HU222251B1 - 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya (XIa) általános képletű vegyületek, ahol aképletben R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1–6 szénatomosalkilcsoport, (1–4 szénatomos alkoxi)-(1–6 szénatomos alkil)-csoport,benzilcsoport vagy fenil-etil-csoport; R2 és R3 jelentése egymástólfüggetlenül hidrogénatom, 1–4 szénatomos alkilcsoport vagyfenilcsoport; Z jelentése 1–4 szénatomos alkoxicsoport, 1–6 szénatomosalkanoil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy benzoil-oxi-cso- port; Qjelentése hidrogénatom vagy klóratom; R jelentése hidrogénatom, azzala megkötéssel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor R5 jelentése(1–4 szénatomos alkoxi)-(1–6 szén- atomos alkil)-csoport. A találmányszerinti vegyületek 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában köztitermékkéntalkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány új, 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-szánnazékok előállításában köztitermékként alkalmazható (Xla) általános képletű vegyületekre vonatkozik.

A (Xfa) általános képletben

R₅ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-csoport, benzilcsoport vagy fenil-etil-csoport;

R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy benzoil-oxi-csoport;

Q jelentése hidrogénatom vagy klóratom;

R jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor R₅ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport.

A találmány szerinti (Xla) általános képletű 1- és 2helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4(adott esetben klóratommal szubsztituált)-származékok fontos intermedierek az alábbiakban részletesen bemutatott (I) általános képletű 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában. Ez utóbbi vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik antivirális hatással rendelkeznek,és így vírusfertőzések leküzdésére alkalmazhatók.

Az első megbízható közlés az lH-imidazo[4,5-c]kinolin gyűrűrendszerről Backman és munkatársaitól származik [J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)], akik leírták az l-(6-metoxi-8-kinolinil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin szintézisét és lehetséges alkalmazását malária ellen. Ezt követően különböző, szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok szintézisét ismertetik. így például Jain és munkatársai [J. Med. Chem. 11, 87-92 (1968)] szintetizálták az l-[2-(4-piperidinil)-etil]-lH-imidazo[4,5-c]kinolint, amely potenciálisan görcsgátló (antikonvulzív) és kardiovaszkuláris hatású vegyület. Baranov és munkatársai [Chem. Abs. 85, 94362 (1976)] számos 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-származékot közöltek; Berenyi és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1980)] szintén egyes 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-vegyületeket ismertettek.

Gerster a 4 689 338 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-vegyületeket írt le. E vegyületek 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-, etil- vagy szubsztituált fenil-etil-csoporttal, míg 2-helyzetben hidrogénatommal, alkil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak. Ismeretes az is, hogy e vegyületek az interferon bioszintézisét váltják ki. További, az 1-helyzetben alkenilcsoporttal szubsztituált, antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat közölt Gerster a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

A 4 698 348 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Gerster olyan bronchustágító hatású 1Himidazo[4,5-c]kinolin-származékokat írt le, amelyek például 4-helyzetben - többek között - hidrogén- vagy klóratomot, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmaznak, míg 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituáltak. Ez utóbbi szabadalmi leírás továbbá 4-helyzetben hidroxi-alkil-amino- vagy ciklohexil-metil-amino-csoporttal szubsztituált 3-amino- és 3-nitrokinolin közbenső termékeket, valamint 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-N-oxid típusú közbenső termékeket is közöl.

A találmány szerinti (Xla) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói előállításában alkalmazhatók, ahol a képletben R_t jelentése hidrogénatom; 1-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-től 10-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól 6-ig teijedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től 4ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 1-től 6-ig teijedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; az alkoxirészben 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoportot és az alkilrészben 1-től 6 szénatomig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (alkoxi-alkil)-csoport; (acil-oxi)-alkilcsoport, amelyben az acil-oxi-egység 2-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma 1től 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil-etil)-csoport; vagy fenilcsoport; és a legutóbb említett benzil-, (fenil-etil)- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két, 1-től 4ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két fentebb meghatározott szubsztituenst visel, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;

r₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport, 1-től 4-ig teijedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;

HU 222 251 Bl

X jelentése 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től 4ig teqedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; l-től 4-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; l-től 4-ig teqedő szénatomszámú halogén-alkil-csoport; az alkilrészben l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, amelynek szubsztituense l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; azidocsoport; klóratom, hidroxilcsoport; 4-morfolinil-, 1-pirrolidinilcsoport; valamint l-től 4-ig teqedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; és

R jelentése hidrogénatom; l-től 4-ig teqedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy l-től 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. A (Xla) általános képletben R_s legelőnyösebb jelentése 2-metil-propil- vagy benzilcsoport.

A (Xla) általános képletű vegyületekben Z előnyösen hidroxil-, etoxi-, metoxicsoportot jelent, különösen olyan esetekben, ha R₅ jelentése 2-metil-propilcsoport.

Egy találmány szerinti vegyület például az 1. reakcióvázlat (1)-(7) vagy (1)-(9) lépése szerint állítható elő. A reakcióvázlatban szereplő képletekben R, R,, R₂, R₃ és R₅ jelentése a fentebb meghatározott, és Z jelentése a fenti, vagyis hidroxil-védőcsoport, amely a későbbiekben eltávolítható; ilyenek például az alkanoiloxi-csoportok (így az acetoxicsoport); vagy a benzoiloxi-csoport.

Számos (III) általános képletű kinolinszármazék ismert (lásd például a 3 700 674 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást és az abban idézett közleményeket). Az eddig nem ismert kinolinszármazékok ismert módon állíthatók elő, például 4-hidroxi-3-nitro-kinolinszármazékokból, amint ezt az 1. reakcióvázlat (1) lépése mutatja. Ezt a lépést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékot klórozószerrel - például tionil-kloriddal vagy foszforoxi-kloriddal - reagáltatjuk. E reakciót előnyösen Ν,Νdimetil-formamidban (a következőkben röviden: DMF), adott esetben metilén-klorid jelenlétében, előnyösen hevítéssel hajtjuk végre. A nagy feleslegű foszfor-oxi-klorid alkalmazását előnyösen elkerüljük; úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha a 4-hidroxi-3-nitro-kinolinszármazék 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1-2 mól foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.

A (2) lépésben egy (III) általános képletű 3-nitro-4klór-kinolint hevítéssel reagáltatunk egy R₅NH₂ általános képletű aminnal - amelyben R₅ jelentése a fenti alkalmas oldószerben, például vízben, metilén-kloridban vagy tetrahidrofuránban (az alábbiakban röviden: THF), s így egy (IV) általános képletű kinolinszármazékhoz jutunk. Az (1) és (2) lépés össze is vonható olyan módon, hogy a 3-nitro-4-klór-kinolin-származékot előzetes izolálás nélkül hozzuk reakcióba az

R₅NH₂ általános képletű aminnal. Ilyen reakció leírása megtalálható például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 134. és 188. példájában (A lépés); e leírást hivatkozásként foglaljuk e bejelentésünkbe.

A (IV) általános képletű vegyületeket a (3) lépésben általában katalizátor, például csontszénre lecsapott platina segítségével redukáljuk, s így jutunk az (V) általános képletű vegyületekhez. A hidrogénező redukciót célszerűen Parr-készülékben, közömbös oldószerben, például toluolban vagy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre.

A (4) lépésben az (V) általános képletű közbenső terméket (i) (OH)(R₂)(R₃)CCO₂H általános képletű karbonsavval, vagy (ii) (OH)(R₂)(R₃)C-C(O-alkil)₃ általános képletű trialkil-ortoészterrel reagáltatjuk, ahol „alkil” jelentése l-től 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy (iii) egy fenti karbonsav és egy fenti trialkil-ortoészter kombinációjával reagáltatjuk, s így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciót minden esetben hevítéssel, például körülbelül 130 °C hőmérsékleten valamilyen sav, előnyösen (OH)(R₃XR₂)CCO2H általános képletű karbonsav jelenlétében hajtjuk végre.

A 2-szubsztituált imidazolgyűrű kialakításának egy másik módszerét mutatjuk be az (5) és (6) lépésekben. Az (5) lépésben hasonló reakciót hajtunk végre, mint a (4) lépéssel kapcsolatban, azonban hangyasav vagy trialkil-ortoformiát segítségével alakítunk ki egy (VII) általános képletű találmány szerinti vegyületet. A találmány szerinti (VII) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás (6)-(7) lépésében alakíthatjuk (Xla) általános képletű 1- és 2-helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékokká. A találmány szerinti (VII) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás (6)-(9) lépésében alakíthatjuk (Xla) általános képletű 1- és 2helyzetben szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4klór-származékokká. Ezt az eljárást az alábbiakban ismertetjük. Egy találmány szerinti (VII) általános képletű vegyületet erős bázis (például alkil-lítium, így n-butil-lítium segítségével deprotonáljuk, és

O

II

R₂CR₃ általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez.

A (7) lépésben a hidroxilcsoportot lehasítható védőcsoporttal látjuk el; e célra a hidroxilcsoportot alkanoil-oxi-, például acetoxi-, vagy aroil-oxi-, például benzoil-oxi-csoporttá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor az 1-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoport van jelen, azt a (7) lépésben szintén elláthatjuk védőcsoporttal, majd később - ha a soron következő reakciókban már nincs rá szükség - eltávolíthatjuk. Alkalmas védőcsoportok és bevezetésükre és eltávolításukra megfelelő reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismertek; lásd például a

HU 222 251 Β1

689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 115-123. példáit.

A (8) lépésben egy (IX) általános képletű közbenső terméket készítünk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk egy közhasználatú oxidálószenei, amely N-oxidok kialakítására alkalmas. E célra előnyös oxidálószerek például a peroxisavak, valamint a hidrogén-peroxid. A reakciósebesség növelésére általában hevítést alkalmazunk.

A (9) lépésben egy (IX) általános képletű N-oxidot megfelelő klórozószer - például foszfor-oxi-klorid jelenlétében melegítve kapjuk a (Xla’) általános képletű terméket, ahol R_b R₂, R₃, R₅ és Z jelentése a (Xla) általános képletnél megadott.

Egyes (Xla) általános képletű vegyületek hasonló reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy a Z csoportot a (4) lépésben közvetlenül vezetjük be; ebben az esetben az 1-helyzetű hidroxi-alkil-szubsztituenseket megfelelő védőcsoporttal látjuk el, amelyet később eltávolítunk.

A 2-helyzetben szubsztituensek úgy vezethetők be, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R és R₅ jelentése a fentiekben meghatározott - lítium bevitelére alkalmas szerrel, például lítium-diizopropilamiddal vagy n-butil-lítiummal poláris aprotikus oldószerben a 2-metilcsoportot lítiumozott alakban tartalmazó közbenső termékké alakítjuk. Az így kapott lítiumvegyületet megfelelő, a 2-metilcsoport lítiumvegyületével reagálni képes kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel - például (klór-metil)-metil-éterrel vagy N-metoxi-N-metil-acetamiddal hozzuk kölcsönhatásba, s így a 2-metilcsoportot módosítjuk.

Jóllehet a fentebb illusztrált reakcióvázlat útmutatása szerint nem mindegyik (Xla) általános képletű vegyület állítható elő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ismert reakcióvázlat könnyen módosítható a példaként felhozott vegyületektől eltérő termékek előállítására. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára további, alkalmazható szintézisutat közölnek egyes találmány szerinti vegyületek előállítására a 4 929 624 és 4 988 815 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban; e közlést hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.

A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a reakció sorrendjének megváltoztatásával, valamint konvencionális szintetikus változatok segítségével olyan találmány szerinti vegyületek is előállíthatók, amelyek a fentebb ismertetett reakcióvázlat szerint nem hozzáférhetők.

Az (I) általános képletű vegyületek antivirális hatóanyagokként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi reakciót - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - száraz nitrogénatmoszférában, keveréssel végeztünk. A példákban adott anyagok és azok mennyiségei, valamint a megadott reakciókörülmények és más részletek nem tekinthetők a találmány korlátozásának.

1. példa

2-(Hidroxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

300 ml etil-acetát, körülbelül 1 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor és 30 g magnézium-szulfát keverékéhez 36,8 g (0,15 mol) 3-nitro-4-(2-metil-propilamino)-kinolint adunk. Az elegyet 340 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a szilárd anyagokat kiszűijük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott, közbenső diaminterméket 26,9 g (0,35 mol) glikolsavval elegyítjük, és körülbelül 3 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, időnként kézzel átkeveijük. Ezt követően a reakcióelegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel színtelenítjük, az elegyet szüljük, és a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. így a terméket zöldes csapadék alakjában kapjuk, amelyet szűrünk, szárítunk, s így 34,3 g (89,6%) nyersterméket kapunk. E terméket a fentebb leírtak szerint ismételten kicsapjuk, és az így kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet zöldes kristályok alakjában kapjuk, olvadáspont: 165-168°C.

Elemzés:

számított: C 70,6; H 6,7; N 16,5%; talált: C70,4; H6,7; N 16,3%.

2. példa

2-(Acetoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

51,4 g (0,2 mol) 1. példában előállított terméket

500 ml diklór-metán és 30,9 ml (0,22 mol) trietil-amin elegyében oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 24 órán át keverjük, majd előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 58,1 g (97%) hozammal, barnás szilárd termékként kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva drapp, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 147-154 °C. Elemzés:

számított: C68,7; H 6,4; N 14,1%; talált: C68,l; H 6,4; N 13,8%.

3. példa

2-(Benzoil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása E vegyületet az 1. példa szerint előállított 2-(hidroxi-metil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolinból a 2. példában megadott általános eljárással, benzoil-klorid alkalmazásával állítjuk elő.

4. referenciapélda

2-(Acetoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

63,0 g (0,21 mol) 2. példa szerint előállított 2-(acetoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 475 ml etanol szuszpenziójához 89 ml (0,42 mol) 32%-os perecetsavat adagolunk, s a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegít4

HU 222 251 Bl jük. A szilárd anyag melegítéskor feloldódik, majd körülbelül másfél óra elmúltával nehéz csapadék képződik. E csapadékot szüljük, szárítjuk, s így 33,7 g Noxid-vegyületet kapunk. A szűrletet 100 ml térfogatra bepárolva további 15,2 g szilárd terméket kapunk. így a nyerstermék összhozama 48,9 g (74,3%). Etanolból átkristályosítva halványsárga, kristályos, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 233-240 °C.

Elemzés:

számított: C 65,1; H 6,1; N 13,4%; talált: C 64,6; H6,l; N 13,2%.

5. referenciapélda

2-(Benzoil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása E vegyületet a 3. példa szerint előállított 2-(benzoiloxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolinból a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 192-195 °C. Elemzés:

számított: C 70,4; H 5,6; N 11,2%; talált: C 70,6; H5,7; N 11,2%.

6. példa

2-(Acetoxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

48,9 g (0,156 mmol) 2-(acetoxi-metil)-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid (a 4. referenciapélda cím szerinti vegyülete) és 500 ml diklór-metán szuszpenziójához keverés közben 17,5 ml (0,187 mol) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk, miközben a heves reakciót az adagolás sebességével szabályozzuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal igen óvatosan közömbösítjük. A szilárd anyag diklór-metánban teljesen feloldódik. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így 43,6 g (84,2%) nyersterméket kapunk. Ennek csekély mintáját szilikagélen gyors- („flash”) kromatográfiának vetjük alá, eluálásra etil-acetátot használunk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyület tiszta mintáját kapjuk, olvadáspont: 182-188 °C.

Elemzés:

számított: C 61,5; H 5,5; N 12,7%; talált: C61,5; H 5,4; N 12,6%.

7. példa

2-(Benzoil-oxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin előállítása A cím szerinti vegyületet az 5. referenciapéldában előállított 2-(benzoil-oxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, és a kapott terméket elemzés és jellemzés céljából etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 143-150 °C.

Elemzés:

számított: C67,l; H 5,1; N 10,7%; talált: C 67,2; H5,l; N 10,6%.

8. példa

2-(ffidroxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

14,3 g (0,36 mol) 7. példában előállított 2-(benzoil-oxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 350 ml száraz metanolban szuszpendálunk, az elegyet 10-es pH-érték eléréséig 25%os nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ebben az időpontban a szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) vizsgálat szerint a reakcióelegyben a kiinduló anyagnak csak nyomai vannak jelen (a VRK kifejlesztéséhez eluálószerként etil-acetátot használunk). Az elegyet ecetsavval savanyítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot éterben felpépeljük. A szilárd csapadékot szűrjük, és vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így drapp, szilárd termékként 7,5 g (71,4%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet etanolból átkristályosítunk, így 4,8 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 162-166 °C.

Elemzés:

számított: C 62,2; H 5,6; N 14,5%; talált: C62,2; H 5,6; N 14,3%.

9. referenciapélda

4-Amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 5,0 g (0,13 mol) 2-(benzil-oxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint (a 7. példában készített vegyületet) adunk, és a reakcióelegyet Parr-bombában 175 °C hőmérsékleten 7 órán át hevítjük. Az így kapott oldatot kisebb térfogatra pároljuk, közben tapadós szilárd termék kristályosodik az oldatból. A szilárd terméket szűqük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felpépeljük, a szilárd anyagot ismét szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 2,1 g (61,7%) cím szerinti nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot etanolból többször átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 226-231 °C.

Elemzés:

számított: C66,6; H6,7; N 20,7%; talált: C66,4; H6,5; N20,4%.

10. referenciapélda

2-(Klör-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidroklorid előállítása ml erélyesen kevert tionil-kloridhoz kis részletekben 5,0 g (0,0185 mol) 9. referenciapéldában előállított 4-amino-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt adagolunk, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, a szilárd terméket szűrjük és alaposan megszárítjuk. Az így kapott termék tisztasága a további reakcióban való felhasználásra megfelelő. Egy mintát etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 279-292 °C (bomlás közben).

HU 222 251 Bl

Elemzés:

számított: C 55,4; H 5,6; N 17,2%; talált: C 55,3; H 5,5; N 17,1%.

11. referenciapélda

2-(Azido-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

2,5 g (0,0077 mól) 10. referenciapéldában előállított 2-(klór-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidroklorid 15 ml N-metil-pirrolidonnal készült szuszpenziójához 45 ml vízben oldott

2,3 g lítium-azidot adunk, és az így kapott elegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, majd körülbelül 45 ml vízzel hígítjuk. A sárgásbarna, szilárd terméket vízzel mossuk, szárítjuk, s így 1,4 g (60,9%) nyersterméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 174-178 °C. Elemzés:

számított: C 61,0; H 5,8; N 33,2%; talált: C 60,9; H5,6; N32,6%.

12. referenciapélda l-(2-Metil-propil)-2-(morfolino-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

2,0 g megfelelő hidroxilvegyületből a 10. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidrokloridhoz 5 ml morfolint adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd csapadékot szűrjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban pépeljük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így

1,7 g (68,0%) szilárd terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti, tiszta vegyülethez, olvadáspont: 228-234 °C.

Elemzés:

számított: C 67,2; H 7,4; N 20,6%; talált: C 67,3; H7,9; N 20,6%.

13. referenciapélda l-(2-Metil-propil)-2-(pirrolidino-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. referenciapéldában előállított 2-(klór-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidrokloridból állítjuk elő a 12. példában leírt eljárással, morfolin helyett azonban pirrolidint használunk. így 1,90 g (63,3%) nyersterméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 172-180 °C. Elemzés:

számított: C 70,6; H7,8; N21,7%; talált: C 70,6; H 7,8; N21,5%.

14. referenciapélda

4-Amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin előállítása

300 ml etanolhoz előbb 3,2 g (0,0108 mól) 11. referenciapéldában előállított 2-(azido-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint, majd körülbelül 1 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ekkor a reakciótérből a hidrogént eltávolítjuk, és a reakcióelegyet a katalizátor regenerálása céljából hidrogénnel átöblítjük, majd a hidrogénezést megismételjük. Ezt az eljárást addig ismételjük, amíg a reakcióelegy több hidrogént már nem fogyaszt. Ekkor a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból többször átkristályosítjuk. így sárgás kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 287-291 °C.

Elemzés:

számított: C 66,9; H7,l; N 26,0%; talált: C 66,5; H 7,2; N25,l%.

75. referenciapélda

N-Acetil-4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin előállítása 3 ml ecetsavanhidridhez 1,1 g (0,004 mól) 14. referenciapéldában előállított 4-amino-l-(2-metíl-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 50 ml metanollal hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk, és kivált, olajszerű anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta terméket kapjuk, olvadáspont: 214-218 °C.

Elemzés:

számított: C 65,6; H6,8; N 22,2%; talált: C65,l; H 6,6; N22,0%.

16. példa

2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propiI)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

29,0 g (0,135 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 36 ml (0,48 mól) tejsav keverékét 140 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd az elegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel derítjük. A szilárd termékeket az elegyből kiszűrjük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az olajszerű alakban kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot csontszénnel színtelenítjük, az oldatlan részt szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott, zöldes színű, olajos maradék a további reakció céljára kielégítően tiszta. E termék kis mintáját hexánnal alaposan átdolgozva szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így elemzésre alkalmas tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-166 °C. Elemzés:

számított: C71,4; H7,ll; N 15,6%; talált: C71,l; H7,33; N 15,4%.

17. példa

2-(l-Benzoil-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

20,0 g (0,074 mól) 16. példában előállított 2-(hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 200 ml diklór-metán (a továbbiakban röviden:

HU 222 251 Bl

DKM) oldatához 11,4 ml (0,082 mól) trietil-amint adunk, majd az így kapott oldathoz 9,5 mml (0,082 mól) benzoil-kloridot csepegtetünk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keveijük, majd az oldatot előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 26,6 g zöldes, viszkózus olajszerű terméket kapunk, amely a soron következő N-oxidációs lépésre kielégítően tiszta. E termék kis mintáját szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, s így a cím szerinti vegyületet elemzés és jellemzés céljára alkalmas tisztaságban kapjuk, olvadáspont: 158-163 °C. Elemzés:

számított: C 74,0; H 6,2; Nll,3%; talált: C 73,7; H 6,2; N 11,2%.

18. referenciapélda a-Metil-1 -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c] kinolin-2-metil]-benzoát-5-N-oxid előállítása

11,7 g (0,031 mól) 17. példában előállított 2-(l-benzoil-oxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin etanolos oldatához 11,1 ml (0,0092 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 5 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így olajszerű maradékot kapunk, amely nyommennyiségű kiinduló anyagot tartalmaz, azonban további reakció céljára így használjuk.

19. példa

2-(Benzoil-oxi-etil)-4-Klór-l-(2-metil-propil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin előállítása

9,2 g (0,0236 mól) 18. referenciapéldában előállított [a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát-5-N-oxid 200 ml DKM-nal készült oldatához 2,6 ml (0,0283 mól) foszfor-oxí-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten

2,5 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet és ammónium-hidroxidot adunk, és a kivált olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 7,6 g (79,2%) hozammal üvegszerű, szilárd alakban kapjuk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő reakcióban.

20. referenciapélda

4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo]4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 3,7 g (0,009 mól) 19. példában előállított 2-(benzoil-oxi-etil)4-klór-1-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint adunk, és az elegyet Parr-készülékben 165 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A terméket DKM-nal extraháljuk, az egyesített kivonatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, s így a cím szerinti vegyületet, valamint annak 4-(N-metíl)-származékát kapjuk. A cím szerinti nyersterméket (R_f értéke szilikagél-VRK vizsgálat során etil-acetáttal kifejlesztve 0,36) etanolból átkristályosítva szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 190-195 °C. Elemzés:

számított: C 67,6; H7,l; N 19,7%; talált: C 67,6; H7,l; N 19,7%.

A 4-(N-metil)-származékot etil-acetátból átkristályosítva szintén szilárd termékhez jutunk, olvadáspont: 145-149 °C.

Elemzés:

számított: C 68,4; H7,4; N 18,8%; talált: C68,3; H 7,4; N 18,7%.

21. példa

2-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin előállítása

28,7 g (0,133 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 27,8 g 2-hidroxi-izovajsav keverékét 160 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A sötét színű keverékhez vizet adva zöld színű, olajos termék képződik, melyet éterrel extrahálunk, s így 8,6 g olaj szerű terméket kapunk, amely két komponenst tartalmaz. E keveréket szilikagéloszlopon kromatografálva 3,2 g cím szerinti terméket kapunk. Ennek kis mintáját etilacetátból átkristályosítjuk elemzés és jellemzés céljára, olvadáspont: 156-164 °C.

Elemzés:

számított: C72,l; H 7,5; N 14,8%; talált: C71,9; H 7,4; N 14,6%.

22. példa

2-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]lanolin előállítása

3,0 g (0,0106 mól) 21. példában előállított 2-(l-hidroxi-1 -metil-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-2-metanol 30 ml etanollal készült oldatához 3,8 ml (0,0108 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 4 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A kivált olajszerű terméket etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így közbenső termékként 2,8 g sárga, szilárd Noxidot kapunk. E terméket DKM-hoz adjuk, és erélyes keverés közben 1,1 ekvivalens foszfor-oxi-kloridot adagolunk hozzá, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keveijük, utána betöményítjük. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alaposan átkeveijük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az így nyert terméket gyorskromatográfíával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó DKM-t alkalmazunk. Az így kapott termék egy kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 205-210 °C. Elemzés:

számított: C 64,2; H 6,3; N 13,2%; talált: C64,2; H 6,3; N 13,1%.

HU 222 251 Β1

23. referenciapélda

4-Amino-a,a-dimetil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása A 22. példában előállított 2-(l-hidroxi-l-metil-etil)4-klór-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo [4,5 -c]kinolint 15%-os metanolos ammóniaoldattal Parr-bombában 150 °C hőmérsékleten aminezzük. Az így kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. Az így nyert anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, olvadáspont: 214-217 °C.

Elemzés:

számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%; talált: C68,2; H7,4; N 18,7%.

24. példa

1- (Fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

9.5 g (0,038 mól) 3-amino-4-[(fenil-metil)-amino]kinolin és 6,8 g (0,089 mól) glikolsav keverékét 150 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át melegítjük, majd az így kapott, sötét keveréket melegítéssel híg sósavban oldjuk. A hűtéskor kivált csapadékot szűrjük, a szilárd terméket forró vízben oldjuk, és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk. így kicsapódik a termék; egy második, kevésbé tiszta, kisebb mennyiségű terméket kapunk úgy, hogy az eredeti szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva zöld port kapunk 82% összhozammal. A terméket metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 211-213°C.

Elemzés:

számított: C74,7; H 5,2; N 14,5%; talált: C74,4; H5,l; N 14,4%.

25. példa

2- (Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

7.5 g (0,026 mól) 24. példában előállított l-(fenilmetil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 70 ml DKM oldatához 5,7 ml ecetsavanhidridet és

3,2 ml piridint adunk, majd az elegyet körülbelül 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a szilárd anyagokat kiszűijük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szűrjük, és előbb vízzel, majd metanol és víz elegyével pépeljük. Az így kapott szilárd anyagot az elegyből kiszűrjük, szárítjuk, s így 6,7 g (74,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 216-218 °C (metanolból való átkristályosítás után).

Elemzés:

számított: C 72,5; H 5,2; N 12,7%; talált: C72,l; H5,l; N 12,6%.

26. referenciapélda [l-(Fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-5-N-oxid előállítása

6,7 g (0,019 mól) 25. példában előállított 2-(acetoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint és 4,6 ml (0,0214 mól) 32%-os perecetsavat adunk 125 ml etil-acetát és 250 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátrum-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 7,2 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 229-232 °C.

Elemzés:

számított: C 69,2; H4,9; N 12,1%; talált: C 69,1; H4,9; N 12,0%.

27. referenciapélda

4-Amino-l-(fenil-metil)-1 H-imidazo [4,5-c]kinolin2-metanol előállítása

5,6 g (0,0162 mól) 26. referenciapéldában előállított 1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]acetát-5-N-oxidot 150 ml DKM és 55 ml ammóniumhidroxid elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten 3,4 g (0,0178 mól) p-toluolszulfonil-klorid 25 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elegyből a DKM-t lepároljuk, és a szilárd terméket az oldatból kiszűrjük. A sárgásbarna, szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,5 g terméket kapunk, mely a cím szerinti vegyület acetátja. E terméket 300 ml metanol és 100 ml DKM elegyéhez adjuk, az elegyet 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk. Körülbelül 30 perc múlva anyagkiválás kezdődik. A szilárd terméket szűrjük, előbb vízzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk, s így 3,1 g (64,6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek kis mintáját metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 300 °C felett.

Elemzés:

számított: C71,0; H 5,3; N 18,4%; talált: C 71,1; H 5,0; N 18,1%.

28. referenciapélda

2-(Klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidroklorid előállítása

2,0 g (0,0066 mól) 27. referenciapéldában előállított 4-amino-1 -(fenil-metil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanolt kis részletekben 10 ml tionil-kloridhoz adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kívánt termék az oldatból kikristályosodik. Az elegyet 75 ml száraz éterrel hígítjuk, a szilárd terméket szűrjük, éterrel mossuk, és alaposan szárítjuk. Az így kapott anyagot további jellemzés vagy tisztítás nélkül alkalmazzuk.

29. referenciapélda

2-(Morfolino-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

2,0 g alkoholszármazékból a 28. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kmolin-4-amin hidroklorid és 5,0 ml morfolin keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt for8

HU 222 251 Bl raljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd csapadékot szűrjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban péppé keveijük, ismét szűrjük és szárítjuk. így fehér, kristályos anyagként 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet metanol és DKM elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott, tiszta cím szerinti vegyület 300 °C felett olvad.

Elemzés:

számított: C 70,7; H 6,2; N 18,8%; talált: C 70,4; H6,2; N 18,6%.

30. referenciapélda

4-Amino-N-(hidroxi-etil)-N-metil-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin-hemihidrát előállítása

1,4 g alkoholszármazékból a 28. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klör-metil)-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidroklorid és 20 ml N-metil-etanol-amin elegyét olajfiirdőben 3 órán át körülbelül 130 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vízzel hígítjuk, és a keveréket hétszer extraháljuk 200 ml dietil-éterrel. Az egyesített kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, szárazra pároljuk, az így kapott narancsszínű nyersterméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 188-195 °C.

Elemzés:

számított: C68,l; H6,5; N 18,9%; talált: C68,4; H6,5; N 18,7%.

31. referenciapélda

2-(Metil-tio-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

2,11 g alkoholszármazékból a 28. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin hidrokloridot adunk 1,33 g (0,028 mól) metántiol és 0,028 mól nátrium-metanolát metanolos oldatához. A metántiol és a többi, szilárd anyag az adagolás közben oldódik és krémszínű, szilárd anyag csapódik ki. Az elegyet több órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel hígítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 2,3 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, a kapott terméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, s így krémszínű, szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 217-219 °C.

Elemzés:

számított: C68,2; H5,4; N 16,8%; talált: C 67,5; H 5,3; N 16,6%.

32. példa

2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

5,0 g (0,023 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 20 ml metoxi-ecetsav elegyét körülbelül 200 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a gázfejlődés be nem fejeződik, utána a fűtést még 5-10 percig folytatjuk, majd a sötét oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Vízzel végzett hígítás után az elegyet

50%-os nátronlúggal erősen meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így nyerstermékként 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet ilyen formában alkalmazunk a további reakciókban.

A nyerstermék kis mintáját éterből átkristályosítva csaknem színtelen, kristályos termékhez jutunk, olvadáspont: 96-99 °C.

Elemzés:

számított: C71,4; H7,l; N 15,6%; talált: C 71,1; H 7,0; N 15,6%.

33. referenciapélda

2-(Metoxi-metil)-1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid-monohidrát előállítása

5,0 g (0,0186 mól) 32. példa szerint előállított 2(metoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin, 100 ml etil-acetát és 4,9 g (0,0206 mól) 32%-os perecetsav elegyét körülbelül 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük, és a szilárd csapadékot szűrjük. A szűrletet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyva második generációjú terméket kapunk, így az összhozam 4,6 g (86,8%) nyerstermék. Ennek kis mintáját izopropanolból átkristályosítva cím szerinti, tiszta vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja elhúzódó.

Elemzés:

számított: C 63,5; H 7,0; N 13,8%; talált: C63,5; H6,7; N 13,8%.

34. referenciapélda

2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-am in előállítása

4,0 g (0,014 mól) 33. referenciapéldában leírt eljárással előállított 2-(metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid 80 ml DKM-nal készült oldatához 30 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk, az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben 2,9 g (0,015 mól) p-toluolszulfonil-klorid és 15 ml DKM oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az adagolás befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd a DKM-réteget a vizes fázistól elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,7 g drapp port kapunk, amelyet izopropanolból kétszer átkristályosítunk, s így a cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspont: 157-160 °C, 1/4 mól vízzel kristályosodik.

Elemzés:

számított: C66,5; H 7,2; N 19,4%; talált: C66,9; H6,9; N 19,0%.

35. példa l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

1500 ml etil-acetát, 1 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor és 6 g magnézium-szulfát keverékéhez 16,24 g (0,066 mól) 4-[(2-metoxi-etil)-amino]-3-nitro9

HU 222 251 Bl kinolint adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott diamint (mint közbenső terméket) 70 ml metoxi-ecetsawal előbb 150 °C hőmérsékleten 2-3 órán át, majd utána 120 °C-on 2-3 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, 6 N nátronlúgoldattal erősen meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 200 ml éténél. Az egyesített éteres kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk, s így 9,9 g olajszerű terméket kapunk, mely állás közben megkristályosodik. A vizes fázisokat ismételten négyszer extraháljuk 200 ml éténél, az egyesített szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,5 g hozammal, sárga, tűszerű kristályok alakjában jutunk a cím szerinti vegyülethez. Elemzés:

számított: C 66,4; H 6,3; N 15,5%; talált: C 66,6; H 6,4; N 16,1%.

36. referenciapélda l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

13,3 g (0,044 mól) 35. példában leírt eljárással előállított 1 -(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin és 150 ml etil-acetát meleg oldatához lassan, óvatosan 12,0 ml 32%-os perecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 2-3 órán át forraljuk, majd másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, etil-acetáttal átöblítjük és bepároljuk; ehhez társoldószerként toluolt alkalmazunk. így 2,6 g szilárd terméket kapunk. Az etilacetátos szűrletet bepároljuk, a maradékot körülbelül 300 ml vízzel felvesszük, és tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel öblítjük, toluolt hozzáadva bepároljuk és szárítjuk. így 5,6 g szilárd terméket kapunk. A nyers összhozam 8,2 g, a kapott termék további reakcióra alkalmas.

37. referenciapélda l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

7,67 g (0,027 mól) 36. referenciapéldában leírt eljárással előállított l-(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 100 ml DKM oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, majd keverés és folyamatos hűtés közben 75 ml jéghideg, tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Eközben csapadék válik ki. A keverékhez lassan, a keverést és hűtést folytatva 20 ml DKM-ban oldott 5,59 g (0,029 mól) p-toluolszulfonilkloridot adagolunk lassú ütemben. Az elegyet körülbelül 30 percig (adagolás után) 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből a DKM-t lepároljuk, és a maradékból a szilárd anyagot kiszűrjük. A vizes szűrletet nitrogénáramban töményítjük, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,1 g szilárd terméket kapunk. Ez utóbbit vízben felvesszük, tömény sósavoldattal savanyítjuk, szűrjük. A szűrletet n nátronlúgoldattal lúgosítjuk, a kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel öblítjük, és szárítjuk. így színtelen, tűs kristályokként kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 126-127 °C.

Elemzés:

számított: C 62,9; H6,3; N 19,6%; talált: C 62,9; H 6,05; N 19,3%.

38. példa

2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

1,5 g 5%-os csontszenes platinakatalizátort és 10 g magnézium-szulfátot tartalmazó 800 ml etil-acetáthoz

30,5 g (0,12 mól) 4-[(2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolint adunk, és az elegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. Ennek befejezése után a szilárd csapadékot eltávolítjuk, és az etil-acetátos szűrletet bepároljuk. Az így kapott diamint (közbenső terméket) 80,5 ml etoxi-ecetsawal elegyítjük, és keverés közben 130 °C-on 2-3 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük és 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk. A zöldes, szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk, így 8,8 g kívánt termékhez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.

A szűrletet négyszer extraháljuk 150 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot bepároljuk, s így 11,2 g zöld, szilárd anyagot kapunk. A szilárd termékeket összegyűjtjük, és e formában alkalmazzuk további reakciókban.

39. referenciapélda

2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

17,4 g (0,061 mól) 38. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml meleg etil-acetátban oldunk, mely 14,5 ml 32%-os perecetsavat tartalmaz. A kinolinvegyületet lassan, óvatosan adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet 23 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, s így

6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd termék formájában. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk. Az anyagot e formában alkalmazzuk a következő reakciókban.

40. referenciapélda

2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

6,0 g (0,02 mól) 39. referenciapélda szerint előállított 2-(etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-5-N-oxidot 150 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 0-5 °C-ra hűtjük, majd 60 ml 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot, utána lassú ütemben, keverés közben 4,2 g (0,022 mól) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keverjük. Ekkor a DKM-t lepároljuk, a kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, s így 6,3 g nyers10

HU 222 251 Β1 terméket kapunk. Éterrel végzett alapos átkeverés után a szilárd terméket szüljük, éterrel mossuk és szárítjuk, így analitikailag tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 133-137 °C, a termék 0,5 mól vízzel kristályosodik.

Elemzés:

számított: C66,5; H7,4; N 18,2%; talált: C 67,0; H 7,3; N 18,2%.

41. referenciapélda

4-[(3-Metoxi-propil)-amino]-3-nitro-kinolin előállítása

19,0 g (0,10 mól) 4-hidroxi-3-nitro-kinolint 250 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 8,0 ml (0,11 mól) tionilklorid és 8,5 ml (0,11 mól) dimetil-formamid (röviden: DMF) elegyét lassú ütemben adagoljuk az előbbi szuszpenzióhoz. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt körülbelül 2 órán át forraljuk. Ekkor 10,25 g (0,115 mól) (3-metoxi-propil)-amin és 15 ml (0,20 mól) trietil-amin elegyét csepegtetjük hozzá lassú ütemben, keverés közben. Erélyes hőfejlődés figyelhető meg. Ezt követően az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendálva tömény sósavval savanyítjuk. A sötét színű, szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott csapadékot szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 8,4 g sárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspont : 93 -95 °C. A sötét, szilárd terméket 2 liter vízben szuszpendáljuk, tömény sósavval savanyítjuk, gőzfürdőn 2-3 órán át melegítjük, majd még fonón szűqük. A szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, a csapadékot szűqük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 9,2 g sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 93-95 °C.

Elemzés:

számított: C 59,8; H 5,8; N 16,1%; talált: C 59,6; H 5,7; N 16,0%.

42. példa

2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

1,0 g 5%-os csontszenes platinát és 5,0 g magnézium-szulfátot tartalmazó 1300 ml etil-acetáthoz 14,6 g (0,056 mól) 41. példa szerint előállított 4-[(3-metoxipropil)-amino]-3-nitro-kinolint adunk, majd a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ennek befejeződése után a szilárd csapadékot eltávolítjuk, az etil-acetátot lepároljuk. A visszamaradó diamint (azaz közbenső terméket) 60 ml etoxi-ecetsawal keveqük, és 120 °C hőmérsékleten körülbelül 8 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk, és ötször extraháljuk 100 ml éténél. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, s így 13,3 g hozammal zöld, olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet ilyen formában használunk fel a következő reakciókban.

43. referenciapélda

2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

13,3 g (0,044 mól) 42. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml etil-acetátban oldunk, és ehhez az oldathoz lassú ütemben 12 ml 32%-os perecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3-4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml vízzel hígítjuk, tömény ammónium-hidroxiddal bázisossá tesszük, majd hétszer extraháljuk 100 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így csekély mennyiségű sárga, olajszerű terméket kapunk. Ezért a vizes, bázisos fázist hatszor extraháljuk egyenként 100 ml etil-acetáttal, az egyesített kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így sárga, szilárd maradékot kapunk, ehhez toluolt adunk és ismét bepároljuk. így 3,56 g cím szerinti sárga, kristályos, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk. A terméket ebben a formában használtuk további reakciókban.

44. referenciapélda

2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-cJkinolin-4-amin előállítása

3.5 g (0,011 mól) 43. referenciapélda szerint előállított 2-(etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-5-N-oxid és 25 ml DKM oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, és 35 ml, előzetesen 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott elegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd keverés közben lassú ütemben 2,33 g (0,012 mól) p-toluolszulfonil-klorid 10 ml DKM-nal készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet még 30 percig 0-5 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten másnapig keveqük, s utána a DKMt lepároljuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és először etil-acetátból, majd diklór-etánból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd állapotban kapjuk. Olvadáspont: 123,5-125 °C.

Elemzés:

számított: C 64,95; H 7,05; N 17,8%; talált: C65,0; H7,0; N 17,7%.

45. példa

2-(a-Hidroxi-benzil)-l-(2-Metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

43.5 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propionil)aminoj-kinolint 300 ml hangyasawal elegyítünk, és gőzfürdőn néhány órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat csontszénnel derítjük, majd egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát 1200 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a térfogatát 500 ml-re csökkentjük, hűtjük, és a csapadékot szűqük. így halványzöld, kristályos, szilárd termékként 31,1 g 1(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint kapunk.

HU 222 251 Β1 g (0,017 mól) 1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml tetrahidrofuránban (röviden: THF) oldva -78 °C-ra hűtünk, és ehhez a hűtött oldathoz 7,75 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás után 15 perccel a reakcióelegyhez 2,7 ml (0,027 mól) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet enyhén felmelegedni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres részt elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így sárga, olajos termékhez jutunk, melyet DKM és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 160-166 °C. Elemzés:

számított: C 76,15; H6,4; N 12,7%; talált: C 75,9; H6,3; N 12,7%.

46. példa

2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása 3 g (9 mmol) 45. példa szerint előállított 2-(a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DKM-ban oldunk, 1,3 ml (13,5 mmol) ecetsavanhidridet és 1,6 ml (11,8 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keveijük. Ekkor a reakcióelegyet DKM-nal hígítjuk, előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 50% etil-acetátból és 50% DKMból álló elegyet alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd alakban kapjuk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

47. referenciapélda

2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása 3 g (8 mmol) 46. példa szerint előállított, 2-(a-acetoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml etil-acetátban oldunk, 2,2 g (8,8 mmol) perecetsavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten több napon át keveijük. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így 2,6 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

48. referenciapélda

4-Amino-l-(2-metil-propil)-a-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása

2,6 g (6,7 mmol) 47. referenciapéldában előállított

2-(a-acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 40 ml DKM oldatához 1,2 g (7,3 mmol) benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd DKM-nal hígítjuk, és előbb vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban vesszük fel, katalitikus mennyiségű 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. A reakcióterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, és a kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyagot még kétszer, DKM hozzáadása után bepároljuk, s így 0,5 g szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 125-140 °C.

Elemzés:

számított: C 72,85; H 6,4; N 16,2%; talált: C71,9; H 5,6; N 15,6%.

Tömegszínkép (MS): m/z=347.

49. példa

2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

5,0 g (15 mmol) 45. példa szerint előállított 2-(ahidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 25 ml DMF-dal készült oldatát 0,5 g (16,6 mmol) nátrium-hidrid 100 ml DMF-dal készült, 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,4 ml (22,6 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá. A keverést addig folytatjuk, amíg a VRK alapján a reakció teljesen le nem játszódik. Ekkor a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel elbontjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot DKM és hexán elegyével alaposan átkeverjük, így

4,5 g szilárd állapotú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

50. referenciapélda

2-(a-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

4,5 g (13 mmol) 49. példa szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,4 g (14 mmol) perecetsavat adagolunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. Ekkor az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így 3,9 g cím szerinti, olajszerű vegyülethez jutunk, amely állás közben megszilárdul. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

51. referenciapélda

2-(a-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

3,9 g (10,8 mmol) 50. referenciapélda szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 60 ml DKM-ban oldunk, 20 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és jéghűtés közben 2,2 g (11,8 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml

HU 222 251 Bl

DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és több órán át keveijük, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 183-184 °C. Elemzés:

számított: C73,3; H6,7; N 15,5%; talált: C73,l; H6,7; N 15,3%.

52. referenciapélda

2-(4-Klór-a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 45. példában leírt eljárást követve 2,5 g l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint reagáltatunk 4-klórbenzaldehiddel, s így 3,1 g hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

53. példa

2-(a-Acetoxi-4-klór-benzil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazof 4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt eljárást követve 2,6 g (7,1 mmol)

52. példa szerinti előállított a-(4-klór-fenil)-l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva a kívánt terméket sűrű, olajszerű formában kapjuk; szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.

54. referenciapélda

2-[a-Acetoxi-(4-klór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt eljárással 2,9 g (7,1 mmol) 53. példa szerint előállított [a-(4-klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetátot perecetsawal oxidálva olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet.

55. referenciapélda

4-Amino-tx-(4-klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazof4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása A 48. referenciapéldában leírt eljárással 3,3 g (7,8 mmol) 54. referenciapélda szerint előállított 2-[aacetoxi-(4-klór-benzil)]-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot benzoil-izocianáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd alakban kapjuk, olvadáspont; 140-145 °C.

Elemzés:

számított: C66,2; H5,6; N 14,7%; talált: C 65,6; H 5,5; N 14,4%.

56. példa

2-(l-Hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 54. referenciapéldában leírt eljárás szerint 20 g (89 mmol) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint valeraldehiddel reagáltatva 11,6 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.

57. példa

2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszer alkalmazásával 11,6 g (37 mmol) 56. példa szerint előállított 2-(lhidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.

58. referenciapélda

2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazof4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 11,5 g (32 mmol) 57. példa szerint előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

59. referenciapélda

2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 12 g (32 mmol) 58. referenciapéldában előállított 2-( 1 -acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidotp-toluolszulfonil-kloriddal, majd ammönium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

60. referenciapélda

4-Amino-<x-butil-l-(2-metil-propil)-] H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol-hemihidrát előállítása 12 g (32 mmol) 59. referenciapéldában előállított 2(l-acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin metanolos oldatához néhány csepp 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét nagy térfogat DKM-nal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 50 ml térfogatra pároljuk. A kapott csapadékot szüljük, szárítjuk, s így a cím szerinti vegyületet 2,6 g hozammal fehér, kristályos termékként kapjuk, olvadáspont: 208-211 °C.

Elemzés:

számított: C68,0; H8,l; N 16,7%; talált: C67,8; H7,7; N 16,6%.

61. referenciapélda

2-(l-Metoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazof 4,5-c]kinolin-4-amin előállítása 3 g (9,2 mmol) 60. referenciapéldában előállított 4amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol szuszpenziójához 0,32 g (10,1 mmol) nátrium-hidridet adunk, és a kapott keveréket körülbelül 2 órán át keveijük, majd 0,82 ml (13,8 mmol) metiljodidot adunk az elegyhez, és a keverést másnapig folytatjuk. Az ezen időpontban végzett VRK-vizsgálat szerint a reakció még nem teljes, ezért 0,25 g nátrium-hidridet, majd 2 óra elmúltával 1 ml metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez. Több órás további keverés után a reak13

HU 222 251 Β1 cióelegyet vízzel elbontjuk, etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 -3% metanolt tartalmazó DKM-t használunk, s így szilárd alakban 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 125-128 °C.

Elemzés:

számított: C 70,55; H 8,3; N 16,5%; talált: C 70,2; H 8,3; N 16,0%.

62. referenciapélda

2-[l-(4-Morfolino)-pentil]-l-(2-metil-propil)-lHimidazof 4,5-c]kinolin-4-amin előállítása 3 g (9,2 mmol) 60. referenciapélda szerint előállított 4-amino-a-butil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol és 30 ml DKM 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához 1 ml (13,8 mmol) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet több órán át keverjük, majd 8 ml (90 mmol) morfolint adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, amíg a VRK-vizsgálat szerint a reakció teljessé nem válik. Ekkor a reakcióelegyet további mennyiségű DKM-nal hígítjuk, majd vizet és ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon szekvenciálisán kromatografáljuk úgy, hogy az első oszlopon eluálószerként etil-acetátot, míg a második oszlopon 1-4% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, s így körülbelül 1 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd alakban, olvadáspont: 95-100 °C. A termék 1/3 mól vízzel kristályosodik.

Elemzés:

számított: C 68,8; H 8,3; N 16,5%; talált: C70,2; H8,3; N 16,0%.

63. példa

2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 20 g (89 mmol) 1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint acetaldehiddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

64. példa

2-(l-Aíetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 49. példában leírt általános módszer alkalmazásával 3 g (11 mmol) a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt metil-jodiddal reagáltatva

2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

65. referenciapélda

2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazof4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

Az 50. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8,5 mmol) 64. példában leírt 2-(lmetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.

66. referenciapélda

2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8 mmol) 65. referenciapélda szerint előállított 2-(l-metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így 1 g hozammal kristályos, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 185-189 °C. A termék 1/4 mól vízzel kristályosodik.

Elemzés:

számított: C 67,4; H 7,5; N 18,5%; talált: C 67,7; H 7,4; N 18,1%.

67. példa

2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszerrel 5,8 g (0,02 mól) 16. példában előállított 2-(l-hidroxi-etil)-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.

68. referenciapélda

2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazof4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 6,3 g (0,02 mól) 67. példa szerint előállított 2(1 -acetoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

69. referenciapélda [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-hidrát előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 4,1 g (2,5 mmol) 68. példa szerint előállított 2-(l-acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont: 152-155 °C, az elemzés szerint 1/4 molekula vizet tartalmaz.

Elemzés:

számított: C 65,3; H 6,8; N 16,9%; talált: C 65,5; H 6,8; N 16,9%.

70. referenciapélda

2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2 g (8,4 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 0,76 ml (10 mmol) (2-klór-etil)-metil-éterrel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.

HU 222 251 Β1

Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

71. referenciapélda

2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 1 g (3,5 mmol) 70. referenciapélda szerint előállított 2-(2-metoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva sárga, szilárd tennék alakjában 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

72. referenciapélda

2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 0,75 g 71. referenciapélda szerint előállított 2(2-metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így szilárd alakban 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 168-170 °C.

Elemzés:

számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%; talált: C 68,4; H 7,4; N 18,6%.

73. referenciapélda

1- [2-(Metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (4,2 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 20 ml vízmentes THF-ban készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, és összesen 2,8 ml (4,2 mmol) lítium-(diizopropil-amid) egy részletét az előbbi, lehűtött oldathoz csepegtetünk. Ezen adagolás után 10 perccel 0,45 g (4,4 mmol) N-metoxi-N-metil-acetamidot adunk az elegyhez. Az N-metoxi-N-metil-acetamid előállítható T. A. Oster és T. M. Harris közlése szerint [Tetrahedron Letters 24, 1851 (1983)]. 15 perc múlva a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, és szárítjuk. így szilárd formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

74. példa

2- (2-Hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (28,4 mmol) 73. referenciapélda szerint előállított 1 -[2-(metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 400 ml etanolban szuszpendálunk, 1,64 g (43,3 mmol) nátrium-[tetrahidroborát]-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ekkor körülbelül 20 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk, majd vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DKM és víz között megoszlatjuk, a DKM-réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

75. referenciapélda

2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

6,5 g (23 mmol) 74. példa szerint előállított 2-(2hidroxi-propil)-l -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DMF-ben oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 0,8 g (25 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, és az így kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keveqük, majd 2,2 ml (34 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keveqük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ekkor a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítva vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet 3 g hozammal nyeljük. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

76. referenciapélda

2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 3 g (10 mmol) 75. referenciapélda szerint előállított 2-(2-metoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 2,1 g hozammal jutunk a cím szerinti szilárd termékhez, olvadáspont: 125-131 °C, szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

77. referenciapélda

2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános eljárást követve 2 g (6,4 mmol) 76. referenciapélda szerint előállított 2-(2-metoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezve 1,3 g hozammal szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 139-141 °C.

Elemzés:

számított: C 69,2; H 7,7; N 17,9%; talált: C69,l; H7,8; N 17,8%.

78. referenciapélda

2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszert követve

9,4 g (33 mmol) 74. példa szerint előállított 2-(2-hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

79. referenciapélda

2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,7 g (33 mmol) 78. referenciapélda szerint

HU 222 251 BI előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolint perecetálva jutunk a cím szerinti 5-N-oxid-származékhoz, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

80. referenciapélda

4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil-acetát előállítása Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 10,5 g (30 mmol) 79. referenciapélda szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

81. referenciapélda

4-Amino-a.-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol előállítása A 60. referenciapéldában leírt általános eljárást követve 10,2 g (30 mmol) 80. referenciapélda szerint előállított 4-amino-a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil-acetát hidrolízisével 2 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 196-197,5 °C. Elemzés:

számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%; talált: C 68,6; H 7,5; N18,9%.

82. referenciapélda

7-Klór-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolin előállítása

A 41. referenciapéldában leírt általános módszert követve 18 g (80 mmol) 7-klór-4-hidroxi-3-nitro-kinolint tionil-kloriddal klórozunk. A klórozás befejeződése után - ami vékonyréteg-kromatogrammal figyelhető meg - a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 28 ml (200 mmol) trietil-amint és 10,3 g (96 mmol) 2-amino-2-metil-2-propanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet jégfurdőben lehűtjük, a kivált csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, így a cím szerinti szilárd terméket kapjuk. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

83. példa

7-Klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 42. példában leírt általános módszert követve

18,5 g (63 mmol) 82. referenciapélda szerint előállított 7-klór-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolint redukálunk, és az így kapott diamint etoxi-ecetsavval reagáltatva jutunk a cím szerinti, sűrű, zöld, olajszerű termékhez.

84. referenciapélda

7-Klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 20,9 g (63 mmol) 83. példa szerint előállított 7-klór-2-(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 14,8 g szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.

85. referenciapélda

4-Amino-7-klór-a,v.-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 14,8 g (42 mmol) 84. referenciapélda szerint előállított 7-klór-2-(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezünk, s így 8,6 g cím szerinti szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 238-240 °C.

Elemzés:

számított: C 58,5; H6,l; N 16,1%; talált: C 58,4; H6,0; N 16,0%.

86. példa

2-(Hidroxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása A 24. példában leírt általános módszert követve g (0,19 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)aminoj-kinolint glikolsawal reagáltatva 35,7 g hozammal kapjuk a cím szerinti, drapp, szilárd vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

87. példa

2-(Acetoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazof 4,5-c]kinolin előállítása A 2. példában leírt általános módszert követve

35,0 g (0,13 mól) 86. példa szerint előállított 2-(hidroxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanolt acetil-kloriddal reagáltatva

32,3 g hozammal drapp, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses színkép adatai szerint ez a szilárd termék a kívánt vegyületen kívül körülbelül 10% diésztert tartalmaz. Ezt a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.

88. referenciapélda

2-(Acetoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazof4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 31 g 87. példa szerint előállított 2-(acetoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 19,6 g hozammal kapjuk a kívánt, nyers 5-N-oxid-származékot.

89. példa

2-(Acetoxi-metil)-4-klór-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

16,7 g 88. referenciapéldában előállított, nyers 5-Noxid-származékot 1200 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 3,5 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá erélyes keverés közben körülbelül 5 perc alatt. Mintegy másfél óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, s így 7,9 g szilárd terméket kapunk. A DKM-os szűrlethez 1,2 ml foszforoxi-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keveijük, majd 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá ke16

HU 222 251 Bl verés közben. A rétegeket elkülönítjük, a vizes réteget DKM-nal extraháljuk. A DKM-os fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így bézs színű szilárd anyagként 10,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

90. referenciapélda

4-Amino-a.,a.-dimetil-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása A 9. referenciapéldában leírt általános módszert követve 8,3 g (24 mmol) 89. példában előállított 2-(acetoxi-metil)-4-klór-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint aminezünk, így szilárd állapotban

2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 264-271 °C.

Elemzés:

számított: C 62,9; H 6,3; N 19,6%; talált: C 62,9; H 6,3; N 19,3%.

91. példa

2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (16 mmol) 3-amino-4-(fenil-metil-amino)-kinolin és 4,5 ml (48 mmol) etoxi-ecetsav keverékét 120 °C hőmérsékleten körülbelül 3 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és a kapott keveréket ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük, így 5,3 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

92. referenciapélda

2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 4,5 g (14 mmol) 91. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálunk, így 3,2 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.

93. referenciapélda

2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 3,2 g (9,6 mmol) 92. referenciapélda szerint előállított 2-(etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével 1,1 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-205 °C.

Elemzés:

számított: C 72,3; H6,l; N 16,9%; talált: C72,l; H 5,7; N 16,6%.

94. példa l-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin előállítása

7,5 g (32 mmol) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-kinolin és 7,5 ml (97 mmol) metoxi-ecetsav keverékét körülbelül 170 °C hőmérsékleten körülbelül órán át melegítjük. A szilárd reakcióterméket 150 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer extraháljuk, 0,2 N nátronlúgoldattal, utána vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük. A visszamaradó oldathoz hexánt adunk, a kivált csapadékot szüljük, szárítjuk. így 0, 9 g hozammal kapjuk a cím szerinti kristályos, szilárd vegyületet, olvadáspont: 145-148 °C. Elemzés:

számított: C 67,3; H 6,7; N 14,7%; talált: C 67,2; H 6,6; N 14,6%.

95. referenciapélda

1- (2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása

A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 6,6 g (23 mmol) 94. példa szerint előállított 1(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek kis mintáját etilacetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, olvadáspont: 175-197°C.

Elemzés:

számított: C 63,8; H 6,4; N 14,0%; talált: C 63,8; H6,4; N 13,8%.

96. referenciapélda

4-amino-a.,a.-dimetil-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 4,7 g (16 mmol) 95. referenciapélda szerint előállított l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével 2,4 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-207 °C. Elemzés:

számított: C 64,0; H 6,7; N 18,6%; talált: C64,l; H 6,8; N 18,6%.

97. példa

2- (Etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

A 91. példában leírt általános módszert követve 46,2 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-kinolint 62,5 g (0,6 mól) etoxi-ecetsavval reagáltatunk, s így 53,6 g szürke, szilárd, cím szerinti nyersterméket kapunk. Ennek kis mintáját toluolból átkristályosítva 3,6 g színtelen, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 117-120 °C.

Elemzés:

számított: C 68,2; H 7,1; N 14,0%; talált: C 68,5; H7,l; N 14,0%.

98. referenciapélda

2-(Etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 59,9 g (0,2 mól) 97. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 59,9 g cím szerinti szilárd, nyersterméket kapunk.

HU 222 251 BI

99. referenciapélda

4-(Amino-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszert követve 30,0 g (0,095 mól) 98. példa szerint előállított 2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminező reakciójával 25,7 g nyers, szürkés szilárd terméket kapunk. Ennek

20,3 g tömegű mennyiségét 125 ml metanolban szuszpendáljuk, 60 ml DKM-t adunk hozzá, és csontszénnel kezeljük, majd szüljük. A szűrletet melegítéssel bepároljuk, a DKM-ot eltávolítjuk, s így a térfogatot körülbelül 110 ml-re csökkentjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot szűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk, s így 12,1 g cím szerinti színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 190-193°C.

Elemzés:

számított: C 65,0; H 7,1; N 17,8%; talált: C 64,8; H7,l; N 17,9%.

100. példa

4-Klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

2,0 g (7,5 mmol) 3-amino-2-klór-4-[(2-hidroxi-2metil-propil)-amino]-kinolin 80 ml acetonitrillel készült oldatához 0,92 g (7,5 mmol) etoxi-acetil-kloridot adunk. Mintegy 5 perc múlva sárga csapadék válik ki. Az elegyhez 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 110 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben az elegy homogénné válik. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot DKM-ban oldjuk, és híg ammónium-hidroxiddal mossuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk 25 ml DKM-nal. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így 2,6 g sötétsárga, szilárd nyersterméket kapunk, melyet (terc-butil)-metil-éterből átkristályosítva 1,8 g szilárd anyaghoz jutunk. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképpel igazoltuk.

101. referenciapélda

4-Amino-a.,a.-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása

1,0 g (3 mmol) 100. példa szerint előállított 4-klór2-(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin és 30 ml 7%-os metanolos ammóniaoldat elegyét acélból készült, nyomásálló edényben 6 órán át körülbelül 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérséklet alá hűtjük, a reakcióelegyet az edényből eltávolítjuk, és metanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután az oldatot kis térfogatra töményítjük, vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 0,7 g szilárd, nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítunk, s így jutunk a színtelen, szilárd, cím szerinti vegyülethez.

102. példa

2-(Metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása

A 91. példában leírt általános módszert követve

4,0 g (16 mmol) 3-amino-4-(fenil-metil-amino)-kinolint 3,7 ml metoxi-ecetsawal reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként 4,4 g hozammal kapjuk. E termék szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.

103. referenciapélda

2-(Metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. referenciapéldában leírt általános módszert követve 4,4 g (14,5 mmol) 102. példa szerint előállított 2-(metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálunk, s így szilárd alakban, 3 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.

104. referenciapélda

2-(Metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása

Az 51. referenciapéldában leírt általános módszer alkalmazásával 3 g (9 mmol) 103. referenciapélda szerint előállított 2-(metoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így 2,0 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 202-204 °C.

Elemzés:

számított: C71,7; H 5,7; N 17,6%; talált: C71,4; H 5,7; N 17,4%.

Claims (1)

1. SZABADALMI IGÉNYPONT

   A (Xla) általános képletű vegyületek, ahol a képletben

   R_s jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-csoport, benzilcsoport vagy fenil-etil-csoport;

   R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

   Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoport, hidroxilcsoport vagy benzoil-oxi-csoport;

   Q jelentése hidrogénatom vagy klóratom;

   R jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor R₅ jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport.