HU222111B1 - 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU222111B1
HU222111B1 HU9302457A HU9302457A HU222111B1 HU 222111 B1 HU222111 B1 HU 222111B1 HU 9302457 A HU9302457 A HU 9302457A HU 9302457 A HU9302457 A HU 9302457A HU 222111 B1 HU222111 B1 HU 222111B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
imidazo
group
Prior art date
Application number
HU9302457A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT67026A (en
HU9302457D0 (en
Inventor
Stephen L. Crooks
John F. Gerster
Kyle J. Lindstrom
Original Assignee
Minnesota Mining And Manufacturing Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining And Manufacturing Co. filed Critical Minnesota Mining And Manufacturing Co.
Priority to HU9701082A priority Critical patent/HU220667B1/hu
Priority to HU9701087A priority patent/HU9701087D0/hu
Publication of HU9302457D0 publication Critical patent/HU9302457D0/hu
Publication of HUT67026A publication Critical patent/HUT67026A/hu
Publication of HU222111B1 publication Critical patent/HU222111B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)

Abstract

A találmány új 4-amino-1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékokra, ezenvegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyó- gyászati készítményekre, avegyületek és készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általánosképletben R1 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,hidroxi-alkil-csoport, alkoxi-alkil-csoport vagy benzilcso- port; R2és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkilcsoport,vagy adott esetben egy halogénatommal szubszti- tuált fenilcsoport; Xjelentése alkoxicsoport, alkoxi-alkil-csoport, hidroxi-alkil-csoport,alkanoil-NH-csoport, aminocsoport, alkil- és/vagy hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, klóratom,hidroxilcsoport, morfolinocso- port, pirrolidinocsoport, valamintalkil-tio-csoport; és R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. Az(I) általános képletű vegyületek antivirális és daganatgátló hatássalrendelkeznek, különösen a II. típusú herpes simplex-vírus ellenhatékonyak, és különösen jellemző sajátságuk, hogy az interferonbioszintézisét indukálják. ŕ

Description

A találmány új, lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékokra, közelebbről ezek antivirális hatású 4-aminszármazékaira, e vegyületek előállítási eljárására, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, és ezek előállítási eljárására vonatkozik.
Az első megbízható közlés az lH-imidazo[4,5-c]kinolin gyűrűrendszerről Backman és munkatársaitól származik [J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950)], akik leírták az l-(6-metoxi-8-kinolinil)-2-metil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin szintézisét, és lehetséges alkalmazását malária ellen. Ezt követően különböző, szubsztituált 1Himidazo[4,5-c]kinolin-származékok szintézisét ismertetik. így például Jain és munkatársai [J. Med. Chem. 11, 87-92 (1968)] szintetizálták az l-[2-(4-piperidinil)etil]-lH-imidazo[4,5-c]kinolint, amely potenciálisan görcsgátló (antikonvulzív) és kardiovaszkuláris hatású vegyület. Baranov és munkatársai [Chem. Abs. 85, 94362 (1976)] számos 2-oxo-imidazo[4,5-c]kinolinszármazékot közöltek; Berenyi és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1980)] szintén egyes 2oxo-imidazo[4,5-c]kinolin-vegyületeket ismertettek.
Gerster a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-vegyületeket írt le. E vegyületek
1- helyzetben alkil-, hidroxi-alkil-, acil-oxi-alkil-, benzil-, fenil-, etil- vagy szubsztituált fenil-etil-csoporttal, míg 2-helyzetben hidrogénatommal, alkil-, benzil-, szubsztituált benzil-, fenil-etil- vagy fenilcsoporttal szubsztituáltak. Ismeretes az is, hogy e vegyületek az interferon bioszintézisét váltják ki. További, az 1-helyzetben alkenilcsoporttal szubsztituált, antivirális hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat közölt Gerster a 4 929 624 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A 4 698 348 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Gerster olyan bronchustágító hatású lH-imidazo[4,5-c]kinolin-származékokat írt le, amelyek például 4-helyzetben - többek között - hidrogénvagy klóratomot, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportot tartalmaznak, míg 2-helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, amino-alkil- vagy alkán-amido-alkil-csoporttal szubsztituáltak. Ez utóbbi szabadalmi leírás továbbá 4-helyzetben hidroxi-alkil-amino- vagy ciklohexil-metil-amino-csoporttal szubsztituált 3-amino- és 3-nitro-kinolin közbenső termékeket, valamint
2- helyzetben - többek között - hidroxi-alkil-, aminoalkil- vagy alkán-amido-alkil-csoporttal szubsztituált lH-imidazo[4,5-c]kinolin-N-oxid típusú közbenső termékeket is közöl.
Mindezek alapján a találmány az (I) általános képletű vegyületekre és azok gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóira vonatkozik, ahol az (I) általános képletben
Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, klóratom, hidroxilcsoport, morfolinocsoport, pirrolidinocsoport, valamint (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; és
R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
Az (I) általános képletben Rj szénatomszáma előnyösen 2-től 10-ig, még előnyösebben 2-től 8-ig teljed. R, legelőnyösebb jelentése 2-metil-propil- vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben X előnyösen azido-, hidroxil-, etoxi-, metoxi-, 4-morfolinil- vagy metil-tio-csoportot jelent, különösen olyan esetekben, ha Rj jelentése 2-metil-propil-, 2-hidroxi-2-metil-propil- vagy benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületekben azok a többi szubsztituensek, amelyek alkilcsoportot tartalmaznak (például ha R alkoxi- vagy alkilcsoportot jelent, vagy X jelentése alkil-amido-csoport), előnyösen minden egyes alkilcsoportban 2 szénatomot, még előnyösebben 1 szénatomot tartalmaznak.
Az (I) általános képletben R előnyös jelentése hidrogénatom.
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek: a 4-amino-a-butil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5c]kinolin-2-metanol-hemihidrát; 4-amino-a,a-dimetil2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol; 2(etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin; valamint a 4-amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol.
Egy találmány szerinti vegyület például az 1. reakcióvázlat szerint állítható elő, ahol R, Rj, R2, R3 és X jelentése a fentebb meghatározott, és P jelentése hidroxil-védőcsoport, amely a későbbiekben eltávolítható; ilyenek például az alkanoil-oxi-csoportok (így az acetoxicsoport); vagy az aroil-oxi-csoportok (így a benzoiloxi-csoport); és R5 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; acil-oxi-alkil-csoport, ahol az acil-oxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport vagy aroil-oxi-csoport és az alkilcsoport 1-6 szénatomos; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport.
Számos (III) általános képletű kinolinszármazék ismert (lásd például a 3 700 674 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírást, és az abban idézett közleményeket). Az eddig nem ismert kinolinszármazékok ismert módon állíthatók elő, például 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékokból, amint ezt az 1. reakcióvázlat (1) lépése mutatja. Ezt a lépést úgy végezhetjük, hogy a (II) általános képletű 4-hidroxi-3-nitro-kinolin-származékot klórozószerrel - például tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal - reagáltatjuk. E reakciót előnyösen Ν,Ν-dimetil-formamidban (a következőkben röviden: DMF), adott esetben metilén-klorid jelenlétében, előnyösen hevítéssel hajtjuk végre. A nagy feleslegű foszfor-oxi-klorid alkalmazását előnyösen elkerüljük;
HU 222 111 Bl úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha a 4-hidroxi-3nitro-kinolin-származék 1 móljára vonatkoztatva körülbelül 1-2 mól foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk.
A (2) lépésben egy (III) általános képletű 3-nitro-4klór-kinolint hevítéssel reagáltatunk egy R5NH2 általános képletű aminnal - amelyben R5 jelentése a fenti alkalmas oldószerben, például vízben, metilén-kloridban vagy tetrahidrofüránban (az alábbiakban röviden: THF), s így egy (IV) általános képletű kinolinszármazékhoz jutunk. Az (1) és (2) lépés össze is vonható olyan módon, hogy a 3-nitro-4-klór-kmolin-származékot előzetes izolálás nélkül hozzuk reakcióba az R5NH2 általános képletű aminnal. Ilyen reakció leírása megtalálható például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 134. és 188. példájában (A lépés); e leírást hivatkozásként foglaljuk e bejelentésünkbe.
A (IV) általános képletű vegyületeket a (3) lépésben általában katalizátor, például csontszénre lecsapott platina segítségével redukáljuk, s így jutunk az (V) általános képletű vegyületekhez. A hidrogénezőredukciót célszerűen Parr-készülékben, közömbös oldószerben, például toluolban vagy rövid szénláncú alkanolban hajtjuk végre.
A (4) lépésben az (V) általános képletű közbenső terméket (i) (OH)(R2)(R3)CCO2H általános képletű karbonsavval, vagy (ii) (OH)(R2)(R3)C-C(O-alkil)3 általános képletű trialkil-ortoészterrel reagáltatjuk, ahol „alkil” jelentése 1-től 4-ig tetjedő szénatomszámú, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport; vagy (iii) egy fenti karbonsav és egy fenti trialkil-ortoészter kombinációjával reagáltatjuk, s így egy (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. E reakciót minden esetben hevítéssel, például körülbelül 130 °C hőmérsékleten valamilyen sav, előnyösen (OH)(R3)(R2)CCO2H általános képletű karbonsav jelenlétében hajtjuk végre.
A 2-szubsztituált imidazolgyűrű kialakításának egy másik módszerét mutatjuk be az (5) és (6) lépésekben. Az (5) lépésben hasonló reakciót hajtunk végre, mint a (4) lépéssel kapcsolatban, azonban hangyasav vagy trialkil-ortoformiát segítségével alakítunk ki egy (VII) általános képletű közbenső terméket; ez utóbbit erős bázis (például alkil-lítium, így n-butil-lítium) segítségével
O
II deprotonáljuk, és R2CR3 általános képletű vegyülettel reagáltatva jutunk egy (VI) általános képletű vegyülethez.
A (7) lépésben a hidroxilcsoportot lehasítható védőcsoporttal látjuk el; e célra a hidroxilcsoportot alkanoil-oxi-, például acetoxi-, vagy aroil-oxi-, például benzoil-oxi-csoporttá alakítjuk. Olyan esetekben, amikor az 1-helyzetű szubsztituensben hidroxilcsoport van jelen, azt a (7) lépésben szintén elláthatjuk védőcsoporttal, majd később - ha a soron következő reakciókban már nincs rá szükség - eltávolíthatjuk. Alkalmas védőcsoportok és bevezetésükre és eltávolításukra megfelelő reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismertek; lásd például a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás 115-123. példáit.
A (8) lépésben egy (IX) általános képletű közbenső terméket készítünk úgy, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet oxidálunk egy közhasználatú oxidálószerrel, amely N-oxidok kialakítására alkalmas. E célra előnyös oxidálószerek például a peroxisavak, valamint a hidrogén-peroxid. A reakciósebesség növelésére általában hevítést alkalmazunk.
A (9) lépésben egy (IX) általános képletű N-oxidot megfelelő klórozószer - például foszfor-oxi-klorid jelenlétében melegítve kapjuk a (X) általános képletű közbenső terméket.
A (10) lépésben a 4-helyzetű klóratomot 4-aminocsoportra cseréljük, és a P csoportból a hidroxi-védőcsoportot lehasítjuk. így egy (XII) általános képletű vegyülethez jutunk, amely az (I) általános képletű vegyületek egy szűkebb alcsoportját képviseli. Az aminezést ammónium-hidroxiddal vagy még előnyösebben ammóniával végezzük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (X) általános képletű közbenső terméket 120-175 °C közötti hőmérsékleten nyomás alatt 6-24 órán át hevítjük. E reakciót előnyösen zárt reaktorban ammónium-hidroxiddal vagy ammónia alkanolos oldatával (például előnyösen körülbelül 5-15% ammóniát tartalmazó metanolos oldattal) játszatjuk le.
A (XII) általános képletű vegyületek a (9a) lépés szerint úgy is előállíthatok, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk; (ii) az így kapott terméket aminezőszerrel reagáltatjuk; és (iii) a (XII) általános képletű vegyületet elkülönítjük. A (9a) lépés (i) részlépésében egy N-oxidot acilezőszerrel reagáltatunk. Megfelelő acilezőszerek például az alkilvagy aril-szulfonil-kloridok, így a benzolszulfonil-klorid, metánszulfonil-klorid és a p-toluolszulfonil-klorid. Előnyösen aril-szulfonil-kloridokat használunk. Legelőnyösebb a p-toluolszulfonil-klorid alkalmazása. A (9a) lépés (ii) részlépéseiben az (i) részlépés termékét valamilyen aminezőszer feleslegével reagáltatjuk. Alkalmas aminezőszer például az ammónia (például ammónium-hidroxid alakjában), valamint különböző ammóniumsók (például ammónium-karbonát, ammóniumhidrogén-karbonát és ammónium-foszfát). Előnyösen ammónium-hidroxiddal dolgozunk. A (9a) lépésben tehát előnyösen úgy járunk el, hogy egy (IX) általános képletű N-oxidot közömbös (inért) oldószerben, például diklór-metánban oldunk, ehhez az oldathoz adjuk az aminezőszert, és ezt követően az acilezőszert. Előnyös reakciókörülmények például: az oldatot körülbelül 0-5 °C-ra hűtjük az acilezőszer hozzáadása során; a reakció sebessége melegítéssel vagy hűtéssel szabályozható. A (9a) lépés - amint ezt fentebb a (7) lépéssel kapcsolatban kifejtettük - a P-ben foglalt védőcsoport eltávolítását is magában foglalja.
A (XII) általános képletű vegyületek egy további előállítási eljárását illusztrálják a (11) és (12) lépések. A (11) lépésben egy N-oxidot valamilyen izocianáttal reagáltatunk, ahol az izocianátcsoport egy .hidrolízis szempontjából reakcióképes funkciós csoport”-hoz kötődik. A „hidrolízis szempontjából reakcióképes fúnk3
HU 222 111 Bl ciós csoport” olyan funkciós csoportot jelent, amely a reakcióvázlat (12) lépésében nukleofilkicserélődési reakcióba vihető. Ilyen reakcióképes funkciós csoport a O
II
-C-karbonilcsoport. Az ilyen izocianátvegyületek az Rj-E-NCO általános képletű izocianátok, ahol Rj jelentése a (11) lépés körülményei között kinolin-N-oxidokkal szemben lényegében inért szerves csoport, így alkil-, aril- vagy alkenilcsoport, és E jelentése karbonilcsoport. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén a megfelelő Rj csoportokat könnyen kiválaszthatja. Különösen előnyös például aroil-izocianátok, így benzoilizocianát használata. Az N-oxidot az izocianátvegyülettel lényegében vízmentes körülmények között reagáltatjuk úgy, hogy az N-oxid inért oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatához adjuk az izocianátvegyületet.
A (12) lépésben a (XI) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk. Ebben az esetben a „hidrolízis” fogalmán nemcsak a vízmolekulával lejátszódó nukleofilkicserélődést, hanem más nukleofil vegyületekkel végbemenő kicserélődési reakciót is értünk. E reakciók a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára közismert módszerekkel valósíthatók meg, például úgy, hogy a (XI) általános képletű vegyületet nukleofil oldószer - például víz vagy rövid szénláncú alkanol - jelenlétében, adott esetben valamilyen katalizátor, például alkálifém-hidroxid, vagy rövid szénláncú alkanolát jelenlétében melegítjük.
A (9a), (10) vagy (12) lépésekben egy védőcsoporttal ellátott vegyületből - például acetoxi- vagy benzoil-oxi-származékból - a védőcsoportot eltávolítva jutunk a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyülethez. Egy (I) általános képletű, hidroxilcsoportot tartalmazó vegyület a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára jól ismert módszerekkel más (I) általános képletű vegyületekké alakítható. így például tionil-kloridos reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol X klóratomot jelent. Ha ez utóbbi klórvegyületet nukleofil reagenssel - így nátrium-aziddal, pirrolidinnel, metántiollal vagy morfolinnal - hozunk kölcsönhatásba, akkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X (a fenti sorrendben) azido-, 1-pirrolidinil-, tiometil-, illetve 4-morfolinilcsoportot jelent. Az így kapott azidovegyületet olyan (I) általános képletű vegyületté redukálhatjuk, ahol X jelentése aminocsoport. Egy ilyen aminovegyület acilezésével olyan vegyületet alakíthatunk ki, amelyben X savamidcsoportot jelent.
Egyes (I) általános képletű vegyületek hasonló reakcióvázlat szerint állíthatók elő úgy, hogy az X csoportot a (4) lépésben közvetlenül vezetjük be; ebben az esetben az 1-helyzetű hidroxi-alkil-szubsztituenseket megfelelő védőcsoporttal látjuk el, amelyet később eltávolítunk.
A 2-helyzetben szubsztituensek úgy vezethetők be, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet - ahol R és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - lítium bevitelére alkalmas szerrel, például lítium-diizopropilamiddal vagy n-butil-lítiummal poláris aprotikus oldószerben a 2-metilcsoportot lítiumozott alakban tartalmazó közbenső termékké alakítjuk. Az így kapott lítiumvegyületet megfelelő, a 2-metilcsoport lítiumvegyületével reagálni képes kilépőcsoportot tartalmazó reagenssel - például (klór-metil)-metil-éterrel vagy Nmetoxi-N-metil-acetamiddal hozzuk kölcsönhatásba, s így a 2-metilcsoportot módosítjuk. Az így kapott termékeket további reakciókban más (I) általános képletű anyagokká alakíthatjuk.
Jóllehet a fentebb illusztrált reakcióvázlat útmutatása szerint nem mindegyik (I) általános képletű vegyület állítható elő, a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az ismert reakcióvázlat könnyen módosítható a példaként felhozott vegyületektől eltérő termékek előállítására. A szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára további, alkalmazható szintézisutat közölnek egyes találmány szerinti vegyületek előállítására a 4 929 624 számú (feltalálók: Gerster és munkatársai) és a 4 988 815 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (feltalálók: André és munkatársai); e közléseket hivatkozásként foglaljuk jelen leírásunkba.
A szakterületen jártas egyén számára nyilvánvaló, hogy a reakció sorrendjének megváltoztatásával, valamint konvencionális szintetikus változatok segítségével olyan találmány szerinti vegyületek is előállíthatok, amelyek a fentebb ismertetett reakcióvázlat szerint nem hozzáférhetők.
Az (I) általános képletű vegyületek a 4 689 338 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt, szokásos módszerekkel izolálhatok, például úgy, hogy az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot megfelelő oldószerből (például Ν,Ν-dimetil-formamidból) vagy oldószerelegyből átkristályosítjuk; vagy úgy járunk el, hogy a lepárlási maradékot megfelelő oldószerben (például metanolban) oldjuk, és a célterméket az oldatból egy második oldószer hozzáadásával - amelyben a céltermék oldhatatlan - kicsapjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek antivirális hatóanyagokként alkalmazhatók önmagukban vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik alakjában. Ilyen sók például: a hidroklorid, szulfát, foszfát, nitrát, metánszulfonát vagy más, gyógyászati szempontból elfogadható savval alkotott sók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit általában úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet viszonylag erős sav, előnyösen szervetlen sav, például sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves sav, így metánszulfonsav ekvimoláris mennyiségével poláris oldószerben reagáltatjuk. A só elkülönítését megkönnyíthetjük olyan oldószer - például dietil-éter - hozzáadásával, amelyben a só oldhatatlan.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek a különböző adagolási módok (utak) céljára gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal - például vízzel vagy polietilénglikollal -, valamint megfelelő segédanyagokkal és kötőanyagokkal készítményekké formálhatók. A szükséges gyógyszerformát a szakterületen jártas egyén könnyen megválaszthatja. Helyi (topikus) alkalmazás céljára krémek, kenőcsök és ha4
HU 222 111 Bl sonló gyógyszerfonnák alkalmazhatók. A készítmények általában 10 tömegszázaléknál kevesebb, előnyösen körülbelül 0,1-5 tömegszázalék (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek emlősökön antivirális hatást mutatnak; ennek alapján vírusfertőzések leküzdésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek például alkalmasak emlősökön a II. típusú herpes simplex-vírus által előidézett fertőzések leküzdésére. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók herpeszfertőzések kezelésére orális, topikus vagy intraperitoneális úton.
Számos (I) általános képletű vegyületet vizsgáltunk meg, és azt találtuk, hogy emberi sejtekben, továbbá egérben az interferon bioszintézisét indukálják. Továbbá nagyszámú (I) általános képletű vegyületet vizsgáltunk meg, és egereken daganatgátló hatásúnak találtuk. Vizsgálati módszereinket és eredményeinket az alábbiakban fejtjük ki. A kapott eredmények valószínűsítik, hogy legalábbis egyes, találmány szerinti vegyületek alkalmasak lehetnek más betegségek - így a reumás ízületi gyulladás, szemölcsök, ekcéma, hepatitis B, pszoriázis, multiplex szklerózis, esszenciális trombocitémia, valamint rákbetegségek - így a bazálissejt-karcinóma és más neoplasztikus megbetegedések - kezelésére.
A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban részletesen ismertetjük. Megjegyezzük, hogy valamennyi reakciót - ha erre vonatkozóan külön megjegyzést nem teszünk - száraz nitrogénatmoszférában, keveréssel végeztünk. A példákban adott anyagok és azok mennyiségei, valamint a megadott reakciókörülmények és más részletek nem tekinthetők a találmány korlátozásának.
7. példa
2-(Hidroxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
300 ml etil-acetát, körülbelül 1 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor és 30 g magnézium-szulfát keverékéhez 36,8 g (0,15 mól) 3-nitro-4-(2-metil-propil-amino)kinolint adunk. Az elegyet 340 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a szilárd anyagokat kiszűqük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott, közbenső diaminterméket 26,9 g (0,35 mól) glikolsawal elegyítjük, és körülbelül 3 órán át 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, időnként kézzel átkeveqük. Ezt követően a reakcióelegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel színtelenitjük, az elegyet szűqük, és a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. így a terméket zöldes csapadék alakjában kapjuk, amelyet szűrünk, szárítunk, s így 34,3 g (89,6%) nyersterméket kapunk. E terméket a fentebb leírtak szerint ismételten kicsapjuk, és az így kapott anyagot etilacetátból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet zöldes kristályok alakjában kapjuk, olvadáspont: 165-168°C.
Elemzés:
számított: C 70,6; H 6,7; N 16,5%;
talált: C 70,4; H 6,7; N 16,3%.
2. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
51,4 g (0,2 mól) 1. példában előállított terméket
500 ml diklór-metán és 30,9 ml (0,22 mól) trietil-amin elegyében oldunk, és szobahőmérsékleten, keverés közben acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 24 órán át keveqük, majd előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 58,1 g (97%) hozammal, barnás szilárd termékként kapjuk. Etil-acetátból átkristályosítva drapp, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 147-154°c.
Elemzés:
számított: C68,7; H6,4; N 14,1%;
talált: C68,l; H6,4; N 13,8%.
3. példa
2-(Benzil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása E vegyületet az 1. példa szerint előállított 2-(hidroxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolinból a 2. példában megadott általános eljárással, benzoil-klorid alkalmazásával állítjuk elő.
4. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
63,0 g (0,21 mól) 2. példa szerint előállított 2-(acetoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin és 475 ml etanol szuszpenziójához 89 ml (0,42 mól) 32%-os perecetsavat adagolunk, s a reakcióelegyet keverés közben 2 órán át 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A szilárd anyag melegítéskor feloldódik, majd körülbelül másfél óra elmúltával nehéz csapadék képződik. E csapadékot szűqük, szárítjuk, s így
33,7 g N-oxid-vegyületet kapunk. A szűrletet 100 ml térfogatra bepárolva további 15,2 g szilárd terméket kapunk. így a nyerstermék összhozama 48,9 g (74,3%). Etanolból átkristályosítva halványsárga, kristályos, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 233-240 °C.
Elemzés:
számított: C65,l; H6,l; N 13,4%;
talált: C64,6; H6,l; N 13,2%.
5. példa
2-(Benzoil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása E vegyületet a 3. példa szerint előállított 2-(benzoil-oxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolinból a 4. példában leírt eljárással állítjuk elő. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 192-195 °C.
Elemzés:
számított: C 70,4; H 5,6; N 11,2%;
talált: C 70,6; H 5,7; N 11,2%.
HU 222 111 Β1
6. példa
2-(Acetoxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
48,9 g (0,156 mmol) 2-(acetoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid (a 4. példa cím szerinti vegyülete) és 500 ml diklór-metán szuszpenziójához keverés közben 17,5 ml (0,187 mól) foszforoxi-kloridot csepegtetünk, miközben a heves reakciót az adagolás sebességével szabályozzuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal igen óvatosan közömbösítjük. A szilárd anyag diklór-metánban teljesen feloldódik. A szerves réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így 43,6 g (84,2%) nyersterméket kapunk. Ennek csekély mintáját szilikagélen gyors („flash”)-kromatográfiának vetjük alá, eluálásra etil-acetátot használunk. A kapott terméket etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti vegyület tiszta mintáját kapjuk, olvadáspont: 182-188 °C. Elemzés:
számított: C 61,5; H 5,5; N 12,7%;
talált: C61,5; H5,4; N 12,6%.
7. példa
2-(Benzoil-oxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lHimidazo]4,5-c]kinolin előállítása A cím szerinti vegyületet az 5. példában előállított
2-(benzoil-oxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, és a kapott terméket elemzés és jellemzés céljából etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 143-150°C.
Elemzés:
számított: C 67,1; H5,l; N 10,7%;
talált: C67.2; H5,l; N 10,6%.
8. példa
2-(Hidroxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
14,3 g (0,36 mól) 7. példában előállított 2-(benzoiloxi-metil)-4-klór-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 350 ml száraz metanolban szuszpendálunk, az elegyet 10-es pH-érték eléréséig 25%-os nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük. Ebben az időpontban a szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás (VRK) vizsgálat szerint a reakcióelegyben a kiindulóanyagnak csak nyomai vannak jelen (a VRK kifejlesztéséhez eluálószerként etil-acetátot használunk). Az elegyet ecetsavval savanyítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot éterben felpépeljük. A szilárd csapadékot szüljük, és vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így drapp, szilárd termékként 7,5 g (71,4%) hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, amelyet etanolból átkristályosítunk. így 4,8 g tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 162-166 °C. Elemzés:
számított: C62,2; H 5,6; N 14,5%;
talált: C62,2; H 5,6; N 14,3%.
9. példa
4-Amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 5,0 g (0,13 mól) 2-(benzoil-oxi-metil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint (a 7. példában készített vegyületet) adunk, és a reakcióelegyet Parr-bombában 175 °C hőmérsékleten 7 órán át hevítjük. Az így kapott oldatot kisebb térfogatra pároljuk, közben tapadós szilárd termék kristályosodik az oldatból. A szilárd terméket szüljük, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal felpépeljük, a szilárd anyagot ismét szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 2,1 g (61,7%) cím szerinti, nyersterméket kapunk. Ezt az anyagot etanolból többször átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 226-231 °C.
Elemzés:
számított: C 66,6; H 6,7; N 20,7%;
talált: C66,4; H 6,5; N20,4%.
10. példa
2-(Klór-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid előállítása ml erélyesen kevert tionil-kloridhoz kis részletekben 5,0 g (0,0185 mól) 9. példában előállított 4-aminol-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt adagolunk, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éténél hígítjuk, a szilárd terméket szűrjük, és alaposan megszárítjuk. Az így kapott termék tisztasága a további reakcióban való felhasználásra megfelelő. Egy mintát etanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 279-292 °C (bomlás közben).
Elemzés:
számított: C 55,4; H 5,6; N 17,2%;
talált: C55,3; H5,5; N 17,1%.
11. példa
2-(Azido-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
2,5 g (0,0077 mól) 10. példában előállított 2-(klórmetil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4amin-hidroklorid 15 ml N-metil-pirrolidonnal készült szuszpenziójához 45 ml vízben oldott 2,3 g lítium-azidot adunk, és az így kapott elegyet gőzfürdőn 2 órán át melegítjük, majd körülbelül 45 ml vízzel hígítjuk. A sárgásbarna, szilárd terméket vízzel mossuk, szárítjuk, s így 1,4 g (60,9%) nyersterméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 174-178 °C.
Elemzés:
számított: C61,0; H 5,8; N 33,2%;
talált: C60,9; H5,6; N32,6%.
12. példa l-(2-Metil-propil)-2-(morfolino-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
2,0 g megfelelő hidroxilvegyületből a 10. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridhoz
HU 222 111 Β1 ml morfolint adunk, és a reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd csapadékot szüljük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban pépeljük, a szilárd anyagot szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk. így 1,7 g (68,0%) szilárd terméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti, tiszta vegyülethez, olvadáspont: 228-234 °C.
Elemzés:
számított: C67,2; H7,4; N 20,6%;
talált: C67,3; H7,9; N20,6%.
73. példa l-(2-Metil-propil)-2-(pirrolidino-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása A cím szerinti vegyületet a 10. példában előállított
2-(klór-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridból állítjuk elő a 12. példában leírt eljárással, morfolin helyett azonban pirrolidint használunk. így 1,90 g (63,3%) nyersterméket kapunk, amelyet etanolból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta vegyülethez jutunk, olvadáspont: 172-180 °C.
Elemzés:
számított: C 70,6; H7,8; N21,7%;
talált: C70,6; H7,8; N21,5%.
14. példa
4-Amino-1 -(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin előállítása
300 ml etanolhoz előbb 3,2 g (0,0108 mól) 11. példában előállított 2-(azido-metil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-4-amint, majd körülbelül 1 g 5%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ekkor a reakciótérből a hidrogént eltávolítjuk, és a reakcióelegyet a katalizátor regenerálása céljából hidrogénnel átöblítjük, majd a hidrogénezést megismételjük. Ezt az eljárást addig ismételjük, amíg a reakcióelegy több hidrogént már nem fogyaszt. Ekkor a katalizátort a reakcióelegyből kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot etanolból többször átkristályosítjuk. így sárgás kristályok alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 287-291 °C.
Elemzés:
számított: C66,9; H7,l; N 26,0%;
talált: C66,5; H7,2; N25,l%.
75. példa
N-Acetil-4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin előállítása 3 ml ecetsavanhidridhez 1,1 g (0,004 mól) 14. példában előállított 4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keveijük, majd 50 ml metanollal hígítjuk, és visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk, és kivált, olajszerű anyagot diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, tiszta terméket kapjuk, olvadáspont: 214-218 °C.
Elemzés:
számított: C65,6; H 6,8; N 22,2%;
talált: C65,l; H 6,6; N22,0%.
16. példa
2-(l -Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
29,0 g (0,135 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 36 ml (0,48 mól) tejsav keverékét 140 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd az elegyet híg sósavban oldjuk, csontszénnel derítjük. A szilárd termékeket az elegyből kiszűrjük, a szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az olajszerű alakban kivált terméket etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos oldatot csontszénnel színtelenítjük, az oldatlan részt szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott, zöldes színű, olajos maradék a további reakció céljára kielégítően tiszta. E termék kis mintáját hexánnal alaposan átdolgozva szilárd terméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, így elemzésre alkalmas tisztaságú, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 152-166 °C.
Elemzés:
számított: C71,4; H7,ll; N 15,6%;
talált: C71,l; H 7,33; N 15,4%.
7. példa
2-(l -Benzoil-oxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
20,0 g (0,074 mól) 16. példában előállított 2-(l-hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol és 200 ml diklór-metán (a továbbiakban röviden : DKM) oldatához 11,4 ml (0,082 mól) trietil-amint adunk, majd az így kapott oldathoz 9,5 mml (0,082 mól) benzoil-kloridot csepegtetünk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd az oldatot előbb vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így 26,6 g zöldes, viszkózus olajszerű terméket kapunk, amely a soron következő N-oxidációs lépésre kielégítően tiszta. E termék kis mintáját szilikagélen gyorskromatográfiának vetjük alá, eluálószerként etil-acetátot alkalmazunk, s így a cím szerinti vegyületet elemzés és jellemzés céljára alkalmas tisztaságban kapjuk, olvadáspont: 158-163 °C.
Elemzés:
számított: C74,0; H6,2; N 11,3%;
talált: C73,7; H 6,2; Nll,2%.
18. példa
a.-Metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-benzoát-5-N-oxid előállítása
11,7 g (0,031 mól) 17. példában előállított 2-(l-benzoil-oxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin etanolos oldatához 11,1 ml (0,0092 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 5 órán át 65 °C hő7
HU 222 111 Bl mérsékleten melegítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, a terméket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így olajszerű maradékot kapunk, amely nyommennyiségű kiindulóanyagot tartalmaz, azonban további reakció céljára így használjuk.
19. példa
2-(Benzoil-oxi-etil)-4-klór-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]-lanolin előállítása
9,2 g (0,0236 mól) 18. példában előállított [a-metill-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]benzoát-5-N-oxid 200 ml DKM-nal készült oldatához
2,6 ml (0,0283 mól) foszfor-oxi-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet és ammónium-hidroxidot adunk, és a kivált olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet 7,6 g (79,2%) hozammal üvegszerű, szilárd alakban kapjuk, melyet tisztítás nélkül használunk a következő reakcióban.
20. példa
4-Amino-<x-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol előállítása ml 15%-os metanolos ammóniaoldathoz 3,7 g (0,009 mól) 19. példában előállított 2-(benzoil-oxietil)-4-klór-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint adunk, és az elegyet Parr-készülékben 165 °C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A terméket DKM-nal extraháljuk, az egyesített kivonatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. Az olajszerű maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, s így a cím szerinti vegyületet, valamint annak 4-(N-metil)-származékát kapjuk. A cím szerinti nyersterméket (Rf-értéke szilikagélVRK vizsgálat során etil-acetáttal kifejlesztve 0,36) etanolból átkristályosítva szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 190-195 °C.
Elemzés:
számított: C67,6; H7,l; N 19,7%;
talált: C67,6; H7,l; N 19,7%.
A 4-(N-metil)-származékot etil-acetátból átkristályosítva szintén szilárd termékhez jutunk, olvadáspont: 145-149°C.
Elemzés:
számított: C68,4; H7,4; N 18,8%;
talált: C 68,3; H7,4; N 18,7%.
21. példa
2-(l-Hidroxi-l-metil-etil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin előállítása
28,7 g (0,133 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 27,8 g 2-hidroxi-izovajsav keverékét 160 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A sötét színű keverékhez vizet adva zöld színű, olajos termék képződik, melyet éténél extrahálunk, s így 8,6 g olajszerű terméket kapunk, amely két komponenst tartalmaz. E keveréket szilikagél oszlopon kromatografálva 3,2 g cím szerinti terméket kapunk. Ennek kis mintáját etilacetátból átkristályosítjuk elemzés és jellemzés céljára, olvadáspont: 156-164 °C.
Elemzés:
számított: C72,l; H 7,5; N 14,8%;
talált: C71,9; H 7,4; N 14,6%.
22. példa
2-(Hidroxi-l-metil-etil)-4-klör-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
3,0 g (0,0106 mól) 21. példában előállított 2-(l-hidroxi-1 -metil-etil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin 30 ml etanollal készült oldatához 3,8 ml (0,0108 mól) 32%-os perecetsavat adunk, a reakcióelegyet 4 órán át 65 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A kivált olajszerű terméket etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így közbenső termékként 2,8 g sárga, szilárd Noxidot kapunk. E terméket DKM-hoz adjuk, és erélyes keverés közben 1,1 ekvivalens foszfor-oxi-kloridot adagolunk hozzá, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keveijük, utána betöményítjük. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal alaposan átkeveijük, és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az így nyert terméket gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 10% etil-acetátot tartalmazó DKM-t alkalmazunk. Az így kapott termék egy kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva a cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 205-210 °C.
Elemzés:
számított: C64,2; H 6,3; N 13,2%;
talált: C64,2; H 6,3; N 13,1%.
23. példa
2-(Hidroxi-l-metil-etil)-4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 22. példában előállított 2-(l-hidroxi-l-metil-etil)4-klór-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 15%-os metanolos ammóniaoldattal Parr-bombában 150 °C hőmérsékleten aminezzük. Az így kapott terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk. Az így nyert anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, olvadáspont: 214-217 °C.
Elemzés:
számított: C68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,2; H 7,4; N 18,7%.
24. példa l-(Fenil-metil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
9,5 g (0,038 mól) 3-amino-4-[(fenil-metil)-amino]kinolin és 6,8 g (0,089 mól) glikolsav keverékét 150 °C
HU 222 111 Bl hőmérsékleten körülbelül 4 órán át melegítjük, majd az így kapott, sötét keveréket melegítéssel híg sósavban oldjuk. A hűtéskor kivált csapadékot szűqük, a szilárd terméket forró vízben oldjuk, és ammónium-hidroxid hozzáadásával lúgosítjuk. így kicsapódik a termék; egy második, kevésbé tiszta, kisebb mennyiségű terméket kapunk úgy, hogy az eredeti szűrletet ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetáttal alaposan átdolgozva zöld port kapunk 82% összhozammal. A terméket metanolból átkristályosítva a cím szerinti vegyületet tisztán kapjuk, olvadáspont: 211-213 °C.
Elemzés:
számított: C 74,7; H 5,2; N 14,5%;
talált: C74,4; H5,l; N 14,4%.
25. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
7.5 g (0,026 mol) 24. példában előállított l-(fenilmetil)-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 70 ml DKM oldatához 5,7 ml ecetsavanhidridet és
3,2 ml piridint adunk, majd az elegyet körülbelül 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána a szilárd anyagokat kiszűijük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szűqük, és előbb vízzel, majd metanol és víz elegyével pépeljük. Az így kapott szilárd anyagot az elegyből kiszűqük, szárítjuk, s így 6,7 g (74,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 216-218 °C (metanolból való átkristályosítás után).
Elemzés:
számított: C 72,5; H 5,2; N 12,7%;
talált: C72,l; H5,l; N 12,6%.
26. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxíd előállítása
6,7 g (0,019 mol) 25. példában előállított 2-(acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint és 4,6 ml (0,0214 mol) 32%-os perecetsavat adunk 125 ml etil-acetát és 250 ml etanol elegyéhez, majd az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szárazra pároljuk, és a maradékot vizes nátrum-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük. A szilárd terméket szűqük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 7,2 g nyersterméket kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítunk, olvadáspont: 229-232 °C.
Elemzés:
számított: C69,2; H4,9; N 12,1%;
talált: C69,l; H4,9; N 12,0%.
27. példa
4-Amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol előállítása
5.6 g (0,0162 mol) 26. példában előállított l-(acetoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin5-N-oxidot 150 ml DKM és 55 ml ammónium-hidroxid elegyében szuszpendálunk, a szuszpenziót 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben, 0-5 °C közötti hőmérsékleten 3,4 g (0,0178 mol) p-toluolszulfonil-klorid 25 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keveqük. Az elegyből a DKM-t lepároljuk, és a szilárd terméket az oldatból kiszűqük. A sárgásbarna, szilárd anyagot vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,5 g terméket kapunk, mely a cím szerinti vegyület acetátja. E terméket 300 ml metanol és 100 ml DKM elegyéhez adjuk, az elegyet 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldattal lúgosítjuk. Körülbelül 30 perc múlva anyagkiválás kezdődik. A szilárd terméket szűqük, előbb vízzel, majd metanollal mossuk, szárítjuk, s így 3,1 g (64,6%) hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek kis mintáját metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 300 °C felett.
Elemzés:
számított: C71,0; H 5,3; N 18,4%;
talált: C71,l; H5,0; N 18,1%.
28. példa
2-(Klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid előállítása
2,0 g (0,0066 mol) 27. példában előállított 4-aminol-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanolt kis részletekben 10 ml tionil-kloridhoz adagolunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kívánt termék az oldatból kikristályosodik. Az elegyet 75 ml száraz éterrel hígítjuk, a szilárd terméket szűqük, éterrel mossuk, és alaposan szárítjuk. Az így kapott anyagot további jellemzés vagy tisztítás nélkül alkalmazzuk.
29. példa
2-(Morfolino-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
2,0 g alkoholszármazékból a 28. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid és 5,0 ml morfolin keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd csapadékot szűqük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban péppé keveqük, ismét szűqük és szárítjuk. így fehér, kristályos anyagként 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet metanol és DKM elegyéből átkristályosítunk. Az így kapott, tiszta cím szerinti vegyület 300 °C felett olvad.
Elemzés:
számított: C 70,7; H 6,2; N 18,8%;
talált: C70,4; H6,2; N 18,6%.
30. példa
4-Amino-N-(hidroxi-etil)-N-metil-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin-hemihidrát előállítása
1,4 g alkoholszármazékból a 28. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid és 20 ml N-metil-etanol-amin elegyét olajfürdőben 3 órán át körülbelül 130 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot vízzel hígítjuk, és a keveréket hétszer extraháljuk 200 ml
HU 222 111 Β1 dietil-éterrel. Az egyesített kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, szárazra pároljuk, az így kapott narancsszínű nyersterméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspont: 188-195 °C.
Elemzés:
számított: C 68,1; H6,5; N 18,9%;
talált: C 68,4; H6,5; N 18,7%.
31. példa
2-(Metil-tio-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
2,11 g alkoholszármazékból a 28. példában leírt eljárással előállított 2-(klór-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidrokloridot adunk 1,33 g (0,028 mol) metántiol és 0,028 mol nátrium-metanolát metanolos oldatához. A metántiol és a többi, szilárd anyag az adagolás közben oldódik és krémszínű, szilárd anyag csapódik ki. Az elegyet több órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szilárd csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így
2,3 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen gyorskromatográfiával tisztítunk. Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó etil-acetátot alkalmazunk, a kapott terméket metanol és DKM elegyéből átkristályosítjuk, s így krémszínű, szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 217-219 °C.
Elemzés:
számított: C68,2; H 5,4; N 16,8%;
talált: C67,5; H 5,3; N 16,6%.
32. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
5,0 g (0,023 mol) 3-amino-4-[(2-metil-propil)-amino]-kinolin és 20 ml metoxi-ecetsav elegyét körülbelül 200 °C hőmérsékleten addig melegítjük, amíg a gázfejlődés be nem fejeződik, utána a fűtést még 5-10 percig folytatjuk, majd a sötét oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Vízzel végzett hígítás után az elegyet 50%-os nátronlúggal erősen meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az egyesített kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így nyerstermékként 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet ilyen formában alkalmazunk a további reakciókban.
A nyerstermék kis mintáját éterből átkristályosítva csaknem színtelen, kristályos termékhez jutunk, olvadáspont: 96-99 °C.
Elemzés:
számított: C71,4; H7,l; N 15,6%;
talált: C71,l; H7,0; N 15,6%.
33. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid-monohidrát előállítása
5,0 g (0,0186 mol) 32. példa szerint előállított 2(metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin, 100 ml etil-acetát és 4,9 g (0,0206 mol) 32%-os perecetsav elegyét körülbelül 15 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a kapott oldatot bepároljuk, a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pépeljük, és a szilárd csapadékot szűrjük. A szűrletet másnapig szobahőmérsékleten állni hagyva második generációjú terméket kapunk, így az összhozam 4,6 g (86,8%) nyerstermék. Ennek kis mintáját izopropanolból átkristályosítva cím szerinti, tiszta vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja elhúzódó.
Elemzés:
számított: C63,5; H7,0; N 13,8%;
talált: C63,5; H6,7; N 13,8%.
34. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
4,0 g (0,014 mol) 33. példában leírt eljárással előállított 2-(metoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid 80 ml DKM-nal készült oldatához 30 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk, az elegyet 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben 2,9 g (0,015 mol) p-toluolszulfonil-klorid és 15 ml DKM oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartjuk. Az adagolás befejeződése után az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a DKM-réteget a vizes fázistól elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és szárazra pároljuk. így 1,7 g drapp port kapunk, amelyet izopropanolból kétszer átkristályosítunk, s így a cím szerinti vegyület analitikai tisztaságú mintájához jutunk, olvadáspont: 157-160 °C, 1/4 mol vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C66,5; H 7,2; N 19,4%;
talált: C66,9; H 6,9; N 19,0%.
35. példa l-(2-Metoxi-etil)-2-(2-metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
1500 ml etil-acetát, 1 g 5%-os csontszenes platinakatalizátor és 6 g magnézium-szulfát keverékéhez 16,24 g (0,066 mol) 4-[(2-metoxi-etil)-amino]-3-nitrokinolint adunk, és a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletből az etil-acetátot lepároljuk. Az így kapott diamint (mint közbenső terméket) 70 ml metoxi-ecetsawal előbb 150 °C hőmérsékleten 2-3 órán át, majd utána 120 °C-on 2-3 órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet 400 ml vízbe öntjük, 6 N nátronlúgoldattal erősen meglúgosítjuk, és háromszor extraháljuk 200 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk, s így 9,9 g olajszerű terméket kapunk, mely állás közben megkristályosodik. A vizes fázisokat ismételten négyszer extraháljuk 200 ml éterrel, az egyesített szerves kivonatot telített konyhasóoldattal mossuk, bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva 1,5 g hozammal, sárga, tűszerű kristályok alakjában jutunk a cím szerinti vegyülethez. Elemzés:
számított: C 66,4; H 6,3; N 15,5%;
talált: C 66,6; H 6,4; N 16,1%.
HU 222 111 Bl
36. példa l-(2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]1dnolin-5-N-oxid előállítása
13,3 g (0,044 mól) 35. példában leírt eljárással előállított l-(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 150 ml etil-acetát meleg oldatához lassan, óvatosan 12,0 ml 32%-os perecetsavat adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 23 órán át forraljuk, majd másnapig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, etilacetáttal átöblítjük és bepároljuk; ehhez társoldószerként toluolt alkalmazunk. így 2,6 g szilárd terméket kapunk. Az etil-acetátos szűrletet bepároljuk, a maradékot körülbelül 300 ml vízzel felvesszük, és tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel öblítjük, toluolt hozzáadva bepároljuk és szárítjuk. így 5,6 g szilárd terméket kapunk. A nyers összhozam 8,2 g, a kapott termék további reakcióra alkalmas.
37. példa
1- (2-Metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
7,67 g (0,027 mól) 36. példában leírt eljárással előállított l-(2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 100 ml DKM oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, majd keverés és folyamatos hűtés közben 75 ml jéghideg, tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Eközben csapadék válik ki. A keverékhez lassan, a keverést és hűtést folytatva 20 ml DKM-ban oldott 5,59 g (0,029 mól) p-toluolszulfonil-kloridot adagolunk lassú ütemben. Az elegyet körülbelül 30 percig (adagolás után) 0-5 °C hőmérsékleten tartjuk, majd másnapig szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyből a DKM-t lepároljuk, és a maradékból a szilárd anyagot kiszűijük. A vizes szűrletet nitrogénáramban töményítjük, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így 5,1 g szilárd terméket kapunk. Ez utóbbit vízben felvesszük, tömény sósavoldattal savanyítjuk, szüljük. A szűrletet 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk, a kapott csapadékot összegyűjtjük, vízzel öblítjük, és szárítjuk. így színtelen, tűs kristályokként kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 126-127 °C. Elemzés:
számított: C 62,9; H 6,3; N 19,6%;
talált: C 62,9; H 6,05; N 19,3%.
38. példa
2- (Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
1,5 g 5%-os csontszenes platinakatalizátort és 10 g magnézium-szulfátot tartalmazó 800 ml etil-acetáthoz
30,5 g (0,12 mól) 4-[(2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolint adunk, és az elegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti nyomáson hidrogénezzük. Ennek befejezése után a szilárd csapadékot eltávolítjuk, és az etil-acetátos szűrletet bepároljuk. Az így kapott diamint (közbenső terméket) 80,5 ml etoxi-ecetsawal elegyítjük, és keverés közben 130 °C-on 2-3 órán át keverjük. Ekkor a reakcióelegyet lehűtjük, 400 ml vízbe öntjük és 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk. A zöldes, szilárd anyagot összegyűjtjük, szárítjuk, így 8,8 g kívánt termékhez jutunk, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonanciaszínképével igazoltuk.
A szűrletet négyszer extraháljuk 150 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot bepároljuk, s így 11,2 g zöld, szilárd anyagot kapunk. A szilárd termékeket összegyűjtjük, és e formában alkalmazzuk további reakciókban.
39. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
17,4 g (0,061 mól) 38. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml meleg etil-acetátban oldunk, mely
14,5 ml 32%-os perecetsavat tartalmaz. A kinolinvegyületet lassan, óvatosan adagoljuk. Ezután a reakcióelegyet 2-3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk, szárítjuk, s így 6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér, szilárd tennék formájában. Ennek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk. Az anyagot e formában alkalmazzuk a következő reakciókban.
40. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
6,0 g (0,02 mól) 39. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 150 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 0-5 °C-ra hűtjük, majd 60 ml 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot, utána lassú ütemben, keverés közben 4,2 g (0,022 mól) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát adagoljuk hozzá, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másnapig keveijük. Ekkor a DKM-t lepároljuk, a kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, s így 6,3 g nyersterméket kapunk. Éterrel végzett alapos átkeverés után a szilárd terméket szüljük, éterrel mossuk és szárítjuk. így analitikailag tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 133-137 °C, a termék 0,5 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C 66,5; H 7,4; N 18,2%;
talált: C 67,0; H 7,3; N 18,2%.
41. példa
4-[(3-Metoxi-propil)-amino]-3-nitro-kinolin előállítása
19,0 g (0,10 mól) 4-hidroxi-3-nitro-kinolint 250 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 8,0 ml (0,11 mól) tionilklorid és 8,5 ml (0,11 mól) dimetil-formamid (röviden: DMF) elegyét lassú ütemben adagoljuk az előbbi szuszpenzióhoz. Az így kapott reakcióelegyet keverés közben visszafolyató hűtő alatt körülbelül 2 órán át forraljuk. Ekkor 10,25 g (0,115 mól) (3-metoxi-propil)-amin és 15 ml (0,20 mól) trietil-amin elegyét csepegtetjük
HU 222 111 Β1 hozzá lassú ütemben, keverés közben. Erélyes hőfejlődés figyelhető meg. Ezt követően az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben szuszpendálva tömény sósavval savanyítjuk. A sötét színű, szilárd csapadékot szűrjük, és a szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A kapott csapadékot szüljük, vízzel mossuk, szárítjuk, így 8,4 g sárga, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 93-95 °C. A sötét, szilárd terméket 2 liter vízben szuszpendáljuk, tömény sósavval savanyítjuk, gőzfürdőn 2-3 órán át melegítjük, majd még fonón szűrjük. A szűrletet tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, s így
9,2 g sárga, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 93-95 °C.
Elemzés:
számított: C 59,8; H 5,8; N 16,1%;
talált: C59,6; H5,7; N 16,0%.
42. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
1,0 g 5%-os csontszenes platinát és 5,0 g magnézium-szulfátot tartalmazó 1300 ml etil-acetáthoz
14,6 g (0,056 mól) 41. példa szerint előállított 4-[(3metoxi-propil)-amino]-3-nitro-kinolint adunk, majd a reakcióelegyet Parr-készülékben 210 kPa kezdeti hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ennek befejeződése után a szilárd csapadékot eltávolítjuk, az etil-acetátot lepároljuk. A visszamaradó diamint (azaz közbenső terméket) 60 ml etoxi-ecetsawal keverjük, és 120 °C hőmérsékleten körülbelül 8 órán át melegítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, 6 N nátronlúgoldattal lúgosítjuk, és ötször extraháljuk 100 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 20% metanolt tartalmazó etil-acetátot használunk, s így 13,3 g hozammal zöld, olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet ilyen formában használunk fel a következő reakciókban.
43. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
13,3 g (0,044 mól) 42. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 150 ml etil-acetátban oldunk, és ehhez az oldathoz lassú ütemben 12 ml 32%-os perecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3-4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 300 ml vízzel hígítjuk, tömény ammónium-hidroxiddal bázisossá tesszük, majd hétszer extraháljuk 100 ml éterrel. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így csekély mennyiségű sárga, olajszerű terméket kapunk. Ezért a vizes, bázisos fázist hatszor extraháljuk egyenként 100 ml etil-acetáttal, az egyesített kivonatot tömény konyhasóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így sárga, szilárd maradékot kapunk, ehhez toluolt adunk és ismét bepároljuk. így 3,56 g cím szerinti sárga, kristályos, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk. A terméket ebben a formában használtuk további reakciókban.
44. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(3-metoxi-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
3.5 g (0,011 mól) 43. példa szerint előállított 2(etoxi-metil)-1 -(3-metoxi-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 25 ml DKM oldatát 0-5 °C-ra hűtjük, és 35 ml, előzetesen 0-5 °C-ra hűtött tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Az így kapott elegyet körülbelül 15 percig keveqük, majd keverés közben lassú ütemben 2,33 g (0,012 mól) p-toluolszulfonil-klorid 10 ml DKM-nal készült oldatát adagoljuk hozzá. A reakcióelegyet még 30 percig 0-5 °C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékleten másnapig keveqük, s utána a DKM-t lepároljuk. A csapadékot szűrőre gyűjtjük, vízzel mossuk, és először etil-acetátból, majd diklóretánból átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet kristályos, szilárd állapotban kapjuk. Olvadáspont: 123,5-125 °C.
Elemzés:
számított: C 64,95; H 7,05; N 17,8%;
talált: C65,0; H 7,0; N 17,7%.
45. példa
2-(a-Hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-a.-fenil-lHimidazo[4,5-c]kinolin előállítása
43.5 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-metil-propionil)aminoj-kinolint 300 ml hangyasavval elegyítünk, és gőzfürdőn néhány órán át melegítjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban töményítjük, a maradékot vízzel hígítjuk, ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, és kétszer extraháljuk éterrel. Az éteres kivonatokat csontszénnel derítjük, majd egyesítjük, és a kapott oldat térfogatát 1200 ml-re egészítjük ki. Ennek az oldatnak a térfogatát 500 ml-re csökkentjük, hűtjük, és a csapadékot szűrjük. így halványzöld, kristályos, szilárd termékként
31,1 g l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint kapunk.
g (0,017 mól) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml tetrahidrofúránban (röviden: THF) oldva -78 °C-ra hűtünk, és ehhez a hűtött oldathoz 7,75 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot csepegtetünk. Az adagolás után 15 perccel a reakcióelegyhez 2,7 ml (0,027 mól) benzaldehidet adunk, és a reakcióelegyet enyhén felmelegedni hagyjuk, majd vízzel elbontjuk, és dietil-éterrel hígítjuk. Az éteres részt elkülönítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így sárga, olajos termékhez jutunk, melyet DKM és hexán elegyéből átkristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet fehér, kristályos formában kapjuk, olvadáspont: 160-166 °C.
HU 222 111 Β1
Elemzés:
számított: C 76,15; H 6,4; N 12,7%;
talált: C 75,9; H 6,3; N 12,7%.
46. példa
2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-a.-fenil-lHimidazo[4,5-c]lanolin előállítása 3 g (9 mmol) 45. példa szerint előállított 2-(a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DKM-ban oldunk, 1,3 ml (13,5 mmol) ecetsavanhidridet és 1,6 ml (11,8 mmol) trietil-amint adunk hozzá, és a reakcióelegyet másnapig szobahőmérsékleten keveijük. Ekkor a reakcióelegyet DKM-nal hígítjuk, előbb vízzel, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. Az így kapott maradékot szilikagél oszlopon gyorskromatográfiával tisztítjuk. Eluálószerként 50% etil-acetátból és 50% DKMból álló elegyet alkalmazva a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd alakban kapjuk. Szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
47. példa
2-(a-Acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása 3 g (8 mmol) 46. példa szerint előállított 2-(a-acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml etil-acetátban oldunk, 2,2 g (8,8 mmol) perecetsavat adunk hozzá, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten több napon át keveijük. Az így kapott csapadékot szűrőre gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, így 2,6 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
48. példa
4-Amino-l-(2-metil-propil)-a-fenil-lH-imidazo[4,5-cJkinolin-2-metanol előállítása
2,6 g (6,7 mmol) 47. példában előállított 2-(a-acetoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid és 40 ml DKM oldatához 1,2 g (7,3 mmol) benzoil-izocianátot adunk, és az elegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd DKMnal hígítjuk, és előbb vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolban vesszük fel, katalitikus mennyiségű 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. A reakcióterméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, és a kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Az átkristályosított anyagot még kétszer, DKM hozzáadása után bepároljuk, s így 0,5 g szilárd, cím szerinti vegyülethez jutunk, olvadáspont: 125-140 °C.
Elemzés:
számított: C 72,85; H 6,4; N 16,2%;
talált: C71,9; H 5,6; N 15,6%.
Tömegszínkép (MS): m/z=347.
49. példa
2-((í-Metoxi-benzU)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
5,0 g (15 mmol) 45. példa szerint előállított 2-(a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 25 ml DMF-dal készült oldatát 0,5 g (16,6 mmol) nátrium-hidrid 100 ml DMF-dal készült, 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához adjuk, a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 1,4 ml (22,6 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá. A keverést addig folytatjuk, amíg a VRK alapján a reakció teljesen le nem játszódik. Ekkor a reakcióelegyet éténél hígítjuk, és vízzel elbontjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot DKM és hexán elegyével alaposan átkeveijük, így 4,5 g szilárd állapotú, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
50. példa
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
4,5 g (13 mmol) 49. példa szerint előállított 2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 70 ml etil-acetáttal készült oldatához 3,4 g (14 mmol) perecetsavat adagolunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt több órán át forraljuk. Ekkor az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, s így 3,9 g cím szerinti, olajszerű vegyülethez jutunk, amely állás közben megszilárdul. Szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
57. példa
2-(a.-Metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
3,9 g (10,8 mmol) 50. példa szerint előállított 2-(ametoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot 60 ml DKM-ban oldunk, 20 ml ammónium-hidroxidot adunk hozzá, és jéghűtés közben
2,2 g (11,8 mmol) p-toluolszulfonil-klorid 20 ml DKM-nal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és több órán át keverjük, utána a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 2,5 g cím szerinti, szilárd vegyülethez jutunk, olvadáspont: 183-184 °C.
Elemzés:
számított: C73,3; H6,7; N 15,5%;
talált: C73,l; H6,7; N 15,3%.
52. példa
2-(4-Klór-a.-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-]kinolin előállítása A 45. példában leírt eljárást követve 2,5 g l-(2-metilpropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint reagáltatunk 4-klór13
HU 222 111 Β1 benzaldehiddel, s így 3,1 g hozammal sárga, szilárd termékként kapjuk a cím szerinti vegyületet. Ennek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
53. példa
2-[a.-Acetoxi-(4-Klór-benzil)]-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-]kinolin előállítása A 46. példában leírt eljárást követve 2,6 g (7,1 mmol) 52. példa szerinti előállított 2-(4-klór-a-hidroxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva a kívánt terméket sűrű, olajszerű formában kapjuk; szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
54. példa
2-[a-Acetoxi-(4-klór-benzil)J-l-(2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt eljárással 2,9 g (7,1 mmol) 53.
példa szerint előállított [a-(4-klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin-2-metil]-acetátot perecetsawal oxidálva olajszerű alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet.
55. példa
4-Amino-a.-(4-klór-fenil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin-2-metanol előállítása A 48. példában leírt eljárással 3,3 g (7,8 mmol) 54.
példa szerint előállított 2-[a-acetoxi-(4-klór-benzil)]-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin-5-N-oxidot benzoil-izocianáttal reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd alakban kapjuk, olvadáspont; 140-145 °C.
Elemzés:
számított: C 66,2; H 5,6; N 14,7%;
talált: C 65,6; H 5,5; N 14,4%.
56. példa
2-(l-Hidroxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin előállítása A 54. példában leírt eljárás szerint 20 g (89 mmol) l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint valeraldehiddel reagáltatva 11,6 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
57. példa
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszer alkalmazásával 11,6 g (37 mmol) 56. példa szerint előállított a-butil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-]kinolin-2-metanolt ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
58. példa
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszer alkalmazásával 11,5 g (32 mmol) 57. példa szerint előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolint perecetsawal oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
59. példa
2-(l-Acetoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 12 g (32 mmol) 58. példában előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-]kinolin-5-N-oxidot p-toluolszulfonil-kloriddal, majd ammónium-hidroxiddal reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
60. példa
4-Amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol-hemihidrát előállítása 12 g (32 mmol) 59. példában előállított 2-(l-acetoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-]kinolin-4-amin metanolos oldatához néhány csepp 25%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk, és az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt körülbelül 1 órán át melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék egy részletét nagy térfogat DKM-nal felvesszük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és körülbelül 50 ml térfogatra pároljuk. A kapott csapadékot szűrjük, szárítjuk, s így a cím szerinti vegyületet 2,6 g hozammal fehér, kristályos termékként kapjuk, olvadáspont: 208-211 °C.
Elemzés:
számított: C 68,0; H 8,1; N 16,7%;
talált: C 67,8; H 7,7; N 16,6%.
61. példa
2-(l-Metoxi-pentil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása 3 g (9,2 mmol) 60. példában előállított 4-amino-abutil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanol szuszpenziójához 0,32 g (10,1 mmol) nátriumhidridet adunk, és a kapott keveréket körülbelül 2 órán át keveijük, majd 0,82 ml (13,8 mmol) metil-jodidot adunk az elegyhez, és a keverést másnapig folytatjuk. Az ezen időpontban végzett VRK vizsgálat szerint a reakció még nem teljes, ezért 0,25 g nátrium-hidridet, majd 2 óra elmúltával 1 ml metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez. Több órás további keverés után a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1-3% metanolt tartalmazó DKM-t használunk, s így szilárd alakban 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 125-128°C.
Elemzés:
számított: C 70,55; H 8,3; N 16,5%;
talált: C70,2; H8,3; N 16,0%.
62. példa
2-[(1 -(4-Morfolino)-pentil]-l-(2-metil-propil)-lHimidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása 3 g (9,2 mmol) 60. példa szerint előállított 4-aminoα-butil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanol és 30 ml DKM 0-5 °C-ra hűtött szuszpenziójához 1 ml (13,8 mmol) tionil-kloridot adunk. A ka14
HU 222 111 Bl pott elegyet több órán át keverjük, majd 8 ml (90 mmol) morfolint adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt addig melegítjük, amíg a VRK vizsgálat szerint a reakció teljessé nem válik. Ekkor a reakcióelegyet további mennyiségű DKM-nal hígítjuk, majd vizet és ammónium-hidroxidot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon szekvenciálisán kromatografáljuk úgy, hogy az első oszlopon eluálószerként etil-acetátot, míg a második oszlopon 1-4% metanolt tartalmazó diklór-metánt alkalmazunk, s így körülbelül 1 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd alakban, olvadáspont: 95-100 °C. A termék 1/3 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C 68,8; H 8,3; N 16,5%;
talált: C 70,2; H 8,3; N 16,0%.
63. példa
2-(l-Hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 20 g (89 mmol) 1-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint acetaldehiddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
64. példa
2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
A 49. példában leírt általános módszer alkalmazásával 3 g (11 mmol) 2-(l-hidroxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint metil-jodiddal reagáltatva 2,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
65. példa
2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
Az 50. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8,5 mmol) 64. példában leírt 2-(l-metoxietil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
66. példa
2-(l-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2,4 g (8 mmol) 65. példa szerint előállított 2-(lmetoxi-etil)- l-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezőreakcióba viszünk, s így 1 g hozammal kristályos, szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 185-189 °C. A termék 1/4 mól vízzel kristályosodik.
Elemzés:
számított: C67,4; H7,5; N 18,5%;
talált: C 67,7; H 7,4; N 18,1%.
67. példa
2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszerrel 5,8 g (0,02 mól) 16. példában előállított 2-(l-hidroxi-etil)-l(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez.
68. példa
2-(l-Acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve
6,3 g (0,02 mól) 67. példa szerint előállított 2-(l-acetoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva cím szerinti, szilárd vegyületet kapunk, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
69. példa [4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metil]-acetát-hidrát előállítása Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 4,1 g (2,5 mmol) 68. példa szerint előállított 2-(lacetoxi-etil)-l -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezőreakcióba viszünk, s így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk, olvadáspont: 152-155 °C, az elemzés szerint 1/4 molekula vizet tartalmaz.
Elemzés:
számított: C65,3; H 6,8; N 16,9%;
talált: C 65,5; H 6,8; N 16,9%.
70. példa
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 45. példában leírt általános módszer alkalmazásával 2 g (8,4 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 0,76 ml (10 mmol) (2-klór-etil)-metil-éterrel reagáltatva jutunk a cím szerinti vegyülethez. Ennek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
71. példa
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve 1 g (3,5 mmol) 70. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-etil)1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsavval oxidálva sárga, szilárd termék alakjában 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
72. példa
2-(2-Metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. példában leírt általános módszert követve
0,75 g 71. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-etil)-l-(2metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezőreakcióba viszünk, s így szilárd alakban 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 168-170 °C.
HU 222 111 Bl
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,4; H 7,4; N 18,6%.
73. példa
1- [2-(Metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]ldnolin előállítása g (4,2 mmol) 2-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin 20 ml vízmentes THF-ban készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, és összesen 2,8 ml (4,2 mmol) lítium-(diizopropil-amid) egy részletét az előbbi, lehűtött oldathoz csepegtetünk. Ezen adagolás után 10 perccel 0,45 g (4,4 mmol) N-metoxi-N-metilacetamidot adunk az elegyhez. Az N-metoxi-N-metilacetamid előállítható T. A. Oster és T. M. Harris közlése szerint [Tetrahedron Letters 24, 1851 (1983)]. 15 perc múlva a reakcióelegyet vízzel elbontjuk, a keletkezett csapadékot szűrőre gyűjtjük, és szárítjuk. így szilárd formában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
74. példa
2- (2-Hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (28,4 mmol) 73. példa szerint előállított l-[l-(metil-propil)-2-(2-oxo-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint 400 ml etanolban szuszpendálunk, 1,64 g (43,3 mmol) nátrium-[tetrahidro-borát]-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ekkor körülbelül 20 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést másnapig folytatjuk, majd vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot DKM és víz között megoszlatjuk, a DKM-réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
75. példa
2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
6,5 g (23 mmol) 74. példa szerint előállított 2-(2hidroxi-propil)- l-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint 50 ml DMF-ban oldunk, az oldatot 0 °C-ra hűtjük, 0,8 g (25 mmol) 80%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá, és az így kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keveijük, majd 2,2 ml (34 mmol) metil-jodidot teszünk hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten körülbelül 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ekkor a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, a reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítva vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2-5% metanolt tartalmazó DKM-t alkalmazunk, így a cím szerinti vegyületet 3 g hozammal nyerjük. Szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
76. példa
2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve 3 g (10 mmol) 75. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolintperecetsawal oxidálva 2,1 g hozammal jutunk a cím szerinti szilárd termékhez, olvadáspont: 125-131 °C, szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
77. példa
2-(2-Metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-cJkinolin-4-amin előállítása
Az 51. példában leírt általános eljárást követve 2 g (6,4 mmol) 76. példa szerint előállított 2-(2-metoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-Noxidot aminezve 1,3 g hozammal szilárd alakban kapjuk a cím szerinti vegyületet, olvadáspont: 139-141 °C. Elemzés:
számított: C 69,2; H 7,7; N 17,9%;
talált: C 69,1; H 7,8; N 17,8%.
78. példa
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 46. példában leírt általános módszert követve
9,4 g (33 mmol) 74. példa szerint előállított 2-(2-hidroxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint ecetsavanhidriddel reagáltatva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
79. példa
2-(2-Acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve
10,7 g (33 mmol) 78. példa szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetálva jutunk a cím szerinti 5-N-oxid-származékhoz, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
80. példa
4-Amino-a.-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c] kinolin-2-etil]-acetát előállítása
Az 51. példában leírt általános módszert követve
10,5 g (30 mmol) 79. példa szerint előállított 2-(2-acetoxi-propil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonanciaszínképével igazoltuk.
81. példa
4-Amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol előállítása A 60. példában leírt általános eljárást követve
10,2 g (30 mmol) 80. példa szerint előállított 4-aminoa-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-etil]-acetát hidrolízisével 2 g szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 196-197,5 °C.
HU 222 111 Bl
Elemzés:
számított: C 68,4; H 7,4; N 18,8%;
talált: C 68,6; H 7,5; N 18,9%.
82. példa
7-Klór-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolin előállítása
A 41. példában leírt általános módszert követve 18 g (80 mmol) 7-klór-4-hidroxi-3-nitro-kinolint tionilkloriddal klórozunk. A klórozás befejeződése után - ami vékonyréteg-kromatogrammal figyelhető meg a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 28 ml (200 mmol) trietil-amint és 10,3 g (96 mmol) 2amino-2-metil-2-propanolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet körülbelül 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ekkor a reakcióelegyet jégfürdőben lehűtjük, a kivált csapadékot összegyűjtjük, szárítjuk, így a cím szerinti szilárd terméket kapjuk. Ennek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
83. példa
7-Klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 42. példában leírt általános módszert követve
18,5 g (63 mmol) 82. példa szerint előállított 7-klór-4(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-3-nitro-kinolint redukálunk, és az így kapott diamint etoxi-ecetsawal reagáltatva jutunk a cím szerinti, sűrű, zöld, olajszerű termékhez.
84. példa
7-Klór-2‘(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve
20,9 g (63 mmol) 83. példa szerint előállított 7-klór-2(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 14,8 g szilárd cím szerinti vegyületet kapunk.
85. példa
4-Amino-7-klór-a.,a.-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása
Az 51. példában leírt általános módszert követve
14,8 g (42 mmol) 84. példa szerint előállított 7-klór-2(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxidot aminezünk, s így 8,6 g cím szerinti szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 238-240 °C. Elemzés:
számított: C58,5; H6,l; N 16,1%;
talált: C 58,4; H 6,0; N 16,0%.
86. példa l-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(hidroxi-metil)-lHimidazof 4,5-c]kinolin előállítása A 24. példában leírt általános módszert követve g (0,19 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)aminoj-kinolmt glikolsawal reagáltatva 35,7 g hozammal kapjuk a cím szerinti, drapp, szilárd vegyületet, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
87. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazof 4,5-c] lanolin előállítása A 2. példában leírt általános módszert követve
35,0 g (0,13 mól) 86. példa szerint előállított, l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(hidroxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-cjkinolint acetil-kloriddal reagáltatva 32,3 g hozammal drapp, szilárd, cím szerinti vegyületet kapunk. A magmágneses színkép adatai szerint ez a szilárd termék a kívánt vegyületen kívül körülbelül 10% diésztert tartalmaz. Ezt a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
88. példa
2-(Acetoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lHimidazof4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve g 87. példa szerint előállított 2-(acetoxi-metil)-[l(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 19,6 g hozammal kapjuk a kívánt, nyers 5-N-oxid-származékot.
89. példa
2-(Acetoxi-metil)-4-klór-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
16,7 g 88. példában előállított, nyers 5-N-oxid-származékot 1200 ml DKM-ban szuszpendálunk, és 3,5 ml foszfor-oxi-kloridot adunk hozzá erélyes keverés közben körülbelül 5 perc alatt. Mintegy másfél óra múlva a reakcióelegyet szüljük, s így 7,9 g szilárd terméket kapunk. A DKM-os szűrlethez 1,2 ml foszfor-oxi-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten körülbelül 20 órán át keveijük, majd 250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá keverés közben. A rétegeket elkülönítjük, a vizes réteget DKMnal extraháljuk. A DKM-os fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, így bézs színű szilárd anyagként 10,2 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
90. példa
4-Amino-a.,a.-dimetil-2-(hidroxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása A 9. példában leírt általános módszert követve 8,3 g (24 mmol) 89. példában előállított 2-(acetoxi-metil)-4klór-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint aminezünk, így szilárd állapotban 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 264-271 °C. Elemzés:
számított: C 62,9; H 6,3; N 19,6%;
talált: C62,9; H6,3; N 19,3%.
91. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása g (16 mmol) 3-ammo-4-(fenil-metil-amino)-kinolin és 4,5 ml (48 mmol) etoxi-ecetsav keverékét 120 °C hőmérsékleten körülbelül 3 órán át hevítjük, majd szo17
HU 222 111 Bl bahőmérsékletre hűtjük, vízzel hígítjuk, és a kapott keveréket ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk. A szilárd csapadékot szűrőre gyűjtjük, így 5,3 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, amelynek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképével igazoltuk.
92. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
A 47. példában leírt általános módszert követve
4.5 g (14 mmol) 91. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálunk, így 3,2 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk.
93. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. példában leírt általános módszert követve
3,2 g (9,6 mmol) 92. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-Noxid aminezésével 1,1 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-205 °C.
Elemzés:
számított: C 72,3; H 6,1; N 16,9%;
talált: C72,l; H 5,7; N 16,6%.
94. példa l-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lHimidazof 4,5-c] lanolin előállítása
7,5 g (32 mmol) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-kinolin és 7,5 ml (97 mmol) metoxi-ecetsav keverékét körülbelül 170 °C hőmérsékleten körülbelül 3 órán át melegítjük. A szilárd reakcióterméket 150 ml etil-acetátban oldjuk, kétszer extraháljuk, 0,2 N nátronlúgoldattal, utána vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, csontszénnel derítjük, majd körülbelül 50 ml térfogatra töményítjük. A visszamaradó oldathoz hexánt adunk, a kivált csapadékot szűrjük, szárítjuk. így 0,9 g hozammal kapjuk a cím szerinti kristályos, szilárd vegyületet, olvadáspont: 145-148°C.
Elemzés:
számított: C 67,3; H 6,7; N 14,7%;
talált: C 67,2; H 6,6; N 14,6%.
95. példa l-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoximetil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
A 47. példában leírt általános módszert követve
6.6 g (23 mmol) 94. példa szerint előállított l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 5,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek kis mintáját etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, olvadáspont: 175-197 °C.
Elemzés:
számított: C 63,8; H 6,4; N 14,0%;
talált: C 63,8; H 6,4; N 13,8%.
96. példa
4-Amino-a,a-dimetil-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l -etanol előállítása
Az 51. példában leírt általános módszert követve
4,7 g (16 mmol) 95. példa szerint előállított l-(2-hidroxi2-metil-propil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezésével 2,4 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 204-207 °C.
Elemzés:
számított: C 64,0; H 6,7; N 18,6%;
talált: C64,l; H 6,8; N 18,6%.
97. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása A 91. példában leírt általános módszert követve
46,2 g (0,20 mól) 3-amino-4-[(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino]-kinolint 62,5 g (0,6 mól) etoxi-ecetsawal reagáltatunk, s így 53,6 g szürke, szilárd, cím szerinti nyersterméket kapunk. Ennek kis mintáját toluolból átkristályosítva 3,6 g színtelen, szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 117-120 °C.
Elemzés:
számított: C 68,2; H7,l; N 14,0%;
talált: C 68,5; H7,l; N 14,0%.
98. példa
2-(Etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása A 47. példában leírt általános módszert követve
59,9 g (0,2 mól) 97. példa szerint előállított 2-(metoximetil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálva 59,9 g cím szerinti szilárd, nyersterméket kapunk.
99. példa
4-(Amino-a,a.-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l -etanol előállítása
Az 51. példában leírt általános módszert követve
30,0 g (0,095 mól) 98. példa szerint előállított 2-(etoximetil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid aminezőreakciójával 25,7 g nyers, szürkés szilárd terméket kapunk. Ennek 20,3 g tömegű mennyiségét 125 ml metanolban szuszpendáljuk, 60 ml DKM-t adunk hozzá, és csontszénnel kezeljük, majd szüljük. A szűrletet melegítéssel bepároljuk, a DKM-t eltávolítjuk, s így a térfogatot körülbelül 110 ml-re csökkentjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot szüljük, metanollal mossuk, szárítjuk, s így 12,1 g cím szerinti színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 190-193 °C.
Elemzés:
számított: C65,0; H7,l; N 17,8%;
talált: C64,8; H7,l; N 17,9%.
100. példa
4-Klór-2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
2,0 g (7,5 mmol) 3-amino-2-klór-4-[(2-hidroxi-2metil-propil)-amino]-kinolin 80 ml acetonitrillel ké18
HU 222 111 Bl szült oldatához 0,92 g (7,5 mmol) etoxi-acetil-kloridot adunk. Mintegy 5 perc múlva sárga csapadék válik ki. Az elegyhez 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet körülbelül 110 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, miközben az elegy homogénné válik. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, az acetonitrilt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot DKM-ban oldjuk, és híg ammónium-hidroxiddal mossuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk 25 ml DKM-nal. Az egyesített szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, s így 2,6 g sötétsárga, szilárd, nyersterméket kapunk, melyet (terc-butil)-metil-éterből átkristályosítva 1,8 g szilárd anyaghoz jutunk. Ennek szerkezetét magmágnesesrezonancia-színképpel igazoltuk.
101. példa
4-Amino-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol előállítása
1,0 g (3 mmol) 100. példa szerint előállított 4-klór2-(etoxi-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin és 30 ml 7%-os metanolos ammóniaoldat elegyét acélból készült, nyomásálló edényben 6 órán át körülbelül 150-160 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szobahőmérséklet alá hűtjük, a reakcióelegyet az edényből eltávolítjuk, és metanolos káliumhidroxid-oldattal kezeljük. Ezután az oldatot kis térfogatra töményítjük, vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 0,7 g szilárd, nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítunk, s így jutunk a színtelen, szilárd, cím szerinti vegyülethez.
102. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin előállítása
A 91. példában leírt általános módszert követve 4,0 g (16 mmol) 3-amino-4-(fenil-metil-amino)-kinolint 3,7 ml metoxi-ecetsawal reagáltatunk, így a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként 4,4 g hozammal kapjuk. E termék szerkezetét magmágnesesrezonanciaszínképével igazoltuk.
103. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-5-N-oxid előállítása
A 47. példában leírt általános módszert követve
4,4 g (14,5 mmol) 102. példa szerint előállított 2-(metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolint perecetsawal oxidálunk, s így szilárd alakban, 3 g hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet.
104. példa
2-(Metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előállítása
Az 51. példában leírt általános módszer alkalmazásával 3 g (9 mmol) 103. példa szerint előállított 2-(metoxi-metil)-1 -fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxidot aminezőreakcióba viszünk, s így 2,0 g cím szerinti, szilárd terméket kapunk, olvadáspont: 202-204 °C.
Elemzés:
számított: C71,7; H 5,7; N 17,6%;
talált: C71,4; H 5,7; N 17,4%.
Az antivirális hatás és az interferonindukció vizsgálata tengerimalacokon
Az alábbiakban leírt vizsgálati módszerek megmutatják a találmány szerinti vegyületek azon képességét, hogy a II. típusú herpes simplex-vírus által fertőzött tengerimalacokon kifejlődő károsodások számát és súlyosságát csökkentik, és tengerimalacokban az interferon bioszintézisét megindítják (indukálják).
200-250 g testtömegű, nőstény Hartley-tengerimalacokat metoxi-fluránnal altattunk (beszerezhető Metafane™ márkanéven a Pitman-Moore cégtől, Washington Crossing, NJ), majd az állatok hüvelyterületéről száraz gyapottamponnal kenetet vettünk. Ezután a tengerimalacokat intravaginálisan (hüvelyen belül) egy II. típusú herpes simplex 333. törzsű vírussal telített gyapottamponnal fertőztük (1 χ 105 plakk-képző egység/ml). A tengerimalacokat 7 állatból álló csoportokba osztottuk; minden egyes kezelésre egy csoportot szántunk, és egy csoportot kontrollnak alkalmaztunk (vivőanyaggal kezeltünk). A találmány szerinti vegyületeket 5% Tween 80-at [poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát, beszerezhető az Aldrich Chemical Company cégtől, Milwaukee, WI] tartalmazó vízben adagoltuk. A tengerimalacokat a fertőzés utáni 24. órától kezdve 4 egymást követő napon át naponta egyszer, orálisan kezeltük.
Az antivirális hatás
Az antivirális hatékonyságot úgy értékeltük ki, hogy összehasonlítottuk a vizsgálandó vegyületekkel kezelt tengerimalacokon kifejlődött károsodásokat a csupán vivőanyaggal kezelt tengerimalacok károsodásaival. A külső károsodásokat a fertőzés után 3, 7, 8 és 9 nappal pontoztuk az alábbi skála alkalmazásával: 0: nincsen károsodás; 1: vörösödés és duzzanat; 2: néhány kis hólyag figyelhető meg; 3: több nagyobb hólyag figyelhető meg; 4: nagy fekélyek és nekrózis figyelhető meg; 5: paralízis. Minden egyes tengerimalacon a fellépő maximális károsodást pontszámot használtuk fel a károsodás gátlásának százalékos kiszámítására az alábbi képlettel:
Σ (kezelt csoport maximális károsodást pontszáma) x 100 100-Σ (kontrollcsoport maximális károsodást pontszáma)
Az interferonindukciós hatás A vizsgálandó vegyület kezdődózisáiiak beadagolása után 24 órával minden egyes kezelt csoportból 3 tengerimalacból vérmintát vettünk a metoxi-fluránnal altatott ál- 60 latok szívéből punktúra útján. A vérmintákat gyűjtöttük, és szobahőmérsékleten hagytuk megolvadni. A szérumot kis sebességű centrifugálással elválasztottuk, és az elemzés időpontjáig -78 °C hőmérsékleten tároltuk.
HU 222 111 Bl
A tengerimalac szérumában fennálló interferonszinteket (interferonkoncentrációkat) standardizált mikrotitrálóméréssel határoztuk meg; e célra transzformált tengerimalacsejteket (ATCC CRL 1405) alkalmaztunk. Az interferon meghatározását 96 üreges mikrotitrálólemeze- 5 ken végeztük. Transzformált tengerimalacsejtek konfluens monorétegeit 199. közeggel („médium 199”; GIBCO, Grand Island, NY) hígított tengerimalac-szérummal kezeltük, és a sejteket a hígított szérumokkal másnapig 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Másnap a közeget és a szérumot eltávolítottuk, és minden egyes üregbe körülbelül 10 mengovírus plakk-képző egységet adagoltunk. Kontrollként olyan üregeket alkalmaztunk, amelyekbe nem helyeztünk tengerimalac-szérumot (víruspozitív kontroll), illetve olyan üregeket használtunk, amelyekbe nem helyeztünk vírust (vírusnegatív kontroll). A sejteket és a vírusokat a vírusok okozta sejtkárosító hatás mennyiségi meghatározása (kvantifikálása) előtt 2-3 napon át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A vírus okozta sejtkárosító (virális citopátiás) hatás kvantitatív meghatározását 0,05%-os kristályibolya-színezékkel végzett festéssel, és ezt követő spektrofotometriás abszorpcióméréssel végez10 tűk. A szérum interferontiterét egység/ml-ben fejeztük ki, ez annak a legnagyobb hígításnak a reciprok értéke, amely a sejteket a vírustól még megvédi. Eredményeinket az alábbi 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
Az antivirális hatás és interferonindukció vizsgálata tengerimalacon
A vegyület példaszáma Dózis, mg/kg A károsodás gátlásának %-os értéke Referens egység/ml
9. 2 37 266
10. 0,5 29 nem használtunk
11. 1 100 >12 800
11. 0,5 100 >12 800
11. 0,1 50 nem használtunk
12. 2 100 >12 800
12. 0,5 82 >12 800
13. 2 67 nem használtunk
20. 2 100 nem használtunk
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált, találmány szerinti vegyületek a II. típusú herpes simplexvírus által okozott károsodásokat tengerimalacon gátolják. Kimutattuk továbbá, hogy a fentebb felsorolt, vizsgált vegyületek tengerimalacon az interferon bioszintézisét is kiváltják (indukálják).
Az a-interferon indukciója emberi sejtekben
Az alábbiakban ismertetett vizsgálati módszerek igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek kiváltani az α-interferon bioszintézisét emberi sejtekben.
A találmány szerinti vegyületek α-interferont indukáló hatásának kiértékelésére in vitro körülmények között humán vérsejtrendszert alkalmaztunk. A hatást a szövetközegbe elválasztott interferon mérésével állapítottuk meg. Az interferont biológiai méréssel határoztuk meg.
A tenyésztésre használt vérsejtek előkészítése
Vénás punktúrával EDTA vákuumkémcsövekbe teljes vért vettünk. A perifériás vérből származó egymagvú sejteket a LeucoPREP™ Brand Cell elkülönítőcsövekkel állítottuk elő (beszerzési helye: Becton Dickinson-cég), és a tenyésztést 25 mM HEPES-t [4-(2hidroxi-etil)-piperazin-N’-2-etánszulfonsavat] és Lglutamint (1%-os penicillin-streptomicin-oldat hozzáadásával) tartalmazó RPMI 1640 közegben (beszerzési helye: GIBCO, Grand Island, NY), 10% autológ szérum hozzáadása mellett végeztük. Egy másik módszer segítségével 25 mM HEPES-sel és L-glutaminnal (1%os penicillin-streptomicin-oldat hozzáadásával) kiegészített RPMI 1640 közeggel 1:10 arányban hígított teljes vért alkalmaztunk. A hígított teljes vér vagy perifériás, egymagvú vérsejtek 200 μΐ térfogatú mintáit Micro-Test™ III. típusú, 96 üreges tenyésztőlemez üregeibe adagoltuk.
A vizsgálandó vegyületek előkészítése
A vegyületeket vízben, etanolban vagy dimetil-szulfoxidban oldottuk, majd desztillált vízzel, 0,01 N nátrium-hidroxid-oldattal vagy 0,01 N sósavoldattal hígítottuk. (Az oldószert a vizsgálandó vegyület kémiai sajátságaitól függően választjuk.) A vegyületeket előbb körülbelül 0,1 pg/ml-től körülbelül 5 pg/ml-ig tetjedő koncentrációtartományban vizsgáltuk; majd azokat a vegyületeket, amelyek 0,5 pg/ml koncentrációban interferonindukáló hatást mutattak, 0,01 pg/ml-től 5,0 pg/ml-ig tetjedő koncentrációtartományban tovább vizsgáltuk.
Az inkubálás
A vizsgálandó vegyület oldatát (legfeljebb 50 pl, vagy ennél kisebb térfogatban) 200 pl, perifériás egymagvú vérsejteket közegben vagy hígított teljes vérben tartalmazó üregekbe adagoltuk. A kontroliüregekbe (azaz, vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó üregekbe) oldószert és/vagy közeget helyeztünk), és szükség
HU 222 111 Β1 szerint - minden egyes üregben a végtérfogatot 250 píré egészítettük ki. A lemezeket műanyag fedéllel fedtük, enyhén megforgattuk, majd 24 órán át 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában inkubáltuk.
Elkülönítés
Az inkubálás után a lemezeket PARAFILM™-vel fedtük, majd 15 percig 4 °C hőmérsékleten Damon IEC Model CRU-5000 típusú centrifugában 1000 rpm (percenkénti fordulatszám) sebességgel centrifugáltuk. A közeget (körülbelül 175 pl) 4-8 üregből kivettük, és 2 ml térfogatú, steril liofilizálófiolákba gyűjtöttük. A mintákat az elemzés időpontjáig -70 °C hőmérsékleten tartottuk.
Az interferon elemzése, az eredmények számítása
Az interferont biológiai méréssel határoztuk meg; ehhez agyvelő-szívizom gyulladásos kihívásnak alávetett A549 humán tüdőkarcinóma-sejteket alkalmaztunk. A biológiai meghatározás módszere a következő helyen található: L. Brennan és L. H. Kronenberg: „Interferonok automatizált biológiai mérése mikropróbalemezeken”, Biotechniques 78, június-július (1983); e közleményt hivatkozásként foglaljuk e leírásunkba. A módszer rövid összefoglalásban a következő:
Különböző arányban hígított interferont A549 sejtekkel 37 °C hőmérsékleten 12-24 órán át inkubáltunk. Az inkubált sejteket agyvelő-szívizom gyulladást előidéző vírussal oltva fertőztük. A fertőzött sejteket a vírus citopátiás (sejtkárosító) hatásának kvantitatív meghatározása előtt további időn át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A vírus sejtkárosító hatását mennyiségileg úgy mértük, hogy előbb festést végeztünk, majd spektrofotometriás abszorpciót mértünk. Az eredmé10 nyékét úgy fejeztük ki, mint az a-interferon-referens egység/ml mennyiségét a NIH HU IF-L standarddal kapott értékhez viszonyítva. Az interferont úgy azonosítottuk, mint lényegében valamennyi α-interferont: megvizsgáltuk közömbösítőképességét nyúlból szárma15 zó antihumán β-interferonnal és kecskéből származó antihumán α-interferonnal szemben, ehhez agyvelő-, szívizomgyulladás-vírussal kihívott A549 sejtek monorétegeit használtuk fel. Eredményeinket az alábbi 2. táblázatban foglaltuk össze: a táblázatban egy adat hiánya arra utal, hogy az illető vegyületet abban a koncentrációban nem vizsgáltuk. A számadat előtt álló „<” jel azt jelenti, hogy a mérőmódszer érzékenységi határa feletti mennyiségben sem volt kimutatható interferon.
2. táblázat
Az α-interferon indukciója humán sejtekben
A vegyület példaszáma α-Referens egység/ml Sejttípus
A dózis koncentrációja, pg/ml
0,01 0,05 0,10 0,50 1,0 5,0
9. <1,8 16 140 750 750 750 PBM
10. - - <1,5 96 120 120 teljes vér
10. <1,3 28 140 750 750 190 PBM
11. - - 330 330 250 140 teljes vér
11. 330 330 570 570 570 570 PBM
12. - - <1,8 37 140 330 teljes vér
13. - - <1,9 10 10 4 PBM
15. - - <1,8 250 430 750 PBM
20. - - 85 440 250 190 teljes vér
20. <1,8 190 190 1000 1000 1000 PBM
23. - - <1,8 <1,8 84 250 teljes vér
27. <4 24 3300 550 370 490 PBM
29. - - <5,4 440 1000 580 PBM
30. - - <4 <4 <4 72 PBM
31. <4 18 2500 370 280 370 PBM
34. <4 <4 1600 550 180 200 PBM
37. - - <4 2500 2500 210 PBM
40. - - 680 230 210 210 PBM
44. - - 3000 430 430 760 PBM
| 48. - - 3100 840 330 1300 PBM
HU 222 111 Β1
2. táblázat (folytatás)
A vegyület példaszáma α-Referens egység/ml Sejttípus
A dózis koncentrációja, pg/ml
0,01 0,05 0,10 0,50 1,0 5,0
51. - - <5 <5 1000 330 PBM
55. - <4 1500 1500 490 PBM
60. - - 1700 430 570 570 PBM
61. - - 64 1300 330 330 PBM
62. - - <5 <5 31 760 PBM
66. - - <5 <5 1000 1000 PBM
69. <6,4 <6,4 1000 680 390 900 PBM
72. - - 200 210 220 420 PBM
77. <6,3 <6,3 2600 390 250 280 PBM
81. - - 1100 2200 460 1100 PBM
85. - - 86 100 220 230 PBM
90. <6,4 640 3000 640 420 580 PBM
93. - - 850 280 300 300 PBM
96. <6,4 44 1200 460 1000 900 PBM
99. 28 316 280 790 790 630 PBM
104. <2,7 <2,7 310 180 140 310 PBM
PBM: perifériás vérből származó egymagvú sejt
A táblázatban látható eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti, vizsgált vegyületek az interferon bioszintézisét a humán teljes vérben és/vagy a pe- 35 rifériás vérből származó egymagvú sejtekben kimutatható koncentrációkban, a dóziskoncentrációk széles tartományában indukálják.
Az interferonindukció vizsgálata egereken
Az alábbiakban leírt vizsgálati módszerrel igazolha- 40 tó, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek kiváltani az interferon bioszintézisét egereken.
Minden egyes vizsgálandó dózisszintre három, CFW törzsű hím egérből álló csoportot (csoportonként három, előzőleg nem éheztetett, 23-28 g testtömegű 45 egeret) alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyület adagolását orálisan végeztük. Ezután egy órával az első csoporttól vérmintákat vettünk. A mintákat összegyűjtöttük s centrifugáltuk. A centrifugacsőből kivettük a szérumot, két részre osztottuk, majd fagyasztóampullákba 50 helyeztük, és az elemzés időpontjáig -70 °C hőmérsékleten tartottuk. Ezt az eljárást az egerek második csoportjában a vegyületek adagolása után 2 órával, az egerek harmadik csoportjában a vegyületek adagolása után 4 órával megismételtük. 55
Az interferon elemzése, az eredmények számítása
A mintákat úgy mértük, mint ahogyan fentebb a humán sejteken bekövetkező interferonindukció elemzésével kapcsolatban leírtuk. Eredményeinket az alábbi 3. táblázatban foglaltuk össze: ezeket az eredményeket 60 egér MU-l-IF standarddal kapott értékekhez viszonyítva α,β-referens egység/ml értékekben fejeztük ki. A számadat előtt álló „<” jel azt jelenti, hogy interferon a mérőmódszer érzékenységi határa feletti mennyiségben nem volt kimutatható.
3. táblázat
Az interferon indukciója egerekben
A vegyület példaszáma Dózis, mg/kg Referens egység/ml
1 óra után 2 óra után 4 óra után
9. 30 2900 5000 4
9. 10 330 740 <47
9. 3 <47 <47 <47
9. 1 <47 <47 <47
10. 10 <120 <120 600
10. 3 <120 <120 <120
10. 1 <120 <120 <120
10. 0,3 <120 <120 <120
11. 30 850 2500 40
11. 10 1100 2500 280
11. 3 490 1900 30
11. 1 280 1100 71
HU 222 111 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület példaszáma Dózis, mg/kg Referens egység/ml
1 óra után 2 óra után 4 óra után
12. 30 850 5800 40
12. 10 850 850 40
12. 3 54 40 <18
12. 1 94 160 <18
13. 10 700 1200 400
13. 3 230 400 130
13. 1 130 530 <100
13. 0,3 <59 <130 <59
15. 10 270 3100 270
15. 3 <120 270 <120
15. 1 <120 <120 <120
15. 0,3 <120 <120 <120
20. 30 2200 8700 320
20. 10 2200 5000 100
20. 3 970 1200 140
20. 1 140 560 <47
23. 30 1200 1200 140
27. 10 130 690 <45
27. 3 <59 230 <45
27. 1 <45 <45 <45
27. 0,3 <45 <45 <45
29. 10 <45 <45 <45
29. 3 <45 <45 <45
29. 1 <45 <45 <45
29. 0,3 <45 <45 <45
30. 10 <120 600 <120
30. 3 <120 <120 <120
30. 1 <120 <120 <120
30. 0,3 <120 <120 <120
31. 10 960 5000 550
31. 3 420 420 320
31. 1 <61 140 <61
31. 0,3 <61 <61 <61
34. 10 1100 1100 180
34. 3 420 420 140
34. 1 140 320 <61
34. 0,3 <61 <61 <61
37. 10 270 <270 <270
37. 3 <120 <120 <120
37. 1 <120 <120 <120
37. 0,3 <120 <120 <120
60. 10 870 3400 1100
A vegyület példaszáma Dózis, mg/kg Referens egység/ml
1 óra után 2 óra után 4 óra után
60. 3 380 870 290
60. 1 290 1500 120
60. 0,3 120 870 <56
61. 10 290 1100 160
61. 3 290 500 120
61. 1 120 220 97
61. 0,3 <56 <56 <56
62. 10 380 1100 380
62. 3 220 870 160
62. 1 <56 97 <56
62. 0,3 <56 <56 <56
66. 10 1100 2600 380
66. 3 <74 <120 <56
66. 1 <56 <56 <56
I 66. 0,3 <56 <56 <56
40. 10 1600 1600 170
40. 3 990 1100 210
40. 1 450 450 110
40. 0,3 450 200 <29
44. 10 1800 1600 790
44. 3 1000 1500 <260
44. 1 990 <260 <260
44. 0,3 -570 510 <260
48. 10 2000 2000 -540
48. 3 1600 1600 -510
48. 1 790 940 <260
48. 0,3 <260 <260 <260
69. 10 1000 1000 <340
69. 3 <270 <150 <150
69. 1 <150 <150 <150
69. 0,3 <150 <150 <150
85. 10 2200 5700 -570
85. 3 1500 4300 -430
85. 1 -980 3900 <330
85. 0,3 670 670 <250
90. 10 750 3500 <140
90. 3 <130 570 <74
90. 1 <74 <74 <74
90. 0,3 <74 <74 <74
93. 10 2100 2900 630
93. 3 1300 1300 -260
93. 1 660 1500 340
93. 0,3 400 360 <150
HU 222 111 Bl
3. táblázat (folytatás)
A vegyület példaszáma Dózis, mg/kg Referens egység/ml
1 óra után 2 óra után 4 óra után
96. 10 2900 4700 -350
96. 3 3000 10 000 960
96. 1 3200 5000 1100
96. 0,3 2900 3400 620
99. 10 2500 4600 -220
99. 3 1600 750 -220
99. 1 2200 5100 460
99. 0,3 1600 3500 390
104. 10 3400 4500 <660
104. 3 <660 2200 <380
104. 1 -780 -780 -380
1 104. 0,3 <380 <380 <380
A táblázatban illusztrált eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek az interferon bioszintézisét egereken kimutatható mértékben indukálják.
MC-26 daganatok gátlása egerekben
Az alább ismertetett vizsgálati módszerek mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek képesek gátolni daganat növekedését egerekben.
A 0. napon nőstény CDF1 egereket intravénásán (iv.) egerenként 0,2 ml fiziológiás konyhasóoldatban tartalmazott 4 x1ο4 MC-26 vastagbéldaganat-sejttel oltottunk. Az egereket 14 nap elmúltával leöltük, tüdejüket kivettük, és WARF-keverékkel (25% etanol, 10% formaiin és 2% ecetsav vízben) fixáltuk, majd 30 percig állni hagytuk. A lebenyek elkülönítése után a sejtkolóniákat megszámoltuk. Minden egyes kezelt csoport 5 egérből állt, összehasonlítás céljából kontrollállatokat is beállítottunk.
A kezelt csoportokhoz tartozó egereket a 3., 4., 5., 6.,
7., 10., 11., 12., 13. és 14. napokon orálisan kezeltük a vizsgálandó vegyület 30 mg/kg koncentrációjú vizes szuszpenziójával (az adagolást 10 ml/kg vízzel végeztük).
A kontrollcsoportokhoz tartozó egereket a 3., 4., 5., 6. és 7. napokon orálisan 10 ml/kg konyhasóoldattal, a 10.,
11., 12., 13. és 14. napokon 10 ml/kg vízzel kezeltük.
Eredményeinket az alábbi 4. táblázatban mutatjuk be.
4. táblázat
Az MC-26 daganatokra egerekben kifejtett gátlóhatás
............ A vegyület példaszáma Kolóniák száma
11. 204±28
12. 149±21
31. 221±37
1 34' 196±20
37. 123±31
Kontroll 385±31
A 0. napon nőstény CDF1 egereket intravénásán egerenként 0,2 ml fiziológiás konyhasóoldatban tartalmazott lxlO4 MC-26 vastagbéldaganat-sejttel oltottunk. Az egereket 21 nap múlva leöltük, tüdejüket kivettük, és WARF-keverékkel fixáltuk, majd 30 percig állni hagytuk. A lebenyeket elkülönítettük és a sejtkolóniákat megszámoltuk. Minden egyes kezelt csoportban és a kontrollcsoportban 10 egeret alkalmaztunk.
A kontrollcsoporthoz tartozó egereknek a 0., 1., 2.,
3. és 4. napokon orálisan 10 ml/kg vizet adagoltunk. E csoportból 4 egér a 21. nap előtt elpusztult.
Az első kezelési csoporthoz tartozó egereknek a 0,
1., 2., 3. és 4. napokon 1 mg/kg mennyiségben orálisan, szuszpenzió alakjában a 99. példában előállított vegyületet adagoltuk 10 ml/kg vízben. E csoportból 1 egér pusztult el a 21. nap előtt.
A második kezelési csoporthoz tartozó egereknek a 0., 1., 2., 3. és 4. napokon orálisan 3 mg/kg dózisban, szuszpenzió alakjában a 99. példában előállított vegyületet adagoltuk 10 ml/kg vízben. E kezelési csoporthoz tartozó valamennyi egér túlélő volt a 21. napig.
Eredményeinket az alábbi 5. táblázatban foglaljuk össze.
5. táblázat
MC-26 daganat gátlása egerekben
Kezelés Állatszám Kolóniák száma
3 mg/kg 10 17±3
1 mg/kg 9 29±4
Kontroll 6 55±11
A táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek egerekben az MC-26 daganat kifejlődését gátolják.
A közvetett antivirális hatás vizsgálata in vitro körülmények között
Az alább ismertetett vizsgálati módszer igazolja, hogy a találmány szerinti vegyületek a vírusfertőzés előrehaladásának (súlyosbodásának) gátlására képesek.
Vénás punktúrával EDTA-vákuumkémcsövekbe teljes vért vettünk. A perifériás vérből származó, egymagvú sejteket Ficoll-PaqueR oldat (beszerezhető a Pharmacia LKB Biotechnology cégtől, Piscataway, NJ) alkalmazásával elkülönítettük, az egymagvú sejteket mostuk, foszfáttal pufferolt konyhasóoldattal (PBS), majd RPMI 1640 közeggel hígítottuk, s így a sejteket 2,5xlO6 sejt/ml végkoncentrációban kaptuk. Az egymagvú sejtek oldatából 1 ml térfogatú részleteket helyeztünk közeggel együtt 15 ml térfogatú polipropilén kémcsövekbe. Minden egyes kémcsőbe 100 pl autológ szérumot adagoltunk, a vizsgálandó vegyületet dimetil-szulfoxidban oldottuk, majd RPMI 1640 közeggel hígítottuk, és a vizsgálandó vegyület oldatát az egymagvú sejteket tartalmazó csövekbe adagoltuk, így k0,l pg/ml-től 10 pg/mlig teijedő végkoncentrációkat értünk el. A kontrollként alkalmazott kémcsövekbe vizsgálandó vegyületet nem tettünk. Ezután a kémcsöveket 24 órán át 37 °C hőmérsékleten, 5% szén-dioxidot tartalmazó atmoszférában in24
HU 222 111 Bl kubáltuk, utána a kémcsöveket 5 percig 400 χ g sebességgel centrifugáltuk. A felülúszó eltávolítása után az egymagvú sejteket 100 μΐ RPMI 1640 közegben felvettük, majd fertőzést végeztünk 100 μΐ térfogattal, amely a hólyagos szájgyulladást előidéző vírus (VSV) 105 kórokozót tartalmazó szövettenyészetét, az 50%-os fertőződózist tartalmazta. A kémcsöveket a vírus megtapadása céljából 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltuk, majd valamennyi csőbe 1 ml RPMI 1640 közeget adtunk, és az inkubálást 48 órán át 37 °C hőmérsékleten folytattuk. A csöveket lefagyasztottuk, majd a sejtek lízise céljából felolvadni hagytuk. Ezután a kémcsöveket a sejttörmelék eltávolítása céljából 5 percig 400xg sebességgel centrifugáltuk, majd a felülúszóban végeztük a mérést tízszeres arányú sorozathígítással Vero-sejteken, 96 üreges mikrotitrálólemezeken. A fertőzött sejteket a vírus citopátiás (sejtkárosító) hatásának kvantitatív meghatározása előtt 24 órán át 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A vírus citopátiás hatásának kvantitatív meghatározásához 0,05%-os kristályibolya színezékkel végzett festést használtunk. Az eredményeket a VSV gátlásának mértékében fejeztük ki, s ezt mint a kontroll-VSV hozamának és a kísérleti VSV hozama törtjének 10-es alapú logaritmusát definiáltuk [log10 (kontroll-VSV-hozam/kísérleti VSV-hozam)]. Eredményeinket az alábbi 6. táblázatban foglaltuk össze, ahol a számérték hiánya azt jelenti, hogy az adott vegyületet az adott dóziskoncentrációban nem vizsgáltuk. A kontrollkémcsövek értéke 0.
6. táblázat
Az antivirális hatás in vitro vizsgálata
A vegyület példaszáma A VSV hozamának gátlása
Dóziskoncentráció, pg/ml
10 5 l.o 0,5 0,1
15. 5 5 6 - -
27. - - 4 3 4
31. 6 5 5 - -
40. 6 7 7 - -
44. - - 7 4 3
51. - - 5 1 0
61. - - 5 7 5
66. - - 3 2 2
72. - - 5 5 5
77. - - 5 5 3
81. - - 5 4 5
85. - - 5 5 5
90. - - 5 4 5
93. - - 5 5 0
96. - - 5 5 6
99. - - 5 5 5
A táblázatban bemutatott eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek a hólyagos szájgyulladást előidéző vírussal szemben hatékonyak.

Claims (29)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, ahol az (I) általános képletben
    Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, klóratom, hidroxilcsoport, morfolinocsoport, pirrolidinocsoport, valamint (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rt jelentése 2-hidroxi-2-metil-propil- vagy 2-metil-propilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R! jelentése benzilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R! jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rj metoxi-etil- vagy 3-metoxi-propil-csoportot jelent.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése azido-, etoxi-, hidroxil-, metoxi-, morfolino- vagy metil-tio-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 4-klór-fenil-csoportot jelent.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 metilcsoportot jelent.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R2, mind R3 metilcsoportot jelent.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol mind R2, mind R3 hidrogénatomot jelent.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 n-butil-csoportot jelent.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 hidrogénatomot, R3 fenilcsoportot jelent.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti
    N-acetil-4-amino- l-(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin,
    4-amino-7-klór-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol,
    HU 222 111 Bl
    4-amino-a-(4-klór-fenil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol,
    4-amino-a,a-dimetil-2-(hidroxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol,
    4-amino-a,a-dimetil-2-(2-metoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-1 -etanol,
    4-amino-a,a-dimetil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol,
    4-amino-N-(hidroxi-etil)-N-metil-l-(fenil-metil)lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metán-amin-hemihidrát,
    4-amino-a-metil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-etanol,
    4-amino-a-metil-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol,
    4-amino-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin2-metanol,
    4-amino-l-(2-metil-propil)-a-fenil-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol,
    2-(azido-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(klór-metil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-hidroklorid,
    2-(etoxi-metil)-1 -(3 -metoxi-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(etoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(etoxi-metil)-1 -(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(a-metoxi-benzil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    1- (2-metoxi-etil)-2-(metoxi-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2- (2-metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(l-metoxi-etil)-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(metoxi-metil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(metoxi-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(l -metoxi-pentil)-1 -(2-metil-propil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(2-metoxi-propil)-1 -(2-metil-propil)- lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    1 -(2-metil-propil)-2-(morfolino-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    1 -(2-metil-propil)-2-(pirrolidino-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(metil-tio-metil)- l-(fenil-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin,
    2-(morfolino-metil)-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, és
    2-[l-(morfolino)-pentil]-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti
    4-amino-a-butil-l-(2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2-metanol,
    4-amino-a,a-dimetil-2-(etoxi-metil)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-l-etanol, és
    4-amino-l-(fenil-metil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-2metanol, valamint e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói.
  16. 16. Antivirális hatású gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület - ahol R, Rb R2, R3 és X jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának a vírusfertőzést megelőző és/vagy előrehaladását gátló hatású mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
  17. 17. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
    Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, klóratom, hidroxilcsoport, morfolinocsoport, pirrolidinocsoport, valamint (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    P jelentése eltávolítható védőcsoporttal rendelkező hidroxilcsoport;
    R3 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; acil-oxi-alkil-csoport, ahol az acil-oxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy aroil-oxi-csoport, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    klórozunk (X) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3, Rs és P jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    ii) a kapott (X) általános képletű vegyületet amináljuk és a P-csoportból a hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk (XII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3és Rs jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    a kapott (XII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját kívánt esetben az X jelentésében megadott más csoporttá alakítjuk a következő módon:
    HU 222 111 Bl
    i) X helyében klóratomot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (XII) általános képletű vegyületet klórozunk;
    ii) X helyében 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (XII) általános képletű vegyületet alkilezünk;
    iii) X helyében morfolinocsoportot vagy pirrolidinocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet morfolinnal vagy pirrolidinnel reagáltatunk;
    iv) X helyében azidocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet egy aziddal reagáltatunk;
    v) X helyében 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet (1-4 szénatomos alkil)-aminnal és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-aminnal reagáltatunk;
    vi) X helyében (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet (1-4 szénatomos alkil)-tiollal reagáltatunk;
    vii) X helyében aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy iv) eljárással kapott azidovegyületet redukálunk;
    viii) X helyében (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy vii) eljárással kapott aminovegyületet 1-4 szénatomos alkánsavanhidriddel reagáltatunk;
    és ha R5 jelentése acil-oxi-alkil-csoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk Rt helyében hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására; és az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  18. 18. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
    Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, klóratom, hidroxilcsoport, morfolinocsoport, pirrolidinocsoport, valamint (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    P jelentése eltávolítható védőcsoporttal rendelkező hidroxilcsoport;
    Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; acil-oxi-alkilcsoport, ahol az acil-oxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy aroil-oxicsoport, és az alkilcsoport 1-6 szénatomos; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    egy alkil-szulfonil-kloriddal vagy egy aril-szulfonil-kloriddal reagáltatunk;
    ii) a kapott vegyületet amináljuk és a P-csoportból a hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk (XII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3 és Rs jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    a kapott (XII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját kívánt esetben az X jelentésében megadott más csoporttá alakítjuk a következő módon:
    i) X helyében klóratomot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (XII) általános képletű vegyületet klórozunk;
    ii) X helyében 1-4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (XII) általános képletű vegyületet alkilezünk;
    iii) X helyében morfolinocsoportot vagy pirrolidinocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet morfolinnal vagy pirrolidinnel reagáltatunk;
    iv) X helyében azidocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet egy aziddal reagáltatunk;
    v) X helyében 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet (1-4 szénatomos alkil)-aminnal és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-aminnal reagáltatunk;
    vi) X helyében (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet (1-4 szénatomos alkil)-tiollal reagáltatunk;
    vii) X helyében aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy iv) eljárással kapott azidovegyületet redukálunk;
    viii) X helyében (1-4 szénatomos alkanoil)-NHcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy vii) eljárással kapott aminovegyületet 1-4 szénatomos alkánsavanhidriddel reagáltatunk;
    és ha Rs jelentése acil-oxi-alkil-csoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk Rj helyében hirdoxi-(l-6 szénatomos alkil)-cso27
    HU 222 111 Β1 portot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására; és az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  19. 19. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
    Rí jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoport, aminocsoport, 1 -4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, klóratom, hidroxilcsoport, morfolinocsoport, pirrolidinocsoport, valamint (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R, R2 és R3 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    P jelentése eltávolítható védőcsoporttal rendelkező hidroxilcsoport;
    Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport; acil-oxi-alkilcsoport, ahol az acil-oxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy aroil-oxicsoport és az alkilcsoport 1-6 szénatomos; (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    egy Rj-E-NCO általános képletű izocianáttal reagáltatunk, ahol a képletben E jelentése -C(=O)- csoport; és Rj jelentése alkil-, aril- vagy alkenilcsoport, (XI) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3, R5 és P jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    ii) a kapott (XI) általános képletű vegyületet hidrolizálunk és a P-csoportból a hidroxi-védőcsoportot eltávolítjuk (XII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3 és Rj jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    a kapott (XII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját kívánt esetben az X jelentésében megadott más csoporttá alakítjuk a következő módon:
    i) X helyében klóratomot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (XII) általános képletű vegyületet klórozunk;
    ii) X helyében 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy (XII) általános képletű vegyületet alkilezünk;
    iii) X helyében morfolinocsoportot vagy pirrolidinocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet morfolinnal vagy pirrolidinnel reagáltatunk;
    iv) X helyében azidocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet egy aziddal reagáltatunk;
    v) X helyében 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet (1-4 szénatomos alkil)-aminnal és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-aminnal reagáltatunk;
    vi) X helyében (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy i) eljárással kapott vegyületet (1-4 szénatomos alkil)-tiollal reagáltatunk;
    vii) X helyében aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy iv) eljárással kapott azidovegyületet redukálunk;
    viii) X helyében (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, egy vii) eljárással kapott aminovegyületet 1-4 szénatomos alkánsavanhidriddel reagáltatunk;
    és ha R5 jelentése acil-oxi-alkil-csoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk Rj helyében hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására; és az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  20. 20. A 17., 18. vagy 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben X jelentése klóratom, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet, ahol Rb R2, R3 és R5 jelentése a hivatkozott igénypontban definiált, klórozunk, és ha R5 jelentése acil-oxi-alkil-csoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.
  21. 21. A 17., 18. vagy 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben X jelentése 1-morfolino-, 1-pirrolidino-, azido- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport, azzal jellemezve, hogy az eljárás során
    i) egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol Rb R2, R3 és R5 jelentése a hivatkozott igénypontban definiált, klórozunk (XV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R} és Rs jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; és ii) az i) lépésben kapott terméket egy nukleofil vegyülettel reagáltatjuk, amely nukleofil vegyület a következők közül megválasztott: nátriumazid, morfolin, pirrolidin és 1-4 szénatomos alkántiol;
    HU 222 111 Β1 és ha R5 jelentése acil-oxi-alkil-csoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.
  22. 22. A 17., 18. vagy 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet, ahol Rb R2, R3 és R5 jelentése a hivatkozott igénypontban definiált, alkilezünk, és ha R5 jelentése acil-oxi-alkil-csoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.
  23. 23. A 17., 18. vagy 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése aminocsoport, azzal jellemezve, hogy az eljárás során
    i) egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol Rb R2, R3 és R5 jelentése a hivatkozott igénypontban definiált, klórozunk (XV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3 és Rs jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    ii) az i) lépésben kapott vegyületet nátrium-aziddal reagáltatjuk;
    iii) az ii) lépésben kapott vegyületet redukáljuk;
    és ha R5 jelentése acil-oxi-alkil-csoport, akkor a (XII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.
  24. 24. A 17., 18. vagy 19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X jelentése (1-4 szénatomos alkil)-amino-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport, azzal jellemezve, hogy az eljárásban még a következő lépéseket alkalmazzuk:
    i) egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol R! R2, r3 és R5 jelentése a hivatkozott igénypontban definiált, klórozunk (XV) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3 és Rs jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    ii) az i) lépésben kapott vegyületet nátrium-aziddal reagáltatjuk;
    iii) az ii) lépésben kapott vegyületet redukáljuk (XVI) általános képletű vegyületek előállítására;
    iv) az iii) lépésben kapott terméket egy acilezőszerrel vagy egy alkilezőszerrel reagáltatjuk.
  25. 25. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
    Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy
    i) egy (XVII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R, Rj, R2,R3és Vjelentése a fentiekben megadottakkal azonos; klórozunk (XVIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, Rj, R2, R3 és Vjelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    ii) a kapott vegyületet amináljuk; és az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  26. 26. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
    Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzaljellemezve, hogy
    i) egy (XVII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R, Rj, R2, R3és Árjelentése a fentiekben megadottakkal azonos; egy alkil-szulfonil-kloriddal vagy egy aril-szulfonil-kloriddal reagáltatunk, ii) a kapott vegyületet amináljuk; és az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  27. 27. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
    Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; azzal jellemezve, hogy
    i) egy (XIX) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R, R2, R3és Árjelentése a fentiekben megadottakkal azonos; és
    Rs jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, acil-oxi-alkilcsoport, ahol az acil-oxi-csoport 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoport vagy aroil-oxicsoport és az alkilcsoport 1-6 szénatomos;
    HU 222 111 Β1 (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    egy Rj-E-NCO általános képletű izocianáttal reagáltatjuk, ahol a képletben E jelentése -C(=O)- csoport; és Rí jelentése alkil-, aril- vagy alkenilcsoport, a (XX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben
    R, R2, R3, Rs és X jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    ii) a kapott vegyületet hidrolizáljuk; és az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  28. 28. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben
    Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom; azzal jellemezve, hogy
    i) egy (XXI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben
    R és Rj jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    egy (X)(R2)(R3)CO2C1 általános képletű sav-kloriddal vagy (X)(R2)(R3)CO2H általános képletű karbonsavval reagáltatjuk (XVIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R, Rj, R2, R3 és ^jelentése a fentiekben megadottakkal azonos;
    ii) a kapott vegyületet amináljuk; és az (I) általános képletű vegyületet izoláljuk, és kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
  29. 29. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vagy 17-28. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol a képletben Rj jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, hidroxi-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy benzilcsoport;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
    X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (1-4 szénatomos alkanoil)-NH-csoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkil- és/vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport, klóratom, hidroxilcsoport, morfolinocsoport, pirrolidinocsoport, valamint (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoport; és
    R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU9302457A 1991-03-01 1992-02-20 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására HU222111B1 (hu)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9701082A HU220667B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok
HU9701087A HU9701087D0 (en) 1991-03-01 1992-02-20 1-substituted 1h-imidazo[4,5-c]quinolin derivatives for producing 1-and 2-substituted 1h-imidazo[4,5-c]quinoline-4-amine derivatives

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66292691A 1991-03-01 1991-03-01
US68732691A 1991-04-18 1991-04-18
PCT/US1992/001305 WO1992015582A1 (en) 1991-03-01 1992-02-20 1-SUBSTITUTED, 2-SUBSTITUTED 1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-4-AMINES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302457D0 HU9302457D0 (en) 1993-11-29
HUT67026A HUT67026A (en) 1995-01-30
HU222111B1 true HU222111B1 (hu) 2003-04-28

Family

ID=27098631

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701084A HU222251B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok
HU9701083A HU222247B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok
HU9302457A HU222111B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
HU9701089A HU222250B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
HU95P/P00753P HU211242A9 (en) 1991-03-01 1995-07-03 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701084A HU222251B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1-és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-(szubsztituált)-származékok
HU9701083A HU222247B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxid-származékok

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701089A HU222250B1 (hu) 1991-03-01 1992-02-20 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható intermedierek
HU95P/P00753P HU211242A9 (en) 1991-03-01 1995-07-03 1-substituted, 2-substituted 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0872478B1 (hu)
JP (1) JP2955019B2 (hu)
AT (2) ATE229943T1 (hu)
AU (2) AU658621B2 (hu)
CA (2) CA2104782C (hu)
CZ (1) CZ285050B6 (hu)
DE (2) DE69229114T2 (hu)
DK (2) DK0582581T3 (hu)
ES (2) ES2131070T3 (hu)
HU (5) HU222251B1 (hu)
IE (1) IE920605A1 (hu)
IL (2) IL114570A (hu)
NO (1) NO303729B1 (hu)
NZ (1) NZ241784A (hu)
PH (1) PH31614A (hu)
SG (2) SG46492A1 (hu)
UA (1) UA32546C2 (hu)
WO (1) WO1992015582A1 (hu)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
KR100341341B1 (ko) * 1993-07-15 2002-11-25 미네소타 마이닝 앤드 매뉴팩춰링 캄파니 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
US5648516A (en) * 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6133547A (en) * 1996-09-05 2000-10-17 Medtronic, Inc. Distributed activator for a two-dimensional shape memory alloy
US5939090A (en) * 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JPH10298181A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
EP1541572A1 (en) * 2000-12-08 2005-06-15 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05000893A (es) * 2002-07-23 2005-09-30 Biogal Gyogyszergyar Preparacion de 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas a traves de compuestos intermedios 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-ftalimida.
AU2004278014B2 (en) 2003-10-03 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
AR046781A1 (es) 2003-11-25 2005-12-21 3M Innovative Properties Co Derivados de imidazoquinolinas. composiciones farmaceuticas.
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
JP2008530022A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫反応調節物質を含む水性ゲル処方物
MX291624B (es) 2005-02-18 2011-11-04 Novartis Vaccines & Diagnostic Inmunogenos de escherichia coli uropatogenica.
AU2006214064B2 (en) 2005-02-18 2012-04-26 J. Craig Venter Institute, Inc. Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
US8178677B2 (en) 2005-02-23 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091647A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
US7943636B2 (en) 2005-04-01 2011-05-17 3M Innovative Properties Company 1-substituted pyrazolo (3,4-C) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
PT2368572T (pt) 2005-11-04 2020-06-16 Seqirus Uk Ltd Vacinas com adjuvante dotadas de antigénios não-virião preparados a partir de vírus da gripe cultivado em cultura celular
US20090304742A1 (en) 2005-11-04 2009-12-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccines with reduced amount of emulsion adjuvant
AU2006311871B2 (en) * 2005-11-04 2011-03-03 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazoquinolines and methods
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
CA2628424A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
KR20080089663A (ko) 2006-01-27 2008-10-07 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 게엠베하 운트 콤파니 카게 적혈구응집소 및 기질 단백질을 함유한 인플루엔자 백신
AU2007231027B2 (en) 2006-03-24 2013-10-03 Novartis Influenza Vaccines Marburg Gmbh Storage of influenza vaccines without refrigeration
SG173336A1 (en) 2006-03-31 2011-08-29 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
PT2054431E (pt) 2006-06-09 2011-11-03 Novartis Ag Confórmeros de adesinas bacterianas
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
WO2008016475A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Immune response modifier compositions and methods
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
AU2007297178B2 (en) 2006-09-11 2014-07-24 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
WO2008068631A2 (en) 2006-12-06 2008-06-12 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
MY150519A (en) * 2007-05-08 2014-01-30 Astrazeneca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
NZ582595A (en) 2007-06-27 2012-07-27 Novartis Ag Low-additive influenza vaccines
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
PT2268618E (pt) * 2008-03-03 2015-10-12 Novartis Ag Compostos e composições moduladores da actividade tlr
NZ587798A (en) 2008-03-18 2013-06-28 Novartis Ag Improvements in the preparation of influenza virus vaccine antigens utilising a phosphate buffer
CN103396415B (zh) * 2008-03-24 2016-08-10 4Sc股份有限公司 新的取代的咪唑并喹啉化合物
EP2403526B1 (en) 2009-03-06 2019-05-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Chlamydia antigens
JP5830009B2 (ja) 2009-04-14 2015-12-09 ノバルティス アーゲー Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓに対して免疫化するための組成物
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
US20120164176A1 (en) 2009-07-15 2012-06-28 Kurt Swanson Rsv f protein compositions amd methods for making same
SG178035A1 (en) 2009-07-16 2012-03-29 Novartis Ag Detoxified escherichia coli immunogens
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011084726A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company BIS [4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM] 4-[(3-CARBOXYLATO-2-HYDROXYNAPHTHALEN-1-YL)METHYL]-3-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
WO2011084725A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
US9173954B2 (en) 2009-12-30 2015-11-03 Glaxosmithkline Biologicals Sa Polysaccharide immunogens conjugated to E. coli carrier proteins
ES2661978T3 (es) 2010-05-26 2018-04-04 Selecta Biosciences, Inc. Vacunas multivalentes de nanovehículos sintéticos
HUE051711T2 (hu) 2010-06-01 2021-03-29 Seqirus Uk Ltd Influenzavakcina antigénjeinek koncentrálása liofilizálás nélkül
PL2575873T3 (pl) 2010-06-01 2016-06-30 Novartis Ag Zatężanie i liofilizacja antygenów szczepionkowych grypy
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
ES2531577T3 (es) 2010-08-20 2015-03-17 Novartis Ag Conjuntos de agujas para la administración de vacuna soluble contra la gripe
EA201390660A1 (ru) 2010-11-05 2013-11-29 Селекта Байосайенсиз, Инк. Модифицированные никотиновые соединения и связанные способы
ES2727836T3 (es) 2011-01-26 2019-10-21 Glaxosmithkline Biologicals Sa Régimen de inmunización del VRS
CA2835644C (en) 2011-05-13 2021-06-15 Novartis Ag Pre-fusion rsv f antigens
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
EP2729178A1 (en) 2011-07-08 2014-05-14 Novartis AG Tyrosine ligation process
MX354924B (es) 2011-11-07 2018-03-22 Novartis Ag Molecula portadora que comprende un antigeno spr0096 y un spr2021.
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
CA2885625A1 (en) 2012-10-02 2014-04-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Nonlinear saccharide conjugates
SI2925355T1 (en) 2012-11-30 2018-04-30 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Antigens and combinations of Pseudomonas antigens
MX369611B (es) * 2013-02-01 2019-11-14 Wellstat Therapeutics Corp Compuestos de amina que tienen actividad anti-inflamatoria, antifungica, antiparasitaria y anticancer.
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
MX2016012538A (es) 2014-03-26 2016-12-14 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigenos estafilococicos mutantes.
KR101905292B1 (ko) 2014-04-22 2018-11-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 4-아미노-이미다조퀴놀린 화합물
SI3265458T1 (sl) 2015-03-06 2019-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepin dikarboksamidne spojine
WO2017046675A1 (en) * 2015-09-14 2017-03-23 Pfizer Inc. Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors
WO2017046112A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
JP7022702B2 (ja) 2016-05-23 2022-02-18 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
CN109153648B (zh) 2016-05-23 2022-07-22 豪夫迈·罗氏有限公司 具有叔酰胺官能团的苯并氮杂卓二甲酰胺化合物
WO2017216054A1 (en) 2016-06-12 2017-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidinyl benzazepine carboxamide compounds
TWI674261B (zh) * 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
EP3625231B1 (en) * 2017-05-19 2022-07-20 Superb Wisdom Limited Derivatives of resiquimod
US11517567B2 (en) * 2017-06-23 2022-12-06 Birdie Biopharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
EP0385630B1 (en) * 1989-02-27 1996-11-27 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo(4,5-c)Quinolin-4-amines as antivirals

Also Published As

Publication number Publication date
NZ241784A (en) 1995-06-27
EP0582581B1 (en) 1999-05-06
CZ178893A3 (en) 1995-10-18
ATE179711T1 (de) 1999-05-15
ES2131070T3 (es) 1999-07-16
AU1566992A (en) 1992-10-06
IL114570A0 (en) 1995-11-27
IL114570A (en) 1996-10-31
HU222250B1 (hu) 2003-05-28
EP0582581A1 (en) 1994-02-16
CA2104782C (en) 2001-08-07
HU222247B1 (hu) 2003-05-28
EP0872478A2 (en) 1998-10-21
IE920605A1 (en) 1992-09-09
NO303729B1 (no) 1998-08-24
JP2955019B2 (ja) 1999-10-04
IL101110A0 (en) 1992-11-15
DE69229114D1 (de) 1999-06-10
AU673309B2 (en) 1996-10-31
DE69232878D1 (de) 2003-01-30
NO933069L (no) 1993-11-01
HU9701084D0 (en) 1997-08-28
ES2186034T3 (es) 2003-05-01
HUT67026A (en) 1995-01-30
CA2289219C (en) 2003-05-20
PH31614A (en) 1999-01-12
UA32546C2 (uk) 2001-02-15
JPH06504789A (ja) 1994-06-02
SG46492A1 (en) 1998-02-20
HU222251B1 (hu) 2003-05-28
NO933069D0 (no) 1993-08-27
HU9701083D0 (en) 1997-08-28
CZ285050B6 (cs) 1999-05-12
EP0872478A3 (en) 1998-11-04
HU211242A9 (en) 1995-11-28
HU9701089D0 (en) 1997-08-28
DE69229114T2 (de) 1999-11-04
ATE229943T1 (de) 2003-01-15
SG70625A1 (en) 2000-02-22
IE990988A1 (en) 2000-12-13
HU9302457D0 (en) 1993-11-29
DE69232878T2 (de) 2003-11-20
CA2289219A1 (en) 1992-09-02
WO1992015582A1 (en) 1992-09-17
AU658621B2 (en) 1995-04-27
AU2715795A (en) 1995-09-21
CA2104782A1 (en) 1992-09-02
DK0872478T3 (da) 2003-03-31
IL101110A (en) 1995-12-08
DK0582581T3 (da) 1999-11-08
EP0872478B1 (en) 2002-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222111B1 (hu) 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására
US6608201B2 (en) Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5741909A (en) 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amines
JP3571342B2 (ja) 縮合シクロアルキルイミダゾピリジン
JP2942584B2 (ja) オレフィン系１Ｈ―イミダゾ〔４，５―ｃ〕キノリン―４―アミン
KR100233313B1 (ko) 1-치환된1H-이미다조(4,5-c)퀴놀린-4-아민, 그의 중간생성물 및 약학 조성물
KR100341341B1 (ko) 이미다조[4,5-c]피리딘-4-아민
EP0145340B1 (en) 1H-Imidazo[4,5-c]quinolines and 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HU221430B (en) Imidazo[4,5-c]quinoline amines, their use for producing pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing them
KR100235389B1 (ko) 1-치환된, 2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
IE83826B1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IE19990988A1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030203

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees