DE2712573A1 - 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazinol eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinoxalin-5(6h)-one, mittel, die diese verbindungen enthalten und verfahren zur herstellung dieser verbindungen - Google Patents
2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazinol eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinoxalin-5(6h)-one, mittel, die diese verbindungen enthalten und verfahren zur herstellung dieser verbindungenInfo
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Description
D-SOOO MÜNCHEtl 4O. BAUERSTRASSE 22 ■ FERNRUF «38») 37 OS 83 · TELEX S21S2OS ISAR
POSTANSCHRIFT: D-SOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH
• 40'
München, den 22. März 1977 M/18 088
AMERICAN HOME PRODUCTS CORP. 685, Third Avenue, New York, N.Y. 10017
U. S. A.
2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1 ,2-a]-chinoxalin-5(6H)-one,
Mittel, die diese Verbindungen enthalten und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft substituierte 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-one
und substituierte 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxaline, welche
pharmazeutisch aktiv sind, sie umfaßt auch Mittel, die diese Verbindungen enthalten, Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen und bei diesen Verfahren verwendete Zwischenprodukte.
709839/1007
M/18 088
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formeln
oder
Ia
Ib
worin:
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl, Benzoylniedrigalkyl
oder p-Halobenzoylniedrigalkyl bedeutet,
R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht;
ο
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,
Trifluormethyl oder Amino in 7-, 8- oder 9-Stellung ist;
R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht,
und
4
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,
4
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,
oder Trifluormethyl in 7-, 8- oder 9-Stellung bedeutet;
sowie deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib üben bei hypertensiven Warmblütern eine hypotensive Wirkung aus,was durch
pharmakologisehe Standardtests belegt wurde.
709839/1007
Die Erfindung umfaßt weiterhin folgende bevorzugte Ausführungsformen
:
Verbindungen der Formel Ia, worin R und R jeweils Wasserstoff
2
bedeuten und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
bedeuten und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
1 2 Verbindungen der Formel Ia, worin R, R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.
Verbindungen der Formel Ia worin R Wasserstoff ist, R für
2
Niedrigalkyl steht und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Niedrigalkyl steht und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Verbindungen der Formel Ia, worin R Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl,
Benzoylniedrigalkyl oder p-Halobenzoylniedrigalkyl ist,
R1 für Wasserstoff
deutungen besitzt.
deutungen besitzt.
1 2
R für Wasserstoff steht und R die oben angegebenen BeVerbindungen der Formel Ia, worin R Niedrigalkyl ist, R für
Wasserstoff steht und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Verbindungen der Formel Ib, worin R und R jeweils Wasserstoff
4
bedeuten und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
bedeuten und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Verbindungen der Formel Ib, worin R , R und R jeweils
Wasserstoff bedeuten.
Verbindungen der Formel Ib, worin R Niedrigalkyl ist, R3 für
4
Wasserstoff steht und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Wasserstoff steht und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Verbindungen der Formel Ib, worin R für Wasserstoff steht,
3 4
R Niedrigalkyl ist und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
709839/1007
Vorbindungen der Formel Ia, worin R und R jeweils Wasserstoff
bedeuten und R für Niedrigalkyl steht.
Verbindungen der Formel Ia, worin R und R jeweils Wasserstoff
bedeuten und R für Niedrigalkyl, Phenniedrigalkvl, Benzoylniedrigalkyl oder p-Halobenzoylniedrigalkyl steht.
1 2
Verbindungen der Formel Ia, worin R und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R für Niedrigalkyl steht.
3 4
Verbindungen der Formel Ib, worin R und R jeweils Wasser stoff bedeuten und R für Niedrigalkyl steht.
1 4
Verbindungen der Formel Ib, worin R und R jeweils Wasser stoff bedeuten und R für Niedrigalkyl steht.
Die Erfindung betrifft auch die Zwischenprodukte, die bei der Synthese der Verbindungen der Formel Ia verwendet werden.
Solche Zwischenprodukte sind:
(a) Verbindungen der allgemeinen Formel Ic:
N N-Y
Ic
worin:
709839/ 1007
Y Niedrigalkyl oder eine Schutzgruppe für ein sekundäres Amin bedeutet, und
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder geschütztes Amino in der 3-,
oder 5-Stellung des Penylrings steht,
oder deren Salze;
(b) Verbindungen der allgemeinen Formel
worin:
R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl und R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, Trifluormethyl oder geschütztes Amino in 7-,
8- oder 9-Stellung stehen und
Y eine Schutzgruppe für eine sekundäre Aminogruppe bedeutet;
Y eine Schutzgruppe für eine sekundäre Aminogruppe bedeutet;
(c) die Verbindung 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure oder deren Salze.
Bei den Verbindungen der Formeln Ia, Ib oder Id sind die
2 4 5
Substituenten R , R oder R entweder in 7-, 8- oder 9-Stellung des Phenylrings. Die 9-Stellung ist bevorzugt.
Substituenten R , R oder R entweder in 7-, 8- oder 9-Stellung des Phenylrings. Die 9-Stellung ist bevorzugt.
709839/1007
m/18 088 - i - 21 λ 2573
Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "Niedrigalkyl" steht für aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppen, die bis zu drei Kohlenstoffatome
aufweisen, d.h. Methyl, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen.
Die Methylgruppe ist besonders bevorzugt. Die Bezeichnung "Niedrigalkoxy" steht für aliphatische Äthergruppen mit bis
zu drei Kohlenstoffatomen, d.h. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppen. Die Methoxygruppe ist besonders
bevorzugt. Die Bezeichnung "Phenniedrigalkyl" steht für eine Gruppe, bei der die Phenylgruppe an eine aliphatische
Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen
gebunden ist, beispielsweise Benzyl-, Phenäthyl- oder Phenpropylgruppen. Die Bezeichnung "Benzoylniedrigalkyl"
steht für Gruppen, bei denen die Benzoylgruppe an eine aliphatische Kohlenswasserstoffkette gebunden ist, die
bis zu 3 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Benzoylmethyl,
Benzoyläthyl oder Benzoylpropyl. Die Bezeichnung "p-Halobenzoylniedrigalkyl" steht für Benzoylniedrigalkylgruppen,
deren Phenylrest in para-Stellung durch ein Fluor- oder Chloratom substituiert ist. Die p-Fluorbenzoylpropylgruppe
ist besonders bevorzugt. Die Bezeichnung "o-Nitrohalobenzol"
steht für Nitrobenzol, das ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in ortho-stellung aufweist.
Die Erfindung betrifft folgende Verfahren:
(a) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
N-R
709839/1007
M/18 088 - / - Z712573
R für Wasserstoff oder Niedrigalkyl steht und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,
Trifluormethyl oder Amino in 7-, 8-, oder 9-Stellung
bedeutet,
oder deren nicht-toxischen Säureadditionssalze; das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Nitrosäure
der allgemeinen Formel:
N N-Y
worin:
Y Niedrigalkyl oder eine Schutzgruppe für eine sekundäre
Amingruppe bedeutet, und
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, Trifluormethyl oder geschütztes Amino steht, oder deren Salze reduziert und cyclisiert, und gegebenenfalls,
wenn Y für eine Schutzgruppe steht und R geschütztes Amino ist, die Schutzgruppen entfernt; und gewünschtenfalls eine
Verbindung in Form der freien Base in deren nicht-toxisches Säureadditionssalz überführt.
7 0 S 8 3 9 / 1 Π 0 7
M/18 088
(b) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
N-R
worin:
R für Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl, Benzoylniedrigalkyl oder p-Halobenzoylniedrigalkyl steht;
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, und
2
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,
Trifluormethyl oder Amino in 7-, 8- oder 9-Stellung ist,
oder deren nicht-toxischen Säureadditionssalze, gemäß dem man Verbindungen der allgemeinen Formel:
worin:
709839/1007
M/18 088
-Jf-
. 41'
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, Trifluormethyl oder geschütztes Amino in 7-, 8- oder 9-Stellung bedeutet,
niedrigalkyliert, phenniedrigalkyliert, benzoylniedrigalkyliert
oder p-halobenzoylniedrigalkyliert
und nötigenfalls, wenn R für geschütztes Amino steht, die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls die Verbindung
in Form der freien Base in deren nicht-toxisches Säureadditionssalz verwandelt.
(c) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
N-R
worin:
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl, Benzoyl-
niedrigalkyl oder p-Halobenzoylniedrigalkyl steht,
R Niedrigalkyl bedeutet und R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, Trifluormethyl oder Amino in 7-, 8- oder 9-Stellung
steht,
oder deren nicht-toxischei Säureadditionssalze, das dadurch
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M/18 088
ή-
gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
worin: „5
für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, Trifluormethyl oder geschütztes Amino in 7-, 8- oder 9-Stellung steht, und
für Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl, Benzoylniedrigalkyl, p-Halobenzoylniedrigalkyl oder eine Schutzgruppe für
ein sekundäres Amin steht,
niedrigalkyliert, und nötigenfalls, :
wenn Y eine Schutzgruppe ist und R für geschütztes Amino steht, die Schutzgruppen entfernt, und, falls gewünscht,
eine Verbindung in Form der freien Base in deren nicht-toxische Säureadditionssalze überführt.
(d) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel:
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M/18 088
worin:
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, und
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, oder Trifluormethyl steht;
oder deren nicht-toxischer Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen
Formel:
N-R"
worin:
2 3
R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert und gewünschtenfalls das Produkt in Form der freien
Base in das nicht-toxische Säureadditionssalz überführt.
Das allgemeine Syntheseverfahren für Verbindungen der
Formel Ia ist in Figur I der anliegenden Zeichnung schematisch dargestellt, welche die Herstellung von 2,3,4,4a-Tetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
und deren Derivate, die eine 3-Methyl und/oder 6-Methylgruppe enthalten,
aufzeigt. Das Verfahren gemäß Figur I verwendet Zwischenprodukte der Formeln Ic und Id, worin die Schutzgruppe
(Y oder Y ) für den Stickstoff in 3-Stellung durch die Carbobenzoxygruppe veranschaulicht wird (in Figur I mit CBZ
bezeichnet), die folgende Formel hat:
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Μ/Ί8 088
Il
CH2OC
Die Bezeichnung X in Formel III steht für Chlor, Fluor oder Brom.
, Unter Bezug auf Figur I, wo die Verbindungen mit römischen
Zahlen gekennzeichnet sind, wird in Verfahren A 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure
(II) mit einem o-Nitrohalobenzol (III) kondensiert, wobei sich eine 4-Carbobenzoxy-1-(o-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
(IV) ergibt. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder einer Wasser-Niedrigalkanol-Lösung
in Gegenwart einer Base, beispielsweise einem tertiären Alkylamin (z.B. Triäthylamin), oder einem
Alkalimetallcarbonat oder Bicarbonat, bei einer Temperatur
von etwa 20 C bis etwa 100 0C, bevorzugt 90 0C, durchgeführt.
Die o-Nitrofluorobenzole sind bevorzugte Ausgangsmaterialien.
Das Zwischenprodukt IV wird durch ein Zweistufenverfahren zu einem 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
(V) zyklisiert, wobei die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert und anschließend
cyklisiert wird. Die Reduktionsstufe erfolgt bevorzugt durch Behandeln der Nitrosäure (IV) mit Eisen/Essigsäure, oder durch
Behandeln einer wässrigen Lösung des Natrium- oder eines anderen löslichen Salzes der Nitrosäure (IV) mit einem
geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumdithionit.
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.xx.
j
Dem Fachmann sind auch noch weitere Stadardreagentien j bekannt, mit denen man eine aromatische Nitrogruppe reduzieren ■
kann. Die so hergestellte Aminosäure wird cyclisiert, indem I man den pH der Lösung auf etwa 7,5 oder weniger (bevorzugt :
auf einen pH von etwa 3) einstellt. j
Die S-Carbobenzoxyschutzgruppe wird von einem 3-Carbobenzoxy- \ 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1 ,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on (V)
durch katalytische Hydrierung (Verfahren C) entfernt, wobei j sich ein 2,3,4,4a-Tetrahydro-1 H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin- !
i 5(6H)-on (VI) ergibt. Die Hydrierung wird in einem inerten \
! Lösungsmittel, wie Äthanol, in Gegenwart eines Katalysators,
• beispielsweise eines Edelmetalls (z.B. Raney Nickel oder
Palladium auf Aktivkohle) bei einem Druck von etwa 1 atm
Palladium auf Aktivkohle) bei einem Druck von etwa 1 atm
ι bis etwa 3 atm, bevorzugt etwa 3 atm , durchgeführt. i
Falls gewünscht, kann die Hydrierung in Gegenwart einer
Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt
werden, wodurch das Produkt als das Säureadditionssalz
Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, durchgeführt
werden, wodurch das Produkt als das Säureadditionssalz
! anfällt.
Katalytische Hydrierung (beipielsweise mit Raney Nickel)
! des Zwischenprodukts (IV) in Gegenwart einer Säure, bewirkt
; Reduktion, Cyclisierung und Entfernung der Carbobenzoxy- '
gruppe und ergibt direkt das Produkt VI (Verfahren I). , j ! Wenn ein Produkt hergestellt werden soll, das einen Substi-
! tuenten in 3-Stellung hat, so wird ein 2,3,4,4a-Tetrahydro-
! tuenten in 3-Stellung hat, so wird ein 2,3,4,4a-Tetrahydro-
■ 1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on (VI) mit einem ge- :
j eigneten Alkylierungsmittel , beispielsweise einem Alkyl- ■
: halogenid, behandelt (Verfahren D). Die Reaktion erfolgt in l
einem inerten Lösungsmittel, wie Äthanol, bevorzugt in Gegen
wart einer schwachen Base, wie Kaliumcarbonat. Andere Alkylierungs-
, mittel, wie beispielsweise die Tosylatderivate, sind dem
j Fachmann bekannt.
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Wenn eine Verbindung hergestellt werden soll, die einen '■
Substituenten in 6-Stellung aufweist, wird ein 3-Carbobenzoxy- ;
2,3,4,4a-tetrahydro-iH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on (V)
in 6-Stellung alkyliert (Verfahren E) und dann katalytisch ;
hydriert (Verfahren F), um die S-Carbobenzoxyschutzgruppe '
zu entfernen. Die Alkylierung erfolgt durch umsetzen des Zwischenprodukts (V) mit einer starken Base, beispielsweise
Natriumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid
und anschließende Zugabe des Alkylierungsmittels, ; beispielsweise eines Niedrigalkylhalogenids oder Tosylats. i
Die 3-Carbobenzoxyschutzgruppe wird durch die oben beschriebenen Methoden entfernt.
Wenn ein Produkt (X) hergestellt werden soll, welches Substituenten
sowohl in 3- als auch in 6-Stellung enthält, kann das Zwischenprodukt VII in 6-Stellung alkyliert werden (Verfahren
H) oder das Zwischenprodukt IX kann in 3-Stellung alkyliert werden (Verfahren G), wobei die vorstehend beschriebenen
Methoden angewandt werden.
Das oben beschriebene Syntheseverfahren wurde unter Bezug
auf Figur I beschrieben, welche die Herstellung von 2,3,4,4a-Tetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-on
und dessen ; Derivaten, die eine 3-Methyl- und/oder 6-Methylgruppe enthalten,
veranschaulicht, für den Fachmann ist es aber offensichtlich,
daß jede der Verbindungen mit den Substituenten gemäß Formel Ia nach diesem Verfahren, oder nach Abwandlungen dieses Verfahrens,
die für den Fachmann offensichtlich sind, hergestellt werden kann. So können Verbindungen der Formel Ia, worin R nicht
Wasserstoff bedeutet, hergestellt werden, indem man in Verfahren A geeignet substituierte o-Nitrohalobenzole verwendet
und die daraus hergestellten Zwischenprodukte in den folgenden Verfahrensstufen einsetzt.
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Wenn eine Verbindung hergestellt werden soll, worin R Amino bedeutet, kann die Aminogruppe in der Nitrobenzol-Ausgangsverbindung
blockiert werden, um Nebenreaktionen während der Synthese zu verhindern. Die Blockierungsgruppe kann dann
in einem späteren Stadium des Verfahrens durch herkömmliche Methoden entfernt werden. Üblicherweise wird die Trifluoroacetylgruppe
als Blockierungsgruppe verwendet.
Verbindungen der Formel Ia, worin R Phenniedrigalkyl, Benzoylniedrigalkyl
oder p-Halobenzoylniedrigalkyl bedeutet, können
erhalten werden, indem man in den oben beschriebenen Verfahren D, E, H oder G die geeignet substituierten Alkylierungsmittel
verwendet.
Verbindungen der Formel Ia worin R Niedrigalkyl bedeutet, können leicht durch ein Alternativverfahren hergestellt
werden, bei dem eine 4-Niedrigalkylpiperazin-2-carbonsäure anstelle von 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure (II) in
dem oben beschriebenen Verfahren A verwendet wird. Reduktion der Nitrogruppe des so gebildeten Produkts und anschließende
Cyclisierung (wie oben in Verfahren B beschrieben), ergibt direkt die gewünschten 3-Niedrigalkyl-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-one,
ohne daß es erforderlich ist, den Piperazin-Stickstoff zu blockieren und
die Blockierungsgruppe wieder zu entfernen.
Bei dem in Figur I aufgezeigten Syntheseverfahren wird die Carbobenzoxygruppe als Blockierungsgruppe verwendet, um das
reaktive Stickstoffatom des Piperazinrings der Zwischenprodukte zu blockieren. Für den Fachmann ist es offensichtlich daß
jede herkömmliche Blockierungsgruppe, die zum Schutz einer sekundären Aminogruppe brauchbar ist, verwendet werden kann,
beispielsweise die Benzhydryl-, Benzyl-, Trifluoracetyl-, tert.-Butyloxycarbonyl- oder Tosylgruppen. Verfahren zur
Entfernung einer speziellen Schutzgruppe sind dem Fachmann ebenfalls bekannt. Beispielsweise kann eine Blockierungs-
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gruppe vom Benzyltyp (z.B. Benzyhdryl, Benzyl oder Carbobenzoxygruppe)
durch katalytische Hydrierung (Hydrogenolyse) entfernt werden. Somit bewirkt katalytische Hydrierung eines :
Zwischenprodukts der Formel Ic, das die Benzyhdryl-, Benzyl- oder Carbobenzoxygruppe enthält, in Gegenwart einer Säure,
Reduktion , Cyclisierung und Entfernung der Blockierungsgruppe und schafft somit ein geeignetes Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der Formel Ia, worin R und R Wasserstoff bedeuten.
Bestimmte Blockierungsgruppen (z.B. Carbobenzoxy, tert.-Butyloxycarbonyl,
Trifluoracetyl oder Tosyl) können durch Behandeln
mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoff säure, entfernt werden.
Im allgemeinen werden die Verbindungen der Formel Ia in Verbindungen
der Formel Ib überführt, indem man die Lactamcarbonylgruppe eines geeigneten Zwischenprodukts oder Produkts
reduziert. Dies kann mit einem Reduktionsmittel erfolgen, das Lactamcarbonyl reduziert ohne andere Substituenten zu
reduzieren. Ein besonders brauchbares Verfahren ist es, 2,3,4,4a-Tetrahydro-iH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
oder Derivate davon, mit Lithiumaluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur zu hydrieren,
beispielsweise indem man inTetrahydrofuran am Rückfluß kocht.
Die in Verfahren A als Ausgangsmaterial verwendete 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure
(II) wird in 3 Stufen aus Piperazin-2-carbonsäure hergestellt: (a) Man behandelt diese
Säure in Form des Dihydrochlorids mit Kupfer(II)-carbonatin Wasser,
wobei sich das Kupfer(II)-Ionen-Chelat bildet; (b) man behandelt
das Chelat mit Benzylchlorformiat in Aceton-Wasser, um die Carbobenzoxygruppe einzuführen und behandelt (c) das
3-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure— Kupferchelat mit Chlorwasserstoffsäure und Schwefelwasserstoff, um das
Chelat zu zerstören. Das Produkt wird in Form des Hydro-
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chloridsalzes gewonnen. Andere geschützte Piperazin-2-carbonsäuren
können auf ähnliche Weise hergestellt werden, indem man das Piperazin-2-carbonsäure-Kupfer(II)-ionenchelat mit
einem geeigneten Blockierungsmittel behandelt, um die Blockierungsgruppe in 4-Stellung einzuführen und dann
das Chelat zu zerstören.
Die in den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangso-Nitrohalobenzole
sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch Verfahren, die dem Chemiker bekannt sind,
aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Die o-Nitrofluorobenzole
sind bevorzugte Ausgangsmaterialien, da das Fluoratom leichter ersetzt werden kann als das Chloroder
Bromatom.
Da die Verbindungen der Formel Ia oder Ib ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, sind optische Enantiomorphe
möglich und die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form des reinen Enantiomorphen oder als Mischungen davon,
wie den Racematen, vorliegen.
Die Verbindungen der Formen Ia oder Ib können in Form des reinen Enantiomorphen erhalten werden, indem man entweder
ein gewünschtes racemisches Produkt aufspaltet oder ein racemisches Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt in jedem
beliebigen Stadium der Synthese spaltet.Verfahren zur Aufspaltung
sind in der Chemie bekannt. Beispielsweise kann das gewünschte Racemat mit einer optisch aktiven Carbonsäure behandelt werden
und die optisch aktiven Additionssalze können dann mit herkömmlichen Verfahren abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel Ia und Ib, wie sie sich aus den in Figur I aufgezeigten Verfahren ergeben, können auf herkömmliche
Weise isoliert und gereinigt werden. Es ist auch von Vorteil, daß bei den verschiedenen vorstehend beschriebenen
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Verfahren Faktoren wie Lösungsmittel oder Temperaturen nicht kritisch sind, und die Auswahl einer Temperatur oder eines
Lösungsmittels für ein bestimmtes Verfahren für den Fachmann auf der Hand liegt.
Die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib können entweder in Form der freien Base oder des Säureadditionssalzes vorliegen.
Verfahren zur Überführung einer dieser Formen in die andere sind dem Fachmann bekannt.
Die Aminosäuren, 4-(substituierte)Piperazin-2-carbonsäure und
die 4-(stustituierten)-1 -(o-Nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäuren,
die als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia oder Ib verwendet werden, können
entweder in Form der Säure, Base oder in Zwitterionenform vorliegen, und Verfahren zur Umwandlung sind dem Fachmann
bekannt.
Bei der pharmakologischen Anwendung können die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib in Form des Säureadditionssalzes
einer nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säure vorliegen. Diese Salze können mit bekannten Verfahren
hergestellt werden. Brauchbare Salze werden aus folgenden Säuren hergestellt: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Sulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure,
Ehibonsäure, Bernsteinsäure, Metha nsulfonsäure, Essigsäure,
Propionsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure
und Benzolsulfonsäure.
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M/18 088 - Vf- 27125/O
Bei der Reduzierung der Hypertension besonders wirksame Verbindungen sind die nachstehend aufgeführten:
2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[
1,2,-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-6-methyl-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methoxy-1H-pyrazino-[1,2,-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
7-Chlor-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
8-Chlor-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
9-Chlor-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-trifluormethyl-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methyl-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
7-Fluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
8-Fluoro-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on,
oder
9-Fluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
Wenn sie zur Reduzierung der Hypertension verwendet werden, variiert die wirksame Dosis der Verbindungen der Formel Ia oder
Ib entsprechend den speziell verwendeten Verbindungen, der Schwere des Falles und der Art der Hypertension und den
behandelten Lebewesen. Im allgemeinen können bei Warmblütern (mit etwa 70 kg Körpergewicht) gute Ergebnisse
erzielt werden, wenn man je nach Bedarf 25 mg bis
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etwa 2 g, beispielsweise alle 4 bis 6 Stunden oral verabreicht. Bevorzugt wird eine Dosis von etwa 25 mg bis
etwa 500 mg. Die Therapie sollte mit geringeren Dosen beginnen und dann allmählich erhöht werden bis der gewünschte
hypotensive Effekt erreicht ist.
Bei der Verabreichung als hypotensive Mittel werden die Wirkstoffe der Formeln Ia oder Ib entweder allein oder in
Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern verabreicht, deren Anteil und Art abhängig sind von der Löslichkeit
und den chemischen Eigenschaften der gewählten Verbindung, der Verabreichungsart und der herkömmlichen
pharmazeutischen Praxis. Beispielsweise können die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib oral in fester Dosierungsform, z.B. als Kapseln, Tabletten oder Pulver oder in flüssiger
Form, z.B. als Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral in Form von sterilen
Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Feste orale Dosierungsformen können herkömmliche Formulierungsmittel enthalten,
wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Magnesiumstearat, Harze und dergleichen. Flüssige orale Dosierungsformen können verschiedene Geschmacksstoffe, Farbstoffe,
Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Lösungsmittel oder Suspensionmittel enthalten. Parenterale Präparate sind
sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen oder Suspensionen, die verschiedene Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel,
Puffer, Solubilisierungsmittel oder Suspendiermittel enthalten. Falls gewünscht, können Zusätze, wie Salzlösung oder Glucose zugegeben
werden, um die Lösungen isotonisch zu machen.
Die nachstehenden Beispielse veranschaulichen die erfindungsgemäßen
Verfahren. Alle Temperaturen sind in 0C gemessen.
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M/18 088
Beispiel 1 4-Methyl-l-(o-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 6,6 g (0,164 Mol) Natriumhydroxyd, 28,2 g (0,165 Mol) Äthyl-4-methylpiperazin-2-carboxylat, 20 ml
Wasser und 200 ml Äthanol erhitzt man 3 Stunden am Rückfluß. Diese Lösung gibt man dann unter Stickstoffatmosphäre zu
einer heißen gerührten Lösung von o-Nitrofluorbenzol in 300 ml Äthanol und 30 ml Wasser. Die sich ergebende Lösung
wird 48 Stunden am Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert, wobei man 12,8 g eines gelben Produkts erhält, Fp 222-225 0C.
Einengen der Mutterlaugen auf 1^ 100 ml und Einstellen des
pH-Werts auf 6 ergibt weitere 6,6 g Produkt. Weiteres Einengen der Mutterlaugen ergibt nochmals 3 g Produkt. Die
Gesamtausbeute beträgt 22,4 g, 51,5 %. Die Analysenprobe hat einen Schmelzpunkt von 234 0C, Zers.
Analyse c-j 2 H1 5N3°4*H2°
berechnet: gefunden:
CHN 50,88 6,05 14,82
51,67 5,95 15,15
2,3,4,4a-Tetrahydro-3-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Mischung von 3,5 g (0,0135 Mol) 4-Methyl-1-(o-nitrophenyl)
piperazin-2-carbonsäure, 2,5 g (0,025 Mol) Kaliumbicarbonat, 110 ml Wasser, 110 ml Äthanol und 2 1/2 Teelöffel Raney Nickel
wird 12 Stunden lang in einer Parr-Vorrichtung bei einem Ausgangs-Wasserstoff
druck von 47 psi (3,30 kg/cm ) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Chlorwasser-
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stoffsäure angesäuert. Dann macht man die Mischung mit Natriumhydroxyd basisch und extrahiert mit Äthylacetat.
Der Extrakt wird getrocknet und konzentriert, wobei man 2,3 g Produkt erhält. Dies behandelt man mit 1 Äquivalent Chlor
wasserstoff in Äthanol. Man läßt stehen und abkühlen und erhält nach Abfiltrieren 2,4 g Produkt in Form des Hydrochloridslazes,
Fp. 272-275 0C. Umkristallisation des Salzes
aus Äthanol-Wasser ergibt 1,75 g, Fp. 284-285 0C, Zers.
Analyse C12H16N3O · 2
CHN
berechnet: 54,85 6,52 15,99 %
gefunden: 54,86 6,46 15,82 %
2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-3-methy1-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin
Eine Mischung von 7,1 g 2,3,4,4a-Tetrahydro-3-methyl-iH-pyrazinc-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on,
3,5 g Lithium-Aluminiumhydrid und 450 ml trockenem Tetrahydrofuran erhitzt man
unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden am Rückfluß. Man kühlt
die Mischung und gibt vorsichtig 20 ml konzentriertes Ammoniumhydroxyd zu, filtriert die Mischung ab und wäscht den Filterkuchen
mit Isopropanol. Man engt das Filtrat ein, wobei man 5,7 g Produkt in Form eines viskosen Öls erhält. 3,5 g davon
löst man in Aceton und behandelt sie mit einer gesättigten Furmarsäurelösung in Aceton. Nach Abfiltrieren erhält man
3,3 g des Produkts in Form des Fumarsäuresalzes, Fp. 178-1880C.
umkristallisation aus Isopropanol ergibt 2,1 g Salz, Fp. 186-188 °C.
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C | 17 | H | 63 | N | ,16 |
60, | 01 | 6, | 45 | 13 | ,68 |
60, | 6, | 12 | |||
M/18 088
Analyse C1
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Beispiel 4
4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Kupferchelat
4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Kupferchelat
Zu einer gerührten Lösung von 40,8 g Piperazin-2-carbonsäure-Dihydrochlorid
in 700 ml Wasser gibt man langsam 48 g Kupfer(II)-carbonat. Man erhitzt die Mischung zum Sieden und
filtriert heiß. Nach dem Abkühlen gibt man das dunkelblaue Filtrat in einen gefetteten Kolben, der mit einem kräftigen
mechanischen Rührer versehen ist, und gibt vorsichtig, zusammen mit zusätzlichen 300 ml H_O 60 g Natriumbicarbonat
zu. Zu der gerührten blauen Kupferkomplex-Lösung gibt man langsam
(während etwa 1 Stunde) eine Lösung von 45 ml Benzylchlorformiat (95 %) in 700 ml Aceton. Man rührt die Mischung
über Nacht bei Raumtemperatur und filtriert ab. Der blaß blaue Feststoff wird gesammelt und mit Wasser (~500 ml) ,
Äthanol (^- 500 ml) und Äther (^500 ml) gewaschen und dann
getrocknet, wobei man 60 g Produkt erhält, Fp. 222-228 0C.
4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
Den blaßblauen Kupferkomplex (~ 60 g) aus Beispiel 4 gibt
man in einen Kolben, der mit Gaseinlaß und mechanischem Rührer versehen ist. Dann gibt man 1 1 Wasser, das 60 ml konzentrierte
Chlorwasserstoffsäure enthält, zu und perlt dann bei Raumtemperatur
45 Minuten lang gasförmigen Schwefelwasserstoff durch die
gerührte Mischung. Die blaßblaue Mischung färbt sich schwarz. Wenn die Behandlung mit Schwefelwasserstoff beendet ist, wird
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der Gaseinlaß an eine Stickstoffleitung angeschlossen und man
perlt eine halbe Stunde bei Raumtemperatur Stickstoff durch die;
i Mischung, um verbleibenden Schwefelwasserstoff zu entfernen. ;
Dann filtriert man die Mischung durch Celite unter saugen ab. ι Den Filterkuchen wäscht man mit wenig (75 - 100 ml) Wasser,
stellt die vereinigten Filtrate mit konzentrierter NaOH auf pH 7 ein und engt mit einem Rotationsverdampfer ein bis
ein weißer Feststoff ausfällt. Dann kühlt man die Mischung und filtriert ab. Man wiederholt das gleiche Verfahren mit
weiteren Filtraten, bis nur noch eine geringe Menge Filtrat < (^75 bis 100 ml einer gelben Lösung) zurückbleibt. Die so
erhaltenen vereinigten weißen Feststoffe gibt man in einen Kolben mit 1,5 Liter Äthanol. Die sich ergebende Suspension
wird mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und abfiltriert. Man
engt das Filtrat auf ^350 ml ein (Kristallisation beginnt),
kühlt und filtriert dann, wobei man 26,5 g Produkt in Form des Hydrochloridsalzes erhält, Fp. 209 - 212 0C. Man konzentriert
die Mutterlaugen (~125 ml), kühlt und filtriert,
worauf man weitere 6,6 g Produkt erhält, Fp. 208 - 212 °C. Weitere Konzentration auf -^>
50 ml ergibt weitere 5,0 g Produkt, Fp. 208 - 211 0C, Zers. Die Gesamtausbeute beträgt
somit 38,1 g, 63 %, aus Piperazin-2-carbonsäure.
4-Carbobenzoxy-1-(o-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Eine Mischung von 12,0 g (0,04 Mol) 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure,
8,4 g (0,06 Mol) o-Nitrofluorobenzol, 16 g Triäthylamin und 100 ml Dimethylsulfoxyd erhitzt man 8 1/2 Std.
auf 90 0C, kühlt, verdünnt mit Wasser (300 ml) und extrahiert
mit Äther. Dann säuert man die wässrige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert mit Äther. Die vereinigten
Ätherextrakte verdünnt man mit 1/3 ihres Volumens
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Pentan. Die A'ther-Pentan-Lösung wäscht man mit Wasser, trocknet über MgSO. und konzentriert, wobei man 14g eines
gelb-orangefarbenen glasigen Produkts erhält. Dünnschichtchromatographie
(10 % Essigsäure in Benzol auf Silicagelplatte) zeigt 1 Hauptflecken mit einem zweiten schwachen
Flecken für eine Verunreinigung.
Beispiel 7
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Zu einer Lösung von 13 g 4-Carbobenzoxy-1-(o-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
und 11,0 g Natriumhydroxyd in 200 ml Wasser gibt man eine Lösung von 20 g Natriumhydrosulfit in
200 ml H-O. Die orangefarbene Lösung wird während einer
Zeitdauer von 2 bis 3 Stunden allmählich farblos. Man gibt verdünnte Chlorwasserstoffsäure zu, um den pH der Lösung auf
etwa 3 zu bringen. Es fällt ein weißer Niederschlag aus. Man rührt 3-5 Minuten weiter und erhöht den pH durch Zugabe
von 40 %-igem Natriumhydroxyd auf 7. Nach Abfiltrieren erhält man 8,6 g Produkt, Fp. 125-140 0C. Die Analysenprobe
hatte nach Umkristallisation aus Äthylacetat-Hexan einen Schmelzpunkt von 167 - 170 0C.
Analyse C10H10N^O
19 19 3^3
berechnet: gefunden:
C | ,64 | H | 68 | N | ,46 |
67 | ,60 | 5, | 67 | 12 | ,44 |
67 | 5, | 12 | |||
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M/18 088
. 35-·
Beispiel 8 2,3,4,4a-Tetrahydro-iH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Mischung von 3,0 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on,
2 g Chlorwasserstoff, 3 g 10 %-igem Palladium auf Aktivkohle und 2oo ml Äthanol hydriert man 18 Stunden in einer Parr-Vorrichtung
2 bei einem Wasserstoffdruck von 3,23 kg/cm (46 p.s.i.),
filtriert den Katalysator ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man
0,55 g Produkt in Form des Chlorwasserstoffsalzes erhält, Fp. 288-290 0C.
Analyse C11 | H14N3OCl | C | 11 | H | 87 | N | ,53 |
55, | 55 | 5, | 80 | 17 | ,43 | ||
berechnet: | 54, | 5, | 17 | ||||
gefunden: | |||||||
Beispiel 9
2,3,4,4a-Tetrahydro-6-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Zu einer gerührten Suspension von 0,87 g (0,0180 Mol) Natriumhydrid (50 %-ige Suspension in Nujol) in 50 ml
Dimethylformamid gibt man unter Stickstoffatomosphäre 5,5 g (0,968 Mol) 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
Man rührt die Mischung 1/2 Stunde und gibt dann 4,5 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid
zu, rührt die sich ergebende Mischung 1 Stunde und gießt sie dann in 100 ml Wasser. Man extrahiert die
wässrige Mischung mit Methylenchlorid, trocknet über MgSO. und engt ein, wobei man 5,7 g viskose glasige Substanz erhält.
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Diese glasige Substanz löst man in 150 ml Äthanol, das 0,3 g Chlorwasserstoff
enthält und hydriert 5 1/2 Stunden bei einem
2
Wasserstoffdruck von 3,16 kg/cm (45 p.s.i.) bei einer Temperatur von etwa 50 °C über 5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Konzentrat ein. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man 1,9 g Produkt in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 260-264 0C.
Wasserstoffdruck von 3,16 kg/cm (45 p.s.i.) bei einer Temperatur von etwa 50 °C über 5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle. Man filtriert den Katalysator ab und engt das Konzentrat ein. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Äthanol erhält man 1,9 g Produkt in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 260-264 0C.
Analyse C1- | H15N3O- | 1/4 H2 | 0 | C | ,81 | H | 44 | N | ,27 |
55 | ,98 | 6, | 55 | 16 | ,10 | ||||
berechnet: | 55 | 6, | 16 | ||||||
gefunden: | |||||||||
Beispiel 10
2,3,4,4a-Tetrahydro-3-(2-phenäthyl)-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Mischung von 1,5 g 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]
chinoxalin-5(6H)-on, 3 ml Phenäthylbromid, 2,0 g Natriumjodid, 1,2 g Kaliumcarbonat und 75 ml Aceton erhitzt man 20 Stunden
unter Stickstoffatomosphäre am Rückfluß. Man engt die Mischung ein, wäscht mit Äthylacetat und filtriert ab. Das
Äthylacetatfiltrat wird mit Chlorwasserstoff angesäuert
und abfiltriert, wobei man 1,6 g eines hell braunen Feststoffs erhält. Umkristallisation des Feststoffs aus Äthanol-Äther
ergibt 1,1 g eines weißen, festen Produkts, Fp. 260 - 263 0C,
Zers.
Analyse C1 | 9H21N3° | -HCl-H2 | 0 | C | 10 | H | 63 | N | 1 | ,69 |
63, | 78 | 6, | 25 | 1 | 1 | ,60 | ||||
berechnet: | 62, | 6, | 1 | |||||||
gefunden: | ||||||||||
70 ^S3S / '007
M/18 088
Beispiel 11
3-[4-(4-Fluorphenyl)-4-oxobuty1]-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Mischung von 1,3 g 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on,
1,9 g Natriumjodid, 0,9 g Kaliumcarbonat, 2,6 g p-Fluoro-y-chlor-butyrophenon und 50 ml Aceton erhitzt
man unter Stickstoffatmosphäre 20 Stunden am Rückfluß,
filtriert die Reaktionsmischung ab und engt sie ein. Den Rückstand wäscht man mit Äthylacetat und filtriert. Das
Filtrat wird mit Chlorwasserstoff angesäuert und abfiltriert, wobei man 1,5 g festes Produkt erhält, Fp. 140 - 180 0C.
Umkristallisation des Feststoffs aus Äthanol-Äther ergibt 0,85 g Produkt, Fp. 145-150 0C.
Analyse C21H23N3C
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Beispiel 12
4-Carbobenzoxy-i-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Wenn man wie in Beispiel 6 beschrieben arbeitet und 5,2 g 2-Fluor-4-methoxy-nitrobenzol und 6,01 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
verwendet, so erhält man 7,0 g Produkt in Form einer organgefarbenen glasigen Substanz, die gemäß Dünnschichtchromatographie im wesentlichen
rein ist.
1/2 | H2° | 08 | H | ,85 | N | ,18 |
C | 59 | 5 | ,69 | 10 | ,20 | |
61, | 5 | 10 | ||||
60, | ||||||
70SR39/1007
M/18 088 ^
C | 38 | H | 76 | N | ,44 |
65, | 42 | 5, | 80 | 11 | ,53 |
65, | 5, | 11 | |||
Beispiel 13
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methoxy-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Nach dem Verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man aus 5,0 g 4-Carbobenzoxy-1-(5-methoxy-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
3,1 g Produkt, Fp. 167 - 170 0C. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt eine Analysenprobe,
Fp. 173-174 0C.
Analyse C9nH01N11O.
berechnet: gefunden:
Beispiel 14
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methoxy-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren erhält man aus 3,2 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-9-methoxy-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
nach Umkristallisation aus Äthanol-Wasser 1,85 g Produkt in Form des Hydrochloridsalzes,
Fp. 275 0C, Zers.
Analyse C12H16N3O2Cl
berechnet: gefunden:
C | 43 | H | ,98 | N | 58 |
53, | 00 | 5 | ,88 | 15, | 38 |
53, | 5 | 15, | |||
709839/1007
M/18 088 -HfT-
ciit-i
Beispiel 15
3-Carbobenzoxy-8-chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-iH-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 erhält man aus 6,2 g 4-Carbobenzoxy-1-(4-chlor-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
3,5 g Produkt, Fp. 130 - 140 0C, das zur Weiterverarbeitung
geeignet ist. In diesem Fall wird das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat, Trocknen des Äthylacetats
über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum isoliert.
Beispiel 17
8-Chlor-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 erhält man aus 3,ο g
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-chlor-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
0,95 g Produkt in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 210 C,Zers., nach Umkristallisation
aus Äthanol.
70PR39/1007
4-Carbobenzoxy-1-(4-chlor-2-nitrophenyl)-piperazin-2- i
carbonsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 erhält man aus 6,25 g >
5-Chlor-2-fluornitrobenzol und 11 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
9,5 g Produkt in Form einer orangefarbenen glasigen Substanz, die sich bei Dünnschicht-
Chromatographie als im wesentlichen rein zeigt.
Beispiel 16
M/18 088 y<
Analyse C11H13N3OC12'3/4H2O
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Beispiel 18
C | 94 | H | 08 | N | ,61 |
45, | 34 | 5, | 07 | 14 | ,21 |
46, | 5, | 14 | |||
2-Chlor-6-fluoranilin
Zu einer gerührten Mischung von 20 g 2-Chlor-6-fluorbenzoesäure,
100 ml Chloroform und 50 ml konz. Schwefelsäure gibt man langsam 10,2 g Natriumazid, wobei man die Temperatur
bei 40 bis 55 °C hält. Man rührt 2 Stunden bei 40 bis 55 0C
weiter und gießt die Mischung dann in 500 ml Eiswasser, das 80 g Natriumhydroxyd enthält. Man extrahiert die Mischung
mit Äther und trocknet die anderen Extrakte über Magnesiumsulfat. Dann behandelt man die trockenen Extrakte mit
Chlorwasserstoff, und das Produkt, das in Form des Hydrochloridsalzes
anfällt, wird durch Filtrieren gesammelt und ergibt 12,6 g eines weißen Feststoffes der bei 160 bis 170 0C
sublimiert.
Beispiel 19
2-Chlor-6-Fluoronitrobenzol
Zu einer Lösung von 17,2 g 2-Chlor-6-fluoroanilin-Hydrochlorid
und 12,5 ml konz. Chlorwasserstoffsäure in 150 ml Wasser
gibt man langsam eine Lösung von 9 g Natriumnitrit in 25 ml Wasser. Man hält die Temperatur der Lösung während der
ganzen Zeit unterhalb 5 C . Diese Lösung gibt man dann zu einer gerührten Suspension von 18g Cuprocuprisulfit und
709839/ 1007
M/18 088 "
60 g Natriumnitrit in 300 ml Wasser bei Raumtemperatur. Man rührt diese Mischung 1 Stunde und dampft dann ein
bis keine Spur Produkt im Destillat kondensiert. Man extrahiert das Destillat mit Äther, trocknet (über Magnesiumsulfat)
, konzentriert und destilliert, wobei man 7,8 g Produkt erhält, Kp 148 - 152 0C bei 30 mm. Gaschromatographie
ergibt, daß das Produkt eine Reinheit von mehr als 95 % hat.
Beispiel 20
4-Carbobenzoxy-l-(3-chlor-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 6 erhält man aus 6,5g
2-Chlor-6-fluoronitrobenzol und 12 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
9 g Produkt in Form einer blaßgelben glasigen Substanz, welche sich bei Dünnschichtchromatographie
als im wesentlichen rein erweist.
Beispiel 21
3-Carbobenzoxy-7-chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]
chinoxalin-5(6H)-on
Nach dem Verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man aus 4,5 g 4-Carbobenzoxy-1-(3-chlor-2-nitrophenyl)-piperazin
3,5 g Produkt, Fp. 178 - 182 0C. Umkristallisation aus
Äthanol ergibt eine Analysenprobe mit einem Fp. 189 - 191 0C.
Analyse C1-H1 ßN-,0-,Cl
berechnet:
gefunden:
gefunden:
C | 37 | H | 88 | N | ,30 |
61, | 81 | 4, | 03 | 11 | ,27 |
60, | 5, | 11 | |||
70S839/1007
M/18 088 4
. η-
Beispiel 22
7-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino- [1 ,2-a] chinoxalin-5(6H)-on
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 erhält man aus 3,2 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-7-chlor-1H-pyraζino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
nach Umkristallisation aus j Äthanol-Wasser 1,o g Produkt in Form des Hydrochloridsalzes,
! Fp. 270 - 275 0C, Zers.
Analyse C. ..H12N
berechnet: gefunden^
Beispiel 23 4-Fluoro-3-nitrotoluol
Mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 19 erhält man aus 10g 4-Fluoro-3-aminotoluol 4,2 g Nitro-Produkt in Form
einer blaßgelben Flüssigkeit, Kp. 105 bis 1100C bei 25 mm.
Beispiel 24
C | ,22 | H | 18 | N | 38 |
45 | ,55 | 5, | 76 | 14, | 41 |
45 | 4, | 14, | |||
4-Carbobenzoxy-1-(4-Trifluormethyl-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Mit einem Verfahren analog dem in Beispiel 6 erhält man aus 10 g 2-Chlor-5-trifluormethylnitrobenzol und 12 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-hydrochlorid
14 g Produkt in Form einer dunkel orangefarbenen glasigen Substanz, die sich bei
Dünnschichtchromatographie als im wesentlich rein erweist.
7 0 9 8 3 9/1 007
M/18 088 - ^
Beispiel 25
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-trifluormethyl-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Lösung von 7,5 g 4-Carbobenzoxy-1-(4-trifluormethyl-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure,
4,0 g Kaliumbicarbonat, 150 ml Wasser und 50 ml Äthanol hydriert man
über drei Teelöffel Raney-Nickel Katalysator 45 Minuten
2 lang bei einem Druck von 3,52 kg/cm (50 p.s.i.). Man
filtriert den Katalysator ab, säuert das Filtrat an und extrahiert mit Äthylacetat. Die wässrige Phase wird dann
mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Einengen der organischen Phase
ergibt 1,2 g blaßgelbes festes Produkt, Fp. 193 - 195 0C.
Dieser Feststoff wird in Äthanol in das Hydrochloridsalz überführt und ergibt 0,78 g, Fp. 275-277 0C. Zers.
Analyse C12H12N. | J0F3 * 1 | 1/4 H2 | 0 | H | 48 | N | ,37 |
C | 4, | 61 | 10 | ,12 | |||
berechnet: | 59, | 26 | 4, | 10 | |||
gefunden: | 58, | 74 | |||||
Beispiel 26
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-trifluoromethyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 7 erhält man aus 3,5 g 4-Carbobenzoxy-1-(4-trifluormethyl-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
1,2 g rohes Produkt mit einem Fp. 170 - 175 C, Umkristallisation aus Äthanol ergibt ein Produkt mit einem
Fp. 201 - 204 0C.
709839/10 07
C | ,26 | H | 48 | N | 37 |
59 | ,74 | 4, | 61 | 10, | 12 |
58 | 4, | 10, | |||
M/18 088 Analyse C2
berechnet: gefunden:
Beispiel 27
4-Carbobenzoxy-1-(5-chlor-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Bei einem Verfahren analog dem von Beispiel 6 erhält man aus 7,7 g 2,4-Dichlornitrobenzol und 6,0 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
5,0 g einer hell orangefarbenen glasigen Substanz, welche bei Dünnschichtchromatographie
einen gelben Hauptfleck und einen schwächeren Fleck.
Beispiel 28
3-Carbobenzoxy-9-chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Gemäß dem Verfahren aus Beispiel 7 erhält man aus 5,0 g 4-Carbobenzoxy-1-(5-chlor-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
1,0 g Produkt in Form eines braunen Feststoffs, ümkristalIisation aus Äthanol ergibt ein Produkt mit einem
Fp. 188-191 0C.
709839/1007
M/18 088 -
Beispiel 29
9-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 8 erhält man aus 1,9 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-9-chlor-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
nach Umkri3tallisation aus ! Äthanol 0,40 g des Produkts in Form des Hydrochloridsalzes,
Fp. 300 - 303 0C.
Analyse C11H12N
berechnet: gefunden:
Beispiel 30 2-Nitro-4-trifluoroacetamidofluorbenzol
Zu einer gerührten Lösung von 7,8 g 4-Fluoro-3-nitro-anilin, 5,0 g Triäthylamin in 150 ml Methylenchlorid gibt man
tropfenweise 10,5 g Trifluoressigsäureanhydrid bei 5 bis 10 0C
Man rührt die Mischung 0,5 Stunden, wäscht mit Wasser, trocknet und engt ein, wobei man ein braunes Öl erhält,
das kristallisiert. Umkristallisation aus Benzol-Cyclohexan ergibt 5,3 g Produkt, Fp. 70-75 0C.
C | C | 2H5OH | H | 33 | N | 4 | ,10 |
45 | 5, | 90 | 1 | 3 | ,66 | ||
45 | ,35 | 4, | 1 | ||||
,28 | |||||||
70 9839/1007
M/18 088 - 3^
Beispiel 31
4-Carbobenzoxy-1-(2-ηitro-4-trifluoroacetamidophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Bei einem Verfahren gemäß Beispiel 6 erhält man aus 5,0 g 2-Nitro-4-trifluoroacetamidofluorobenzol und 6,0 g
4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid 8,5 g eines hell orangefarbenen Feststoffs, Fp. 212-215 C.
Dünnschichtchromatographie ergibt einen Fleck.
Beispiel 32
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-(2,2,2-trifluoracetamido)-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Bei einem Verfahren analog dem gemäß Beispiel 7 erhält man aus 4,6 g 4-Carbobenzoxy-1-(2-nitro-2-trifluoroacetamidophenyl)
piperazin-2-carbonsäure 3,6 g Produkt, Fp. 255-262 C. Umkristallisation aus Äthanol-Wasser ergibt 2,75 g, Fp. 264-265
0C.
Analyse C01H10N-O-F,
berechnet:
gefunden:
gefunden:
Beispiel 33
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-(2,2,2-trifluoroacetamido) -1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Bei einem Verfahren analog Beispiel 8 erhält man aus 2,2 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-(2,2,2-trifluoroacet-
709839/ 1007
C | 24 | H | 27 | N | ,50 |
56, | 02 | 4, | 46 | 12 | ,65 |
56, | 4, | 12 | |||
M/18 088 - *«r - :
amido)-m-pyrazino-[1, 2-a]-chinoxalin-5 (6H)-on 0,46 g des j
Produkts in Form des Hydrochloridsalzes, Fp. 316 - 318 0C, Zers.
ι Analyse C1 3H14N4O2F3Cl-1/2H2O ',
berechnet: 43,40
gefunden: 43,64
Beispiel 34
H | 20 | N | ,57 |
4, | 87 | 15 | ,35 |
3, | 15 | ||
8-Amino-3-carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Mischung von 2,8 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-(2,2,2-trifluoracetamido)-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on,
0,5 g Natriumhydroxyd und 200 ml Wasser siedet man 15 Minuten und kühlt dann. Dann extrahiert man die Mischung
mit Methylenchlorid. Der organische Teil wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige
saure Phase wird mit verdünntem Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische
Phase wird getrocknet und konzentriert, wobei man 1,6 g blaßgelbes festes Produkt erhält, Fp. 130-1350C.
Beispiel 35
8-Amino-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Mischung von 1,5 g 8-Amino-3-carbobenzoxy-2,3,4,4atetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on,
1,5 g 10 % Palladium auf Aktivkohle-Katalysator und 150 ml Äthanol hydriert man 1/2 Stunde bei einem Druck von 3,16 kg/cm
(45 p.s.i.). Man filtriert den Katalysator ab und engt das
7Qop39/1Q07
Μ/18 088 - Vf-
Filtrat auf ein Volumen von 50 ml ein. Man gibt äthanolische
Chlorwasserstoffsäure zu und das Produkt fällt in Form des
Hydrochloridsalzes aus. Gewicht des Produkts, 0,70 g, Fp. 294-295 0C Zers. Umkristallisation aus Äthanol-Wasser
ergibt 0,45 g reines Produkt, Fp. 315-317 °C, Zers.
Analyse C -H ,N.OCl«
berechnet:
gefunden:
Beispiel 36
C | 37 | H | 54 | N | 24 |
45, | 25 | 5, | 71 | 19, | 80 |
45, | 5, | 18, | |||
4-Carbobenzox y-1-(5-methyl-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Bei einem Verfahren gemäß Beispiel 6 erhält man aus 7,0 g 3-Fluor-4-nitrotoluol und 12,0 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
15,0 g einer gelb-orangefarbenen glasigen Substanz, welche sich bei Dünnschichtchromatographie
als im wesentlichen rein erweist.
Beispiel 37
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-9-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Gemäß dem Verfahren von Beispiel 7 erhält man aus 15g
4-Carbobenzoxy-1-(5-methyl-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure 8,00 g farbloses Produkt, welches nach Umkristallisation
aus Äthanol ein Produkt mit einem Fp. 175 178 0C ergibt.
7 Π C; P1 q C; / - Π 0 7
M/18 088
Analyse c 2oH21N3°3*1/2H2°
CHN
berechnet: 66,63 6,15 11,66 %
gefunden: 66,16 5,98 11,45 %
Beispiel 38
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8 erhält man aus 6,0 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-9-metnyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
o,93 g des Hydrochloridsalzes des Produkts mit Fp. 195 0C, Zers.
Analyse C1-H1 ,N..O-HC1
Iz ίο .i
Iz ίο .i
CHN
berechnet: 56,80 6,36 16,56 %
gefunden: 56,32 6,28 16,30 %
Beispiel 39
4-Carbobenzoxy-1-(4-fluoro-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Bei einem Verfahren gemäß Beispiel 6 erhält man aus 6,5 g 2,5-Difluornitrobenzol und 12,0 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
14g einer gelb-organgefarbenen
glasigen Substanz, welche sich bei Dünnschichtchromatographie als im wesentlichen rein erweist.
709839/ 1 007
M/18 088 -^K
•so-
Beispiel 40
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-fluor-1 H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-fluor-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
wird praktisch nach dem gleichen Verfahren hergestellt wie in Beispiel 7 beschrieben. In
diesem Beispiel jedoch wird das Produkt (nach Ansäuern) aus der wässrigen Reaktionsmischung mit Äthylacetat extrahiert,
getrocknet und konzentriert, wodurch man 6 g rohes Produkt erhält. Umkristallisation des Produkts aus Äthanol ergibt
4,8 g Produkt mit einem Fp. 173-175 0C.
Analyse C1QH1QN,O^F
berechnet: gefunden:
Beispiel 41
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-fluor-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 8 erhält man aus 4,5 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-fluor-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,20 g des Hydrochloridsalzes des Produkts mit einem Fp. 266-270 0C, Zers.
C | 21 | H | 12 | N | ,62 |
64, | 97 | 5, | 16 | 11 | ,69 |
63, | 5, | 11 | |||
Analyse C H1-N3OF -HCl
berechnet: gefunden:
C | ,26 | H | 08 | N | ,30 |
51 | ,90 | 5, | 19 | 16 | ,00 |
50 | 5, | 16 | |||
709839/ 1 007
M/18 088 ^
Beispiel 42 j
————^—^—^——^——————— ι
Arbeitet man nach den Verfahren, wie sie in den Beispielen 39, 40 und 41 beschrieben sind und verwendet 2,6-Difluornitrobenzol
oder 2,4-Difluornitrobenzol als Ausgangsmaterialien,
so erhält man entsprechend (a) 2,3,4,4a-Tetrahydro-7-fluoriH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
und (b) 2,3,4,4a-Tetrahydro-9-fluoro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
Beispiel 43
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Eine Lösung von 28 g (0,073 Mol) 4-Carbobenzoxy-1-(o-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
(Beispiel 6) in 300 ml Äther extrahiert man mit 600 ml (3 χ 200 ml) wässriger 2 %-iger
Natriumbicarbonatlösung. Man wäscht dann die Ätherschicht mit 500 ml Wasser und gibt die wässrige Schicht zu den
Bicarbonatextrakten. Die Ätherschicht wird verworfen. Man verdünnt die vereinigten wässrigen Extrakte auf 2 Liter und
gibt zu dieser gerührten Lösung 30 g Natriumdithionit (Na-S-C
Die rötliche Lösung wird nahezu weiß und es bildet sich ein Niederschlag (^pH 7). Nachdem man fünf Minuten gerührt hat
stellt man den pH mit 20 %-iger HCl auf ~> 3 ein. Dann erhöht man den pH auf etwa 7, filtriert das Produkt ab, wäscht mit
kaltem Wasser und trocknet, wobei man 15g Produkt erhält,
Fp. 168-170 0C.
Analyse C1QH1QN,O,
berechnet:
gefunden:
gefunden:
C | ,64 | H | 68 | N | 46 |
67 | ,44 | 5, | 82 | 12, | 30 |
67 | 5, | 12, | |||
7 0° '- 3 S / 1 Π 0 7
M/18 088 -
•il.
Beispiel 44
4-Carbobenzoxy-1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
Bei einem Verfahren wie in Beispiel 6 beschrieben, erhält man aus 4,0 g 4-Fluor-3-nitrotoluol und 7,5 g 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure-Hydrochlorid
3,0 g Produkt in Form einer orangefarbenen glasigen Substanz, welche sich bei Dünnschichtchromatographie
als im wesentlichen rein erwies.
Beispiel 45
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-methyl-Ί H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Bei dem Verfahren wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man aus 3,0 g 4-Carbobenzoxy-1-(4-methyl-2-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
1,7 g Produkt in Form einer blaßgelben glasigen Substanz, die teilweise kristallisiert. Dünnschichtchromatographie
ergibt nur einen Fleck.
Beispiel 46
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
Bei dem Verfahren wie in Beispiel 8 beschrieben, erhält man aus 1,6 g 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-8-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
0,60 g des Hydrochloridsalzes des Produkts mit Fp. 296-298 0C, Zers., nach Umkristallisation
aus Äthanol.
709839/1007
M/18 088 f
Analyse C1- | 2H16N3 | O · 1/4 | H, | C | 81 | H | ,44 | N | 27 |
55, | 82 | 6 | ,47 | 16, | 92 | ||||
berechnet: | 55, | 6 | 15, | ||||||
gefunden: | |||||||||
Beispiel 47
3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-
chinoxalin-5(6H)-on
Zu einer Suspension von 30 g Eisen und 408 ml Eisessig, die anfänglich auf 70 0C erhitzt wird, gibt man unter
Rühren während 2 Stunden eine Lösung von 60 g 4-Carbobenzoxy-1-(o-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure
in 120 ml Eisessig.
Während der Zugabe hält man die Reaktionstemperatur bei 70 bis 85 0C. Nach beendeter Zugabe rührt man die Mischung
weitere 2 Stunden bei 70 bis 75 0C.
Man gießt die heiße Reaktionsmischung in eine auf 75 0C vorgeheizte
Mischung aus 1250 ml Wasser und 625 ml Toluol. Nachdem man einige Minuten gerührt hat filtriert man die Mischung
heiß durch Celite, wäscht den Filterkuchen zweimal mit 100 ml heißem (70 0C) Toluol.
Die untere wässrige Phase des heißen Filtrats wird abgetrennt und mit 70 °C heißem Toluol extrahiert. Die Toluolphasen
werden vereinigt und zweimal mit 200 ml 65 bis 70 C heißem Wasser gewaschen. Die gewaschene Toluollösung kühlt man unter
Rühren auf 20 bis 25 C, damit Kristallisation eintritt.Dann
rührt man die Mischung bei Umgebungstemperatur 12 bis 16 Stunden und schreckt sie dann rasch auf Null bis 5 0C ab,
wäscht das Produkt dreimal mit 30 ml kaltem Äthanol (5 0C),
709839/1007
M/18 088
entfernt das Lösungsmittel und trocknet das Produkt in einem Luftofen bei 50 bis 60 0C bis zur Gewichtskonstante.
Produktausbeute 38,1 g, Schmelzbereich: 169 - 174 0C.
Beispiel 48
Die antihypertensive Aktivität der Verbindungen der Formeln Ia oder Ib zeigt sich, wenn man die Verbindungen an hypertensive
Ratten verabreicht und die Veränderung des systolischen Blutdrucks 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung mißt.
Die verwendeten Ratten sind entweder spontan hypertensiv oder werden durch Anlegen einer achterförmigen Abbindung
um eine Niere und Entfernen der gegenüberliegenden Niere hypertensiv gemacht. Männliche, spontan hypertensive Ratten
vom Okamoto-Aoki Stamm werden von Züchtern gekauft. Bei den renal hypertensiven Ratten stabilisiert sich der
Blutdruck nach etwa 6 Wochen im hypertensiven Bereich. Die Verbindungen werden oral an eine Gruppe von mindestens
4 Ratten verabreicht. Der systolische Blutdruck, der nach einem indirekten Verfahren unter Verwendung des Decker
Kaudalplethysmographen bestimmt wird,wird vor Verabreichung
der Verbindungen und nach 2 und 4 Stunden gemessen. Dieser Plan kann je nach Verhalten der Verbindung variiert
werden. Neben jeder Gruppe von behandelten Ratten ver?breicht man einer Kontrollgruppe entweder ein Placebo oder ein
übliches antihypertensives Mittel.
Die hypotensive Wirkung der Verbindungen wird wie folgt bewertet:
schwach 25 - 35 mm Hg
mittelmäßig 35 - 50
stark über 5o
709839/1007
M/18 088
Bei den oben beschriebenen Versuchen hatten die Verbindungen der Formeln Ia oder Ib folgende Ergebnisse:
Verbindung
Aktivität (oral)
2,3,4,4a-3-Methyl-1H-pyrazino-[
1 , 2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-3-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin
2,3,4,4a-Tetrahydro-3-(2-phenyläthyl)-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
3-[4- (4-Fluorphenyl)-4-oxobuty1]-2,3,4,4a-tetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,3,4,4a-Tetrahydro-6-methy1-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazinot1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methoxy-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
7-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
8-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
9-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-trifluormethyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methy1-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-methy1-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
8-Amino-2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
mittelmäßig bei 20 mg/kg *
mittelmäßig bei 50 mg/kg *
mittelmäßig bei 50 mg/kg **
stark bei 75 mg/kg *
stark bei 5 mg/kg **
stark bei 2,5 mg/kg **
schwach bei 10 mg/kg *
mittelmäßig bei 10 mg/kg *
schwach bei 10 mg/kg *
schwach bei I 5 mg/kg **
schwach bei 5 mg/kg **
schwach bei 2,5 mg/kg **
schwach bei 10 mg/kg (bei 24 Std.) **
mittelmäßig bei 75 mg/kg; Grenze bei 25 mg/kg**
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M/18 088 -Vt- !
8-Fluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H- stark bei
pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on 2,5 mg/kg **
* - bei renal hypertensiven Ratten ** - bei spontan hypertensiven Ratten
7098 39/1007
Claims (37)
1. Verbindungen der Formeln
N-R
oder
N-R"
worin
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl,
Benzoylniedrigalkyloder p-Halobenzoylniedrigalkyl steht;
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Ch]or,
Fluor, Trifluormethyl oder Amino in 7-, 8- oder
9-Stellung steht;
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; und
4
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor, oder Trifluormethyl in 7-, 8- oder 9-Stellung steht;
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor, oder Trifluormethyl in 7-, 8- oder 9-Stellung steht;
oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
709839/1007
ORIGINAL INSPECTED
M/18 088
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel
N-R
worin
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl, Benzoylniedrigalkyl oder p-Halobenzoylniedrigalkyl
steht;
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist; R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, Trifluormethyl oder Amino in 7-, 8- oder 9-Stellung ist;
oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R und R jeveils
2
Wasserstoff bedeuten und R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Amino steht.
Wasserstoff bedeuten und R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Amino steht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
709839/ 1007
5. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R^ für Niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, · Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Amino
steht.
6. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 7-Chlor-2,3,4,4atetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
7. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 8-Chlor-2,3,4,4atetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
8. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 9-Chlor-2,3,4,4atetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
9. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 7-Fluor-2,3,4,4atetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
10. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 8-Fluor-2,3,4,4atetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
11. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 9-Fluor-2,3,4,4atetrahydro-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
12. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methoxy-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
709839/ 1 007
13. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-8-trifluormethyl-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
14. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 8-Amino-2,3,4,4atetrahydro-aH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
15. Verbindung gemäß Anspruch 5, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-8-methyl-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
16. Verbindung gemäß Amspruch 15, worin R Niedrigalkyl in 9-Stellung bedeutet.
17. Verbindung gemäß Anspruch 16, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methyl-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
18. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R Wasserstoff ist,
1 2
R Niedrigalkyl bedeutet und R für Wasserstoff, Niedrigalkyl,
Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Amino steht.
19. Verbindungen gemäß Anspruch 18, worin R und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R für Niedrigalkyl steht.
20. Verbindung gemäß Anspruch 19, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-
-6-methyl-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
709839/1007
21. Verbindungen gemäß Anspruch 2, worin R für Niedrigalkyl, !
Phenniedrigalkyl, Benzoylniedrigalkyl oder p-Halo-
1 2
benzoylniedrigalkyl steht; R Wasserstoff ist und R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor, Fluor,.
Trifluormethyl oder Amino steht.
22. Verbindungen gemäß Anspruch 21, worin R für Niedrigalkyl, Phenniedrigalkyl, Benzoylniedrigalkyl oder p-Halobenzoylni«
bedeuten.
1 2 benzoylniedrigalkyl steht und R und R beide Wasserstoff
23. Verbindung gemäß Anspruch 22, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro- !
3-niedrigalkyl-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
24. Verbindung gemäß Anspruch 23, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-3-methyl-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
25. Verbindung gemäß Anspruch 22, nämlich 3-[4-(4-Fluorphenyl)
4-oxobutyl]-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
26. Verbindung gemäß Anspruch 22, nämlich 2,3,4,4a-Tetrahydro-2-(2-phenäthyl)-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
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27. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel:
N-Rv
worin
R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeuten, und
R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor oder Trifluormethyl in 7-, 8- oder 9-Stellung steht;
oder deren nicht-toxische Säureadditionssalze.
28. Verbindung gemäß Anspruch 27, nämlich 2,3,4,4a,5,6-Hexahydro-3-methyl-IH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin.
29. Verbindungen der Formel:
N-YJ
worin
R Wasserstoff oder Niedrigalkyl bedeutet; R für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy,.
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Chlor, Fluor, Trif luormethyl oder geschütztes Amino in 7-, 8- oder 9-Stellung steht; und
Y eine Schutzgruppe für eine sekundäre Aminogruppe ist.
30. Verbindungen gemäß Anspruch 29, worin Y Carbobenzoxy bedeutet.
31. Verbindung gemäß Anspruch 30, nämlich 3-Carbobenzoxy- : 2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-,
5(6H)-on.
32. Verbindung gemäß Anspruch 29, nämlich 3-Carbobenzoxy-2,3,4,4a-tetrahydro-6-methyl-1H-pyrazino-TJ
,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
33. Verbindungen der Formel:
worin
Y Niedrigalkyl oder eine Schutzgruppe für eine sekundäre
Aminogruppe bedeutet; und
R5 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
R5 für Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Chlor,
Fluor, Trifluormethyl, oder geschütztes Amino in 3-, 4- oder 5-Stellung des Phenylrings steht;
oder deren Salze.
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34. Verbindung gemäß Anspruch 33, nämlich 4-Carbobenzoxy-
: 1-(o-nitrophenyl)-piperazin-2-carbonsäure.
35. 4-Carbobenzoxypiperazin-2-carbonsäure oder deren Salze.
36. Arzneimittel enthaltend eine wirksame Menge wenigstens j einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie pharmazeutisch
j verträgliche Träger und/oder Formulierungsmittel.
37. Arzneimittel gemäß Anspruch 36, enthaltend wenigstens einen der folgenden Wirkstoffe:
2,3,4,4a-Tetrahydro-1H-pyraz ino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-6-methyl-iH-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methoxy-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
7-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
8-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
9-Chlor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-8-trifluormethy1-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
2,3,4,4a-Tetrahydro-9-methy1-1H-pyraz ino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
7-Fluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on;
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8-Fluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[
1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on
und
9-Fluor-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino-[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)-on.
Hch
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US6372745B1 (en) * | 1999-12-06 | 2002-04-16 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4A-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-A]quinoxalin-5(6H)one derivatives |
DE102004058337A1 (de) * | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
US20060211700A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-21 | Alcon, Inc. | (R)-8,9-dichloro-2,3,4,4a-tetrahydro-1H,6H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-one for controlling IOP and treating glaucoma |
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