HU211242A9 - 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines - Google Patents
1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines Download PDFInfo
- Publication number
- HU211242A9 HU211242A9 HU95P/P00753P HU9500753P HU211242A9 HU 211242 A9 HU211242 A9 HU 211242A9 HU 9500753 P HU9500753 P HU 9500753P HU 211242 A9 HU211242 A9 HU 211242A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbon atoms
- imidazo
- group
- alkyl
- methylpropyl
- Prior art date
Links
- HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical class NC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=CN2 HQBUPOAKJGJGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 234
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 91
- -1 alkylamido Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 153
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 13
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 11
- HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CO)=CC=C21 HREHOXSRYOZKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 claims description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- SNIIIYRLNGBHDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CCl)=NC3=C(N)N=C21 SNIIIYRLNGBHDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 claims description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- INMPPEDAPCJKNV-UHFFFAOYSA-N (4-amino-1-benzylimidazo[4,5-c]quinolin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=CC=C1 INMPPEDAPCJKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- GTTJKTPDYQMDLA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1CN1CCOCC1 GTTJKTPDYQMDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CESFOMDRMSPTPH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]pentan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C(O)CCCC)=N3)CC(C)C)C3=C(N)N=C21 CESFOMDRMSPTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JDUBNBHXBUBMHO-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound CCOCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 JDUBNBHXBUBMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDEFYLRCCSPRQE-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxypentyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C(OC)CCCC)=N3)CC(C)C)C3=C(N)N=C21 HDEFYLRCCSPRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBFKDQYDAVMOIX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypropyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CC(C)OC)=N3)CC(C)C)C3=C(N)N=C21 IBFKDQYDAVMOIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 2-quinolin-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCO)=CC=C21 VPDAGUVEZGEHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGXQRRLAJLTBSH-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CO)=NC3=C(N)N=C21 YGXQRRLAJLTBSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVRUXMYWTCHDGM-UHFFFAOYSA-N n-[[4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CNC(C)=O)=NC3=C(N)N=C21 BVRUXMYWTCHDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- ZVAUOWYQQQGBIW-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-2-(1-morpholin-4-ylpentyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(CCCC)N1CCOCC1 ZVAUOWYQQQGBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OEQKMAKSZQARAT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)-2-(pyrrolidin-1-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1CN1CCCC1 OEQKMAKSZQARAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZTDQBALWVWSIR-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(2-methoxyethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound COCCC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 UZTDQBALWVWSIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YNWHCSUNJFFKPL-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1-(3-methoxypropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCOC)C3=C(N)N=C21 YNWHCSUNJFFKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NHSSIHGOKGBFKI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-amino-1-benzylimidazo[4,5-c]quinolin-2-yl)methyl-methylamino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=NC2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 NHSSIHGOKGBFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGLUGMHMHMTANJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(C(C)(C)O)=NC3=C(N)N=C21 YGLUGMHMHMTANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical class C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJGZTPSSMHUCJY-UHFFFAOYSA-N [4-amino-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]-(4-chlorophenyl)methanol Chemical compound N=1C2=C(N)N=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 KJGZTPSSMHUCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 67
- 239000000047 product Substances 0.000 description 53
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 35
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 34
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 26
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 26
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 19
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 14
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 13
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 12
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical class C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 7
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical class C1=CC=CC2=C(NC=N3)C3=CN=C21 ITIRVXDSMXFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1H-quinolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 ZWISCKSGNCMAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=CN=C21 CXYOCSTZCULCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHBODUUXCWHZLN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-aminoquinolin-4-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)(O)C)=C(N)C=NC2=C1 LHBODUUXCWHZLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIEDJWXHTNOOMX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(chloromethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=CC=C1 SIEDJWXHTNOOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFMKIQOIIMSWIM-UHFFFAOYSA-N 4-n-(2-methylpropyl)quinoline-3,4-diamine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)C)=C(N)C=NC2=C1 JFMKIQOIIMSWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKGPTTMXHQAEBO-UHFFFAOYSA-N 4-n-benzylquinoline-3,4-diamine Chemical compound NC1=CN=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 HKGPTTMXHQAEBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 3
- LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N benzoyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 LURYMYITPCOQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- FHPSKKXJXJZMBE-UHFFFAOYSA-N (1-benzylimidazo[4,5-c]quinolin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 FHPSKKXJXJZMBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHBKBRWAIJTMJP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]ethanol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(C(C)O)=NC3=CN=C21 MHBKBRWAIJTMJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYOHXZCGGOMRPN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound CCOCC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 CYOHXZCGGOMRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPWHKSURAHFCOK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxypropyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CC(C)OC)=N3)CC(C)C)C3=CN=C21 BPWHKSURAHFCOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHOSZIKZWNTQLG-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1-(3-methoxypropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCOC)C3=CN=C21 IHOSZIKZWNTQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPIPQONCURXFLR-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COC)=N3)CC(C)C)C3=CN=C21 KPIPQONCURXFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitroquinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZRFUZDDJSQVQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- RRCVQLJMMWUIGG-UHFFFAOYSA-N 6h-quinolin-5-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=N1 RRCVQLJMMWUIGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMNIDDIBCYMXTD-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 CMNIDDIBCYMXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLVOYFRAZKMSPF-UHFFFAOYSA-N n,n-dibutyl-4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLVOYFRAZKMSPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDUWBBGUDMBQDE-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)C)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 CDUWBBGUDMBQDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXOCMSLRKNZDMY-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxypropyl)-3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCCCOC)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 LXOCMSLRKNZDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(C)=O OYVXVLSZQHSNDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMXNRHBDQNOUJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)-2-(methoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CCOC)C(COC)=NC3=CN=C21 BMXNRHBDQNOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPKTUYBRMIUWJS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-h]quinoline Chemical compound C1=CC=NC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=CC=C21 KPKTUYBRMIUWJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperidin-4-ylethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CCC1CCNCC1 YJKZDGOMTKOYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 1-(6-methoxyquinolin-8-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(N3C4=C5C=CC=CC5=NC=C4N=C3C)=C21 HDDNSPWJCZZICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPNEOAPCXBCDC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-amino-2-chloroquinolin-4-yl)amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(NCC(C)(O)C)=C(N)C(Cl)=NC2=C1 JWPNEOAPCXBCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZPUVPBMAISIMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CC(C)O)=NC3=CN=C21 BZPUVPBMAISIMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXPXISCMGOOWKY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CC(C)=O)=NC3=CN=C21 PXPXISCMGOOWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHOBYSOSDJWSM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(methoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound COCC1=NC2=CN=C3C=CC=CC3=C2N1CC1=CC=CC=C1 CRHOBYSOSDJWSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIOJIIMJRSQGDU-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1COCCN1CC1=NC=2C(N)=NC3=CC=CC=C3C=2N1CC1=CC=CC=C1 AIOJIIMJRSQGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyimidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(O)C=NC3=CN=C21 QUJSHZMLFMCARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHYEFDUPUBGBR-UHFFFAOYSA-N 1-quinolin-2-ylethanol Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(O)C)=CC=C21 INHYEFDUPUBGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATNZEBSPPVUFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C(C)OC)=N3)CC(C)C)C3=C(N)N=C21 ATNZEBSPPVUFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCWNQSANNLVLU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(C(C)OC)=N3)CC(C)C)C3=CN=C21 DZCWNQSANNLVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGKFIUDEXLBEEL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(CCOC)=N3)CC(C)C)C3=CN=C21 QGKFIUDEXLBEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-quinolin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2N(CCO)CC=CC2=C1 RXNTZIJLOZMJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVNYFQUNXFQQH-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CN)=NC3=C(N)N=C21 VVVNYFQUNXFQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URURXCBVGCPJIB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CCl)=NC3=C(N)N=C21 URURXCBVGCPJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDOLZRPYYSQOFM-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)C)C3=C(N)N=C21 FDOLZRPYYSQOFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUMAJRWVNYFFSC-UHFFFAOYSA-N 2-(ethoxymethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)C)C3=CN=C21 XUMAJRWVNYFFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDKLJBYHXBQCMI-UHFFFAOYSA-N 2-(methoxymethyl)-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COC)=N3)CC(C)C)C3=C(N)N=C21 DDKLJBYHXBQCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMAWYBGCDBTISD-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(C(C)(C)O)=NC3=CN=C21 HMAWYBGCDBTISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLYOADTXFNHGDB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]propan-2-ol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(C(C)(C)O)=NC3=C(Cl)N=C21 QLYOADTXFNHGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLPAQTSMTCHNKW-UHFFFAOYSA-N 2-[methoxy(phenyl)methyl]-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound N=1C2=CN=C3C=CC=CC3=C2N(CC(C)C)C=1C(OC)C1=CC=CC=C1 XLPAQTSMTCHNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QUGBHIZCLVAQOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(C)=NC3=CN=C21 QUGBHIZCLVAQOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 3-Aminoquinoline Chemical group C1=CC=CC2=CC(N)=CN=C21 SVNCRRZKBNSMIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 3-nitroquinoline Chemical group C1=CC=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 ZXVRNZRQQRBDLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVLLSXYCVOPMQ-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-c]quinolin-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(N=C(N3)CN)=C3C=NC2=C1 NKVLLSXYCVOPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVZBMGSTIUGRP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-nitro-1h-quinolin-4-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C([N+](=O)[O-])=CNC2=C1 ZCVZBMGSTIUGRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- UZSKRDITMVUELL-UHFFFAOYSA-N CCCCC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=C(CO)N2CC(C)C Chemical compound CCCCC1=NC2=CC=CC=C2C2=C1N=C(CO)N2CC(C)C UZSKRDITMVUELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- NUCZMGHKMKLGOJ-UHFFFAOYSA-N [1-(2-methylpropyl)imidazo[4,5-c]quinolin-2-yl]methanol Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C(CO)=NC3=CN=C21 NUCZMGHKMKLGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M [Cl-].[P+]=O Chemical compound [Cl-].[P+]=O YBGJZYCWGNYUMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000003235 crystal violet staining Methods 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-c]quinolin-2-one Chemical class C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=NC2=C1 NSHFLKZNBPJNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate group Chemical group [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=CC2=C1 OSILBMSORKFRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- XBTKUKLVUPZNQB-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-3-nitroquinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NCCOC)=C([N+]([O-])=O)C=NC2=C1 XBTKUKLVUPZNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N phenyl-[4-phenyl-8-(trifluoromethyl)quinolin-3-yl]methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1 VLCMRTMCMQJSKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
Description
A TALÁLMÁNY HÁTTERE
A találmány tárgya
A találmány lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékokra, közelebbről ezek antivirális hatású 4-amin-származékaira, e vegyületek előállításában alkalmazható közbenső termékekre, a célvegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a célvegyületek alkalmazásának hatástani módszereire vonatkozik.
A technika állása
ΛΖ első megbízható közlés az lH-imidazo[4,5-c]kinolin gyűrűrendszerről Backman és munkatársaitól származik [J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)], akik leírták az l-(6-metoxi-8-kinolinil)-2-metil-lH-imidazo [4,5-c] kinolin szintézisét és lehetséges alkalmazását malária ellen. Ezt követően különböző, szubsztituált lH-imidazo[4.5-c]kinolin-származékok szintézisét ismertetik. így például Jain és munkatársai [J. Med. Chem. //, 87-92 (1968)] szintetizálták az l-[2-(4-piperidinil)-etil]-1 H-imidazo [4,5-c] kinolint, amely potenciálisan görcsgátló (antikonvulziv) és kardiovaszkuláris hatású vegyület. Baranov és munkatársai [Chem. Abs. 85, 94362 (1976)] számos 2-oxo-imidazo[4,5c]kinolin-származékot közöltek; Berenyi és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981)] egyes 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-vegyületeket ismertetlek.
Gerster a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antivirális hatású IH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin vegyületeket írt le. E vegyületek 1-helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-etil- vagy szubsztituált fenil-etil-csoporttal. míg 2-helyzetben hidrogénatommal, alkil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak. Ismeretes az is, hogy e vegyületek az interferon bioszintézísét váltják ki. További, az 1 -helyzetben alkenilcsoporttal szubsztituált, antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat közölt Gerster a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A 4 698 348 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Gerster olyan bronchustágító hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékokat írt le, amelyek például 4-helyzetben - többek között - hidrogén- vagy klóratomot, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmaznak, míg 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkánamido-alkil-csoporttal szubsztituált 3-amino- és 3nitro-kinolín közbenső termékeket, valamint 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkilvagy alkán-amido-alkil-csoporttal szubsztituált 1Himidazo [4,5-c] kinolin-N-oxid típusú közbenső termékeket is közöl.
A TALÁLMÁNY RÉSZLETES LEÍRÁSA
A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik, ahol az (I) általános képletben
R, jelentésbe hidrogénatom; 1-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, 1-től körülbelül 10-ig tetjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú szubsztituált alkil-csoport, amelynek szubsztituense
3- tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; az alkoxi-részben 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoportot és az alkilrészben 1 -tői körülbelül 6 szénatomig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (alkoxi-alkil)csoport; (acil-oxi)-alkil-csoport, amelyben az aciloxi-egység 2-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma 1-től körülbelül 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil)-etil-csoport; vagy fenilcsoport; és a legutóbb említett benzil-, (fenil)etil- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két, 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két fentebb meghatározott szubsztituenst visel, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense 1-től körülbelül
4- ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport, 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;
X jelentése 1 -tol körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alki 1-csoport; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú halogén-alkil-csoport; az alkilrészben 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, amelynek
HU 211 242 A9 szubsztituense 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; azidocsoport; klóratom; hidroxilcsoport; 1-morfolino-, 1pirrolidino-csoport; valamint l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; és
R jelentése hidrogénatom; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport; halogénatom; vagy l-től körülbelül 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (Va) általános képletű közbenső termékek is - ahol az (Va) általános képletében
R jelentése a fentiekben meghatározott;
Y jelentése nitro- vagy -NH2 csoport; és
R4 jelentése az alkoxirészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben 2-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (Vlla) általános képletű közbenső termékek is, ahol
R jelentése ugyanaz, mint az (Va) képletben; és R4 jelentése az alkoxirészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport.
A találmány a (IXa) általános képletű közbenső termékekre is vonatkozik, ahol R, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott; és
R5 jelentése l-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; l-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport; vagy 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő sznatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; az alkoxirészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; (acil-oxi)-alkil-csoport, ahol az aciloxi-rész 2-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma l-től körülbelül 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil)-etil-csoport; fenilcsoport; és a (fenil)-etil-, fenil- és benzilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két l-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrűn két fentebb meghatározott szubsztituens kötődik, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak; és
G jelentése l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; az alkilrészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkilamido-csoport; azidocsoport; klóratom; 1-morfolino-, 1-pirrolidino-csoport; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; alkanoil-oxivagy (alkanoil-oxi)-alkil-csoport, ahol az alkilrész szénatomszáma l-től körülbelül 4-ig terjed; vagy aroil-oxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha G alkil-amido-csoportot jelent, akkor R5 jelentése alkenil-, szubsztituált alkenil- vagy alkoxi-alkil-csoport. A jelen találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá a (Xla) általános képletű vegyületek is, ahol
R, R2, R3 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott;
Z jelentése l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport; 2től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó oxo-alkil-csoport; (alkanoil-oxi)alkil-csoport, amelyben az alkilrész szénatomszáma l-től körülbelül 4-ig terjed; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; szubsztituensként l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó, szubsztituált aminocsoport; azidocsoport; klóratom; 1-morfolino-, 1pirrolidino-csoport; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; hidroxilcsoport; alkanoil-oxi- vagy aroil-oxi-csoport;
Q jelentése hidrogén- vagy klóratom; vagy Rj-E-NH általános képletű csoport, amelyben Rj kinolin-Noxidokkal szemben lényegében inért (közömbös) szerves csoport, és E hidrolízis szempontjából aktivált funkciós csoportot jelent;
azzal a megkötéssel, hogy ha Q jelentése Rj-E-NHcsoport, akkor Z jelentése a hidroxil-, szubsztituált amino- és hidroxi-alkil-csoportoktól eltérő; továbbá azzal a megkötéssel, hogy ha Q hidrogén- vagy klóratomot jelent, és Z alkil-amido- vagy hidroxialkil-csoportot jelent, akkor R5 jelentése alkenil-, szubsztituált alkenil- vagy alkoxi-alkil-csoport Az (I) általános képletben Rj szénatomszáma előnyösen 2-től körülbelül 10-ig, még előnyösebben 2től körülbelül 8-ig terjed. R, legelőnyösebb jelentése 2-metil-propil- vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben X előnyösen
HU 211 242 A9 azido-, hidroxil-, etoxi-, metoxi-, 1-morfolino- vagy metil-tio-csoportot jelent, különösen olyan esetekben, ha R) jelentése 2-metil-propil-, 2-hidroxi-2-metil-propil- vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben azok a többi szubsztituensek, amelyek alkilcsoportot tartalmaznak (például ha R alkoxi- vagy alkilcsoportot jelent, vagy X jelentése alkil-amido-csoport), előnyösen minden egyes alkilcsoportban 2 szénatomot, még előnyösebben 1 szénatomot tartalmaznak.
Az (I) általános képletben R előnyös jelentése hidrogénatom.
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek: a 4-amino-a-butiI-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo [4,5-c] kinolin-2-metanol-hemihidrát; 4-amino-ot,oc-dimetil-2(eloxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -etanol; 2(etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; valamint a 4-amino-l-(fenil-metil)-Himidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol.
Egy találmány szerinti vegyület például az 1) reakcióvázlat szerint állítható elő, ahol R, R,, R2, R3 és X jelentése a fentebb meghatározott, és P jelentése hidroxil-védőcsoport, amely a későbbiekben eltávolítható; ilyenek pldául az alkanoil-oxi-csoportok (így az acetoxicsoport): vagy az aroil-oxi-csoportok (így a benzoiloxi-csoport); és R5 jelentése - a hidroxi-alkil-csoportot és a hidrogénatomot kivéve - R, jelentésével azonos.
Számos (III) általános képletű kinolinszármazék ismert (lásd pldául a 3 700 674 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást és az abban idézett közleményeket). Az eddig nem ismeri kinolinszármazékok ismert módon állíthatók el, például 4-hidroxi-3-nitrokinolin-származékokból, amint ezt az 1) reakcióvázlat (1) lépése mutatja. Ezt a lépést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékot klórozószerrel - például tionil-kloriddal vagy foszforil (V) -kloriddal - reagáltatjuk. E reakciót előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban (a következőkben röviden: DMF), adott esetben diklór-metán jelenlétében, előnyösen hevítéssel hajtjuk végre. A nagy feleslegű foszforil (V) -klorid alkalmazását előnyösen elkerüljük. Úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha a 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származék 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1-2 mól foszforil (V) -kloridot alkalmazunk.
A (2) lépésben egy (III) általános képletű 3-nitro-4klór-kinolint hevítéssel reagáltatunk egy R5NH2 általános képletű aminnal - amelyben Rs jelentése a fenti alkalmas oldószerben, például vízben, diklór-metánban vagy tetrahidrofuránban (az alábbiakban röviden: THF), s így egy (IV) általános képletű kinolinszármazékhoz jutunk. Az (1) és (2) lépés össze is vonható olyan módon, hogy a 3-nitro-4-kIór-kinolin-származékot előzetes izolálás nélkül hozzuk reakcióba az R5NHi általános képletű aminnal. Ilyen reakció leírása megtalálható például a 4 689 338 számú egyesült államok-beli szabadalmi leírás 134. és 188. példájában (A lépés); e leírást hivatkozásként foglaljuk e bejelentésünkbe.
A (IV) általános képletű vegyületeket a (3) lépésben általában katalizátor, például csontszénre lecsapott platina segítségével redukáljuk, s így jutunk az (V) általános képletű vegyületekhez. A hidrogénező rdukciót célszerűen Panr-készülékben, közömbös oldószerben, például toluolban vagy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre.
A (4) lépésben az (V) általános képletű közbenső terméket (i) (OH)(R2)(R3)CCO2H általános képletű karbonsavval, vagy (ii) (OH)R2)(R3)C-C(O-alkil)3 általános képletű trialkil-ortoészterrel reagáltatjuk, ahol „alkil” jelentése 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy (iii) egy fenti karbonsav és egy fenti trialkil-ortoészter kombinációjával reagáltatjuk, s így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciót minden esetben hevítéssel, például körülbelül 130 °C hőmérsékleten valamilyen sav, előnyösen (OH)(R3) (R2) CCO2H általános képletű karbonsav jelenlétében hajtjuk végre.
A 2-szubsztituált imidazolgyűrű kialakításának egy másik módszerét mutatjuk be az (5) és (6) lépésekben. Az (5) lépésben hasonló reakciót hajtunk végre, mint a (4) lépésben leírtunk, azonban hangyasav vagy trialkilortoformiát segítségével alakítunk ki egy (VII) általános képletű közbenső terméket. Ez utóbbit erős bázis (például alkil-lítium. így n-butil-lítium) segítségével
O
II deprotonáljuk, és R2CR3 általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez.
A (7) lépsben a hidroxilcsoportot lehasítható védőcsoporttal látjuk el; e célra a hidroxilcsoportot alkanoil-oxi-, például acetoxi-, vagy aroil-oxi-, például benzoil-oxi-csoporttá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor az 1-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoport van jelen, azt a (7) lépésben szintén elláthatjuk védőcsoporttal, majd később - ha a soron következő reakciókban már nincs rá szükség - eltávolíthatjuk. Alkalmas védőcsoportok és bevezetésükre és eltávolításukra megfelelő reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismertek; lásd például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 115-123. példáit.
A (8) lépésben egy (IX) általános képletű közbenső terméket készítünk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk egy közhasználatú oxidálószerrel, amely N-oxidok kialakítására alkalmas. E célra előnyös oxidálószerek például a peroxisavak, valamint a hidrogén-peroxid. A reakciósebesség növelésére általában hevítést alkalmazunk.
A (9) lépésben egy (IX) általános képletű N-oxidot megfelelő klórozószer - például foszforil (V) -klorid jelenlétében melegítve kapjuk a (X) általános képletű közbenső terméket.
A (10) lépésben a 4-helyzetű klóratomot 4-aminocsoportra cseréljük, és a P csoportból a védőcsoportot lehasítjuk. így egy (XII) általános képletű vegyülethez
HU 211 242 A9 jutunk, amely az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb alcsoportját képviseli. Az aminezést ammónium-hidroxiddal vagy még előnyösebben ammóniával végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (X) általános képletű közbenső terméket 125-175 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt 6-24 órán át hevítjük. E reakciót előnyösen zárt reaktorban ammónium-hidroxiddal vagy ammónia alkanolos oldatával (például előnyösen körülbelül 5-15% ammóniát tartalmazó metanolos oldattal) játszatjuk le.
A (XII) általános képletű vegyületek a (9a) lépés szerint úgy is előállíthatók, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk; (ii) az így kapott terméket aminezőszerrel reagáltatjuk; és (iii) a (XII) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A (9a) lépés (i) részlépésében egy N-oxidot acilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő acilezőszerek például az alkilvagy aril-szulfonil-kloridok, így a benzolszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid. Előnyösen aril-szulfonil-kloridokat használunk. Legelőnyösebb a p-toluolszulfonil-klorid alkalmazása. A (9a) lépés (ii) részlépésében az (i) részlépés termékét valamilyen aminezőszer feleslegével reagáltatjuk. Alkalmas aminezőszer például az ammónia (például ammónium-hidroxid alakjában), valamint különböző ammóniumsók (például ammónium-karbonát, ammónium-hidrogén-karbonát és ammónium-foszfát). Előnyösen ammónium-hidroxiddal dolgozunk. A (9a) lépésben tehát előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű N-oxidot közömbös oldószerben, például diklór-metánban oldunk, ehhez az oldathoz adjuk az aminezőszert, és ezt követően az acilezőszert. Előnyös reakciókörülmények például: az oldatot körülbelül 0-5 °C-ra hűtjük az acilezőszer hozzáadása során; a reakció sebessége melegítéssel vagy hűtéssel szabályozható. A (9a) lépés - amint ezt fentebb a (7) lépéssel kapcsolatban kifejtettük - a P-ben foglalt védőcsoport eltávolítását is magában foglalja.
A (XII) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárását illusztrálják a (11) és (12) lépések. A (11) lépésben egy N-oxidot valamilyen izocianáttal reagáltatunk, ahol az izocianátcsoport egy „hidrolízis szempontjából reakcióképes funkciós csoport”-hoz kötődik. A „hidrolízis szempontjából reakcióképes funkciós csoport” olyan funkciós csoportot jelent, amely a reakcióvázlat (12) lépésében nukleofil kicserélődési reakcióba vihető. Ilyen reakcióképes funkciós csoportok
O
II például (-C-) karbonilcsoportot tartalmaznak. Az ilyen izocianátvegyületek egy különleges csoportját alkotják az Rj-E-NCO általános képletű izocianátok, ahol Rj jelentése a (11) lépés körülményei között kiolin-N-oxidokkal szemben lényegében inért szerves csoport, és E az említett, hidrolízis szempontjából reakcióképes funkciós csoportot jelenti. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén a megfelelő R, csoportokat könnyen kiválaszthatja. Előnyösen alkalmazható Rj csoportok például az alkil-, aril-, alkenilcsoportok, valamint ezek kombinációi. Különösen előnyös például aroil-izocianátok, így benzoil-izocianát használata. Az N-oxidot az izocianátvegyülettel lényegében vízmentes körülmények között reagáltatjuk úgy, hogy az N-oxid inért oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatához adjuk az izocianátvegyületet. A kapott (XI) általános képletű 4-szubsztituált vegyületet az odószer eltávolításával izolálhatjuk.
A (12) lépésben a (XI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. Ebben az esetben a „hidrolízis” fogalmán nemcsak a vízmolekulával lejátszódó nukleofil kicserélődést, hanem más nukleofil vegyületekkel végbemenő kicserélődési reakciót is értünk. E reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára közismert módszerekkel valósíthatók meg, például úgy, hogy a (XI) általános képletű vegyületet nukleofil oldószer például víz vagy rövid szénláncú alkanol - jelenlétében, adott esetben valamilyen katalizátor, például alkálifém-hidroxid, vagy rövid szénláncú alkanolát jelenlétében melegítjük.
A (9a), (10) vagy (12) lépésekben egy védőcsoporttal ellátott vegyületből - például acetoxi- vagy benzoiloxi-származékból - a védőcsoportot eltávolítva jutunk a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez. Egy (I) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakítható. így például tionil-kloridos reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X klóratomot jelent. Ha ez utóbbi klórvegyületet nukleofil reagenssel - így nátrium-aziddal, pirrolidinnel, metántiollal vagy morfolinnal - hozunk kölcsönhatásba, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X (a fenti sorrendben) azido-, 1-pirrolidino-, tiometil-, illetve 1-morfolino-csoportot jelent. Az így kapott azidovegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, ahol X jelentése aminocsoport. Egy ilyen aminovegyület acilezésével olyan vegyületet alakíthatunk ki, amelyben X alkil-amido-csoportot jelent.
Egyes (I) általános képletű vegyületek hasonló reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy az X csoportot a (4) lépésben közvetlenül vezetjük be; ebben az esetben az 1-helyzetű hidroxi-alkil-szubsztituenseket megfelelő védőcsoporttal látjuk el, amelyet később eltávolítunk.
A 2-helyzetben szubsztituensek úgy vezethetők be, hogy egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet - ahol R és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - lítium bevitelére alkalmas szerrel, például lítium-diizopropilamiddal vagy n-butil-lítiummal poláris aprotikus oldószerben a 2-metil-csoportot lítiumozott alakban tartalmazó közbenső termékké alakítjuk. Az így kapott lítiumvegyületet megfelelő, a 2-metil-csoport lítiumvegyületével reagálni képes kilépő csoportot tartalmazó reagenssel - például (klór-metil)-metil-éterrel vagy Nmetoxi-N-metil-acetamiddal hozzuk kölcsönhatásba, s így a 2-metil-csoportot módosítjuk. Az így kapott termékeket további reakciókban más (I) általános képletű anyagokká alakíthatjuk.
Jóllehet a fentebb illusztrált reakcióvázlat útmutatá5
HU 211 242 A9 sa szerint nem mindegyik (I) általános képletű vegyület állítható elő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ismert reakcióvázlat könnyen módosítható a példaként felhozott vegyületektől eltérő termékek előállítására. így például azok a vegyületek, ahol R) alkenilcsoportot jelent, a 4 929 624 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: Gerster és munkatársai) közölt általános reakcióvázlatok szerint, míg azok a vegyületek, ahol R] jelentése hidrogénatom, a függő 07/484 761 számú egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés közlései szerint állíthatók elő. (Mindkét bejelentést hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.) A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára további, alkalmazható szintézisutat közölnek egyes találmány szerinti vegyültek előállítására a 4 988 815 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: André és munkatársai); e közlést hivatkozásként foglaljuk jelen leírásunkba.
A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a reakció sorrendjének megváltoztatásával, valamint konvencionális szintetikus változatok segítségével olyan találmány szerinti vegyületek is előállíthatók, amelyek a fentebb ismertetett reakcióvázlat szerint nem hozzáférhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, szokásos módszerekkel izolálhatók, például úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot megfelelő oldószerből (például N,N-dimetil-formamidból) vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk; vagy úgy járunk el. hogy a lepárlási maradékot megfelelő oldószerben (például metanolban) oldjuk, és a célterméket az oldatból egy második oldószer hozzáadásával amelyben a céltermék oldhatatlan - kicsapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antivirális hatóanyagokként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható savadiciós sóik alakjában. Ilyen sók például; a hidroklorid, szulfát, foszfát, nitrát, metánszulfonát vagy más, gyógyászati szempontból elfogadható savval alkotott sók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit általában úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet viszonylag erős sav, előnyösen szervetlen sav, például sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves sav, így metánszulfonsav ekvimoláris mennyiségével poláris oldószerben reagáltatjuk. Ásó elkülönítését megkönnyíthetjük olyan oldószer - például dietiléter - hozzáadásával, amelyben a só oldhatatlan.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek a különböző adagolási módok céljára gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal - például vízzel vagy polietilénglikollal - valamint megfelelő segédanyagokkal és kötőanyagokkal készítményekké formálhatók. A szükséges gyógyszerformát a szakterületen jártas egyén könnyen megválaszthatja. Helyi alkalmazás céljára krémek, kenőcsök és hasonló gyógyszerformák alkalmazhatók. A készítmények általában 10 tömegszázaléknál kevesebb, előnyösen körülbelül 0,1-5 tömegszázalék (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek emlősökön antivirális hatást mutatnak; ennek alapján vírusfertőzések leküzdésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek például alkalmasak emlősökön a II. típusú Herpes simplex vírus által előidézett fertőzések leküzdésére. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók herpeszfertőzések kezelésére orális, topikus vagy intraperitoneális úton.
Számos (I) általános képletű vegyületet vizsgáltunk meg, és azt találtuk, hogy emberi sejtekben, továbbá egérben az interferon bioszintézisét indukálják. Továbbá nagyszámú (I) általános képletű vegyületet vizsgáltunk meg, és egereken daganatgátló hatásúnak találtuk. Vizsgálati módszereinket és eredményeinket az alábbiakban fejtjük ki. A kapott eredmények valószínűsítik, hogy legalábbis egyes, találmány szerinti vegyületek alkalmasak lehetnek más betegségek - így a reumás izületi gyulladás, szemölcsök, ekcéma, hepatitis B, pszoriázis, multiplex szklerózis, esszenciális trombocitémia, valamint rákbetegségek - így a bazális sejtkarcinóma és más neoplasztikus megbetegedések - kezelésére.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi reakciót - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - száraz nitrogénatmoszférában, keveréssel végeztünk. A példákban adott anyagok és azok mennyiségei, valamint a megadott rakciókörülmények és más részletek nem tekinthetők a találmány korlátozásának.
1. példa
1- (2-Metil-propi!)-lH-imidazol4,5-c]kinolin-2metanol
300 ml etil-acetát, körülbelül 1 g 5%-os csontszenes platinkatalizátor és 30 g magnézium-szulfát keverékéhez 36,8 g (0,15 mól) 3-nitro-4-(2-metil-propil-amino)-kinolint adunk. Az elegyet 340 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a szilárd anyagokat kiszűrjük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott, közbenső diamin-terméket 26,9 g (0,35 mól) glikolsavval elegyítjük, és körülbelül 3 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, alkalmilag kézzel átkeverjük. Ezt követően a reakcióelegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel színtelenítjük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. így a terméket zöldes csapadék alakjában kapjuk, amelyet szűrünk, szárítunk, s így 34,3 g (89,6%) nyersterméket kapunk. E terméket a fentebb leírtak szerint ismételten kicspjuk, és az így kapott anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet zöldes kristályok alakjában kapjuk, olvadáspont: 165-168 °C.
Elemzés:
számított: C 70,6; H 6,7; N 16,5%;
talált: C 70,4; H 6,7; N 16,3%.
2. példa [}-(2-Metil-pmpil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2metil] -acetát
51,4 g (0,2 mól) 1. példában előállított terméket 500 ml diklór-metán és 30,9 ml (0,22 mól) trietil-amin
HU 211 242 A9 elegyében oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 24 órán át keverjük, majd előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 58,1 g (97%) hozammal, barnás szilárd termékként kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva drapp, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 147-154 °C.
Elemzés:
számított: C 68,7; H6,4; N 14,1%;
talált: C68,l; H6,4; N 13,8%.
3. példa [l-(2-Metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2metil ]-benzoát
E vegyületet az 1. példa szerint előállított l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolból a 2. példában megadott általános eljárással, benzoil-klorid alkalmazásával állítjuk elő
4. példa
2-( Acetoxi-metil)-[ 1 -(2-metil-propil)-IH-imidazo [4,5-c]kinolin-5-N- oxid
63,0 g (0,21 mól) 2. példa szerint előállított [l-(2metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c] kinolin-2-metil]-acetát és 475 ml etanol szuszpenziójához 89 ml (0,42 mól) 32%-os perecetsavat adagolunk, s a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A szilárd anyag melegítéskor feloldódik, majd körülbelül másfél óra elmúltával nehéz csapadék képződik. E csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így 33,7 g Noxid-vegyületet kapunk. A szűrletet 100 ml térfogatra bepárolva további 15,2 g szilárd terméket kapunk. így a nyers termék összhozama 48,9 g (74,3%). Etanolból átkristályosítva halványsára, kristályos, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 233-240 °C.
Elemzés:
számított: C65,l; H 6,1; N 13,4%;
talált: C 64,6; H6,l; N 13,2%.
5. példa
2-(Benzoil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-IH-imidazo-[4,5-c]kinolin-5-N-oxid
E vegyületet a 3. példa szerint előállított [l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoátból a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő. A nyers terméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 192-195 °C.
Elemzés:
számított: C 70,4; H5,6; N 11,2%;
talált: C 70,6; H 5,7; N 11,2%.
6. példa !4-Kór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c] kinolin-2-metil]-acetát
48,9 g (0,156 mól) 2-(acetoxi-metil)-l-(2-metilpropil )-lH-imidazo [4,5-c] kinolin-5-N-oxid (a 4. példa cím szerinti vegyülete) és 500 ml diklór-metán szuszpenziójához keverés közben 17,5 ml (0,187 mól) foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk, miközben a heves reakciót az adagolás sebességével szabályozzuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal igen óvatosan közömbösítjük. A szilárd anyag diklór-metánban teljesen feloldódik. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így 43,6 g (84,2%) nyers terméket kapunk. Ennek csekély mintáját szilikagélen gyors („flash”) kromatográfiának vetjük alá, eluálásra etil-acetátot használunk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyület tiszta mintáját kapjuk, olvadáspont: 182-188 °C.
Elemzés:
számított: C61,5; H 5,5; N 12,7%;
talált: C61,5; H 5,4; N 12,6%.
7. példa [4-Klór-l-(2-metil-propil)-JH-imidazol [4,5-c] kinolin-2-metil]-benzoát
A cím szerinti vegyületet az 5. példában előállított 2-(benzoil-oxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]-kinolin-5-N-oxid a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, és a kapott terméket elemzés és jellemzés céljából etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont; 143-150 °C.
Elemzés;
számított: C67,l; H5,l; N 10,7%;
talált: C 67,2; H5,l; N 10,6%.
8. példa
4-Klór-l-(2-metil-propil)-] H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol
14,3 g (0,36 mól) 7. példában előállított [4-klór-l-(2metiI-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoátot 350 ml száraz metanolban szuszpendálunk, az elegyet 10-es pH-érték eléréséig 25%-os nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ebben az időpontban a szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) vizsgálat szerint a reakcióelegyben a kiinduló anyagnak csak nyomai vannak jelen (a VRK kifejlesztéséhez elulálószerként etil-acetátot használunk). Az elegyet ecetsavval savanyítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot éterben felpépeljük. A szilárd csapadékot szűrjük, és vizes nátriumhidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így drapp, szilárd termékként 7,5 g (71,4%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet etanolból átkristályosítunk. így 4,8 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 162-166 °C.
Elemzés:
számított: C 62,2; H 5,6; N 14,5%;
talált: C62,2; H 5,6; N 14,3%.
9. példa
4-Amino-]-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c ]kinolin-2-metanol ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 5,0 g (0,13 mól) [4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,57
HU 211 242 A9
c]kinolin-2-metil]-benoátot (a 7. példában készített vegyületet) adunk, és a reakcióelegyet Parr-bombában 175 °C hőmérsékleten 7 órán át hevítjük. Az így kapott oldatot kisebb térfogatra pároljuk, közben tapadós szilárd termék kristályosodik az oldatból. A szilárd terméket szűrjük, és a vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felépéeljük, a szilárd anyagot ismét szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 2,1 g (61,7%) cím szerinti, nyers terméket kapunk. Ezt az anyagot etanolból többször átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 226-231 °C.
Elemzés:
számított: C 66,6; H6,7; N 20,7%;
talált: C 66,4; H6,5; N 20,4%.
10. példa
2-( Klór-metil)-1 -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c ]kinolin-4-amin-hidroklorid ml erélyesen kevert tionil-kloridhoz kis részletekben 5,0 g (0,0185 mól) 9. példában előállított 4amino-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanolt adagolunk, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, a szilárd terméket szűrjük és alaposan megszárítjuk. Az így kapott termék tisztasága a további reakcióban való felhasználásra megfelelő. Egy mintát etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 279-292 °C (bomlás közben).
Elemzés:
számított: C 55,4; H 5,6; N 17,2%;
talált: C 55,3; H 5,5; N 17,1%.
11. példa
2-(Azido-metil)-1-(2-metil-propil )-lH-imidazol4,5c]-kinolin-4-amin
2,5 g (0,0077 mól) 10. példában előállított 2-(klórmetil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo [4,5-c] kinolin4-amin-hidroklorid 15 ml N-metil-pirrolidonnal készült szuszpenziójához 45 ml vízben oldott 2,3 g lítium-azidot adunk, és az így kapott elegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, majd körülbelül 45 ml vízzel hígítjuk. A sárgásbarna, szilárd terméket vízzel mossuk, szárítjuk, s így 1,4 g (60,9%) nyers terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 174-178 °C.
Elemzés:
számított: C61,0; H 5,8; N 33,2%;
talált: C 60,9; H 5,6; N 32,6%.
12. példa l-(2-Metil-propil)-2-(morfolino-metil)-]H-imidazo[4,5-cjkinolin-4-amin
2,0 g megfelelő hidroxil vegyületből a 10. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-1 -(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridhoz 5 ml morfolint adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd csapadékot szűrjük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban pépeljük, a szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 1,7 g (68,0%) szilárd terméket kapunk, amelyet etanolból átristályosítva jutunk a cím szerinti, tiszta vegyülethez, olvadáspont: 228-234 °C.
Elemzés:
számított: C 67,2; H 7,4; N 20,6%;
talált: C 67,3; H 7,9; N 20,6%.
13. példa ]-(2-Metil-propil)-2-(pirrolidino-metil)-lH-imidazo[4,5-c ]kinolin-4-amin
A cím szerinti vegyületet a 10. példában előállított 2-(klór-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridból állítjuk elő a 12. példában leírt eljárással, morfolin helyett azonban pirrolidint használunk. így 1,9 g (63,3%) nyers terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 172-187 °C.
Elemzés:
számított: C 70,6; H 7,8; N21,7%;
talált: C 70,6; H 7,8; N21,5%.
14. példa
4-Amino-l-(2-metiI-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin
300 ml etanolhoz előbb 3,2 g (0,0108 mól) 11. példában előállított 2-(azido-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo [4,5-c] kinolin-4-amint, majd körülbelül 1 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ekkor a reakciótérből a hidrogént eltávolítjuk, és a reakcióelegyet a katalizátor regenárálása céljából hidrogénnel átöblítjük, majd a hidrogénezést megismételjük. Ezt az eljárást addig ismételjük, míg a reakcióelegy több hidrogént már nem fogyaszt. Ekkor a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból többször átkristályosítjuk. így sárgás kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 287-291 °C.
Elemzés:
számított: C 66,9; H7,l; N 26,0%;
talált: C66,5; H 7,2; N25,l%.
15. példa
N-Acetil-4-amino-1-(2-metil-propil)-JH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin ml ecetsavanhididhez 1,1 g (0,004 mól) 14. példában előállított 4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd 50 ml metanollal hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk, és kivált, olajszerű anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta terméket kapjuk, olvadáspont: 214-218 °C.
Elemzés:
számított: C 65,6; H 6,8; N 22,2%;
talált: C65,l; H 6,6; N22,0%.
HU 211 242 A9
16. példa u-Metil-1-(2-metil-propil)-] H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol
29,0 g (0,135 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)amino]-kinolin és 36 ml (0,48 mól) tejsav keverékét 140 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd az elegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel derítjük. A szilárd termékeket az elegyből kiszűrjük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az olajszerű alakban kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatot csontszénnel szintelenítjük, az oldatlan részt szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott, zöldes színű, olajos maradék a további reakció céljára kielégítően tiszta. E termék kis mintáját hexánnal alaposan átdolgozva szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így elemzésre alkalmas tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-166 °C.
Elemzés:
számított: C71.4; H7.ll; N 15,6%;
talált: C71.1; H7,33; N 15,4%.
17. példa
U-Metil-1 -(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c ]kinoUn-2-metilJ-benzoát
20.0 g (0.074 mól) 16. példában előállított a-metil1 -(2-metil-propil )-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol és 200 ml diklór-metán oldatához 11,4 ml (0,082 mól) trietil-amint adunk, majd az így kapott oldathoz 9,5 ml (0,082 mól) benzoil-kloridot csepegtetünk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd az oldatot előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így
26,6 g zöldes, viszkózus olajszerű terméket kapunk, amely a soron következő N-oxidációs lépésre kielégítően tiszta. E termék kis mintáját szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, s így a cím szerinti vegyületet elemzés és jellemzés céljára alkalmas tisztaságban kapjuk, olvadáspont: 158-163 °C.
Elemzés:
számított: C 74,0; H 6,2; N 11,3%;
talált: C 73,7; H 6,2; N 11,2%.
18. példa u-Metil-1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát-5-N-oxid
11,7 g (0,031 mól) 17. példában előállított [a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát etanolos oldatához 11,1 ml (0,0092 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 5 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így olajszerű maradékot kapunk, amely nyommennyiségű kiinduló anyagot tartalmaz, azonban további reakció céljára így használjuk.
19. példa [4-Klór-u-metil-l-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c Jkinolin-2-metil]-benzoát
9,2 g (0,0236 mól) 18. példában előállított [a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát-5-N-oxid 200 ml diklór-metánnal készült oldatához 2,6 ml (0,0283 mól) foszfor-oxikloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet és ammónium-hidroxidot adunk, és a kivált olajat etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, szilárd alakban kapjuk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő reakcióban.
20. példa
4-Amino-u-metil-l-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c ]-kinolin-2-metanol ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 3,7 g (0,009 mól) 19. példában előállított [4-klór-oc-metil-l(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]benzoátot adunk, és az elegyet Parr készülékben 165 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített kivonatot vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mosuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, s így a cím szerinti vegyületet, valamint annak 4(N-metil)-származékát kapjuk. A cím szerinti nyers terméket (Rf értéke szilikagél-VRK vizsgálat során etilacetáttal kifejlesztve 0,36) etanolból átkristályosítva szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 190-195 °C.
Elemzés:
számított: C 67,6; H 7,1; N 19,7%;
talált: C 67,6; H7,l; N 19,7%.
A 4-(N-metil)-származékot etil-acetátból átkristályosítva szintén szilárd termékhez jutunk, olvadáspont: 145-149 °C.
Elemzés;
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,3; H 7,4; N 18,7%.
27. példa u,u-Dimetil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,fitt ]kinolin-2-metanol
28,7 g (0,133 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)aminojkinolin és 27,8 g 2-hidroxi-izovajsav keverékét 160 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A sötétszínű keverékhez vizet adva zöldszínű, olajos termék képződik, melyet éterrel extrahálunk, s így 8,6 g olajszerű terméket kapunk, amely két komponenst tartalmaz. E keveréket szilikagéloszlopon kromatografálva 3,2 g cím szerinti terméket kapunk. Ennek kis mintáját etilacetátból átkristályosítjuk elemzés és jellemzés céljára, olvadáspont: 156-164 °C.
Elemzés:
számított: C72,l; H 7,5; N 14,8%;
talált: C71,9; H 7,4; N 14,6%.
HU 211 242 A9
22. példa
4-Klór-a,a-dimetil-1-(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol
3,0 g (0,0106 mól) 21. példában előállított α,α-dimetil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanol 30 ml etanollal készült oldatához 3,8 ml (0,108 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 4 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk. A kivált olajszerű terméket etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így közbenső termékként 2,8 g sárga, szilárd N-oxidot kapunk. E terméket diklór-metánhoz adjuk, és erélyes keverés közben 1,1 ekvivalens foszfor-oxi-kloridot adagolunk hozzá, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keverjük, utána betöményítjük. A maradékot vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal alaposan átkeverjük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az így nyert terméket gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. Az így kapott termék egy kis mintáját etil-acetátból átkirstályosítva a cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 205-210 °C.
Elemzés:
számított: C 64,2; H6,3; N 13,2%;
talált: C 64,2; H6,3; N 13,1%.
23. példa
4-Amino-a, a-dimetil-J-( 2-metil-propil)-lH-imidazol4,5-cJkinolin-2-metanol
A 22. példában előállított 4-klór-a,oc-dimetil-l-(2metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt 15%-os metanolos ammóniaoldattal Parr-bombában 150 CC hőmérsékleten aminezzük. Az így kapott terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. Az így nyert anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, olvadáspont: 214-217 °C.
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,2; H 7,4; N 18,7%.
24. példa
1-(Fenil-metil)-] H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol
9,5 g (0,038 mól) 3-amino-4- [(fenil-metil) -amino] -kinolin és 6,8 g (0,089 mól) glikolsav keverékét 150 °C hőmérsékleten körülbelül 4 órán át melegítjük, majd az így kapott, sötét keveréket melegítéssel híg sósavban oldjuk. A hűtéskor kivált csapadékot szűrjük, a szilárd terméket forró vízben oldjuk, és ammóniumhidroxid hozzáadásával lúgosítjuk. így kicsapódik a termék; egy második, kevésbé tiszta, kisebb mennyiségű terméket kapunk úgy, hogy az eredeti szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva zöld port kapunk 82% összhozammal. A terméket metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 211-213 °C.
Elemzés:
számított: C 74,7; H 5,2; N 14,5%;
talált: C 74,4; H5,l; N 14,4%.
25. példa
[]-(Fenil-metil)-ÍH-imidazo[4,5-c ]kinolin-2-metil]-acetát
7.5 g (0,026 mól) 24. példában előállított 1-(fenilmetil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol és 70 ml DKM oldatához 5,7 ml ecetsavanhidridet és 3,2 ml piridint adunk, majd az elegyet körülbelül 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szűrjük, és előbb vízzel, majd metanol és víz elegyével pépeljük. Az így kapott szilárd anyagot az elegyből kiszűrjük, szárítjuk, s így 6,7 g (74,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 216-218 °C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemzés:
számított: C 72,5; H 5,2; N 12,7%;
talált: C72,l; H5,l; N 12,6%.
26. példa
[]-(Fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metiI]-acetát-5-N-oxid
6,7 g (0,019 mól) 25. példában előállított [1-(fenilmetil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetátot és
4,6 ml (0,0214 mól) 32%-os perecetsavat adunk 125 ml etil-acetát és 250 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 7,2 g nyers terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 229-232 °C.
Elemzés:
számított: C 69,2; H 4,9; N 12,1%;
talált: C69,l; H 4.9; N 12,0%.
27. példa
4-Amino-I-(fenil-metil)-]H-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol
5.6 g (0,0162 mól) 26. példában előállított 1-(fenil-metil )-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát5-N-oxidot 150 ml diklór-metán és 55 ml ammónium-hidroxid elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten 3,4 g (0,0178 mól) p-toluolszulfonil-klorid 25 ml diklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Az elegyből a diklórmetánt lepároljuk, és a szilárd terméket az oldatból kiszűrjük. A sárgásbarna, szilárd anyagot vízzel mossuk. szárítjuk, s így 5,5 g terméket kapunk, mely a cím szerinti vegyület acetátja. E terméket 300 ml metanol és 100 ml diklór-metán elegyéhez adjuk, az elegyet 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldat10
HU 211 242 A9 tál lúgosítjuk. Körülbelül 30 perc múlva anyagkiválás kezdődik. A szilárd terméket szűrjük, előbb vízzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk, s így 3,1 g (64,6%) hozammal kapuk a cím szerinti vegyületet. Ennek kis mintáját metanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 300 °C felett.
Elemzés:
számított: C71,0; H5,3; N 18,4%;
talált: C71.1; H 5,0; N 18,1%.
28. példa
2-(Klór-metil)-l-(fenil-metil)-] H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid
2,0 g (0,0066 mól) 27. példában előállított 4-amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metan olt kis részletekben 10 ml tionil-kloridhoz adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kívánt térnék az oldatból kikristályosodik. Az elegyet 75 ml száraz éterrel hígítjuk, a szilárd terméket szűrjük, éterrel mossuk, és alaposan szántjuk. Az így kapott anyagot további jelllemzés vagy tisztítás nélkül alkalmazzuk.
29. példa
2-(Morfolino-metil)-1 -(fenil-metil)-] H-imidazo[ 4,5-c]kinolin-4-amin
2.0 g alkohol származékból a 28. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid és 5,0 ml morfolin keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd csapadékot szűrjük, vizes nátrium-hidrogén-kabonát-oldatban péppé keverjük, ismét szűrjük és szárítjuk. így fehér, kristályos anyagként 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet metanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott, tiszta cím szerinti vegyület 300 °C felett olvad.
Elemzés:
számított: C 70,7; H 6,2; N 18,8%;
talált: C 70,4; H 6,2; N 18,6%.
30. példa
4-Amino-N-( hidroxi-etil )-N-metil-J-(fenil-metil)I H-imidazo(4,5-c]kinolin-2-metán-amin-hemihidrát
1,4 g alkoholszármazékból a 28. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid és 20 ml N-meúl-etanolamin elegyét olajfürdőben 3 órán át körülbelül 130 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vízzel hígítjuk, és a kevetéket hétszer extraháljuk 200 ml dietil-éterrel. Az egyesített kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, szárazra pároljuk, az így kapott narancsszínű nyers terméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 188-195 °C.
Elemzés:
számított: C68,l; H 6,5; N 18,9%;
talált: C 68,4; H 6,5; N 18,7%.
31. példa
2-(Metil-tio-metil)-]-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin
2,11 g alkoholszármazékból a 28. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridot adunk, 1,33 g (0,028 mól) metántiol és 0,028 mól riátrium-metanolát metanolos oldatához. A metántiol és a többi, szilárd anyag az adagolás közben oldódik és krémszínű, szilárd anyag csapódik ki. Az elegyet több órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 2,3 g nyers terméket kapunk, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, a kapott terméket metanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk, s így krémszínű, szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 217-219 °C.
Elemzés:
számított: C 68,2; H 5,4; N 16,8%;
talált: C67,5; H 5,3; N 16,6%.
32. példa
2-(Metoxi-metil)-]-( 2-metil-propil )-IH-imidazo[4,5-c]kinolin
5,0 g (0,023 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]kinolin és 20 ml metoxi-ecetsav elegyét körülbelül 200 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a gázfejlődés be nem fejeződik, utána a fűtést még 5-10 percig folytatjuk, majd a sötét oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Vízzel végzett hígítás után az elegyet 50%-os nátronlúggal erősen meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így nyers termékként
5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet ilyen formában alkalmazunk a további reakciókban.
A nyers tennék kis mintáját éterből átkristályosítva csaknem színtelen, kristályos termékhez jutunk, olvadáspont: 96-99 °C.
Elemzés:
számított: C71,4; H 7,1; N 15,6%;
talált: C71.1; H 7,0; N 15,6%.
33. példa
2-(Metoxi-me til)-1-(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid-monohidrát
5,0 g (0,0186 mól) 32. példa szerint előállított 2(metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, 100 ml etil-acetát és 4,9 g (0,0206 mól) 32%os perecetsav elegyét körülbelül 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük, és a szilárd csapadékot szűrjük. A szűrletet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyva második generációjú terméket kapunk, így az összhozam
4,6 g (86,8%) nyers termék. Ennek kis mintját izopropanolból átkristályosítva cím szerinti, tiszta vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja elhúzódó.
HU 211 242 A9
Elemzés:
számított: C 63,5; H 7,0; N 13,8%;
talált: C63,5; H 6,7; N 13,8%.
34. példa
2-( Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-]H-imidazo[4,5-c)kinolin-4-amin
4,0 g (0,014 mól) 33. példában leírt eljárással előállított 2-(metoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid 80 ml diklór-metánnal készült oldatához 30 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk, az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben 2,9 g (0,015 mól) p-toluolszulfonil-klorid és 15 ml diklór-metán oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az adagolás befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a diklór-metán-réteget a vizes fázistól elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így 1,7 g drapp port kapunk, amelyet izopropanolból kétszer átkristályosítunk. s így a cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspont: 157-160 °C, 1/4 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C 66,5; H 7,2; N 19,4%;
talált: C66.9; H 6,9: N 19,0%.
35. példa
J-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil}-]H-imidazo[4,5c jkinolin
1500 ml etil-acetát, 1 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor és 6 g magnézium-szulfát keverékéhez 16,24 g (0.066 mól) 4-[(2-metoxi-etil)-amino]-3-nitrokinolint adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott diamint (mint közbenső terméket) 70 ml metoxi-ecetsavval előbb 150 °C hőmérsékleten 2-3 órán át, majd utána 120 °C-on 2-3 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, 6 n nátrium-hidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 200 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot telített sóoldattal mossuk, bepároljuk, s így 9,9 g olajszerű terméket kapunk, mely állás közben megkristályosodik. A vizes fázisokat ismételten négyszer extraháljuk 200 ml éterrel, az egyesített szerves kivonatot telített sóoldattal mossuk, bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,5 g hozammal, sárga, tűszerű kristályok alakjában jutunk a cím szerinti vegyülethez.
Elemzés:
számított: C 66,4; H6,3; N 15,5%;
talált: C 66,6; H 6,4; N 16,1%.
36. példa l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5c jkinolin-5-N-oxid
13,3 g (0,044 mól) 35. példában leírt eljárással előállított 1 -(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin és 150 ml etil-acetát meleg oldatához lassan, óvatosan 12,0 ml 32%-os perecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 2-3 órán át forraljuk, majd másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, etil-acetáttal átöblítjük és bepároljuk; ehhez társoldószerként toluolt alkalmazunk. így 2,6 g szilárd terméket kapunk. Az etil-acetátos szűrletet bepároljuk, a maradékot körülbelül 300 ml vízzel felvesszük, és tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel öblítjük, toluolt hozzáadva bepároljuk és szárítjuk. így 5,6 g szilárd terméket kapunk. A nyers összhozam 8,2 g, a kapott tennék további reakcióra alkalmas.
37. példa
-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-} H-imidazo[4,5c ]kinolin-4-amin
Ί,6Ί g (0,027 mól) 36. példában leírt eljárással előállított l-(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 100 ml diklór-metán oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, majd keverés és folyamatos hűtés közben 75 ml jéghideg, tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Eközben csapadék válik ki. A keverékhez lassan, a keverést és hűtést folytatva 20 ml diklór-metánban oldott 5,59 g (0,029 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adagolunk lassú ütemben. Az elegyet körülbelül 30 percig (adagolás után) 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd másnapig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből a diklór-metánt lepároljuk, és a maradékból a szilárd anyagot kiszűrjük. A vizes szűrletet nitrogénáramban töményítjük, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,1 g szilárd terméket kapunk. Ez utóbbit vízben felvesszük, tömény sósavoldattal savanyítjuk, szűrjük. A szűrletet 6 n nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, a kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel öblítjük, és szárítjuk. így színtelen, tűs kristályokként kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 126-127 °C.
Elemzés:
számított: C 62,9; H 6,3; N 19,6%;
talált: C 62,9; H 6,05; N 19,3%.
38. példa
2-(Etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-!H-imidazol4,5c jkinolin
1,5 g 5%-os csontszenes platinakatalizátort és 10 g magnézium-szulfátot tartalmazó 800 ml etil-acetáthoz
30,5 g (0,12 mól) 4-[(2-metil-propil)-aminol]-3-nitrokinolint adunk, és az elegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. Ennek befejezése után a szilárd csapadékot eltávolítjuk, és az etil-acetátos szűrletet bepároljuk. Az így kapott diamint (közbenső terméket) 80,5 ml etoxi-ecetsavval elegyítjük, és keverés közben 130 °C-on 2-3 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük és 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk. A zöldes, szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk, így 8,8 g kívánt termékhez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
A szűrletet négyszer extraháljuk 150 ml éterrel. Az
HU 211 242 A9 egyesített éteres kivonatot bepároljuk, s így 11,2 g zöld, szilárd anyagot kapunk. A szilárd termékeket összegyűjtjük, és e formában alkalmazzuk további reakciókban.
39. példa
2-(Etoxi-metil)-]-(2-metil-propil)-]H-imidazo[4,5c ]kinolin-5-N-oxid
17,4 g (0,061 mól) 38. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml meleg etil-acetátban oldunk, mely 14,5 ml 32%-os perecetsavat tartalmaz. A kinolinvegyületet lassan, óvatosan adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet 2-3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, s így 6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd termék formájában. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk. Az anyagot e formában alkalmazzuk a következő reakciókban.
40. példa
2-(Etoxi-metil)-]-(2-metil-propil)-] H-imidazo[4,5c)kinolin-4-amin
6,0 g (0,02 mól) 39. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-Noxidot 150 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és 0 5 °C-ra hűtjük. majd 60 ml 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot, utána lassú ütemben, keverés közben
4,2 g (0,022 mól) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml diklórmetánnal készült oldatát adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keveijük. Ekkor a diklór-metánt lepároljuk, a kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, s így 6,3 g nyers terméket kapunk. Éterrel végzett alapos átkeverés után a szilárd terméket szűrjük, éteiTel mossuk és szárítjuk. így analitikailag tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 133137 °C, a termék 0,5 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C66.5; H7,4; N 18,2%;
talált: C 67,0; H 7,3; N 18,2%.
41. példa
4-[( 3-Metoxi-propil)-amino ]-3-nitro-kinolin
19,0 g (0,10 mól) 4-hidroxi-3-nitro-kinolint 250 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és 8,0 ml (0,11 mól) tionil-klorid és 8,5 ml (0,11 mól) dimetil-formamid (röviden: DMF) elegyét lassú ütemben adagoljuk az előbbi szuszpenzióhoz. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt körülbelül 2 órán át forraljuk. Ekkor 10,25 g (0,115 mól) (3-metoxipropil)-amin és 15 ml (0,20 mól) trietil-amin elegyét csepegtetjük hozzá lassú ütemben, keverés közben. Erélyes hőfejlődés figyelhető meg. Ezt követően az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendálva tömény sósavval savanyítjuk. A sötét színű, szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletet tömény ammóniumhidroxiddal lúgosítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 8,4 g sárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 93-95 °C. A sötét, szilárd terméket 2 liter vízben szuszpendáljuk, tömény sósavval savanyítjuk, gőzfürdőn 2-3 órán át melegítjük, majd még forrón szűrjük. A szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 9,2 g sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 93-95 °C.
Elemzés:
számított: C 59,8; H 5,8; N 16,1%;
talált: C 59,6; H 5,7; N 16,0%.
42. példa
2-(Etoxi-metil)-1 -(3-metoxi-propil )-lH-imidazo[4,5-c fkinolin
1,0 g 5%-os csontszenes platinát és 5,0 g magnézium-szulfátot tartalmazó 1300 ml etil-acetáthoz 14,6 g (0,056 mól) 41. példa szerint előállított 4-[(3-metoxipropil)-amino]-3-nitro-kinolint adunk, majd a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti hidrogénynyomáson hidrogénezzük. Ennek befejeződése után a szilárd csapadékot elávolítjuk, az etil-acetátot lepároljuk. A visszamaradó diamint (azaz közbenső terméket) 60 ml etoxi-ecetsavval keverjük, és 120 °C hőmérsékleten körülbelül 8 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk, és ötször extraháljuk 100 ml éténél. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, s így 13,3 g hozammal zöld, olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet ilyen formában használunk fel a következő reakciókban.
43. példa
2-(Etoxi-metil)-]-(3-metoxi-propil)-] H-imidazo[4,5-c ]kinolin-5-N-oxid
13,3 g (0,044 mól) 42. példa szerint előállított 2-(etoxi-metil)-1 -(3-metoxi-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml etil-acetátban oldunk, és ehhez az oldathoz lassú ütemben 12 ml 32%-os perecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3-4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml vízzel hígítjuk, tömény ammónium-hidroxiddal bázisossá tesszük, majd hétszer extraháljuk 100 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így csekély mennyiségű sárga, olajszerű terméket kapunk. Ezért a vizes, bázisos fázist hatszor extraháljuk egyenként 100 ml etil-acetáttal, az egyesített kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így sárga, szilárd maradékot kapunk, ehhez toluolt adunk és ismét bepároljuk. így 3,56 g cím szerinti sárga, kristályos, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk. A terméket ebben a formában használtuk további reakciókban.
44. példa
2-( Etoxi-metil)-J-( 3-metoxi-propil)-1 H-imidazo(4,5-c]kinolin-4-amin
3,5 g (0,011 mól) 43. példa szerint előállított 213
HU 211 242 A9 (etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]k inolin-5-N-oxid és 25 ml diklór-metán oldatát 0-5 °Cra hűtjük, és 35 ml, előzetesen 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott elegyet körülbelül 15 percig keverjük, majd keverés közben lassú ütemben 2,33 g (0,012 mól) p-toluolszulfonil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet még 30 percig 0-5 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten másnapig keverjük, s utána a diklór-metánt lepároljuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és először etilacetátból, majd diklór-etánból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd állapotban kapjuk.
Elemzés:
számított: C 64,95; H 7,05; N 17,8%;
talált: C 65,0; H 7,0; N 17,7%.
45. példa ]-<2-Metil-propil)-a-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol
43,5 g (0,20 mól) 3-amino-4-(2-metil-propil-amino)-kinolint 300 ml hangyasavval elegyítünk, és gőzfürdőn néhány órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk. ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat csontszénnel derítjük, majd egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát 1200 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a térfogatát 500 ml-re csökkentjük, hűtjük, és a csapadékot szűrjük. így halványzöld, kristályos, szilárd termékként 31,1 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint kapunk.
g (0,017 mól) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5ejkinolint 50 ml tetrahidrofuránban (röviden: THF) oldva -78 °C-ra hűtünk, és ehhez a hűtött oldathoz 7,75 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás után 15 percen a reakcióelegyhez 2,7 ml (0,027 mól) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet enyhén felmelegedni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres részt elkülönítjük. vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, s így sárga, olajos termékhez jutunk, melyet DKM és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 160-166 °C.
Elemzés:
számított: C 76,15; H 6,4; N 12,7%;
talált: C 75,9; H 6,3; N 12,7%.
46. példa [ ]-(2-Metil-propil)-a.-fenil-]H-imidazo[4,5-c)kinolin-2-metil]-acetát g (9 mól) 45. példa szerint előállított l-(2-metilpropil)-a-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt ml diklór-metánban oldunk, 1,3 ml (13,5 mól) ecetsavanhidridet és 1,6 ml (11,8 mól) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyet diklór-metánnal hígítjuk, előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 50% etil-acetátból és 50% diklór-metánból álló elegyet alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd alakban kapjuk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
47. példa
2-(a-Acetoxi-benzil)-l -(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid g (8 mól) 46. példa szerint előállított [l-(2-metilpropíl)-a-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetátot 50 ml etil-acetátban oldunk, 2,2 g (8,8 mól) perecetsavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten több napon át keverjük. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így 2,6 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
48. példa
4-Amino-}-(2-metil-propil)-u-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol
2,6 g (6,7 mól) 47. példában előállított 2-(a-acetoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil )-lH-imidazo[4,5-c]kinolin5-N-oxid és 40 ml diklór-metános oldatához 1,2 g (7,3 mól) benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd diklór-metánnal hígítjuk, és előbb vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban vesszük fel, katalitikus mennyiségű 25%-os metanolos nátriummetanolát-oldatot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. A reakcióterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, és a kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosított anyagot még kétszer, diklór-metán hozzáadása után bepároljuk, s így 0,5 g szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 125-140 °C.
Elemzés:
számított: C 72,85; H 6,4; N 16,2%;
talált: C71.9; H 5,6; N 15,6%.
Tömegszínkép (MS); m/z = 347.
49. példa
2-(a-Metoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-] H-imidazo[4,5-c]kinotin
5,0 g (15 mól) 45. példa szerint előállított l-(2-metil-propil)-a-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol 25 ml N.N-dimetil-formamiddal készült oldatát 0,5 g (16,6 mól) nátrium-hidrid 100 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült, 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmér14
HU 211 242 A9 sékleten keverjük, majd 1,4 ml (22,6 mól) metil-jodidot teszünk hozzá. A keverést addig folytatjuk, amíg a VRK alapján a reakció teljesen le nem játszódik. Ekkor a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, és vízzel elbontjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán és hexán elegyével alaposan átkeverjük, így 4,5 g szilárd állapotú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmáneses rezonancia-színképével igazoltuk.
50. példa
2-( a.-Metoxi-benzil)-l-( 2-metil-prOpil )-lH-imidazo[ 4,5-c ]kinolin-5-N-oxid
4,5 g (13 mól) 49. példa szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,4 g (14 mól) perecetsavat adagolunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. Ekkor az elegyet etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szántjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk. s így 3,9 g cím szerinti, olajszerű vegyülethez jutunk, amely állás közben megszilárdul. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
51. péda
2-(a-Metoxi-benzil )-l-(2-metil-propil )-lH-imidazo[ 4,5-c ]kinolin-4-amin
3,9 g (10,8 mól) 50. példa szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin5-N-oxidot 60 ml diklór-metánban oldunk, 20 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és jéghűtés közben 2,2 g (11,8 mól) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és több órán át keverjük, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 183-184 °C.
Elemzés:
számított: C 73,3; H 6,7; N 15,5%;
talált: C73.1; H 6,7; N 15,3%.
52. példa a-(4-Klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-]H-imidazo[ 4,5-c Jkinolin-2-metanol A 45. példában leírt eljárást követve 2,5 g l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint reagáltatunk 4-klórbenzaldehiddel, s így 3,1 g hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
53. példa l a-(4-Klór-fenil )-1-( 2-metil-propil )-l H-imidazo[4,5-]kinolin-2-metilj-acetát
A 46. példában leírt eljárást követve 2,6 g (7,1 mmol) 52. példa szerinti előállított a-(4-klór-fenil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-]kinolin-2-metanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva a kívánt terméket sűrű, olajszerű formában kapjuk; szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
54. példa
2-[a-Acetoxi-(4-klór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5- ]kinolin-5-N-oxid A 47. példában leírt eljárással 2,9 g (7,1 mmol) 53.
példa szerint előállított [a-(4-klór-fenil)-1-(2-metilpropil)- lH-imidazo[4,5-)kinolin-2-metil]-acetátot perecetsavval oxidálva olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet.
55. példa
4-Amino-a-(4-klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazof 4,5-]kinolin-2-metanol A 48. példában leírt eljárással 3,3 g (7,8 mmol) 54.
példa szerint előállított 2-[a-acetoxi-(4-klór-benzil)]-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin-5-N-oxidot benzoil-izocianáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd alakban kapjuk, olvadáspont: 140-145 °C.
Elemzés:
számított: C 66,2; H 5,6; N 14,7%;
talált: C 65,6; H 5,5; N 14,4%.
56. példa a-Butil-1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-}kinolin-2-metanol
A 54. példában leírt eljárás szerint 20 g (89 mmol) 1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint valeraldehiddel reagáltatva 11,6 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
57. példa
2-( l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo [4,5-]kinolin
A 46. példában leírt általános módszer alkalmazásával 11,6 g (37 mmol) 56. példa szerint előállított abutil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-]kinolin-2metanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
58. példa
2-( 1-Acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszer alkalmazásával
11,5 g (32 mmol) 57. példa szerint előállított 2-(l-acetoxipentil)- 1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-]kinolint perecetsavval oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
59. példa
2-(l-Acetoxi-pentil)-1-(2-metil-propil) -lH-imidazo [4,5-] kinolin-4-amin
Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 12 g (32 mmol) 58. példában előállított 2-(l -acetoxipentil)- l-(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-]kinolin-5-Noxidot p-toluolszulfonil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
HU 211 242 A9
60. példa
4-Amino-a-butiI-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol-hemihidrát g (32 mmol) 59. példában előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-]kinolin4-amin metanolos oldatához néhány csepp 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét nagy térfogat DKM-nal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 50 ml térfogatra pároljuk. A kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így a cím szerinti vegyületet 2,6 g hozammal fehér, kristályos termékként kapjuk, olvadáspont: 208-211 °C.
Elemzés:
számított: C 68,0; H8,l; N 16,7%;
talált: C 67,8; H 7,7; N 16,6%.
61. példa
2-( 1-Metoxi-penti!)-I-( 2-metil-propil )-lH-imidazo[4,5-c)kinolin-4-amin g (9,2 mmol) 60. példában előállított 4-aminoα-butil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanol szuszpenziójához 0,32 g (10,1 mól) nátriumhidridet adunk, és a kapott keveréket körülbelül 2 órán át keverjük, majd 0,82 ml (13,8 mól) metil-jodidot adunk az elegyhez, és a keverést másnapig folytatjuk. Az ezen időpontban végzett VRK vizsgálat szerint a reakció még nem teljes, ezért 0,25 g nátrium-hidridet, majd 2 óra elmúltával 1 ml metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez. Több órás további keverés után a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1-3% metanolt tartalmazó DKM-t használunk, s így szilárd alakban 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 125-128 °C.
Elemzés:
számított: C 70,55; H 8,3; N 16,5%;
talált: C 70,2; H 8,3; N 16,0%.
62. példa
2-[ l-(4-Morfolino)-pentil]-l-(2-metil-propil)-1Hididazo[4,5-c]kinolin-4-amin g (9,2 mmol) 60. példa szerint előállított 4-aminoα-butil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanol és 30 ml diklór-metán 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához 1 ml (13,8 mmol) tionil-kloridot adunk. A kapott elegyet több órán át keverjük, majd 8 ml (90 mmol) morfolint adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, amíg a VRK vizsgálat szerint a reakció teljessé nem válik. Ekkor a reakcióelegyet további mennyiségű diklór-metánnal hígítjuk, majd vizet és ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szántjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon szekvenciálisán kromatografáljuk úgy, hogy az első oszlopon eluálószerként etil-acetátot, míg a második oszlopon 1-4% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, s így körülbelül 1 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd alakban, olvadáspont: 95-100 °C. A termék 1/3 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C68,8; H 8,3; N 16,5%;
talált: C70.2; h 8,3; N 16,0%.
63. példa a-Metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c)kinolin-2-metanol
A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 20 g (89 mmol) 1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint acetaldehiddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
64. példa
2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-JH-imidazo[4,5-c]kinolin
A 49. példában leírt általános módszer alkalmazásával 3 g (11 mmol) α-metil-l-(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt metil-jodiddal reagáltatva 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
65. példa
2-( 1-Metoxi-etil)-]-(2-metil-propil)-IH-imidaZol4,5-c]kinolin-5-N-oxid
Az 50. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8,5 mól) 64. példában leírt 2-( 1 -metoxi-etil) -1(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
66. példa
2-( 1 -Metoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-cj kinolin-4-amin
Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8 mmol) 65. példa szerint előállított 2-(lmetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így 1 g hozammal kristályos, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 185-189 °C. A termék 1/4 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C 67,4; H 7,5; N 18,5%;
talált: C 67,7; H 7,4; N18,l%.
67. példa [a-Metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát
A 46. példában leírt általános módszerrel 5,8 g (0,02 mól) 16. példában előállított α-metil-1-(2-metilpropil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
68. példa
2-( l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid
HU 211 242 A9
A 47. példában leírt általános módszert követve
6,3 g (0,02 mól) 67. példa szerint előállított [a-metil-1(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]acetátot perecetsavval oxidélva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
69. példa [4-Amino-a-metil-1-(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-adetát-hidrát
Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 4,1 g (2,5 mmol) 68. példa szerint előállított 2-(lacetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont: 152-155 °C, az elemzés szerint 1/4 molekula vizet tartalmaz.
Elemzés:
számított. C 65,3; H 6,8; N 16,9%;
talált: C65,5; H 6,8; N 16,9%.
70. példa
2-(2-Metoxi-etil)-J-(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin
A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2 g (8,4 mmol) 2-metil-1-(2-metil-propil)-1Himidazo[4,5-c]kinolint 0,76 ml (10 mmol) (2-klór-etil)metil-éterrel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
71. példa
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve 1 g (3,5 mmol) 70. példa szerint előállított 2-(2-metoxietil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva sárga, szilárd termék alakjában 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
72. példa
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-1 H-imidazol 4,5-c ]kinolin-4-amin
Az 51. példában leírt általános módszert követve 0,75 g 71. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-etil)-l(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így szilárd alakban 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 168170 °C.
Elemzés:
számított; C68,4; H7,4; N 18,8%;
talált: C 68,4; H7,4; N 18,6%.
75. példa ]-[ l-(2-Metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2il]-propán-2-on g (4,2 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 20 ml vízmentes THF-ban készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, és összesen 2,8 ml (4,2 mmol) lítium-(diizopropil-amid) egy részletét az előbbi, lehűtött oldathoz csepegtetünk. Ezen adagolás után 10 perccen 0,45 g (4,4 mól) N-metoxi-N-metilacetamidot adunk az elegyhez. Az N-metoxi-N-metilacetamid előállítható T. A. Oster és T. M. Harris közlése szerint [Tetrahedron Letters 24, 1851 (1983)]. 15 perc múlva a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, és szárítjuk. így szilárd formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
74. példa a-Metil-1- (2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol g (28,4 mól) 73. példa szerint előállított 1- [1- (2metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-il]-propán-2ont 400 ml etanolban szuszpendálunk, 1,64 g (43,3 mól) nátrium- [tetrahidro-borát]-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor körülbelül 20 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk, majd vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot diklór-metán és víz között megoszlatjuk, a diklór-metán réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
75. példa
2-(2-Metoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin
6,5 g (23 mmol) 74. példa szerint előállított a-metil-1-(2-metil-propil)-1 H-imidazo [4,5-c] kinolin-2-etanolt 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 0,8 g (25 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá, és az így kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd 2,2 ml (34 mól) metil-jodidot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ekkor a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítva vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet 3 g hozammal nyerjük. Szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
76. példa
2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-JH-imidazo[4,5-c ]kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve 3 g (lOmol) 75. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-propil) 1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva 2,1 g hozammal jutunk a cím szerinti szilárd termékhez, olvadáspont: 125-130 °C, szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
HU 211 242 A9
77. példa
2-(2-Metoxi-propil)-l -(2-metil-propil)-IH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Az 51. példában leírt általános eljárást követve 2 g (6,4 mól) 76. példa szerint előállított 2- (2-metoxi-propíl)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-Noxidot aminezve 1,3 g hozammal szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 139-141 °C.
Elemzés:
számított: C69,2; H7,7; N 17,9%;
talált: C 69,1; H7,8; N 17,8%.
78. példa [a-Metil-1-(2-metil-propil)-]H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil ]-acetát
A 46. példában leírt általános módszert követve
9,4 g (33 mmol) 74. példa szerint előállított a-metil-1(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
79. példa
2-(2-Aceloxi-propil)-l -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c ]kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve 10.7 g (33 mmol) 78. példa szerint előállított [a-metil1 -(2-metil-propil )-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etil]acetátot perecetálva jutunk a cím szerinti 5-N-oxidszármazékhoz, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
80. példa
4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-] H-imidazo[4.5-c] kinolin-2-etil]-acetát
Az 51. példában leírt általános módszert követve
10,5 g (30 mmol) 79. példa szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
81. példa
4-Amino-a-metil-J-(2-metil-propil)-1 H-imidazol 4,5-c )kinolin-2-etanol
A 60. példában leírt általános eljárást követve
10,2 g (30 mmol) 80. példa szerint előállított 4-aminoa-metil-1 -(2-metil-propi!)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin2-etil]-acetát hidrolízisével 2 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 196-197,5 °C.
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,6; H 7,5; NI 8,9%.
82. példa
7-Klór-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-3-nitm-kinolin
A 41. példában leírt általános módszert követve g (80 mmol) 7-klór-4-hidroxi-3-nitro-kinolint tionil-kloriddal klórozunk. A klórozás befejeződése után ami vékonyréteg-kromatogrammal figyelhető meg - a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 28 ml (200 mól) trietil-amint és 10,3 g (96 mól) 2-amino-2-metil-2-propanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, a kivált csapadékot öszegyűjtjük, szárítjuk, így a cím szerinti szilárd terméket kapjuk. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
83. példa
7-Klór-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazol4,5-c]-kinolin-i-etanol
A 42. példában leírt általános módszert követve
18,5 g (63 mól) 82. példa szerint előállított 7-klór-4- (2hidroxi-2-metil-propil) -amino]-3-nitro-kinolint redukálunk, és az így kapott diamint etoxi-ecetsavval reagáltatva jutunk a cím szerinti, sűrű, zöld, olajszerű termékhez.
84. példa
7-Klór-2-( etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-pmpil)1 H-imidazo[4,5-c ]kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve
20,9 g (63 mól) 83. példa szerint előállított 7-klór- α,αdimetil-2- (etoxi-metil) -lH-imidazo[4,5-c]kinolin-letanolt perecetsavval oxidálva 14,8 g szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
85. példa
4-Amino-7-klór-a.a-dimetil-2-(etoxi-metil)-lHimidazo [4,5-c] kinolin-1-etanol
Az 51. példában leírt általános módszert követve
14.8 g (42 mmol) 84. példa szerint előállított 7-klór-2(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezünk, s így 8,6 g cím szerinti szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 238240 °C.
Elemzés:
számított: C 58,5; H6,l ; N 16,1%;
talált: C 58.4; H 6,0; N 16,0%.
86. példa a,a-Dimetil-2-(hidroxi-metil)-I H-imidazo[4,5c]kinolin-l-etanol
A 24. példában leírt általános módszert követve 45 g (0,19 mól) 3-amino-4- [(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino] -kinolint glikolsavval reagáltatva 35,7 g hozammal kapjuk a cím szerinti, drapp, szilárd vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonanciaszínképével igazoltuk.
87. példa [J-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c] kinolin-2-metil ]-acetát
A 2. példában leírt általános módszert követve 35,0 g (0,13 mól) 86. példa szerint előállított a,ot-dimetil-2(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-letanolt acetil-kloriddal reagáltatva 32,3 g hozammal drapp, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses színkép adatai szerint ez a szilárd termék a kí18
HU 211 242 A9 vánt vegyületen kívül körülbelül 10% diésztert tartalmaz. Ezt a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
88. példa
2-(Ac etoxi-metil)-1-( 2-hidroxi-2-metil-propil)- 1Himidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve g 87. példa szerint előállított [l-(2-hidroxi-2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetátot perecetsavval oxidálva 19,6 g hozammal kapjuk a kívánt, nyers 5-N-oxid-származékot.
89. példa [4-Klór-l-( 2-metil-propil )-l H-imidazo-[4,5-c ]kinolin-2-metil ]-acetát
16,7 g 88. példában előállított, nyers 5-N-oxid-származékot 1200 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és
3,5 ml foszfor-oxikloridot adunk hozzá erélyes keverés közben körülbelül 5 perc alatt. Mintegy másfél óra múlva a reakcióelegyet szűrjük, s így 7,9 g szilárd terméket kapunk. A diklór-metános szűrlethez 1,2 ml foszfor-oxidkloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keverjük, majd 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá keverés közben. A rétegeket elkülönítjük, a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így bézsszínű szilárd anyagként 10,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
90. példa
4-Amino-a, a-dimetil-2-( hidroxi-metil)- JH-imidazo-[4,5-c]kinolin-l-etanol A 9. példában leírt általános módszert követve 8,3 g (24 mmol) 89. példában előállított [4-klór-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]acetátot aminezünk, így szilárd állapotban 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 264-271 °C.
Elemzés:
számított: C 62,9; H 6,3; N 19,6%;
talált: C 62,9; H 6,3; N 19,3%.
91. példa
2-(Etoxi-metiI)-l -(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5cjkinolin g (16 mmol) 3-amino-4-(fenil-metil-amino)-kinolin és 4,5 ml (48 mmol) etoxi-ecetsav keverékét 120 °C hőmérsékleten körülbelül 3 órán át hevítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és a kapott keveréket ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük, így 5,3 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, amelynek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
92. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5c lkinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve
4,5 g (14 mmol) 91. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálun k, így 3,2 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
93. példa
2-(Etoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
Az 51. példában leírt általános módszert követve
3,2 g (9,6 mmól) 92. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-1 -(fenil-metil)- lH-imidazo-[4,5-c]kinolin-5-Noxid aminezésével 1,1 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-205 °C.
Elemzés:
számított: C72,3; H6,l; N 16,9%;
talált: C72,l; H 5,7; N 16,6%.
94. példa a,a-Dimetil-2- (metoxi-metil) -lH-imidazo[4,5c]kinolin-l -etanol
7,5 g (32 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-kinolin és 7,5 ml (97 mmol) metoxi-ecetsav keverékét körülbelül 170 °C hőmérsékleten körülbelül 3 órán át melegítjük. A szilárd reakcióterméket 150 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer extraháljuk, 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal, utána vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük. A visszamaradó oldathoz hexánt adunk, a kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. így 0,9 g hozammal kapjuk a cím szerinti kristályos, szilárd vegyületet, olvadáspont: 145-148 °C.
Elemzés:
számított: C67.3; H 6,7; N 14,7%;
talált: C 67,2; H 6,6; N 14,6%.
95. példa l-(2-Hidroxi-2-metil-propil )-2-(metoxi-metil)-1Himidazol4,5-c] kinolin-5-N-oxid A 47. példában leírt általános módszert követve 6,6 g (23 mmol) 94. példa szerint előállított a,a-dimetil-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -eta-nolt perecetsavval oxidálva 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, olvadáspont: 175-197 °C.
Elemzés:
számított: C 63,8; H 6,4; N 14,0%;
talált: C63,8; H 6,4; N 13,8%.
96. példa
4-amino-a,a-dimetil-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo/4,5-c ]kinolin-l-etanol
Az 51. példában leírt általános módszert követve 4,7 g( 16 mmol) 95. példa szerint előállított 1- (2-hidroxi2-metil-propil)-2-(metoxi-metil) - lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével 2,4 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-207 °C.
Elemzés:
számított: C 64,0; H 6,7; N 18,6%;
talált: C64,l; H 6,8; N 18,6%;
HU 211 242 A9
97. példa tt,a.-Dimetil-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -etanol
A 91. példában leírt általános módszert követve
46,2 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amin]-kinolint 62,5 g (0,6 mól) etoxi-ecetsavval reagáltatunk, s így 53,6 g szürke, szilárd, cím szerinti nyers terméket kapunk. Ennek kis mintáját toluolból átkristályosítva 3,6 g színtelen, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 117-120 °C.
Elemzés:
számított: C 68,2; H7,l; N 14,0%;
talált: C68,5; H7,l; N 14,0%.
98. példa
2-( Etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-me til-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve
59,9 g (0,2 mól) 97, példa szerint előállított α,α-dimetil-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanolt perecetsavval oxidálva 59,9 g cím szerinti szilárd, nyers terméket kapunk.
99. példa
4-( Amino-U,tt-dimetil-2-( etoxi-metil)- / H-imidazo[4,5-c jkinolin-1-etanol
Az 51. példában leírt általános módszert követve 30,0 g (0,095 mól) 98. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminező reakciójával 25,7 g nyers, szürkés szilárd terméket kapunk. Ennek 20,3 g tömegű mennyiségét 125 ml metanolban szuszpendáljuk, 60 ml diklór-metánt adunk hozzá, és csontszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet melegítéssel bepároljuk, a diklór-metánt eltávolítjuk, s így a térfogatot körülbelül 110 ml-re csökkentjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot szűrjük, metanollal mossuk, szárítjuk, s így 12,1 g cím szerinti színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 190-193 °C.
Elemzés:
számított: C 65,0; H7,l; N 17,8%;
talált: C 64,8; H7,l; N 17,9%.
100. példa
4-Klór-a,a-dimetil-2-( etoxi-metil )-lH-imidazo[4,5-c jkinolin-1 -etanol
2,0 g (7,5 mmol) 3-amino-2-klór-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil) -amino]-kinolin 80 ml acetonitrillel készült oldatához 0,92 g (7,5 mmol) etoxi-acetil-kloridot adunk. Mintegy 5 perc múlva sárga csapadék válik ki. Az elegyhez 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 110 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben az elegy homogénné válik. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, és híg ammóniumhidroxiddal mossuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk 25 ml diklór-metánnal. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így
2,6 g sötétsárga, szilárd, nyers terméket kapunk, melyet (terc-butil)-metil-éterből átkristályosítva 1,8 g szilárd anyaghoz jutunk. Ennek szerkezetét magmágneses rezonancia-színképpel igazoltuk.
101. példa
4-Amino-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol
1,0 g (3 mól) 100. példa szerint előállított 4-klór- α,αdimetil-2- (etoxi-metil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol és 30 ml 7%-os metanolos ammónia-oldat elegyét acélból készült, nyomásálló edényben 6 órán át körülbelül 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérséklet alá hűtjük, a reakcióelegyet az edényből eltávolítjuk, és metanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük. Ezután az oldatot kis térfogatra töményítjük, vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,7 g szilárd, nyers terméket kapunk, amelyet etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítunk, s így jutunk a színtelen, szilárd, cím szerinti vegyülethez.
102. példa
2-( Metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-! H-imidazol 4,5c]-kinolin
A 91. példában leírt általános módszert követve 4,0 g (16 mmol) 3-amino-4-(fenil-metil-amino)-kinolint 3,7 ml metoxi-ecetsavval reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként 4,4 g hozammal kapjuk. E termék szerkezetét magmágneses rezonancia-színképével igazoltuk.
103. példa
2-(Metoxi-metil)-I-(fenil-metil)-1 H-imidazol 4,5c]-kinolin-5-N-oxid
A 47. példában leírt általános módszert követve 4,4 g (14,5 mmol) 102. példa szerint előállított 2-(metoxi-metil)-1 - (fe nil-me ti 1)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálunk, s így szilárd alakban, 3 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
104. példa
2-( Metoxi-metil)-I-(fenil-metil)-] H-imidazo[4,5c]-kinolin-4-amin
Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 3 g (9 mmol) 103. példa szerint előállított 2(metoxi-metil)-l-fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin5-N-oxidot aminező reakcióba viszünk, s így 2,0 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 202204 °C.
Elemzés:
számított: C71,7; H 5,7; N 17,6%;
talált: C71.4; H 5,7; N 17,4%.
Az antivirális hatás és az interferon-indukció vizsgálata tengerimalacokon
Az alábbiakban leírt vizsgálati módszerek megmutatják a találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy a II. típusú Herpes simplex vírus által fertőzött tengerimalacokon kifejlődő károsodások számát és súlyosságát csökkentik, és tengerimalacokban az interferon bioszintézisét indukálják.
HU 211 242 A9
200-250 g testtömegű, nőstény Hartley tengerimalacokat metoxifluránnal altattunk (beszerezhető Metafane™ márkanéven a Pitman-Moore cégtől, Washington Crossing, NJ), majd az állatok hüvelyterületéről száraz gyapottamponnal kenetet vettünk. Ezután a tengerimalacokat intravaginálisan egy II. típusú Herpes simplex 333. törzsű vírussal telített gyapottamponnal fertőztük (1 x 105 plakk-képző egység/ml). A tengerimalacokat 7 állatból álló csoportokba osztottuk; minden egyes kezelésre egy csoportot szántunk, és egy csoportot kontrollnak alkalmaztunk (vivőanyaggal kezeltünk). A találmány szerint vegyületeket 5% Tween 80-at [poli (oxietilén)-szorbitán-monooleát, beszerezhető az Aldrich Chemical Componay cégtől, Milwaukee, WI] tartalmazó vízben adagoltuk. A tengerimalacokat a fertőzés utáni 24. órától kezdve 4 egymást követő napon át naponta egyszer, orálisan kezeltük.
Az antivirális hatás
Az antivirális hatékonyságot úgy értékeltük ki, hogy összehasonlítottuk a vizsgálandó vegyületekkel kezelt tengerimalacokon kifejlődött károsodásokat a csupán vivőanyaggal kezelt tengerimalacok károsodásaival. A külső károsodásokat a fertőzés után 3, 7, 8 és 9 nappal pontoztuk az alábbi skála alkalmazásával: 0: nincsen károso10 dás; 1: vörösödés és duzzanat; 2: néhány kis hólyag figyelhető meg; 3: több nagyobb hólyag figyelhető meg; 4: nagy fekélyek és nekrózis figyelhető meg; 5: paralizis. Minden egyes tengerimalacon fellépő maximális károsodás] pontszámot használtuk fel a károsodás tátlásának százalékos kiszámítására az alábbi képlettel:
100— fezeit csoport maximális károsodás! pontszámajxlOO
Z(kontroll csoport maximális károsodási pontszáma)
Az interferon-indukciós hatás 20
A vizsgálandó vegyület kezdő dózisának beadagolása után 24 órával minden egyes kezelt csoportból 3 tengerimalacból vérmintát vettünk a metoxifluránnal altatott állatok szívéből punktura útján. A vérmintákat gyűjtöttük, és szobahőmérsékleten hagytuk megolvadni. A szérumot 25 kis sebességű centrifugálással elválasztottuk, és az elemzés időpontjáig -70 °C hőmérsékleten tároltuk.
A tengerimalac szérumában fennálló interferonszinteket standardizált mikrotitráló méréssel határoztuk meg; e célra transzformált tengerimalacsejteket (ATCC CRL 30 1405) alkalmaztunk. Az interferon meghatározását 96üreges mikrotitráló lemezeken végeztük. Transzformált tengerimalacsejtek konfluens monorétegeit 199. közeggel („médium 199”; GIBCO, Grand Island, Ny) hígított tengerimalacszérummal kezeltük, és a sejteket a hígított 35 szérumokkal másnapig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Másnap a közeget és a szérumot eltávolítottuk, és minden egyes üregbe körülbelül 10 mengovirus plakk-képző egységet adagoltunk. Kontrollként olyan üregeket alkalmaztunk, amelyekbe nem helyeztünk tengerimalacszéru- 40 mot (vírus-pozitív kontroll), illetve olyan üregeket használtunk, amelyekbe nem helyeztünk vírust (vírus-negatív kontroll). A sejteket és a vírusokat a vírusok-okozta sejtkárosító hatás mennyiségi meghatározása előtt 2-3 napon át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A vírus-okozta sejt- 45 károsító (virális citopátiás) hatás kvantitatív meghatározását 0,05%-os kristályibolya-színezékkel végzett festéssel, és ezt követő spektrofotometriás abszorpcióméréssel végeztük. A szérum interferon-titerét egység/ml-ben fejeztük ki, ez annak a legnagyobb hígításnak a reciprok ér- 50 téke, amely a sejteket a vírustól még megvédi. Eredményeinket az alábbi táblázatban mutatjuk be.
Az antivirális hatás és interferon-indukció vizsgálata tengerimalacon 55
A vegyület példaszáma | Dózis mg/kg | A károsodás gátlásának %-os értéke | Referens egység/ml |
9. | 2 | 37 | 266 |
A vegyület példaszáma | Dózis mg/kg | A károsodás gátlásának %-os értéke | Referens egység/ml |
10. | 0,5 | 29, nem használtunk | |
11. | 1 | 100 | >12 800 |
11. | 0,5 | 100 | >12 800 |
11. | 0,1 | 50 | nem használtunk |
12. | 2 | 100 | >12 800 |
12. | 0,5 | 82 | >12 800 |
13. | 2 | 67 | nem használtunk |
20. | 2 | 100 | nem használtunk |
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált, találmány szerinti vegyületek a II. típusú Herpes simplex vírus által okozott károsodásokat tengerimalacon gátolják. Kimutattuk továbbá, hogy a fentebb felsorolt, vizsgált vegyületek tengerimalacon az interferon bioszintézisét is kiváltják.
Az a-interferon indukciója emberi sejtekben
Az alábbiakban ismertetett vizsgálati módszerek igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek kiváltani az α-interferon bioszintézisét emberi sejtekben.
A találmány szerinti vegyületek α-interferont indukáló hatásának kiértékelésére in vitro körülmények között humán vérsejtrendszert alkalmaztunk. A hatást a szövetközegbe elválasztott interferon mérésével állapítottuk meg. Az interferont biolóiai méréssel határoztuk meg.
A tenyésztésre használt vérsejtek előkészítése
Vénás punkturával EDTA vákuumkémcsövekbe teljesvért vettünk. A perifériás vérből származó egymagvú sejteket a LeucoPREP™ Barand Cell elkülönítő csövekkel állítottuk elő (beszerzési helye: Becton Dickinson-cég), és a tenyésztést 25 mmol/1 HEPES-t [4- (2-hidroxi-etil)-piperazin-N’-2-etánszulfonsavatj és L-glutamint (1% penicillin-streptomicin-oldat hozzáadásával) tartalmazó PRMI 1640 közegben (beszerzési helye: GIBCO, Grand Island, NY), 10% autológ szérűn hozzáadása mellett végeztük. Egy másik módszer segítségével 25 mól/1 HEPES-vel és L-glutaminnal (1%-os penicillin-streptomicin-oldat hozzáadásával)
HU 211 242 A9 kiegészített RPMI 1640 közeggel 1:10 arányban hígított teljesvért alkalmaztunk. A hígított teljesvér vagy perifériás, egymagvú vérsejtek 200 μΐ térfogatú mintáit MicroTest™ III. típusú, 96-üreges tenyésztőlemez üregeibe adagoltuk.
A vizsgálandó vegyületek előkészítése
A vegyületeket vízben, etanolban vagy dimetilszulfoxidban oldottuk, majd desztillált vízzel, 0,01 n nátrium-hidroxid oldattal vagy 0,01 n sósavoldattal hígítottuk. (Az oldószert a vizsgálandó vegyület kémiai sajátságaitól függően választjuk.) A vegyületeket előbb körülbelül 0,1 pg/ml-től körülbelül 5 pg/ml-ig teijedő koncentrációtartományban vizsgáltuk; majd azokat a vegyületeket, amelyek 0,5 pg/ml koncentrációban interferon-indukáló hatást mutattak, 0,01 pg/ml-től 5,0 pg/ml-ig terjedő koncentrációtartományban tovább vizsgáltuk.
Az inkubálás
A vizsgálandó vegyület oldatát (legfeljebb 50 pl, vagy ennél kisebb térfogatban) 200 pl, perifériás egymagvú vérsejteket közegben vagy hígított teljesvérben tartalmazó üregekbe adagoltuk. A kontroliüregekbe (azaz vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó üregekbe) oldószert és/vagy közeget helyeztünk, és szükség szerint - minden egyes üregben a végtérfogatot 250 píré egészítettük ki. A lemezeket műanyagfedéllel fedtük. enyhén megforgattuk, majd 24 órán át 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáltuk.
Elkülönítés
Az inkubálás után a lemezeket PARAFILM™-vel fedtük, majd 15 percig 4 °C hőmérsékleten Damon IEC Model CRU-5000 típusú centrifugában 1000 rpm (percenkénti fordulatszám) sebességgel centrifugáltuk. A közeget (körülbelül 175 pl) 4-8 üregből kivettük, és ml térfogatú, steril liofilizáló fiolákba gyűjtöttük. A mintákat az elemzés időpontjáig -70 °C hőmérsékleten tartottuk.
Az interferon elemzése, az eredmények számítása
Az interferont biológiai méréssel határoztuk meg; ehhez agyvelő-szívizomgyulladásos kihívásnak alávetett A549 humán tüdőkarcinómasejteket alkalmaztunk. A biológiai meghatározás módszere a következő helyen található: L. Brennan és L. H. Kronenberg: „Interferonok automatizált biológiai mérése mikropróbalemezeken”, Biotechniques 7<S, június-július (1983); e közleményt hivatkozásként foglaljuk e leírásunkba. A módszer rövid összefoglalásban a következő:
Különböző arányban hígított intefireront A549 sejtekkel 37 °C hőmérsékleten 12-24 órán át inkubáltunk. Az inkubált sejteket agyvelő-szívizom-gyulladást előidéző vírussal oltva fertőztük. A fertőzött sejteket a vírus citopátiás (sejtkárosító) hatásának kvantitatív meghatározása előtt további időn át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A vírus sejtkárosító hatását mennyiségileg úgy mértük, hogy előbb festést végeztünk, majd spektrofotometriás abszorpciót mértünk. Az eredményeket úgy fejeztük ki, mint az α-interferon referens egység/ml mennyiségét a NIH HU IF-L standarddal kapott értékhez viszonyítva. Az interferont úgy azonosítottuk, mint lényegében valamennyi α-interferont: megvizsgáltuk közömbösítő képességét nyálból származó antihumán B-interferonnal és kecskéből származó antihumán a-interferonnal szemben, ehhez agyvelő-szívizomgyulladás-vírussal kihívott A549 sejtek monorétegeit használtuk fel. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: a táblázatban egy adat hiánya arra utal, hogy az illető vegyületet abban a koncentrációban nem vizsgáltuk. A számadat előtt álló „<” jel azt jelenti, hogy a mérőmódszer érzékenységi határa feletti mennyiségben sem volt kimutatható interferon.
Az α-interferon indukciója humán sejtekben
α-Referens egység/ml | |||||||
A dózis koncentrációja, pg/ml | |||||||
A vegyület példaszáma | 0,01 | 0,05 | 0,10 | 0,50 | 1,0 | 5,0 | Sejttípus |
9. | 1,8 | 16 | 140 | 750 | 750 | 750 | PBM |
10. | - | - | <1,5 | 96 | 120 | 120 | Teljesvér |
10. | 1,3 | 28 | 140 | 750 | 750 | 190 | PBM |
11. | - | - | 330 | 330 | 250 | 140 | Teljes vér |
11. | 330 | 330 | 570 | 570 | 570 | 570 | PBM |
12. | - | - | <1,8 | 37 | 140 | 330 | Teljesvér |
13. | - | <1,9 | 10 | 10 | 4 | PBM | |
15. | - | - | <1,8 | 250 | 430 | 750 | PBM |
20. | - | - | 85 | 440 | 250 | 190 | Teljesvér |
20. | <1,8 | 190 | 190 | 1000 | 1000 | 1000 | PBM |
23. | - | - | 1,8 | <1,8 | 84 | 250 | Teljesvér |
27. | <4 | 24 | 3300 | 550 | 370 | 490 | PBM |
29. | - | - | <5,4 | 440 | 1000 | 580 | PBM |
HU 211 242 A9
α-Referens egység/ml | |||||||
A dózis koncentrációja, gg/ml | |||||||
A vegyület példaszáma | 0,01 | 0,05 | 0,10 | 0,50 | 1,0 | 5,0 | Sejttípus |
30 | - | - | <4 | <4 | <4 | 72 | PBM |
31. | <4 | 18 | 2500 | 370 | 280 | 370 | PBM |
34. | <4 | <4 | 1600 | 550 | 180 | 200 | PBM |
37. | - | - | <4 | 2500 | 2500 | 210 | PBM |
40. | - | - | 680 | 230 | 210 | 210 | PBM |
44. | - | - | 3000 | 430 | 430 | 760 | PBM |
48. | - | - | 3100 | 840 | 330 | 1300 | PBM |
51. | - | - | <5 | <5 | 1000 | 330 | PBM |
55. | - | - | <4 | 1500 | 1500 | 490 | PBM |
60. | - | - | 1700 | 430 | 570 | 570 | PBM |
61. | - | - | 64 | 1300 | 330 | 330 | PBM |
62. | - | - | <5 | <5 | 31 | 760 | PBM |
66. | - | - | <5 | <5 | 1000 | 1000 | PBM |
69. | <6,4 | <6,4 | 1000 | 680 | 390 | 900 | PBM |
72. | - | - | 200 | 210 | 220 | 420 | PBM |
77. | <6,3 | <6,3 | 2600 | 390 | 250 | 280 | PBM |
81. | - | - | 1100 | 2200 | 460 | 1100 | PBM |
85. | - | - | 86 | 100 | 220 | 230 | PBM |
90. | <6,4 | 640 | 3000 | 640 | 420 | 580 | PBM |
93. | - | - | 850 | 280 | 300 | 300 | PBM |
96. | <6,4 | 44 | 1200 | 460 | 1000 | 900 | PBM |
99. | 28 | 316 | 280 | 790 | 790 | 630 | PBM |
104 | <2.7 | <2,7 | 310 | 180 | 140 | 310 | PBM |
PBM: perifériás vérből származó egymagvú sejt
A táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti, vizsgált vegyületek az interferon bioszintézisét a humán teljesvérben és/vagy a perifériás vérből számazó egymagvú sejtekben kimutatható koncentrációkban, a dóziskoncentrációk széles tartományában indukálják.
Az interferon-indukció vizsgálata egereken
Az alábbiakban leírt vizsgálati módszerei igazolható, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek kiváltani az interferon bioszintézisét egereken.
Minden egyes vizsgálandó dózisszintre három, CFW törzsű hím egéből álló csoportot (csoportonként három, előzőleg nem éheztetett, 23-28 g testtömegű egeret) alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyület adagolását orálisan végeztük. Ezután egy órával az első csoporttól vérmintákat vettünk. A mintákat összegyűjtöttük s centrifugáltuk. A centrifugacsőből kivettük a szérumot. két részre osztottuk, majd fagyasztó ampullákba helyeztük, és az elemzés időpontjáig -70 °C hőmérsékleten tartottuk. Ezt az eljárást az egerek második csoportjában a vegyületek adagolása után 2 órával, az egerek harmadik csoportjában a vegyületek adagolása után 4 órával megismételtük.
Az interferon elemzése; az eredmények számítása
A mintákat úgy mértük, mint ahogyan fentebb a humán sejteken bekövetkező interferon-indukció elemzésével kapcsolatban leírtuk. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: ezeket az eredményeket egér MU-l-IF standarddal kapott értékekhez viszonyítva a/B referens egység/ml értékekben fejeztük ki. A számadat előtt álló „<” jel azt jelenti, hogy interferon a mérőmódszer érzékenységi határa feletti mennyiség45 ben nem volt kimutatható.
Az interferon indukciója egerekben
A vegyület példaszáma | Dózis mg/kg | Referens egység/ml | ||
1 óra után | 2 óra után | 4 óra után | ||
9. | 30 | 2900 | 5000 | 4 |
9. | 10 | 330 | 740 | <47 |
9. | 3 | <47 | <47 | <47 |
9. | 1 | <47 | <47 | <47 |
10. | 10 | <120 | <120 | 600 |
10. | 3 | <120 | <120 | <120 |
10. | 1 | <120 | <120 | <120 |
HU 211 242 A9
A vegyü- | Dózis mg/kg | Referens egység/ml | A vegyü- | Dózis | Referens egység/ml | |||||
let példaszáma | 1 óra után | 2 óra után | 4 óra után | let példaszáma | mg/kg | 1 óra után | 2 óra után | 4 óra után | ||
10. | 0,3 | <120 | <120 | <120 | 37. | 0,3 | <120 | <120 | <120 | |
11. | 30 | 850 | 2500 | 40 | o | 60. | 10 | 870 | 3400 | 1100 |
11. | 10 | 1100 | 2500 | 280 | 60. | 3 | 380 | 870 | 290 | |
11. | 3 | 490 | 1900 | 30 | 60. | 1 | 290 | 1500 | 120 | |
11. | 1 | 280 | 1100 | 71 | 10 | 60. | 0,3 | 120 | 870 | <56 |
12. | 30 | 850 | 5800 | 40 | 61. | 10 | 290 | 1100 | 160 | |
12. | 10 | 850 | 850 | 40 | 61. | 3 | 290 | 500 | 120 | |
12. | 3 | 54 | 40 | <18 | 61. | 1 | 120 | 220 | 97 | |
12. | 1 | 94 | 160 | <18 | 15 | 61. | 0,3 | <56 | <56 | <56 |
13. | 10 | 700 | 1200 | 400 | 62. | 10 | 380 | 1100 | 380 | |
13. | 3 | 230 | 400 | 130 | 62. | 3 | 220 | 870 | 160 | |
13. | 1 | 130 | 530 | <100 | 62. | 1 | <56 | 97 | <56 | |
13. | 0,3 | <59 | <130 | <59 | 20 | 62. | 0,3 | <56 | <56 | <56 |
15. | 10 | 270 | 3100 | 270 | 66. | 10 | 1100 | 2600 | 380 | |
15. | 3 | <120 | 270 | <120 | 66. | 3 | <74 | <120 | <56 | |
15. | 1 | <120 | <120 | <120 | 66. | 1 | <56 | <56 | <56 | |
15. | 0,3 | <120 | <120 | <120 | 25 | 66. | 0,3 | <56 | <56 | <56 |
20. | 30 | 2200 | 8700 | 320 | 40. | 10 | 1600 | 1600 | 170 | |
20. | 10 | 2200 | 5000 | 100 | 40. | 3 | 990 | 1100 | 210 | |
20. | 3 | 970 | 1200 | 140 | 40. | 1 | 450 | 450 | 110 | |
20. | 1 | 140 | 560 | <47 | 30 | 40. | 0,3 | 450 | 200 | <29 |
23. | 30 | 1200 | 1200 | 140 | 44. | 10 | 1800 | 1600 | 790 | |
27. | 10 | 130 | 690 | <45 | 44. | 3 | 1000 | 1500 | <260 | |
27. | 3 | <59 | 230 | <45 | 44. | 1 | 990 | <260 | <260 | |
27. | 1 | <45 | <45 | <45 | 35 | 44. | 0,3 | 570 | 510 | <260 |
27. | 0,3 | <45 | <45 | <45 | 48. | 10 | 2000 | 2000 | 540 | |
29. | 10 | <45 | <45 | <45 | 48. | 3 | 1600 | 1600 | 510 | |
29. | 3 | <45 | <45 | <45 | 48. | 1 | 790 | 940 | <260 | |
29. | 1 | <45 | <45 | <45 | 40 | 48. | 0,3 | <260 | <260 | <260 |
29. | 0,3 | <45 | <45 | <45 | 69. | 10 | 1000 | 1000 | <340 | |
30. | 10 | <120 | 600 | <120 | 69. | 3 | <270 | <150 | <150 | |
30. | 3 | <120 | <120 | <120 | 69. | 1 | <150 | <150 | <150 | |
30. | 1 | <120 | <120 | <120 | 45 | 69. | 0,3 | <150 | <150 | <150 |
30 | 0,3 | <120 | <120 | <120 | 85. | 10 | 2200 | 5700 | 570 | |
31. | 10 | 960 | 5000 | 550 | 85. | 3 | 1500 | 4300 | 430 | |
31. | 3 | 420 | 420 | 320 | 85. | 1 | 980 | 3900 | <330 | |
31. | 1 | <61 | 140 | <61 | 50 | 85. | 0,3 | 670 | 670 | <250 |
31. | 0,3 | <61 | <61 | <61 | 90. | 10 | 750 | 3500 | <140 | |
34. | 10 | 1100 | 1100 | 180 | 90. | 3 | <130 | 570 | <74 | |
34. | 3 | 420 | 420 | 140 | 90. | 1 | <74 | <74 | <74 | |
34. | 1 | 140 | 320 | <61 | 55 | 90. | 0,3 | <74 | <74 | <74 |
34. | 0,3 | <61 | <61 | <61 | 93. | 10 | 2100 | 2900 | 630 | |
37. | 10 | 270 | <270 | <270 | 93. | 3 | 1300 | 1300 | 260 | |
37. | 3 | <120 | <120 | <120 | 93. | 1 | 660 | 1500 | 340 | |
37. | 1 | <120 | <120 | <120 | 60 | 93. | 0,3 | 400 | 360 | <150 |
HU 211 242 A9
A vegyület példaszáma | Dózis mg/kg | Referens egység/ml | ||
1 óra után | 2 óra után | 4 óra után | ||
96. | 10 | 2900 | 4700 | 350 |
96. | 3 | 3000 | 10000 | 960 |
96. | 1 | 3200 | 5000 | 1100 |
96. | 0,3 | 2900 | 3400 | 620 |
99. | 10 | 2500 | 4600 | 220 |
99. | 3 | 1600 | 750 | 220 |
99. | 1 | 2200 | 5100 | 460 |
99. | 0,3 | 1600 | 3500 | 390 |
104. | 10 | 3400 | 4500 | 5660 |
104. | 3 | <660 | 2200 | <380 |
104 | 1 | 780 | 780 | 380 |
104. | 0,3 | <380 | <380 | <380 |
A táblázatban illusztrált eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek az interferon bioszintézisét egereken kimutatható mértékben indukálják.
MC-26 daganatok gátlása egerekben
Az alább ismertetett vizsgálati módszerek mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek gátolni daganat növekedését egerekben.
A 0. napon nőstény CDF1 egereket intranénásan )i.v.) egerenként 0,2 ml fiziológiás konyhasóoldatban tartalmazott 4 χ 104 MC-26 vastagbél-daganatsejttel oltottunk. Az egereket 14 nap elmúltával leöltük, tüdejüket kivettük, és WARF-keverékkel (25% etanol, 10% formaiin és 2% ecetsav vízben) fixáltuk, majd 30 percig állni hagytuk. A lebenyek elkülönítése után a sejtkolóniákat megszámoltuk. Minden egyes kezelt csoport 5 egérből állt, összehasonlítás céljából kontrollállatokat is beállítottunk.
A kezelt csoportokhoz tartozó egereket a 3., 4., 5., 6.,
7.. 10., 11., 12., 13. és 14. napokon orálisan kezeltük a vizsgálandó vegyület 30 mg/kg koncentrációjú vizes szuszpenziójával (az adagolást 10 ml/kg vízzel végeztük).
A kontrollcsoportokhoz tartozó egereket a 3., 4.,
5., 6. és 7. napokon orálisan 10 ml/kg konyhasóoldattal, a 10., 11., 12., 13. és 14. napokon 10 ml/kg vízzel kezeltük.
Eredményeinket az alábbi táblázatban mutatjuk be.
Az MC-26 daganatokra egerekben kifejtett gátló hatás
A vegyület példaszáma | Kolóniák száma |
11. | 204±28 |
12. | 149±21 |
31. | 221±37 |
34. | 196±20 |
37. | 123±31 |
Kontroll | 385±31 |
A 0. napon nőstény CDF1 egereket intranénásan egerenként 0,2 ml fiziológiás konyhasóoldatban tartalmazott 1 χ 104 MC-26 vastagbél-daganatsejttel oltottunk. Az egereket 21 nap múlva leöltük, tüdejüket kivettük, és WARF-keverékkel fixáltuk, majd 30 percig állni hagytuk. A lebenyeket elkülönítettük és a sejtkolóniákat megszámoltuk. Minden egyes kezelt csoportban és a kontrollcsoportban 10 egeret alkalmaztunk.
A kontrollcsoporthoz tartozó egereknek a 0., 1., 2.,
3. és 4. napokon orálisan 10 ml/kg vizet adagoltunk. E csoportból 4 egér a 21. nap előtt elpusztult.
Az első kezelési csoporthoz tartozó egereknek a 0,
1., 2., 3. és 4. napokon 1 mg/kg mennyiségben orálisan, szuszpenzió alakjában a 99. példában előállított vegyületet adagoltuk 10 ml/kg vízben. E csoportból 1 egér pusztult el a 21. nap előtt.
A második kezelési csoporthoz tartozó egereknek a 0., 1., 2., 3. és 4. napokon orálisan 3 mg/kg dózisban, szuszpenziő alakjában a 99. példában előállított vegyületet adagoltuk 10 ml/kg vízben. E kezelési csoporthoz tartozó valamennyi egér túlélő volt a 21. napig.
Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat
MC-26 daganat gátlása egerekben
Kezelés | Állatszám | Kolóniák száma |
3 mg/kg | 10 | 17±3 |
1 mg/kg | 9 | 29±4 |
Kontroll | 6 | 55+11 |
A táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek egerekben az MC-26 daganat kifejlődését gátolják
A közvetett antivirális hatás vizsgálat in vitro körülmények között
Az alább ismertetett vizsgálati módszer igazolja, hogy a találmány szerinti vegyületek a vírusfertőzés előrehaladásának (súlyosbodásának) gátlására képesek.
Vénás punkturával EDTA-vákuumkémcsövekbe teljesvért vettünk. A perifériás vérből származó, egymagvú sejteket Ficoll-PaqueR oldat (beszerezhető a Pharmacia LKB Biotechnology cégtől, Piscataway, NJ) alkalmazásával elkülönítettük, az egymagvú sejteket mostuk, foszfáttal pufferolt konyhasóoldattal (PBS), majd RPMI 1640 közeggel hígítottuk, s így a sejteket 2,5 χ 106 sejt/ml végkoncentrációban kaptuk. Az egymagvú sejtek oldatából 1 ml térfogatú részleteket helyeztünk közeggel együtt 15 ml térfogatú polipropilén kémcsövekbe. Minden egyes kémcsőbe 100 μΐ autológ szérumot adagoltunk, a vizsgálandó vegyületet dimetil-szulfoxidban oldottuk, majd RPMI 1640 közeggel hígítottuk, és a vizsgálandó vegyület oldatát az egymagvú sejteket tartalmazó csövekbe adagoltuk, így 0,1 μg/ml-től 10 μg/ml-ig terjedő végkoncentrációkat értünk el. A kontrollként alkalmazott kémcsövekbe vizsgálandó vegyületet nem tettünk. Ezután a kémcsöveket 24 órán át 37 °C hőmérsékleten, 5%
HU 211 242 A9 szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáltuk, utána a kémcsöveket 5 percig 400 x g sebességgel centrifugáltuk. A felülúszó eltávolítása után az egymagvú sejteket 100 pl RPMI 1640 közegben felvettük, majd fertőzést végeztünk 100 pl térfogattal, amely a hólyagos szájgyulladást előidéző vírus (VSV) 105 kórokozót tartalmazó szövettenyészetét, az 50%-os fertőző dózist tartalmazta. A kémcsöveket a vírus megtapadása céljából 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltuk, majd valamennyi csőbe 1 ml RPMI 1640 közeget adtunk, és az inkubálást 48 órán át 37 °C hőmérsékleten folytattuk. A csöveket lefagyasztottuk, majd a sejtek lízise céljából felolvadni hagytuk. Ezután a kémcsöveket a sejttörmelék eltávolítása céljából 5 percig 400 x g sebességgel centrifugáltuk, majd a felülúszóban végeztük a mérést tízszeres arányú sorozathígítással Verő sejteken, 96-üreges mikrotitráló lemezeken. A fertőzőn sejteket a vírus citopátiás hatásának kvantitatív meghatározása előtt 24 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A vírus citopátiás hatásának kvantitatív meghatározásához 0,05%-os kristályibolya színezékkel végzett festést használtunk. Az eredményeket a VSV gátlásának mértékében fejeztük ki, s ezt mint a kontroll VSV hozamának és a kísérleti VSV hozama törtjének 10-es alapó logaritmusát definiáltuk [log10 (kontroll VSV hozam/kísérleti VSV hozam)]. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaltuk össze, ahol a számérték hiánya azt jelenti, hogy az adott vegyületet az adott dóziskoncentrációban nem vizsgáltuk. A kontrollkémcsövek értéke 0.
Az antivirális hatás in vitro vizsgálata
A vegyü- | A VSV hozamának gátlása | ||||
let példaszáma | Dóziskoncentráció pg/ml | ||||
10 | 5 | 1,0 | 0,5 | 0,1 | |
15. | 5 | 5 | 6 | ||
27. | - | - | 4 | 3 | 4 |
31. | 6 | 5 | 5 | - | - |
40. | 6 | 7 | 7 | - | - |
44. | - | - | 7 | 4 | 3 |
51. | - | - | 5 | 1 | 0 |
61. | - | - | 5 | 7 | 5 |
66. | - | - | 3 | 2 | 2 |
72. | - | - | 5 | 5 | 5 |
77. | - | - | 5 | 5 | 3 |
81. | - | - | 5 | 4 | 5 |
85. | - | - | 5 | 5 | 5 |
90. | - | - | 5 | 4 | 5 |
93. | - | - | 5 | 5 | 0 |
96. | - | - | 5 | 5 | 6 |
99. | - | - | 5 | 5 | 5 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (49)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom; 1-től törülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 1-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense3- tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től körülbelül4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport, vagy 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú, szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; l-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; az alkoxi-részben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoportot és az alkilrészben 1 -tői körülbelül 6 szénatomig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (alkoxi-alkil)csoport; (acil-oxi)-alkil-csoport, amelyben az aciloxi-egység 2-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma l-től körülbelül 6-ig terjed, benzilcsoport; (fenil)-etil-csoport; vagy fenilcsoport; és a legutóbb említett benzil-, (fenil)etil- vagy fenilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két, l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituálva lehet, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrű két fentebb meghatározott szubsztituenst visel, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül: hidrogénatom; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituense l-től körülbelül4- ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport, l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom lehet;X jelentése l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú hidroxi-alkil-csoport; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú halogén-alkil-csoport; az alkilrészA táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek a hólyagos szájgyulladást előidéző vírussal szemben hatékonyak.HU 211 242 A9 ben 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkil-amido-csoport; aminocsoport; szubsztituált aminocsoport, amelynek szubsztituense 1-től körülbelü 4-ig terjedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport; azidocsoport; klóratom; hidroxilcsoport; 1-morfolino-, 1pirrolidino-csoport; valamint 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; ésR jelentése hidrogénatom; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rj szénatomszáma 2-től körülbelül 10-ig terjed.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R, szénatomszáma 2-től körülbelül ó-ig terjed.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R, jelentése 2-hidroxi-2-metil-propilvagy 2-metil-propil-csoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R, jelentése benzilcsoport.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R, alkoxi-alkil-csoportot jelent, ahol az alkoxirész szénatomszáma 1-től körülbelül 4-ig, míg az alkilrész szénatomszáma 2-től körülbelül 6-ig terjed.
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rj metoxi-etil- vagy 3-metoxi-propil-csoportot jelent.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése azido-, etoxi-, hidroxil-, metoxi-, 1-morfolino- vagy metil-tio-csoport.
- 9. Az 1. igénypont szerinit vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom.
- 10. Az 1. igénypont szeinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 4-klór-fenil-csoportot jeleni.
- 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy mind R2, mind R3 metilcsoportot jelent.
- 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent.
- 14. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 n-butil-csoportot jelent.
- 15. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 fenilcsoportot jelent.
- 16. Az 1. igénypont szerinti következő vegyületek: N-acetil-4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-2-metán-amin,4-amino-7-klór-a,a-dimetil-2- (etoxi-metil) -lH-imidazo [4,5-c] kinolin-1-etanol,4-amino-a-(4-klór-fenil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4.5-c]kinolin-2-metanol,4-amino-a,a-dimetil-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -etanol,4-amino-a,a-dimetil-2-(2-metoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -etanol,4-amino-a,a-dimetil-1-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol,4-amino-N-(hidroxi-etil)-N-metil-l-(fenil-metil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin-hemihidrát, 4-amino-a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-2-etanol,4-amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-2-metanol,4-amino-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol,4-amino-l-(2-metil-propil)-a-fenil-lH-imidazo[4,5c]kinolin-2-metanol,2-(azido-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2-(klór-metil)-l -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid,2-(etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2-(etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2-(etoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,1- (2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metiI)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2- (2-metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2-( 1 -metoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2-(metoxi-etil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2-(metoxi-etil)-l -(fenil-metil)- lH-imidazo[4,5-c]kinoIin-4-amin,2-( 1 -metoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,2-(2-metoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,1 -(2-metil-propil)-2-(morfolino-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,1- (2-metil-propil)-2-(pirrolidino-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,2- (metil-tio-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin,2-(morfolino-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-4-amin, és2-[ 1 -(morfolino)-pentil]-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin.
- 17. Az 1. igénypont szerinti 4-amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5c]kinolin-2-metanol,4-amino-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-1-etanol és4-amino-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanol.
- 18. A (XIV) álllaános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogy a (XIV) általános képletbenHU 211 242 A9Rs jelentése 1-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 1-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig teijedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy3- tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénaláncú alkenilcsoport; vagy 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; az alkoxirészben I-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; (acil-oxi)-alkil-csoport, ahol az acil-oxi-rész 2-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoiloxi-csoport. és az alkilrész szénatomszáma 1-től körülbenül 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil) -etilcsoport; fenilcsoport; és a (fenil)- etil-, fenil- és benzilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-től körülbelül 4ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrűn két fentebb meghatározott szubsztituens kötődik, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;P jelentése alkanoil-oxi-csoport; az alkilrészben 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkanoil-oxi-alkil-csoport; vagy aroil-oxi-csoport; ésR jelentése hidrogénatom; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy 1-től körülbelül4- ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
- 19. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R5 szénatomszáma 2-től körülbelül 10-ig terjed.
- 20. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rj szénatomszáma 2-től körülbelül 8-ig terjed.
- 21. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése 2-metil-propil-csoport.
- 22. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése benzilcsoport.
- 23. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Rj jelentése alkoxi-alkil-csoport, ahol az alkoxirész szénatomszáma 1-től körülbelül 4-ig, míg az alkilrész szénatomszáma 1-től körülbelül 6-ig terjed.
- 24. A 18. igénypont szerinti vegyültek, azzal jellemezve, hogy R5 jelentése metoxi-etil- vagy 3-metoxipropil-csoport.
- 25. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy P jelentése acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport.
- 26. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy P jelentése hidrogénatom.
- 27. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 4-klór-fenil-csoportot jelent.
- 28. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent.
- 29. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy mind R2, mind R3 metilcsoportot jelent.
- 30. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent.
- 31. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 n-butil-csoportot jelent.
- 32. A 18. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R2 hidrogénatomot, R3 fenilcsoportot jelent.
- 33. A 18. igénypont szerinti következő vegyületek [4-amino-a-metil-l -(2-metil-propil )-lH-imidazo[4,5c]kinolin-2-metil [-acetát és [4-amino-a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-2-etil]-acetát.
- 34. Az (Va) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogyY jelentése nitrocsoport vagy -NH2 csoport;R4 jelentése alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxirész szénatomszáma 1-től körülbelül 4-ig, míg az alkilrész szénatomszáma 2-től körülbelül 6-ig terjed; ésR jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport; halogénatom; vagy 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
- 35. A 34. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R4 metoxi-etil- vagy 3-metoxi-propil-csoportot jelent.
- 36. A (Vlla) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogyR4 jelentése alkoxi-alkil-csoport, amelyben az alkoxirész szénatomszáma 1-től körülbelül 4-ig, míg az alkilrész szénatomszáma 1-től körülbelül 6-ig terjed; ésR jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatom28HU 211 242 A9 számú alkoxicsoport; halogénatom; vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport.
- 37. A 36. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R,’ metoxi-etil- vagy 3-metoxi-propilcsoportot jelent.
- 38. A 36. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R jelentése hidrogénatom.
- 39. A (IXa) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogyR5 jelentése 1-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; 1-tői körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy3- tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport; vagy 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport. amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; az alkoxirészben 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben 1-től körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; (acil-oxi)-alkil-csoport, ahol az acil-oxi-rész 2-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoiloxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma 1-től körülbelül 6-ig terjed; benzilcsoport; (fenil) etilcsoport; fenilcsoport; és a (fenil)-etil-, fenil- és benzilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két 1-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált, azzal a mekötéssel, hogy ha a benzolgyűrűn két fentebb meghatározott szubsztituens kötődik, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy l-től körülbelül 4ig terjedő szénatomszámú alkoxi- vagy alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;G jelentése l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoport; az alkoxirészben l-től körülbelül4- ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; az alkilrészben l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkilamido-csoport; azidocsoport; klóratom; 1-morfolino-, 1-pirrolidino-csoport; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; alkanoil-oxivagy (alkanoil-oxi)-alkil-csoport, ahol az alkilrész szénatomszáma l-től körülbelül 4-ig teljed; vagy aroil-oxi-c söpört, azzal a megkötéssel, hogy ha G alkil-amido-csoportot jelent, akkor Rs jelentése alkenil-, szubsztituált alkenil- vagy alkoxi-alkil-csoport;R jelentése hidrogénatom; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom; vagy l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
- 40. A (Xla) általános képletű vegyületek, azzal jellemezve, hogyRj jelentése l-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; l-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú szubsztituált alkilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport vagy3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú szubsztituensként l-től körülbelül 4-ig teijedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkenilcsoport; vagy 2-től körülbelül 10-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú, szubsztituált alkenilcsoport, amelynek szubsztituense 3-tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú cikloalkilcsoport, vagy 3tól körülbelül 6-ig terjedő szénatomszámú szubsztituensként l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot tartalmazó cikloalkilcsoport; az alkoxirészben 1től körülbelül 4-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben 1 -tői körülbelül 6-ig teijedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; (acil-oxi)-alkil-csoport, ahol az acil-oxirész 2-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport vagy benzoil-oxi-csoport, és az alkilrész szénatomszáma l-től körülbelül 6-ig teljed; benzilcsoport; (fenil)-etil-csoport; fenilcsoport; és a (fenil)-etil-, fenil- és benzilcsoport adott esetben a benzolgyűrűn egymástól függetlenül egy vagy két l-től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubszútuált, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrűn két fentebb meghatározott szubsztituens kötődik, akkor ezek a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoport; fenilcsoport; vagy l-től körülbelül 4ig terjedő szénatomszámú alkilcsoporttal, l-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;HU 211 242 A94-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot és az alkilrészben 1 -tői köülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-alkil-csoport; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó hidroxi-alkil-csoport; 2től 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó oxo-alkil-csoport; (alkanoil-oxi) -alkil-csoport, amelyben az alkilrész szénatomszáma 1-től körülbelül 4-ig terjed; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó alkilamido-csoport; szubsztituensként 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil- vagy hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó, szubsztituált aminocsoport; azidocsoport; klóratom; 1-morfolino-, 1-pirrolidino-csoport; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú alkil-tio-csoport; hidroxilcsoport; alkanoil- oxi- vagy aroil-oxi-csoport;Q jelentése hidrogén- vagy klóratom; vagy Rj-E-NHáltalános képletű csoport, amelyben Rj jelentése kinolin-N-oxidokkal szemben lényegében közömbös szerves csoport, és E hidrolízis szempontjából aktivált funkciós csoportot jelent;azzal a megkötéssel, hogy ha Q jelentése R.-E-NHcsoport, akkor Z jelentése a hidroxil-, szubsztituált amino- és hidroxi-alkil-csoportoktól - amely csoportok a fentiekben definiáltak - eltérő; továbbá azzal a megkötéssel hogy ha Q hidrogén- vagy klóratomot jelent, és Z alkil-amido- vagy hidroxi-alkil-csoportot jelnt, akkor R5 jelntése alkenil-, szubsztituált alkenil- vagy alkoxi-alkil-csoport;R jelentése hidrogénatom; 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; halogénatom, vagy 1-től körülbelül 4-ig terjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport.
- 41. Antivirális hatású gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1- igénypont szerinti vegyületet a vírusfertőzést megelőző és/vagy előrhaladását gátló hatású mennyiségben és egy, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagot tartalmaz.
- 42. Egy anyag vagy készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, alkalmazása vírussal fertőzött emlősállat kezelési ejárásában, azzal jellemezve, hogy az eljárás során az emlősállatnak a fertőzést gátló és/vagy megelőzésére megfelelő menynyiségű anyagot vagy készítményt adagolunk.
- 43. Egy anyag vagy készítmény alkalmazása a 42. igénypont szerinti kezelési eljárásban, azzal jelemezve, hogy a vírus II. típusú Herpes simplex vírus.
- 44. Módszer az interferon bioszintézisének indukciójára emlősállatban, azzal jellemezve, hogy az emlősállatnak egy 1. igénypont szerinti vegyület az interferon bioszintézisét hatásosan indukáló mennyiségét adagoljuk.
- 45. Egy anyag vagy készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, alkalmazása emlősállatban daganat növekvését gátló kezelési eljárásbvan, azzal jellemezve, hogy az eljárás során az emlősállatnak az anyag vagy készítmény a daganat növekvését hatásosan gátló mennyiségét adagoljuk.
- 46. Egy anyag vagy készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz alkalmazása emlősállatban az interferon bioszintézisét indukáló eljárásbvan, azzal jellemezve, hogy az eljárás során az emlősállatnak az anyag vagy készítmény az interferon bioszintézisét hatásosan indukáló mennyiségét adagoljuk.
- 47. Uj, lényegében a fenntiekben ismertetett gyógyászati készítmény.
- 48. Egy anyag vagy készítmény új, lényegében a fenntiekben ismertetett alkalmazása kezelési eljárásban.
- 49. Új, lényegében a fenntiekben ismertetett módszer az interferon bioszintézisének indukciójára emlősállatban.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66292691A | 1991-03-01 | 1991-03-01 | |
US68732691A | 1991-04-18 | 1991-04-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211242A9 true HU211242A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=27098631
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9701089A HU222250B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek |
HU9701084A HU222251B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok |
HU9302457A HU222111B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
HU9701083A HU222247B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok |
HU95P/P00753P HU211242A9 (en) | 1991-03-01 | 1995-07-03 | 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9701089A HU222250B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek |
HU9701084A HU222251B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok |
HU9302457A HU222111B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására |
HU9701083A HU222247B1 (hu) | 1991-03-01 | 1992-02-20 | 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0872478B1 (hu) |
JP (1) | JP2955019B2 (hu) |
AT (2) | ATE179711T1 (hu) |
AU (2) | AU658621B2 (hu) |
CA (2) | CA2104782C (hu) |
CZ (1) | CZ285050B6 (hu) |
DE (2) | DE69232878T2 (hu) |
DK (2) | DK0582581T3 (hu) |
ES (2) | ES2186034T3 (hu) |
HU (5) | HU222250B1 (hu) |
IE (1) | IE920605A1 (hu) |
IL (2) | IL114570A (hu) |
NO (1) | NO303729B1 (hu) |
NZ (1) | NZ241784A (hu) |
PH (1) | PH31614A (hu) |
SG (2) | SG46492A1 (hu) |
UA (1) | UA32546C2 (hu) |
WO (1) | WO1992015582A1 (hu) |
Families Citing this family (87)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5266575A (en) * | 1991-11-06 | 1993-11-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines |
US5395937A (en) * | 1993-01-29 | 1995-03-07 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Process for preparing quinoline amines |
US5352784A (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-04 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
EP0708772B1 (en) * | 1993-07-15 | 2000-08-23 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES |
US5648516A (en) * | 1994-07-20 | 1997-07-15 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Fused cycloalkylimidazopyridines |
US5482936A (en) * | 1995-01-12 | 1996-01-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Imidazo[4,5-C]quinoline amines |
US6133547A (en) * | 1996-09-05 | 2000-10-17 | Medtronic, Inc. | Distributed activator for a two-dimensional shape memory alloy |
US5939090A (en) * | 1996-12-03 | 1999-08-17 | 3M Innovative Properties Company | Gel formulations for topical drug delivery |
JPH10298181A (ja) * | 1997-04-25 | 1998-11-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | タイプ2ヘルパーt細胞選択的免疫応答抑制剤 |
US6664264B2 (en) * | 2000-12-08 | 2003-12-16 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
SI1341791T1 (en) * | 2000-12-08 | 2005-10-31 | 3M Innovative Properties Company | Thioether substituted imidazoquinolines |
UA74852C2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-02-15 | 3M Innovative Properties Co | Urea-substituted imidazoquinoline ethers |
GB0211649D0 (en) * | 2002-05-21 | 2002-07-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
KR20050028047A (ko) * | 2002-07-23 | 2005-03-21 | 비오갈 기오기스제르갸르 알티. | 1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1h-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 |
US8871782B2 (en) | 2003-10-03 | 2014-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
AU2004293078B2 (en) | 2003-11-25 | 2012-01-19 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
US7884207B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-02-08 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines |
US8080560B2 (en) | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
AU2006210392A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
EP1858919B1 (en) | 2005-02-18 | 2012-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Immunogens from uropathogenic escherichia coli |
EP1858920B1 (en) | 2005-02-18 | 2016-02-03 | GlaxoSmithKline Biologicals SA | Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli |
JP2008531567A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキル置換イミダゾキノリン化合物および方法 |
JP2008538203A (ja) | 2005-02-23 | 2008-10-16 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | インターフェロンの生合成を優先的に誘導する方法 |
AU2006223634A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-09-21 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines |
WO2006107851A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
EP1948173B1 (en) * | 2005-11-04 | 2013-07-17 | 3M Innovative Properties Company | Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods |
JP2009514850A (ja) | 2005-11-04 | 2009-04-09 | ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル | アジュバントとして減少した量の水中油型エマルションを有するインフルエンザワクチン |
NZ592713A (en) | 2005-11-04 | 2012-12-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Adjuvanted influenza vaccines including a cytokine-inducing agents other than an agonist of Toll-Like Receptor 9 |
EP2368572B1 (en) | 2005-11-04 | 2020-03-04 | Seqirus UK Limited | Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture |
NZ568211A (en) | 2005-11-04 | 2011-11-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators |
KR20110110853A (ko) | 2006-01-27 | 2011-10-07 | 노파르티스 파르마 아게 | 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신 |
US20100068223A1 (en) | 2006-03-24 | 2010-03-18 | Hanno Scheffczik | Storage of Influenza Vaccines Without Refrigeration |
CA2647942A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Combined mucosal and parenteral immunization against hiv |
EP2054431B1 (en) | 2006-06-09 | 2011-08-31 | Novartis AG | Conformers of bacterial adhesins |
GB0614460D0 (en) | 2006-07-20 | 2006-08-30 | Novartis Ag | Vaccines |
AU2007279376B2 (en) | 2006-07-31 | 2012-09-06 | Wirra Ip Pty Ltd | Immune response modifier compositions and methods |
EP2586790A3 (en) | 2006-08-16 | 2013-08-14 | Novartis AG | Immunogens from uropathogenic Escherichia coli |
CA3016948A1 (en) | 2006-09-11 | 2008-03-20 | Seqirus UK Limited | Making influenza virus vaccines without using eggs |
PL2121011T3 (pl) | 2006-12-06 | 2014-10-31 | Novartis Ag | Szczepionki zawierające antygeny czterech szczepów wirusa grypy |
GB0700562D0 (en) | 2007-01-11 | 2007-02-21 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Modified Saccharides |
WO2008135791A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Astrazeneca Ab | Imidazoquinolines with immuno-modulating properties |
EA201070066A1 (ru) | 2007-06-27 | 2010-06-30 | Новартис Аг | Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок |
GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
GB0810305D0 (en) | 2008-06-05 | 2008-07-09 | Novartis Ag | Influenza vaccination |
GB0818453D0 (en) | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Novartis Ag | Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom |
US8466167B2 (en) * | 2008-03-03 | 2013-06-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as TLR activity modulators |
EP2268309B1 (en) | 2008-03-18 | 2015-01-21 | Novartis AG | Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens |
RS53059B (en) * | 2008-03-24 | 2014-04-30 | 4Sc Discovery Gmbh | NEW SUBSTITUTED IMIDAZOCHINOLINES |
JP2012519482A (ja) | 2009-03-06 | 2012-08-30 | ノバルティス アーゲー | クラミジア抗原 |
US8679505B2 (en) | 2009-04-14 | 2014-03-25 | Novartis Ag | Compositions for immunising against Staphylococcus aureus |
DE102010018462A1 (de) | 2009-04-27 | 2011-04-07 | Novartis Ag | Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza |
MX2012000395A (es) | 2009-07-07 | 2012-02-28 | Novartis Ag | Inmunogenos conservados de escherichia coli. |
ES2918381T3 (es) | 2009-07-15 | 2022-07-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composiciones de proteína F de VRS y métodos para producir las mismas |
JP2012532626A (ja) | 2009-07-16 | 2012-12-20 | ノバルティス アーゲー | 無毒化されたEscherichiacoli免疫原 |
GB0918392D0 (en) | 2009-10-20 | 2009-12-02 | Novartis Ag | Diagnostic and therapeutic methods |
GB0919690D0 (en) | 2009-11-10 | 2009-12-23 | Guy S And St Thomas S Nhs Foun | compositions for immunising against staphylococcus aureus |
WO2011084725A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
WO2011084726A1 (en) * | 2009-12-21 | 2011-07-14 | 3M Innovative Properties Company | BIS [4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM] 4-[(3-CARBOXYLATO-2-HYDROXYNAPHTHALEN-1-YL)METHYL]-3-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS |
ES2707778T3 (es) | 2009-12-30 | 2019-04-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Inmunógenos polisacáridos conjugados con proteínas portadoras de E. coli |
EP2575773A4 (en) | 2010-05-26 | 2014-06-25 | Selecta Biosciences Inc | SYNTHETIC NANOTRÄGERKOMBINATIONSIMPFSTOFFE |
DK2575872T3 (da) | 2010-06-01 | 2020-10-19 | Seqirus Uk Ltd | Koncentrering af influenzavaccineantigener uden frysetørring |
AU2011262312B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-05-28 | Novartis Ag | Concentration and lyophilization of influenza vaccine antigens |
GB201009861D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Novartis Ag | OMV vaccines |
CA2808965C (en) | 2010-08-20 | 2020-01-07 | Novartis Ag | Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines |
EA201390660A1 (ru) | 2010-11-05 | 2013-11-29 | Селекта Байосайенсиз, Инк. | Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы |
PT2667892T (pt) | 2011-01-26 | 2019-06-07 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Regime de imunização contra o vsr |
JP2014519819A (ja) | 2011-05-13 | 2014-08-21 | ノバルティス アーゲー | 融合前rsvf抗原 |
US8728486B2 (en) | 2011-05-18 | 2014-05-20 | University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds |
JP6088507B2 (ja) | 2011-07-08 | 2017-03-01 | ノバルティス アーゲー | チロシンライゲーションの方法 |
US9493517B2 (en) | 2011-11-07 | 2016-11-15 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Conjugates comprising an antigen and a carrier molecule |
WO2013108272A2 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology | Blood stage malaria vaccine |
MX2015004171A (es) | 2012-10-02 | 2015-10-22 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugados de sacaridos no lineales. |
US9987344B2 (en) | 2012-11-30 | 2018-06-05 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Pseudomonas antigens and antigen combinations |
BR112015018282B1 (pt) * | 2013-02-01 | 2021-08-24 | Wellstat Therapeutics Corporation | Compostos de amina, composição compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos |
EP2870974A1 (en) | 2013-11-08 | 2015-05-13 | Novartis AG | Salmonella conjugate vaccines |
JP6894237B2 (ja) | 2014-03-26 | 2021-06-30 | グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム | 変異体ブドウ球菌抗原 |
MA39898B1 (fr) * | 2014-04-22 | 2020-08-31 | Hoffmann La Roche | Composés 4-amino-imidazoquinoline |
UA121887C2 (uk) | 2015-03-06 | 2020-08-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Сполуки бензазепіну дикарбоксаміду |
CN108137586B (zh) * | 2015-09-14 | 2021-04-13 | 辉瑞大药厂 | 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物 |
WO2017046112A1 (en) | 2015-09-17 | 2017-03-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines |
WO2017202703A1 (en) | 2016-05-23 | 2017-11-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function |
EP3464245B1 (en) | 2016-05-23 | 2020-10-14 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function |
JP7012668B2 (ja) | 2016-06-12 | 2022-02-14 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物 |
TWI674261B (zh) * | 2017-02-17 | 2019-10-11 | 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 | Nlrp3 調節劑 |
AU2018270266B2 (en) | 2017-05-19 | 2022-06-30 | Superb Wisdom Limited | Derivatives of resiquimod |
CA3067268A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | Crystalline resiquimod monosulfate anhydrate and its preparation and uses |
CA3140708A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Helen Horton | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL73534A (en) * | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
CA1271477A (en) * | 1983-11-18 | 1990-07-10 | John F. Gerster | 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
ES2094141T3 (es) * | 1989-02-27 | 1997-01-16 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminas como antivirales. |
-
1992
- 1992-02-20 DK DK92906763T patent/DK0582581T3/da active
- 1992-02-20 ES ES98105754T patent/ES2186034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 EP EP98105754A patent/EP0872478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 CZ CZ931788A patent/CZ285050B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 JP JP4506455A patent/JP2955019B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 ES ES92906763T patent/ES2131070T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 AT AT92906763T patent/ATE179711T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 HU HU9701089A patent/HU222250B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CA CA002104782A patent/CA2104782C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 HU HU9701084A patent/HU222251B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 UA UA94020490A patent/UA32546C2/uk unknown
- 1992-02-20 AT AT98105754T patent/ATE229943T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 CA CA002289219A patent/CA2289219C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 DK DK98105754T patent/DK0872478T3/da active
- 1992-02-20 AU AU15669/92A patent/AU658621B2/en not_active Expired
- 1992-02-20 DE DE69232878T patent/DE69232878T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-02-20 DE DE69229114T patent/DE69229114T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-20 WO PCT/US1992/001305 patent/WO1992015582A1/en active IP Right Grant
- 1992-02-20 SG SG1996005108A patent/SG46492A1/en unknown
- 1992-02-20 HU HU9302457A patent/HU222111B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 HU HU9701083A patent/HU222247B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 SG SG1998000326A patent/SG70625A1/en unknown
- 1992-02-20 EP EP92906763A patent/EP0582581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-26 IE IE060592A patent/IE920605A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 NZ NZ241784A patent/NZ241784A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-28 PH PH43994A patent/PH31614A/en unknown
- 1992-03-01 IL IL11457092A patent/IL114570A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-01 IL IL10111092A patent/IL101110A/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-27 NO NO933069A patent/NO303729B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00753P patent/HU211242A9/hu unknown
- 1995-07-25 AU AU27157/95A patent/AU673309B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU211242A9 (en) | 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines | |
US6608201B2 (en) | Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
US5977366A (en) | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amines | |
JP3315983B2 (ja) | 1−置換 1H−イミダゾ(4,5−c)キノリン−4−アミン,中間体及び医薬用組成物 | |
JP2942584B2 (ja) | オレフィン系1H―イミダゾ〔4,5―c〕キノリン―4―アミン | |
JP3571342B2 (ja) | 縮合シクロアルキルイミダゾピリジン | |
EP0145340B1 (en) | 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
KR100235389B1 (ko) | 1-치환된, 2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 | |
IE83826B1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
IE19990988A1 (en) | Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |