiste de imidazoquinolinaminas y cicloalquiloimidazopiridinaminas 6,7-fundido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 86. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad neoplástica y el antigeno se deriva de las células neoplásticas . 87. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la enfermedad se provoca por un agente infeccioso y el antígeno se deriva del agente infeccioso . 88. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque el antígeno se deriva recombinantemente . 89. Un método para tratar un enfermedad que comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva del adyuvante celular de conformidad con la reivindicación 82 a un mamífero con necesidad de tal tratamiento. 90. Un adyuvante celular preparado por el método de conformidad con la reivindicación 82. 91. Un método para tratar un enfermedad que comprende administrar una dosis terapéuticamente efectiva de células dendrxticas plasmacitoide que han sido maduradas por la estimulación con una molécula modificadora de respuesta inmune que es un agonista de receptor 6 tipo Toll, receptor 7 tipo Toll o receptor 8 tipo Toll al mamífero con necesidad de tal tratamiento. 92". El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad neoplástica . 93. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque la enfermedad es una enfermedad mediada por Th2.
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