WO1996002510A1 - Neue 1-[4-(aminomethyl)phenyl] substituierte chinoloncarbonsäuren - Google Patents

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WO1996002510A1
WO1996002510A1 PCT/EP1995/002640 EP9502640W WO9602510A1 WO 1996002510 A1 WO1996002510 A1 WO 1996002510A1 EP 9502640 W EP9502640 W EP 9502640W WO 9602510 A1 WO9602510 A1 WO 9602510A1
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WO
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phenyl
acid
general formula
acyl
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PCT/EP1995/002640
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Wolfgang Bender
Wolfgang RÖBEN
Arnold Paessens
Stephan Bartel
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
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    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to new 1- [4- (aminomethyl) phenyl] substituted quinolonecarboxylic acids, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • Antiviral quinolonecarboxylic acid derivatives are already known from publication EP 422 485.
  • the present invention relates to new 1- [4- (aminomethyl) phenyl] substituted quinolonecarboxylic acids of the general formula (I),
  • A represents hydrogen or methyl
  • X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, C-F or C-Cl,
  • R 1 represents phenyl, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may be up to 3 times identical or different through nitro,
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • R 3 and R 4 are the same or different and
  • Row N, S or O can contain and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid are particularly preferred.
  • Physiologically acceptable salts can also be alkali, alkaline earth, silver and
  • Amino protecting groups in the context of the invention are the usual amino protecting groups used in peptide chemistry
  • Benzyloxycarbonyl 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl,
  • X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, C-F or C-Cl,
  • R 1 represents phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyrazinyl, which may be up to
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • R 3 and R 4 are the same or different and
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a morpholine or piperidine ring, and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form
  • A represents hydrogen or methyl
  • X represents a nitrogen atom or a group of the formula -CH, CF or C-Cl
  • R 1 represents phenyl or pyridyl, optionally up to 2 times the same or different by nitro, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy or by straight-chain or branched alkyl, acyl, alkoxy or alkylthio, each with up to 4 carbon atoms are substituted,
  • R 2 represents hydrogen or fluorine
  • R 3 and R 4 are the same or different and
  • R 3 and R together with the nitrogen atom form a morpholine ring, and their hydrates and salts, optionally in an isomeric form.
  • a method for producing the invention
  • R 5 represents halogen, preferably fluorine or chlorine, with compounds of the general formula (III)
  • a and R 1 have the meaning given above, in inert solvents, if appropriate in the presence of acid scavengers.
  • Suitable solvents for all process steps are the customary inert solvents which do not change under the reaction conditions.
  • These preferably include organic solvents such as ethers, for example diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride , Chloroform, carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid tri amide, sulfolane, ethyl acetate, pyridine, acetonitrile, methylamine, N-methylpyrrone, anisole or picohn. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned are dimethyl sulfoxide and acetonitrile
  • the usual basic compounds are suitable as bases for individual reaction steps. These include, for example, alkali or alkaline earth hydroxides, pyridine, methylamine, diisopropylethylamine or N-methylpipendine, or bicyclic amidines such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1.5 -Diazab ⁇ cyclo [3,4,0] - nonene-5 (DBN) or 1,5-diazab ⁇ cyclo [3,4,0] undecene-5 (DBU) is preferred.
  • alkali or alkaline earth hydroxides pyridine
  • methylamine diisopropylethylamine or N-methylpipendine
  • bicyclic amidines such as 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1.5 -Diazab ⁇ cyclo [3,4,0] - nonene-5 (DBN) or 1,5-diazab ⁇ cyclo [3,4,0] undecene-5 (DBU) is preferred
  • the bases are generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, based on 1 mol of the corresponding carboxylic acid
  • the process is generally carried out in a temperature range from + 0 ° C to -160 ° C, preferably from + 0 ° C to + 140 ° C.
  • normal pressure In general, normal pressure is used. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • XR 2 and R 5 have the meaning given above, represents C 1 -C 4 alkyl, represents C 1 -C 4 alkoxy or C 1 -C 4 dialkylamino, and Y represents halogen, preferably chlorine or fluorine , by reaction with amines of the general formula (V)
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , X and Y have the meaning given above, and in a last step in one of the solvents listed above and a base mentioned there, preferably DMF and K 2 CO 3 cyclized, and the esters saponified.
  • the process is generally in a temperature range from + 0 ° C to
  • the process is carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process at reduced pressure or at elevated pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the saponification is generally carried out in a mixture of glacial acetic acid / water and in the presence of an inorganic acid, preferably Sulfuric acid or hydrochloric acid, in a temperature range of 50-100 ° C, preferably at 100 ° C
  • the compounds according to the invention showed activity in cell cultures infected with lentivirus. This could be shown using the example of the HIV virus.
  • PBL's Normal human blood lymphocytes (PBL's) were enriched via Ficoll-Hypaque and in RPMI 1640, 20% fetal calf serum with phythema agglutinin
  • Interleukin-2 (40U / ml) stimulated.
  • PBLs were pelleted and the cell pellet was then suspended in 1 ml of HTV yirus adsorption solution and incubated for 1 hour at 37 ° C.
  • the virus adsorption solution was centrifuged and the infected cell pellet was taken up in growth medium so that 1 ⁇ 10 5 cells per ml were set.
  • the cells infected in this way were pipetted into the well of 96-well microtiter plates at 1 ⁇ 10 4 cells / well
  • the first vertical row of the microtiter plate contained only growth medium and cells that were not infected but were otherwise treated exactly as described above (cell control).
  • the second vertical row of the microtiter plate only received HIV-infected cells (virus control) in growth medium.
  • the remaining wells contained the compounds according to the invention in different concentrations, starting from the wells of the 3 vertical row of the microtiter plate, from which the test substances were diluted 2 10- fold in 2-wells
  • the test batches were incubated at 37 ° C. until the untreated virus control showed the syncytia formation typical for HTV (between days 3 and 6 after infection), which was then evaluated microscopically.
  • the untreated yirus control resulted in about 20 syncytia under these test conditions , while the untreated cell control showed no syncytia
  • the IC 50 values were determined as the concentration of the treated and infected cells at which 50% (approx. 10 syncytia) of the virus-induced syncytia were suppressed by the treatment with the compound according to the invention.
  • the compounds according to the invention are valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases caused by retroviruses in human and veterinary medicine.
  • Areas of indication in human medicine include:
  • Immunodeficiency formerly called HTLV III / LAV
  • HIV II-caused diseases HIV II-caused diseases
  • the associated stages such as ARC (AIDS related complex) and LAS (lymphadenopathy syndrome) as well as the immune deficiency and encephalopathy caused by this virus.
  • ARC HIV related complex
  • LAS lymphadenopathy syndrome
  • AIDS carrier condition (AIDS carrier condition).
  • Indications in animal medicine can include, for example:
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more compounds of the formula (I) or which consist of one or more active compounds of the formula (I), and processes for preparing them
  • the active compounds of the formula (I) should be present in the pharmaceutical preparations listed above in a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably of about 0.5 to 95% by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain other active pharmaceutical ingredients.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a customary manner by known methods, for example by mixing the active ingredient (s) with the carrier (s)
  • the active compound (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 1 to 100 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several Single doses to be administered to achieve the desired results
  • a single dose contains the active ingredient (s) preferably in amounts of about 1 to about 80, in particular 1 to 30 mg / kg body weight.
  • Doses vary, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and application of the drug and the period or interval within which the administration takes place
  • UV diode array at 210 nm
  • Trriethylamine are suspended in 600 ml of dioxane and added for 30 minutes
  • Example II The title compound is prepared analogously to Example IV, starting from ethyl 3-ethoxy-2- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) acrylate and the compound from Example II
  • Example IV The title compound is prepared analogously to Example IV, starting from ethyl 3-ethoxy-2- (2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylic acid and the compound from Example II.
  • Example IX The title compound is prepared analogously to Example IV, starting from ethyl 2- (2,6-dichloromotinoyl) -3-ethoxyacrylate and the compound from Example II.
  • Example IX The title compound is prepared analogously to Example IV, starting from ethyl 2- (2,6-dichloromotinoyl) -3-ethoxyacrylate and the compound from Example II.
  • Example IV The title compound is prepared analogously to Example IV, starting from ethyl 3-ethoxy-2- (2,5-dichloro-4-fluoro-nicotinoyl) and the compound from Example II.
  • Example X The title compound is prepared analogously to Example X starting from ethyl 3-ethoxy- (2,4,5-trifluorobenzoyl) -acrylate and 4- (N, N-dimethylamino-methyl) -aniline.
  • Example X The title compound is prepared analogously to Example X starting from ethyl 3-ethoxy- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) -acrylate and 4- (N, N-dimethylaminomethyl) aniline.
  • the undissolved material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo.
  • the residue is heated to boiling with 100 ml of ethyl acetate, filtered hot and the filtrate is evaporated to dryness.
  • the product obtained is triturated with 30 ml of ethyl acetate and the suspension mixed with 30 ml of petroleum ether, filtered off, washed with petroleum ether and dried in vacuo.
  • Example XIV The title compound is prepared analogously to Example XIV by acidic saponification of the ethyl ester from Example XV.
  • Example XVIII The title compound is obtained analogously to Example XV, starting from ethyl 2- (2,6-dichloronicotinoyl) -3-ethoxyacrylate and 4- (N, N-dimethylaminomethyl) aniline.
  • Example XVIII The title compound is obtained analogously to Example XV, starting from ethyl 2- (2,6-dichloronicotinoyl) -3-ethoxyacrylate and 4- (N, N-dimethylaminomethyl) aniline.
  • Example XIV The title compound is prepared analogously to Example XIV by acid hydrolysis of the ethyl ester from Example XVII.
  • Example XX The title compound is prepared analogously to Example XX, starting from ethyl 3-ethoxy- (2,4-difluorobenzoyl) and the compound from Example III.
  • Example XX
  • Example XX The title compound is prepared analogously to Example XX, starting from ethyl 3-ethoxy- (2,3,4,5-tetrafluorobenzoyl) acrylic acid and the compound from Example III.
  • Example III The title compound is prepared analogously to Example XX, starting from ethyl 3-ethoxy-2- (3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoyl) acrylic acid and 4- (morpholino methyl) aniline hydrochloride (Example III)
  • Example XX The title compound is prepared analogously to Example XX, starting from ethyl 2- (2,6-dichloronicotinoyI) -3-ethoxy-acrylic acid and the compound from Example III.
  • Example XX The title compound is prepared analogously to Example XX, starting from ethyl 3-ethoxy- (2,5-dichloro-4-fluoronicotinoyl) and the compound from Example III. Manufacturing examples
  • the crude product (144 mg) is chromatographed on silica gel with the mobile phase mixture chloroform / methanol / water / acetic acid 100: 50: 2: 2.
  • the product-containing fractions are combined, concentrated on a rotary evaporator, azeotroped with toluene and dried over potassium hydroxide in a high vacuum.
  • the precipitate formed is suction filtered and triturated with diethyl ether. After suctioning off and washing the residue again with diethyl ether and n-pentane, the mixture is dried under high vacuum at 30 ° C. over potassium hydroxide.
  • Examples 1-4, 6 prepared by reacting the respective carboxylic acids with the corresponding piperazine derivatives.
  • the reaction can also be carried out with the respective carboxylic acid esters according to
  • the piperazine derivatives used are commercially available (Aldrich, Emka, Janssen) or can be prepared by known methods
  • the tert-butoxycarbonylaminomethyl compounds of Tables 12, 15, 18 and 21 can be acylated analogously to Example 7 to the title compounds of Tables 13, 16, 19 and 22 and further analogously to Example 8 to the title compounds of Tables 14, 17, 20 and 23 .

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract

Die Erfindung stellt neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung, in der die Symbole die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel.

Description

Neue 1-[4-(Aminomethyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-[4-(Aminomethyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel. Aus der Publikation EP 422 485 sind bereits antiviral wirksame Chinoloncarbonsäu- rederivate bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1-[4-(Aminomethyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro,
Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 6-gliedrigen gesättigten
Heterocyclus bilden, der außerdem noch ein weiteres Heteroatom aus der
Reihe N, S oder O enthalten kann und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsauren sein. Besonders bevorzugt sind z.B Salze mit Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Phosphorsaure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsaure, Toluolsulfonsaure, Benzolsulfonsäure. Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsaure, Zitronensaure, Fumarsaure, Maleinsäure oder Benzoesaure Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Alkali-, Erdalkali-, Silber- und
Guanidiniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen
Hierzu gehören bevorzugt. Benzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl,
Allyloxycarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, 2-Chloracetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl, 4-Nitrophenyl, 4- Methoxyphenyl oder Triphenylmethyl.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoff atom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu
3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, tert.Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholin- oder Piperidinring bilden, und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht, X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, tert.Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
R3 und R gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen Morpholinring bilden, und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form. Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000006_0001
in welcher R2, R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben und
R5 für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000007_0001
in welcher
A und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden :
Figure imgf000008_0001
Als Losemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Losemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verandern Hierzu gehören bevorzugt organische Losemittel wie Ether z B Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdolfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid , Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphor- säuretri amid, Sulfolan, Essigester, Pyri din, Acetonitri l, Tnethylamin, N- Methylpyrrohdon, Anisol oder Picohn Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden Bevorzugt sind Dimethylsulfoxid und Acetonitril
Als Basen für einzelne Reaktionsschritte eignen sich die üblichen basischen Verbindungen Hierzu gehören beispielsweise Alkali- oder Erdalkahhydroxide, Pyridin , Tnethylamin, Dusopropylethylamin oder N-Methylpipendin, oder bicychsche Amidine wie 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabιcyclo[3,4,0]- nonene-5 (DBN) oder 1,5-Diazabιcyclo[3,4,0]undecene-5 (DBU) Bevorzugt ist
Dusopropylethylamin
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3mol, bevorzugt von 1 bis 1,5mol, bezogen auf lmol der entsprechenden Carbonsaure, eingesetzt Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis -160°C, bevorzugt von +0°C bis +140°C, durchgeführt.
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0.5 bis 5bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise bekannt oder neu und können hergestellt werden, indem man zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000009_0001
in welcher
X R2 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, für C1-C4- Alkyl steht, für C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Dialkylamino steht, und Y für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Fluor steht, durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000009_0002
in welcher R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise Ethanol, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
Figure imgf000010_0001
R2, R3, R4 , R5, R6, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, und in einem letzten Schritt in einem der oben aufgeführten Lösemittel und einer dort genannten Base, vorzugsweise DMF und K2CO3 cyclisiert, und die Ester verseift. Das Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von +0°C bis
-150°C, bevorzugt von +0°C bis +120°C, durchgeführt
Im allgemeinen wird bei Normaldruck gearbeitet Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzufuhren (z B in einem Bereich von 0.5 bis 5 bar) Die Verseifung erfolgt im allgemeinen in einem Gemisch Eisessig / Wasser und inAnwesenheit einer anorganischen Saure, vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure, in einem Temperaturbereich von 50 - 100°C, vorzugsweise bei 100°C
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und (V) sind an sich bekannt oder können nach publizierten Methoden hergestellt werden Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Überraschenderweise zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen Wirkung in Lentivirus infizierten Zellkulturen. Dies konnte am Beispiel des HIV- Virus gezeigt werden.
HIV-Infektion in Zellkultur
Der HIV-Test wurde mit geringen Modifikationen nach der Methode von Pauwels et al [vg1. Journal of Virological Methode 20, (1988), 309-321] durchgeführt
Normale menschliche Blutlymphozyten (PBL's) wurden über Ficoll-Hypaque angerei- chert und im RPMI 1640, 20% fötales Kälberserum mit Phythaemagglutinin
(90μg/ml) und Interleukin-2 (40U/ml) stimuliert. Zur Infektion mit dem infektiösen HIV wurden PBL's pelletiert und das Zellpellet wurde anschließend in 1ml HTV- Yirusadsorptionslösung suspendiert und 1 Stunde bei 37°C inkubiert
Die Virusadsorptionslösung wurde zentrifugiert und das infizierte Zellpellet in Wachstumsmedium aufgenommen, so daß 1 x 105 Zellen pro ml eingestellt waren Die derart infizierten Zellen wurden zu 1 x 104 Zellen/Napf in die Napfe von 96er Mikrotiterplatten pipettiert
Die erste vertikale Reihe der Mikrotiterplatte enthielt nur Wachstumsmedium und Zellen, die nicht infiziert, aber ansonsten genauso wie oben beschrieben, behandelt worden waren (Zellkontrolle). Die zweite vertikale Reihe der Mikrotiterplatte erhielt nur HlV-infizierte Zellen (Viruskontrolle) in Wachstumsmedium Die übrigen Näpfe enthielten die erfindungsgemäßen Verbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen, ausgehend von den Näpfen der 3 vertikalen Reihe der Mikrotiterplatte, von der die Prufsubstanzen in 2er Schntten 210fach verdünnt wurden Die Testansatze wurden so lange bei 37°C inkubiert, bis in der unbehandelten Viruskontrolle die für das HTV typische Syncytienbildung auftrat (zwischen Tag 3 und 6 nach Infektion), die dann mikroskopisch ausgewertet wurde In der unbehandelten Yiruskontrolle resultierten unter diesen Testbedingungen etwa 20 Syncytien, wahrend die unbehandelte Zellkontrolle keine Syncytien aufwies Die IC50-Werte wurden als die Konzentration der behandelten und infizierten Zellen ermittelt, bei der 50% (ca. 10 Syncytien) der virusinduzierten Syncytien durch die Behandlung mit der erfindungsgemäßen Verbindung unterdrückt waren.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen HIV infizierte Zellen vor der virusinduzierten Zellzerstörung schützen.
Figure imgf000012_0001
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, hervorgerufen durch Retroviren, in der Human- und Tiermedizin dar.
Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden:
1 .) Die Behandlung und Prophylaxe von menschlichen Retrovirusinfektionen. 2. ) Für die Behandlung oder Prophylaxe von durch HIV I (Virus der humanen
Immundefizienz; früher HTLV III/LAV genannt) und HIV II verursachten Erkrankungen (AIDS) und den damit assoziierten Stadien wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) sowie der durch dieses Virus verursachten Immunschwäche und Encephalopathie. 3.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe einer HTLV-I oder HTLV-II Infektion.
4.) Für die Behandlung oder die Prophylaxe des AIDS-carrier Zustandes
(AIDS-Überträger-Zustand). Als Indikationen in der Tiermediän können beispielsweise angeführt werden:
Infektionen mit a) Maedivisna (bei Schafen und Ziegen)
b) progressivem Pneumonievirus (PPV) (bei Schafen und Ziegen)
c) caprine arthritis encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen)
d) Zwoegerziekte Virus (bei Schafen)
e) infektiösem Virus der Anämie (des Pferdes)
f) Infektionen verursacht durch das Katzenleukämievirus
g) Infektionen verursacht durch das Virus der Katzen-Immundefizienz (FIV) h) Infektionen verursacht durch das Virus der Affen-Immundefizienz (SIV) Bevorzugt werden aus dem Indikationsgebiet in der Humanmedizin die oben aufgeführten Punkte 2, 3 und 4.
Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht-toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser
Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0.5 bis 95Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein. Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den Verbindungen der Formel (I) auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z B durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 1 bis 100mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 1 bis 30mg/kg Korpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten
Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Korpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt
Erläuterungen zum experimentellen Teil:
DC-Systeme
Stationäre Phase
Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F-254, 5 x 10 cm, Schichtdicke 0,25 mm, Art.- Nr. 5719.
Mobile Phasen: (im Test als "DC-System")
I: CH2Cl2 / MeOH 9:1
I:I CH2Cl2 / MeOH 95:5
lII: NH3 / CH2Cl2 / MeOH 0,2:9: 1
IV: Essigsäure / CH2Cl2 / MeOH 0,2 9: 1
V: CH2Cl2 / MeOH 10:1
VI : Toluol / Ethanol 5.1
VII: Petrolether / Essigester 6: 1
VIII: NH3 / CH2Cl2 / MeOH 2:80:20
IX: HOAc / CH2Cl2 / MeOH 0, 1 : 10: 1
X: Toluol / Aceton 2:1
XI: CH2Cl2 / MeOH / NH3 95:5:0,2
XII: CH2Cl2
XII:I CH2Cl2 / MeOH 80:20
XIV: Chloroform / MeOH / Wasser / Essigsaure 100:50.2:2
XV: Eisessig / n-Butanol / Wasser 1.3 i
XVI: Toluol / Ethanol 1 : 1
HPLC-Svstem I:
Säule Nucleosil 120-5 C 18, 5 μm, 125 x 4 mm,
Eluens A = 0,01 M H3PO4, B = Acetonitril
Eiuentenprogramm:
0-1 min 10% B
1-9 min Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min, Raumtemperatur
5 μl, Probenmenge ca 1 mg/ml Detektion: UV-Diodenarray bei 210 nm
Die Retentionsindices beziehen sich auf eine Reihe homologer 2-Alkanone (Methyl- n-alkylketone): C3 = 300, C4 = 400, C16 = 1600
HPLC-System II :
Säule GROMSIL ODSB, 5 μm, 250 x 4,6 mm
Eluent: A = 0,01 M H3PO4, B = Acetonitril
Eluentenprogramm
0-1 min: 10% B
1-9 min: Gradient mit 10% B/min
9-13 min: 90% B
Fluß: 2 ml/min
Temperatur: Raumtemperatur
Injektionsvol.: 5 μl,
Probe: ca 1 mg/ml
Deteküon: UV-Diodenarray bei 210 nm
Area % zur qualitativen Information
Quantitative Gehaltsbestimmung nur mit Eichung
Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-(N-tert -Butyloxycarbonylaminomethyl)-nιtrobenzol
Figure imgf000016_0001
50 g (0,265 mol) 4-Nιtrobenzylamιn Hydrochlorid (Aldrich) und 73,5 ml (0,53 mol)
Trriethylamin werden in 600 ml Dioxan suspendiert und 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt Unter Eiskühlung und Rühren tropft man 63,5 ml (0,291 mol) Di-tert Butyldicarbonat (Boc2O) hinzu und laßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Der Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Diethylether aufgenommen und die organische Phase dreimal mit 300 ml Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösemittel befreit. Der Ruckstand wird in 300 ml n-Hexan gründlich verrührt, abgesaugt, mit n-Hexan nachgewaschen und bei 30°C im Hochvakuum getrocknet
Ausbeute: 51,8 g (77,5% d.Th.)
DC-System XI: Rf = 0,91
MS (DCI): m/z 253 (M+H); m/z 197; m/z 153 (Basepeak)
1H-NMR (CDCl3): δ = 1,47 (s, 9H); 4,41 (d, 2H); 5,05 (s, (broad) 1H); 7,45 (m, 2H) und 8,20 (m, 2H); AB-System.
Beispiel II
4-(N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl)anilin Hydrochlorid
Figure imgf000017_0001
14 g (55,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 150 ml Methanol gelost und mit 55,5 ml (55,5 mmol) 1 normale wäßrige Salzsaure versetzt Nach Zugabe von 2 g Palladium auf Kohle (10%ig) wird bei Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert Der Ansatz wird zum Entfernen des Katalysators über eine Kieselgurschicht filtriert Man wäscht mit Methanol nach und engt die vereinigte organische Phase am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 35°C zur
Trockene ein Der Rückstand wird mit 200 ml Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und bei 30°C im Hochvakuum getrocknet
Ausbeute 13,3 g (92,9% d Th )
DC-System XI: Rf = 0,64
MS-DCI: m/z 223 (M+H); m/z 106 (Basepeak)
Hydrochlorid 1H-NMR (CD3OD) δ = 1,41 (s, 9H); 4,25 (s, 2H); 4,88 (s, broad, 3 + 1H); 7,31 - 7,47 (m, 4H)
Freie Base 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,46 (s, 9H); 3,64 (s, broad, 2H); 4,18 (d, 2H); 4.74 (s, broad, 1H); 6,64 und 7,06 (je 2 H, arom AB-system) Beispiel III
4-(Morpholinomethyl)-anilin Hydrochlorid
Figure imgf000018_0001
10,6 g (47,7 mmol) 4-(Morpholinomethyl)-nitrobenzol (erhältlich durch Umsetzen von 4-Nitro-benzylchlorid mit Morpholin) werden in 50 ml Dimethylformamid gelost Man versetzt die Mischung mit 25 μl 1 normale wäßrige Salzsaure und hydriert nach Zugabe von 1 g Palladium auf Kohle (10%ig) 2 Tage bei 3 bar. Der Katalysator wird über ein Kieselgurbett abgetrennt und das Filtrat am Hochvakuum zur Trockene eingeengt. Der Ruckstand wird in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Losung viermal mit Wasser extrahiert, das wahrend jeder Extraktion mit 1 normaler Salzsaure auf pH 5 eingestellt wird. Die vereinigten wäßrigen Phasen werden bei pH 5 mit Dichlormethan gewaschen und am Hochvakuum zur Trockene einrotiert. Der gelbe Ruckstand wird mit 300 ml Diethylether verrieben, abgesaugt und nach dem Nachwaschen mit Diethylether bei 30°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute 5,3 g (48,5% d T. h. )
DC-System IV : Rf = 0,20
DC-System I: Rf = 0,49
MS-EI: m/z 192 (M+), m/z 106 (Basepeak)
1H-NMR (DMSO): δ = 2,88 - 3,22 (m, 8H); 4,12 (s, 2H); 6,78 (2H) nd 7,34 (2H); AB-System; (3,82 (broad, H2O + NH2 x HCl-Grυppe)
Beispiel IV
7-Fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 -[4-(N-tert butoxycarbonyl-methyl)phenyl]-3-chιnohn- carbonsäure
Figure imgf000019_0001
a) 2-(2,4-Difluorbenzoyl)-3-[4-(N-tert-Butoxycarbonyl-methyl)phenylamino]acrylsäureethylester
13 g (50mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden mit 6,9 ml (50 mmol) Triethylamin in 100 ml Ethanol 15 Minuten verrührt. Unter Eiskühlung tropft man zu der Suspension eine Lösung von 14,8 g (52 mmol) 3-Ethoxy-2-(2,4- Difluorbenzoyl)-Arylsäureethylester in 100 ml Ethanol. Man rührt drei Stunden im Eisbad und läßt über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Lösemittel wird abgezogen und der Rückstand wird mit 300 ml Diethylether verrieben, abfiltriert und getrocknet. Das Rohprodukt (22,7 g) wird direkt zur nächsten Stufe umgesetzt.
DC-System VI: Rf = 0,38 b. 7-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N-tert.butoxycarbonyl-methyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäureethyl ester
22,6 g des Rohproduktes aus a) werden mit 34 g (0,346 mol) Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt vom
Ungelösten ab und wäscht den Rückstand mit Ethanol nach. Die vereinigten Filtrate w erden am Hochvakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether verrieben, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 16,2 g (73,6% d.Th. bzgl. Beispiel II)
DC-System VI: Rf = 0,46
MS-DCI: m/z 441 (M+H)
2.3 g (5 mmol) des Esters aus b) werden in 15 ml Dioxan gelöst und mit 7,5 ml (15 mmol) einer 2 normalen wäßrigen Lösung von Lithiumhydroxid versetzt. Man rührt die Suspension 4 Stunden bei Raumtemperatur (DC). Die Mischung wird durch Zugabe von 1 normaler wäßriger Salzsaure auf pH 3 gestellt und 10 Minuten nachgerührt. Man saugt ab und wäscht den Ruckstand zuerst mit Wasser, dann mit n-Pentan und trocknet schließlich bei 30°C im Hochvakuum
Ausbeute 1,76 g (85,4% d.Th.)
DC-System II I: Rf = 0,16
MS-DCI: m/z 413 (M+H)+; m/z 368 (M-CO2); m/z 313
(-)FAB-MS: m/z 413 (M+H); m/z 435 (M+Na), m/z 519 (M+Ag)
1H-NMR (DCOOD) δ = 1,52 (s, 9H); 4,68 (s, 2H); 7,06 (m, H); 7,57 (m, 1H); 7,78
(m, 2H) und 7,96 (m, 2H); AB-System, 8,28 (s, 1H); 8,66 (m, 1H); 9,13 (s, H)
Beispiel V
6,7,8-Trifluor-1,4-Dihydro-4-oxo-1-[4-(N-tert butoxycarbonyl-methyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäure
Figure imgf000020_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IV ausgehend von 3-Ethoxy-2-(2,3,4,5- Tetrafluorbenzoyl)-acrylsaureethylester und der Verbindung aus dem Beispiel II hergestellt
DC-System III : Rf = 0,31
HPLC-System I: Rf = 6,956 min
(-)FAB-MS : m/z 475 (M+H)
1H-NMR (CF3COOD): δ = 1,66 (s, 9H); 4,64 (d, 2H); 7,70 - 7,95 (m, 4 + 1H); 8,45 im, 1H); 9,30 (s, 1H)
.Analytische Daten der Vorstufen
Va) 2-(2,3,4,5-Tetrafluorbenzoyl)-3-[4-(N-tert Butoxycarbonyl-methyl)-phenylamino]acrylsaureethylester DC-System XII: Rf = 0,21
(-)FAB-MS: m/z 497 (M+H)
Vb) 6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N-tert.butoxycarbonylamino-methyl)- phenyl-3-chinolincarbonsäureethylester
DC-System II: Rf = 0,81
(-)FAB-MS: m/z 477 (M+H); m/z 499 (M+Na)
1H-NMR (DMSO): δ = 1,22 (t, 3H); 4,15 - 4,30 (m, 2 + 2H); 7,41 (2H); und 7,65
(2H) AB-System; 7,52 (m, 1H); 8,02 (m, 1H); 8,31 (s, 1H)
Beispiel VI 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1[4-(N-tert.Butyloxycarbonyl-aminomethyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäure
Figure imgf000021_0001
Die Titelverbindung wird ananlog Beispiel IV ausgehend von 3-Ethoxy-2-(2,4,5- Trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und der Verbindung aus dem Beispiel II hergestellt.
Beispiel VII
8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N-tert.butyloxycarbonylamino-methyl)- phenyl]-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000022_0001
NH Boc
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IV ausgehend von 3-Ethoxy-2-(3-chlor- 2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und der Verbindung aus Beispiel II hergestellt
Beispiel VlII
7-Chlor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N-tert.butoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000022_0002
Di e Titelverbindung wird analog Beispiel IV ausgehend von 2-(2,6- Dιchlornιcotinoyl)-3-ethoxyacrylsaureethylester und der Verbindung aus Beispiel II hersestellt. Beispiel IX
7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N-tert.butoxycarbonylamino-methyl)-phenyl]- 1,8-naphthyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000023_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel IV ausgehend von 3-Ethoxy-2-(2,5-dichlor- 4-fluor-nicotinoyl)-acrylsäureethylester und der Verbindung aus dem Beispiel II hergestellt.
Beispiel X
7-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N,N-dimethylamino-methyl)-phenyl]-chinolin-3- carbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000023_0002
a) 2-(2,4-Difluorbenzoyl)-3-[4-(N,N-dimethylamino-methyl)-phenylamino]- acrylsäureethylester 44,8 g (0,158 mol) 3-Ethoxy-(2,4-difluorbenzoyl)acrylsäureethylester werden in 100 ml Ethanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren mit einer Lösung von 23,88 g (0,158 mol) 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)anilin (BAYER) gelöst in 50 ml Ethanol versetzt. Man läßt 3 Stunden bei Raumtemperatur nachrühren, entfernt das Lösemittel im Vakuum und setzt das ölige Rohprodukt direkt zur nächsten Stufe um.
Ausbeute: 67 g Öl
DC-System I: Rf = 0,50 b) 7-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N,N-dimethylamino-methyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäureethylester 67 g (angenommen 0,158 mol) des Rohproduktes aus a) werden mit 88 g (0,158 mol x 4,03) Kaliumcarbonat in 180 ml Dimethoxyethan 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert vom Ungelösten ab und wäscht den Rückstand mehrmals mit Dichlormethan nach. Die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum zur Trockene eingeengt und das erhaltene, ölige Rohprodukt am Hochvakuum bis zur Gewichtskonstanz nachgetrocknet. Das Rohprodukt wird direkt zur nächsten Stufe umgesetzt.
Ausbeute: 65 g Öl
DC-System IV: Rf 0,33
65 g (angenommen 0,158 mol) des rohen Esters aus b) werden 1,5 Stunden mit 180 ml 4 normale wäßrige Salzsäure bei 110°C am Rückfluß gerührt. Man läßt auf
Raumtemperatur kommen und saugt ab. Der Filterkuchen wird zuerst zweimal mit dem Filtrat nachgewaschen, dann mit wenig Wasser (30 ml) Der Feststoff wird mit
50 ml Diethylether nachgewaschen und dann auf der Nutsche mit 100 ml
Diethylether durchgearbeitet. Man saugt ab und wascht dreimal mit je 100 ml Diethylether nach Das Produkt wird bei 35°C im Vakuum über Caiciumchlorid getrocknet
Ausbeute: 39,2 g (62,5% d Th.)
DC-System III: Rf = 0,33
DC-System XIII : Rf = 0,64
(-)FAB-MS: m/z 341 (M+H); m/z 447 (M+Ag)
1H-NMR (CDOOD): δ = 3,15 (s, 6H); 4,67 (s, 2H); 7,19 (dd, 1H); 7,65 (m, 1H);
7,82 - 8,08 (m, 4H); 8,71 (dd, 1H); 9,27 (s, 1H) Beispiel XI
6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1- [4-(N,N-dimethylamino-methyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000025_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel X ausgehend von 3-Ethoxy-(2,4,5- trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und 4-(N,N-Dimethylamino-methyl)-anilin hergestellt.
DC-System VIII: 0,32
(-)FAB-MS: m/z 359 (M+H)
1H-NMR (DCOOD): δ = 3,10 (s, 6H); 4,62 (s, 2H); 7,32 (m, 1H); 7,88 - 8,02 (m,
4H); 8,40 (m, 1H); 9,19 (s, 1H); [8,24 und 10,60 DCOOD].
Beispiel XII
6,7,8-Trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N,N-dimethylamino-methyl)phenyl]-3-chinolin- carbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000025_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel X ausgehend von 3-Ethoxy-(2,3,4,5- tetrafluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)anilin hergestellt.
Beispiel XIII
8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]-3- chinolin-carbonsäureethylester
Figure imgf000026_0001
a) 2-(3-Chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-[4-(N,N-dimethylamino-methyl)- phenylamino]acrylsäureethylester 6.4 g (19 mmol) 3-Ethoxy-2-(3-chlor-2,4,5-trifluorbenzoyl)acrylsäureethylester werden in 1 1 ml Ethanol gelöst Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 2,86 g (19 mmol) 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)anilin in 6 ml Ethanol. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach, dampft das Losemittel im Vakuum ab und trocknet das ölige Rohprodukt an der Hochvakuumpumpe nach. Der erhaltene Rückstand (9,1 g) wird direkt zur Titelverbindung umgesetzt.
DC-System I: Rf = 0,54
DC-System XIII: Rf = 0,84
9.1 g (19 mmol) des Rohproduktes aus a) werden mit 1 1 g (19 mmol x 4,2) Kaliumcarbonat in 60 ml Dichlormethan und 25 ml Dimethylformamid 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Man saugt vom Ungelösten ab und wascht den
Rückstand zweimal mit je 10 ml Dimethylformamid und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan nach Die Filtrate werden vereinigt und am Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Abdampfrückstand wird im Hochvakuum getrocknet und dann mit 50 ml n-Pentan verrührt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 7,46 g (93,2% d.Th.)
DC-System IV: Rf = 0,37
MS-EI: m/z 420 (M+)
1H-NMR (CDCl3, TMS): δ = 1,38 (t, 3H); 2,26 (s, 6H); 3,49 (s, 2H); 4,38 (q, 2H);
7.22 - 7,52 (m, 4H); 8,35 (m, 1H); 8,48 (s, 1H).
Beispiel XIV
8-Chlor-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000027_0001
7.15 g (17 mmol) des Ethylesters aus dem Beispiel XIII werden in 21 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure 2 1/4 Stunden bei 105°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt die Kristalle ab. Das Produkt wird zuerst mit 10 ml Wasser, dann dreimal mit je 30 ml Diethylether nachgewaschen und schließlich am Vakuum über
Calcium chlorid getrocknet.
Ausbeute: 7,11 g (97,4% d.Th.)
DC-System III: Rf = 0,22
DC-System XIII: Rf = 0,46
(-)FAB-MS: m/z 393 (M+H)
1H -NMR (DCOOD/TMS): δ = 3,05 (m, 6H); 4,56 (m, 2H); 7,22 - 7,91 (m, 4H);
8.46 (m, 1H); 9,13 (s, 1H) Beispiel XV
7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäureethylester
Figure imgf000028_0001
a) 2-(2,5-Dichlor-4-fluor-nicotinoyl)-3-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)- phenylamino]-acrylsäureethylester
2.42 g (7,17 mmol) 3-Ethoxy-2-(2,5-dichlor-4-fluor-nicotinoyl)-acrylsäureethylester werden in 20 ml Ethanol gelöst und bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 0, 1 ml einer 1 molaren Lösung von 4-(N,N-Dimethylmethyl)-anilin in Ethanol versetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt 2 Stunden nach Alle flüchtigen
Bestandteile werden am Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand wird mehrmals mit Ethylacetat azeotropiert. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die Folgereaktion eingebracht.
DC-System VI: Rf = 0,42 Das Rohprodukt aus a) wird mit 3 g (43 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml
Dimethoxyethan 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Vom Ungelösten wird abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat zum Sieden erhitzt, heiß filtriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt Das erhaltene Produkt wird mit 30 ml Essigsaureethylester verrieben und die Suspension mit 30 ml Petrolether versetzt Man saugt ab, wäscht mit Petrolether nach und trocknet im Vakuum.
Ausbeute: 1,3 g (45% d. Th. )
DC-System XVI: Rf = 0,43
1H-NMR (CDCI3/TMS) δ = 1,41 (t, 3H); 2,30 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 4,40 (q, 2H); 7.25 - 7,58 (m, 4H); 8,49 (d, 1H); 8,67 (s, 1H). Beispiel XVI
7-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]-1,8- naphthyridin-3-carbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000029_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XIV durch saure Verseifung des Ethylesters aus dem Beispiel XV hergestellt.
Beispiel XVΗ
7-Chlor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-(N,N-dimethylaminomethyl)phenyl]- 1 ,8- naphthyridincarbonsäureethylester
Figure imgf000029_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XV ausgehend von 2-(2,6-Dichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylsäureethylester und 4-(N,N-Dimethylaminomethyl)-anilin erhalten. Beispiel XVIII
7-Chlor- 1,4-dihydro-4-oxo- 1-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenyl]- 1,8- naphthyridincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000030_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XIV durch saure Hydrolyse des Ethylesters aus dem Beispiel XVII hergestellt.
Beispiel XIX
7-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(morpholinomethyl)-phenyl]-3-chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000030_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XX ausgehend von 3-Ethoxy-(2,4- difluorbenzoyl)acrylsäureethylester und der Verbindung aus Beispiel III hergestellt. Beispiel XX
6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-1-[4-(morpholino -methyl)phenyl]-3-chinoüncarbonsäure Hvdrochlorid
Figure imgf000031_0001
a) 2-(2,4,5-Trifluorbenzoyl)-3-[4-(morpholinomethyl)phenylamino]- acrylsäureethylester
2.5 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden mit 2,3 ml (13,2 mmol)
N.N-Diisopropylethylamin in 8 ml Ethanol 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Zu der Suspension tropft man unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 3,22 g ( 1 1 mmol) 3-Ethoxy-2-(2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylsäureethylester in 7 ml Ethanol.
Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur nach, saugt ab und wäscht den
Rückstand zweimal mit je 15 ml eiskaltem Ethanol und dreimal mit je 20 ml Pentan nach. Das Produkt wird an der Ölpumpe getrocknet.
Ausbeute: 4,58 g (92,9% d.Th.)
DC-System I: Rf = 0,61
DC-System II: Rf = 0,34 b ) 6,7-Difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-(morpholino-methyl)-phenyl]-3- chinolincarbonsäureethylester
4.5 g (10 mmol) des Produktes aus a) werden mit 6 g (43,4 mmol) Kaliumcarbonat in 35 ml Dichlormethan und 15 ml Dimethylformamid 26 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wird auf 45°C erwärmt (Wasserbad) und abgesaugt. Der Rückstand wird dreimal mit je 50 ml warmen Dichlormethan (45°C) nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Abdampfrückstand wird mit 30 ml Diethylether verrieben, abgesaugt, mit Diethylether und n-Pentan nachgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4,17 g (97,3% d.Th.)
DC-System II: Rf = 0,26
DC-System VIII: Rf = 0,87
4 g (9,34 mmol) des Ethylesters aus b) werden in 20 ml 4 normaler wäßriger Salzsäure 4 Stunden bei 110°C bis 115°C gerührt. Zum Verdünnen fügt man direkt
5 ml Wasser, nach 3 Stunden weitere 5 ml Wasser hinzu. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und saugt ab. Der Rückstand wird zuerst mit Ethanol, dann mit Diethylether gründlich nachgewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 3,88 g (95,1% d.Th.)
DC-System VIII: Rf = 0,56
(-)FAB-MS: m/z 401 (M+H)
H 1-NMR (DCOOD/TMS): δ = 3,52 (m, 2H); 3,78 (m, 2H); 4,03 (m, 2H); 4,81 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,88 (2H) und 8,04 (2H); para-aromat. AB-System; 8.45 (m, 1H); 9,18 (s, 1H).
Beispiel XXI 6,7,8-Trifluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-(morpholinomethyl )phenyl] -3 - chinoüncarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000032_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XX ausgehend von 3-Ethoxy-(2,3,4,5- tetrafluorbenzoyl)-acrylsäureethylester und der Verbindung aus Beispiel III hergestellt.
Beispiel XXII
8-Chlor-6,7-difluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-1 -[4-(morpholinomethyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000033_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XX ausgehend von 3-Ethoxy-2-(3-chlor- 2,4,5-trifluorbenzoyl)-acrylsaureethylester und 4-(Morp holinomethyl)anilin Hydrochlorid (Beispiel III) hergestellt
DC-System VIII: Rf = 0,67
(-)FAB-MS: m/z 435 / 437 (M+H)
Η-NMR (DCOOD/TMS): δ = 3,52 (m, 2H); 3,75 (m, 2H); 4,03 (m, 2H); 4,33 (m, 2H); 4,71 (s, 2H); 7,75 - 7,95 (m, 4H, p-arom AB-System); 8,48 (m, 1H); 9,04 (s, 1H)
Beispiel XXIll
7-Chlor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-[4-(morpholinomethyl)phenyl]- 1,8-naphthyridincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000034_0001
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XX ausgehend von 2-(2,6- DichlornicotinoyI)-3-ethoxy-acrylsäureethylester und der Verbindung aus Beispiel III hergestellt.
Beispiel XXIV
7-Chlor-6-fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo- 1 -[4-(morpholino-methyl)-phenyl]- 1 ,8- naphthyridincarbonsäure Hydrochlorid
Figure imgf000034_0002
Die Titelverbindung wird analog Beispiel XX ausgehend von 3-Ethoxy-(2,5-dichlor- 4-fluornicotinoyl)acrylsäureethylester und der Verbindung aus Beispiel III hergestellt. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
1,4-Dihydro-4-oxo-7-(4-phenylpiperazin-1-yl)-1-[4-(N,N-dimethylaminomethyl)- phenyl]-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000035_0001
1.51 g (4 mmol) der Verbindung aus Beispiel X werden mit 1 g (6 mmol) N- Phenylpiperazin und 3,6 ml (20 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 8 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 110°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und versetzt den Ansatz mit 4 ml Ether und 2 ml 1,2-Dimethoxyethan. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und mit 1,2-Dimethoxyethan / Diethylether 1 : 1 nachgewaschen. Der Rückstand wird kurz getrocknet und mit 10 ml Wasser verrührt. Man filtriert ab und wäscht das Produkt dreimal mit wenig Wasser (je 3 ml), sodann dreimal mit je 30 ml Diethylether nach und trocknet es schließlich im Vakuum über Calciumchlorid.
Ausbeute: 1,25 g (64,5% d.Th.)
DC-System VIII: Rf = 0,54
HPLC-System I: Rt = 5,199 min.
MS-EI: m/z 482 (M+)
1H-NMR (CDCl3/TMS): δ = 2,27 (s, 6H); 3,20 - 3,42 (m, 8H); 3,53 (s, 2H); 6,25 ( dd, 1H); 6,90 (m, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,22 - 7,65 (m, 6H); 8,37 (d, 1H); 8,65 (s,
1H); 15,32 (s, breit, 1H).
Beispiel 2 6-Fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-thiomethylphenyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(N,N- dimethylaminomethyl)phenyl]-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000036_0001
290 mg (736 μmol) der Verbindung aus Beispiel XI werden mit 229 mg (1,1 mmol) 1 -(2-Methylmercaptophenyl)piperazin und 0,9 ml (5, 1 5 mmol) N,N- Diisopropylethylamin in 3,7 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt. Der Abdampfrückstand wird in 100 ml Dichlormethan gelöst und zweimal mit je 50 ml 0,1 normaler wäßriger Salzsäure ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml Isopropanol verrieben, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 320 mg (79,6% d.Th.)
DC-System VIII: Rf = 0,41
HPLC-System I: Rt = 7,155 min.
(-)FAB-MS: m/z 547 (M+H)
Beispiel 3
S-Chlor-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(N,N- dimethylaminomethyl)phenyl]-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000037_0001
150 mg (350 μmol) der Verbindung aus Beispiel XIV werden mit 160 mg (700 μmol) o-Methoxyphenylpiperazin Hydrochlorid und 304 μl (1,75 μmol) N,N- Diisopropylethylamin in 3 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Der Ansatz wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und mit 30 ml Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Toluol extrahiert. Die organische Phase wird mit Citratpuffer pH 4 (Merck Artikel Nr. 9435.1000) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt (144 mg ) wird über Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Chloroform / Methanol / Wasser / Essigsäure 100:50:2:2 Chromatographien. Die produktenthaltenden Fraktionen werden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Toluol azeotropiert und im Hochvakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 135 mg (68% d.Th.)
DC-System XIV: Rf = 0,20
HPLC-System I: Rt = 5,605 min
(-)FAB-MS: m/z 565 (M+H)
Beispiel 4
6-Fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl )-piperazin- 1 -yl ]- 1 -[4- ιmorpholinomethyl)-phenyl]-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000038_0001
218 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel XX werden mit 135 mg (0,75 mmol) 1-(4-Fluorphenyl)piperazin und 0,88 ml (5 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 3 ml Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 100°C gerührt. Alle flüchtigen Komponenten werden im Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit 5 ml Ethanol verrührt. Man saugt ab und verreibt die gebildeten Kristalle mit 5 ml Wasser. Das Produkt wird filtriert, sukzessive mit Wasser, Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 215 mg (76,8% d.Th.)
DC-System VIII: Rf = 0,64
HPLC-System I: Rt = 6,225 min.
(-)FAB-MS: m/z 561 (M+H)
Beispiel 5
6-Fluor-1 ,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)-piperazin- 1 -yl]- 1 -[4-(N,N- dimethylaminomethyl)-phenyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure Trihydrochlorid
Figure imgf000039_0001
a) 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(N,N- dimethylaminomethyl)phenyl]-1,8-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
150 mg (372 μmol) der Verbindung aus Beispiel XV werden mit 134 mg (741 mol) 1 -(4-Fluorphenyl )piperazin und 194 μl ( 1,1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml
Dimethylsulfoxid 4 Stunden bei 100°C gerührt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und gibt 8 ml Wasser zu dem Ansatz. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, in 2 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 8 ml Diethylether versetzt. Man filtriert vom Ungelösten ab, engt das Filtrat zur Trockene ein und Chromatographien den Rückstand an Kieselgel mit dem Laufmittelgemisch Dichlormethan / Methanol 10:1. Die produktenthaltenden Fraktionen werden zusammengefaßt und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 114 mg (55,8% d.Th.)
DC-System V: Rf = 0,59
(+)FAB-MS: m/z 548 (M+H)
60 mg (109,2 μmol) des Ethylesters aus a) werden mit 2 ml 6 N wäßrige Salzsäure und 2 ml Wasser 3 Stunden bei 100°C erhitzt. Man engt zur Trockene ein und azeotropiert zweimal mit Toluol. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert, abgesaugt und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 41,3 mg (73% d.Th.)
DC-System XIV: Rf = 0,45
HPLC-System I: Rt = 5,921 min.
(+)FAB-MS: m/z 520 (M+H) Beispiel 6
1,4-Dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(N-tert.butoxycarbonyl- amino-methyl)-phenyl]-3-chinolincarbonsäure
Figure imgf000040_0001
1.2 g (2,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden mit 821 mg (4,36 mmol)
4-Fluorphenylpiperazin und 5 ml (29,1 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 10 ml Acetonitril und 5 ml Dimethylformamid 11 Stunden bei 110°C gerührt. Man läßt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen, rührt zwei Stunden nach und saugt ab. Der Rückstand wird mit 50 ml Diethylether verrieben und filtriert. Die Prozedur wird noch zweimal wiederholt, das gereinigte Produkt wird schließlich im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,11 g (66,8% d.Th.)
DC-System I: Rf = 0,84
HPLC-System I: Rt = 7,548 min.
( -)FAB-MS: m/z 573 (M+H)
Beispiel 7
1,4-Dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphenyl)piperazin-1-yl]-1 -[4-(aminomethyl)phenyl]-3- chinolincarbonsäure Trihydrochlorid
Figure imgf000041_0001
0,8 g (1,7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 werden in 1 ml Ethanol gelöst und mit 7 ml einer 4 molaren Lösung von Chlorwasserstoffgas in Dioxan versetzt. Man rührt 5 Stunden bei Raumtemperatur und verdünnt den Ansatz mit 8 ml Diethylether.
Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Diethylether verrieben. Nach erneutem Absaugen und Nachwaschen des Rückstands mit Diethylether und n-Pentan trocknet man im Hochvakuum bei 30°C über Kaliumhydroxid.
Ausbeute: 810 mg (99,4% d.Th.)
DC-System III: Rf = 0,23
DC-System XV: Rf = 0,33
(-)FAB-MS: m/z 473 (M+H); m/z 495 (M+H); m/z 579 (M+Ag)
Beispiel 8
1,4-Dihydro-4-oxo-7-[4-(4-fluorphen)ylpiperazin-1-yl]-1-[4-(N-acetyl-aminomethyl)- phenyl]-3-chinoüncarbonsäure
Figure imgf000041_0002
200 mg (344 μmol) der Verbindung aus Beispiel 7 werden mit 598 μl (3,43 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 65 μl (687 μmol) Essigsäureanhydrid 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, gründlich mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum bei 30°C getrocknet.
Ausbeute: 106 mg (59,9% d.Th.)
DC-System I: Rf = 0,44
HPLC-System I: Rt 6,016 min.
(+)FAB-MS: m/z 515 (M+H)
Die in den nachfolgenden Tabellen aufgeführten Beispiele werden analog der
Beispiele 1 -4, 6 durch Umsetzen der jeweiligen Carbonsäuren mit den entsprechenden Piperazinderivaten hergestellt. Alternativ kann analog Beispiel 5 die Umsetzung auch mit den jeweiligen Carbonsäureestern durchgeführt werden, die nach
Zwischenisolierung oder direkt zu den Titelverbindungen verseift werden können.
Die verwendeten Piperazinderivate sind käuflich (Aldrich, Emka, Janssen) oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden
Die tert.Butoxycarbonylaminomethyl-Verbindungen der Tabellen 12,15, 18 und 21 können analog Beispiel 7 zu den Titelverbindungen der Tabellen 13, 16, 19 und 22 und weiterhin analog Beispiel 8 zu den Titelverbindungen der Tabellen 14, 17, 20 und 23 acyliert werden.
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
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Figure imgf000099_0001
Beispiel 188
6-Fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(4-phenyl-2-methyl-piperazin-l-yl)-l-[4-(N,N- dimethylaminomethyl)phenyl]-3-chinolincarbonsaure Trihydrochlorid
Figure imgf000100_0001
100 mg (195 μmol) der Verbindung aus Beispiel 36 werden in 1 ml Dichlor- methan gelost und mit 1 ml einer 4 molaren Losung von Chlorwasserstoffgas in Dioxan versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt Alle fluchtigen Komponenten werden im Vakuum entfernt Der Ruckstand wird zwei Stunden mit 5 ml Diethylether verrührt, abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet
Ausbeute 90 mg (74% d Th )
(-)F AB-MS m/z 515 (M+H)
Beispiel 189
6-Fluor- 1 ,4-dihydro-4-oxo-7-(4-phenyl-2-methyl-piperazin- 1 -yl)- 1 -[4-(N,N- dimethylaminomethyl)phenyl]-3-chinohncarbonsaure Tπmethansulfonat
Figure imgf000100_0002
100 mg (195 μmol) der Verbindung aus dem Beispiel 36 werden in 1 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,58 ml (580 μmol) einer 1 molaren Lösung von Methansulfonsäure in Dichlormethan versetzt. Der Ansatz wird eingeengt und der Abdampfrückstand 2 Stunden in 5 ml Diethylether verrührt. Das Produkt wird abgesaugt, mit Diethylether nachgewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxid getrocknet.
Ausbeute: 95 mg (60,7% d.Th.)
(-)FAB-MS: m/z 515 (M+H)
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
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Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001

Claims

Patentansprüche 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
)
Figure imgf000116_0001
in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht, R1 für Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der außerdem noch ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, S oder O enthalten kann und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Wasserstoff oder Methyl steht,
X für ein StickstofFatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht,
R1 für Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro,
Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, tert.Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoff atom einen Morpholin- oder
Piperidinring bilden, und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, in welcher A für Wasserstoff oder Methyl steht, X für ein Stickstoffatom oder für eine Gruppe der Formel -CH, C-F oder C-Cl steht.
R1 für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R2 für Wasserstoff oder Fluor steht.
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, tert.Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Morpholinring bilden, und deren Hydrate und Salze, gegebenenfalls in einer isomeren Form. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000118_0001
in welcher
R2, R3, R4 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
R5 für Halogen, vorzugsweise für Fluor oder Chlor steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000119_0001
in welcher
A und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säurefängern umsetzt. 5. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1. 6. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Krankheiten.
PCT/EP1995/002640 1994-07-20 1995-07-07 Neue 1-[4-(aminomethyl)phenyl] substituierte chinoloncarbonsäuren WO1996002510A1 (de)

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AU29820/95A AU2982095A (en) 1994-07-20 1995-07-07 Novel 1-{4(amino methyl)phenyl} substituted quinolone carboxylic acids

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DE4425649A DE4425649A1 (de) 1994-07-20 1994-07-20 Neue 1-[4-(Aminomethyl)phenyl] substituierte Chinoloncarbonsäuren
DEP4425649.3 1994-07-20

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