CZ285050B6 - 1-Substituované, 2-substituované-1H-imidazo/4,5-c /chinolin-4-aminy - Google Patents

1-Substituované, 2-substituované-1H-imidazo/4,5-c /chinolin-4-aminy Download PDF

Info

Publication number
CZ285050B6
CZ285050B6 CZ931788A CZ178893A CZ285050B6 CZ 285050 B6 CZ285050 B6 CZ 285050B6 CZ 931788 A CZ931788 A CZ 931788A CZ 178893 A CZ178893 A CZ 178893A CZ 285050 B6 CZ285050 B6 CZ 285050B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
imidazo
quinolin
amines
substituted
Prior art date
Application number
CZ931788A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ178893A3 (en
Inventor
John F. Gerster
Stephen L. Crooks
Kyle J. Lindstrom
Original Assignee
Minnesota Mining And Manufacturing Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining And Manufacturing Company filed Critical Minnesota Mining And Manufacturing Company
Publication of CZ178893A3 publication Critical patent/CZ178893A3/cs
Publication of CZ285050B6 publication Critical patent/CZ285050B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Abstract

1-Substituované, 2-substituované 1H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminy vzorce I, kde X je vybráno ze skupiny zahrnující alkoxy, alkoxyalkyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, alkylamido, amino, substituovanou amino nebo hydroxyalkyl, kde substituentem je alkyl, azido, chlor, hydroxy, 1-morfolino, 1-pyrrolidino a alkylthio. Tyto sloučeniny působí jako antivirová činidla, indukující biosyntézu interferonu a inhibují tvorbu tumorů na zvířecích modelech. Jsou popsány meziprodukty pro přípravu uvedených sloučenin, farmaceutické přípravky, obsahující takové sloučeniny a farmakologické metody použití uvedených sloučenin. ŕ

Description

1-Substituované, 2-substituované lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminy, meziprodukty pro jejich výrobu a antivirové farmaceutické přípravky je obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká 1-substituovaných, 2-substituovaných lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů, meziproduktů pro jejich výrobu a antivirových farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
První hodnověrná zpráva o lH-imidazo/4,5-c/chinolinovém kruhovém systému, Backman a spol., J. Org. Chem. 15, 1278-1284 (1950), popisuje syntézu l-(6-methoxy-8-chinolin)-2methyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolinu pro možné použití jako činidla proti malarii. Následně jsou uváděny syntézy různých substituovaných lH-imidazo/4,5-c/chinolinů. Například Jain a spol., J. Med. Chem. 11, str. 87-92 (1968) syntetizovali sloučeninu 1—/2—(4—piperidyl)ethyl/—1H— imidazo/4,5-c/chinolin jako možné antikonvulzantní a kardiovaskulární činidlo. Také Baranov a spol., Chem. Abs. 85, 94362 (1976) uvádí některé 2-oxo-imidazo/4,5-c/chinoliny a Berenyi a spol., J. Heterocyclic Chem. 18, 1537-1540 (1981) popisuje některé 2-oxoimidazo/4,5c/chinoliny.
Některé antivirově účinné lH-imidazo/4,5-c/chino)in^4—aminy jsou popsány v US patentu 4689338 (Gerster). Tyto sloučeniny jsou substituovány v poloze 1 alkylem, hydroxyalkylem, acyloxyalkylem, benzylem, fenylethylem nebo substituovaným fenylethylem a v poloze 2 vodíkem, alkylem, benzylem nebo substituovaným benzylem, fenylethylem nebo fenylem. Dále je o těchto sloučeninách známo, že indukují biosyntézu interferonu. Další antivirově účinné 1Himidazo/4,5-c/chinolin-4-aminy, substituované v poloze 1 alkenylovými substituenty jsou popsány v US patentu č. 4929624 (Gerster).
US patent 4698348 (Gerster) popisuje lH-imidazo/4,5-c/-chinoliny, které jsou aktivní jako broncholidilátory, jako jsou 4-substituované lH-imidazo/4,5-c/chinoliny, kde 4-substituentem je kromě jiného vodík, chlor, alkylamino nebo dialkylamino a 2-substituentem je, kromě jiného, hydroxyalkyl, aminoalkyl nebo alkanamidoalkyl. Uvedený patent také popisuje 3-amino a 3nitro-chinolinové meziprodukty substituované v poloze 4 hydroxyalkyiamino nebo cyklohexylmethylamino a lH-imidazo/4,5-c/chinolin-N-oxidové meziprodukty substituované v poloze 2, kromě jiného, hydroxyalkylem, aminoalkylem nebo alkanamidoalkylem.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 1-substituované, 2-substituované lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4aminy obecného vzorce I
(I) kde
Ri je vybrán ze skupiny zahrnují vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; hydroxyalkyl s jedním až šesti atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)-ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
X je vybrán ze skupiny, zahrnující alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, alkoxyalkyl kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, halogenalkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, hydroxyalkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylamino, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, amino, substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, azido, chlor, hydroxy, 1-morfolino, 1-pyrrolidino a alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a
R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Předmětem vynálezu jsou dále 1-substituované, 2-substituované lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4aminy obecného vzorce I
N
P
(I)
-2CZ 285050 B6
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
P je vybrán ze skupiny zahrnující alkanoyloxy sjedná až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde alkanoylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a benzoyloxy,
R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu výše definovaných cílových lH-imidazo[4,5c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce Va
kde
Y je -NO2 nebo -NH2,
R4 je alkoxyalkyl, kde alkoxylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje dva až šest atomů uhlíku a
R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu cílových lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminů obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce Vila
R (Vila) kde
R'4 je alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku a
R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu cílových lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminů obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce IXa
O
R (IXa) kde
Rs je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloyxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
G je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, alkoxyalkyl, kde alkoxyskupína obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, azido-chlor, 1-morfolino, 1-pyrrolidino, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde alkanoylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a benzoyloxy, s tou podmínkou, že když G je alkylamido s 1 až 4 atomy uhlíku, pak R5 je alkenyl, substituovaný alkenyl nebo alkoxyalkyl, jako jsou definovány výše a
R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu cílových lH-imidazo[4,5-c]-chinolin—4-aminů obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu jsou dále také sloučeniny obecného vzorce Xla
(Xla)
R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupína obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
Z je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až Čtyři atomy uhlíku, hydroxyalkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, oxoalkyl se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde alkanoylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, azido, chlor, 1-morfolino, 1-pyrrolidino, alkylthio sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, hydroxy, alkanoyloxy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a benzoyloxy,
Q je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, chlor a Rj-E-ΝΗ-, kde R, je alkylskupina obsahující dva až deset atomů uhlíku nebo benzylskupina a E je hydrolyticky aktivní funkční skupina stou podmínkou, že je-li Q Rj-E-ΝΗ-, pak Z je jiný než hydroxy, substituovaná aminoskupina nebo hydroxyalkylskupina, jak jsou definovány výše a s další podmínkou, že je-li Q vodík nebo chlor a Z je alkylamido nebo hydroxyalkyl, jak jsou definovány výše, pak R5 je alkenyl, substituovaný alkenyl nebo alkoxyalkyl, jak jsou definovány výše a
R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu cílových lH-imidazo[4,5-c]-chinolin-4-aminů obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále také antivirový farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje výše definovaný cílový lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin a farmaceutický přijatelné vehikulum, přičemž lH-imidazo[4,5-c]-chinolin^l-amin je přítomný v množství účinném pro inhibici a/nebo prevenci rozvoje virové infekce.
Ri v obecném vzorci I výhodně obsahuje dva až asi deset atomů uhlíku. Výhodněji R; obsahuje dva až asi osm atomů uhlíku. Nejvýhodněji Ri znamená 2-methyIpropyl nebo benzyl.
X v obecném vzorci I je výhodně azido, hydroxy, ethoxy, methoxy, 1-morfolino nebo methylthio, zejména v případech, kde Ri je 2-methylpropyl. 2-hydroxy-2-methylpropyl nebo benzyl.
Další substituenty ve sloučeninách vzorce I pak obsahují alkylový radikál (např. R když R je alkoxy nebo alkyl, nebo X, když X je alkylamido), který výhodně obsahuje dva atomy uhlíku nebo, výhodněji, jeden atom uhlíku v každém alkylovém radikálu.
Je výhodné, je-li R ve vzorce I vodík.
Nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I zahrnují hemihydrát 4-amino-a-butyl-l-(2methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanoIu, 4-amino-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol, 2-ethoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin a 4-amino-l-fenylmethyl-l H-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol.
-6CZ 285050 B6
Sloučenina podle vynálezu může být připravena jak je popsáno dále v reakčním schématu, kde R, Ri, R2, R3 a X mají výše definovaný význam a kde P je hydroxylová chránící skupina, která následně může být odstraněna jako je alkanoyloxy (např. acetoxy), nebo aroyloxy (např. benzoyloxy) a R5 má význam dříve uvedený pro Ri mimo hydroxyalkylu a vodíku.
Mnohé z chinolinů obecného vzorce III jsou známé sloučeniny (viz např. US patent 3700674 a v něm uváděné citace). Ty, které nejsou známé se mohou připravit známými metodami, například ze 4-hydroxy-3-nitrochonilinů jak je ilustrováno ve stupni (1) schéma. Stupeň (1) může být proveden reakcí 4-hydroxy-3-nitrochinolinu vzorce II s chloračním činidlem jako je thionylchlorid nebo oxychlorid fosforečný. Reakce se výhodně provádí v Ν,Νdimethylformamidu, popřípadě za přítomnosti methylenchloridu a je výhodně spojena se zařízením. Výhodně se volí velký molámí přebytek oxychloridu fosforečného. Použití asi 1-2 mol oxychloridu fosforečného na mol 4-hydroxy-3-nitrochinolinu vzorce II bylo shledáno zvláště výhodným.
Ve stupni (2) reaguje 3-nitro-4-chlorchinolin vzorce III za zahřívání s aminem vzorce R5NH2, kde R5 má výše definovaný význam, ve vhodném rozpouštědle jako je voda, dichlormethan nebo tetrahydrofuran, za vzniku chinolinů vzorce IV. Stupně (1) a (2) mohou být kombinovány, takže 3-nitro-4-chinolin nemusí být izolován před reakcí se sloučeninou vzorce R5NH2. Taková reakce je uvedena v příkladech 134 a 188 (stupeň A) US patentu 4689338, citovaném zde jako odkaz.
Sloučenina vzorce IV je redukována ve stupni (3) výhodně za použití katalyzátoru jako je platina na uhlí, za vzniku sloučeniny vzorce V. Obvykle se pracuje v Parrově aparatuře v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo nižší alkanol.
Ve stupni (4) reaguje meziprodukt vzorce V s (i) karboxylovou sloučeninou - kyselinou vzorce (OH)(R2)(R3)CCO2H nebo ii) trialkylorthoesterem vzorce (OH)(R2)(R3)C-C(Oalkyl)3.
kde „alkylem“ je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující jeden až asi čtyři atomy uhlíku nebo (iii) s kombinací takové karboxylové kyseliny s trialkylorthoesterem za vzniku sloučeniny vzorce VI. V každém případě může být reakce provedena za zahřívání, např. na asi 130 °C, za přítomnosti kyseliny, výhodně karboxylové kyseliny vzorce (OH)(R3)(R2)CCO2H.
Alternativní metoda poskytnutí 2-substituovaného imidazokruhu je ilustrována stupni (5) a (6). Stupeň (5) zahrnuje reakci podobnou reakci popsané v souvislosti se stupněm (4), ale zahrnující kyselinu mravenčí nebo trialkylorthoformiát za vzniku meziproduktu vzorce VII. Meziprodukt vzorce VII pak může být deprotonován silnou bází (např. alkyllithiem jako je n-butyllithium) a reagovat se sloučeninou vzorce
O
II r2cr3 za vzniku meziproduktu vzorce VI.
-7 CZ 285050 B6
Stupeň (7) zahrnuje ochranu hydroxylové skupiny odstranitelnou chránící skupinou jako je alkanoxyloxyskupina (např. acetoxy) nebo aroyloxyskupina (např. benzoyloxy). V případech, kdy je hydroxylová skupina přítomna v 1-substituentu, může být také chráněna ve stupni (7) a později odstraněna podle potřeby, pokud nebude dále interferovat s následujícími reakcemi. Vhodné chránící skupiny a reakce pro jejich umístění a odstranění jsou dobře známé odborníkům v oboru. Viz např. US patent č. 4689338 (Gerster), příklady 115-123.
Stupeň (8) poskytuje meziprodukt vzorce IX oxidace sloučeniny vzorce VIII obvyklým oxidačním činidlem, které je schopno tvorby N-oxidů. Výhodná oxidační činidla zahrnují peroxykyseliny a peroxid vodíku. Obecně se použije zahřívání pro urychlení reakce.
Ve stupni (9) se zahřívá N-oxid vzorce IX za přítomnosti vhodného chloračního činidla jako je oxychlorid fosforečný, za vzniku chlorovaného meziproduktu vzorce X.
Ve stupni (10) se 4-chlor-skupina nahradí 4-aminoskupinou a chránící skupina P se odstraní za vzniku sloučeniny vzorce XII (podskupina vzorce I). Aminační reakce se provede za přítomnosti hydroxidu amonného, nebo výhodně amoniaku. Výhodně se meziprodukt vzorce X zahřívá na 125 °C a 175 °C pod tlakem po 6 až 24 hodin. Výhodně se reakce provede v uzavřeném reaktoru za přítomnosti buď hydroxidu amonného, nebo roztoku amoniaku v alkanolu (např. výhodně asi 50 až asi 15 % amoniaku v methanolu).
Sloučenina vzorce XII může být také přítomna postupem ve stupni (9a) reakčního schéma. Stupeň (9a) zahrnuje (i) reakci sloučeniny vzorce IX s acylačním činidlem, (ii) reakci produktu s aminačním činidlem a (iii) izolaci sloučeniny vzorce XII. Část (i) stupně (9a) zahrnuje reakci N-oxidu s acylačním činidlem. Vhodná acylační činidla zahrnují alkyl- nebo arylsulfonylchloridy (např. benzensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid). Preferovány jsou arylsulfonylchloridy. Nejvýhodnější je p-toluensulfonylchlorid. Část (ii) stupně (9a) zahrnuje reakci produktu z části (i) s přebytkem aminačního činidla. Vhodná aminační činidla zahrnují amoniak (např. ve formě hydroxidu amonného) a amoniové soli (např. uhličitan amonný, hydrogenuhličitan amonný a fosforečnan amonný). Preferován je hydroxid amonný. Reakční stupeň (9a) se výhodně provádí rozpuštěním N-oxidu vzorce IX v inertním rozpouštědle jako methylenchlorid, přidáním aminačního činidla k roztoku a pak přídavkem acylačního činidla. Výhodné podmínky zahrnují ochlazení na asi 0 °C až asi 5 °C během přidávání acylačního činidla. Pro řízení reakční rychlosti může být použito zahřívání nebo chlazení. Stupeň (9a) také zahrnuje odstranění chránící skupiny P jak je popsáno výše v souvislosti se stupněm (7). Další alternativní metoda přípravy sloučeniny vzorce XII je uvedena ve stupních (11) a (12).
Stupeň (11) zahrnuje reakci N-oxidu s isokyanátem, kde isokyanátoskupina je vázána na hydrolyticky aktivní funkční skupinu. Výraz „hydrolyticky aktivní funkční skupina“, která je zde použit, označuje jakoukoliv funkční skupinu, která je schopna být podrobena nukleofilnímu přemístění ve stupni (12) reakčního schéma. Příklady hydrolyticky aktivních funkčních skupin zahrnují karbony 1
O
II (—C—). Výhodnou skupinou takových isokyanátů jsou isokyanáty vzorce Rj-E-NCO, kde R! je organická skupina v podstatě inertní k chinolin-N-oxidům za podmínek stupně (11) a E je hydrolyticky aktivní funkční skupina. Vhodné R; skupiny jsou snadno vybrány odborníky v oboru. Výhodné skupiny R, zahrnují alkyl, aryl, alkenyl a jejich kombinace. Zvláště výhodné isokyanáty zahrnují aroylisokyanáty jako je benzoylisokyanát. Reakce isokyanátů s N-oxidem se provádí za v podstatě bezvodých podmínek přídavkem isokyanátů k roztoku N-oxidu v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan. Výsledná 4-substituovaná sloučenina vzorce XI může být izolována odstraněním rozpouštědla.
-8CL 285050 B6
-9CZ 285050 B6
p
R
Cl
R X
Stupeň (12) reakčního schéma zahrnuje hydrolýzu sloučeniny vzorce XI. Výraz „hydrolýza“, který je zde použit, zahrnuje nejen nukleofilní vytěsnění vodou, ale také vytěsnění jinými nukleofilními sloučeninami. Taková reakce může být provedena obecnými metodami známými odborníkům v oboru, např. zahříváním za přítomnosti nukleofilního rozpouštědla jako je voda nebo nižší alkanol, popřípadě za přítomnosti katalyzátoru jako je hydroxid alkalického kovu nebo nižší alkoxid.
Ve stupních (9a), (10) nebo (12) se sloučenina, obsahující chránící skupinu, této skupiny zbaví za vzniku sloučeniny, obsahující hydroxylovou skupinu. Sloučeniny, obsahující hydroxyl, obecného vzorce I může být převedena nebo zpracována metodami dobře známými odborníkům v oboru za vzniku další sloučeniny vzorce I. Například, reakce s thionylchloridem bude poskytovat sloučeninu vzorce I, kde X je chlor. Reakcí této sloučeniny s nukleofilem jako je azid sodný, pyrrolidin, methanthiol nebo morfolin se získá sloučenina vzorce I, kde X je azido, 1pyrrolidino, thiomethyl nebo 1-morfolino. Redukce azidosloučeniny poskytuje sloučeninu vzorce I, kde X je amino. Taková aminosloučenina může být alkylována za vzniku sloučeniny, kde X je alkylamido.
Některé sloučeniny vzorce I mohou být připraveny podle podobného reakčního schéma, kde skupina X je zaváděna přímo ve stupni (4), v takovém případě budou hydroxyalkylové substituenty tolerovány v poloze 1 za použití vhodných různých chránících a chránící skupiny odstraňujících stupňů.
Substituenty v poloze 2 mohou být zaváděny reakcí sloučeniny vzorce XIII
-10CZ 285050 B6
(XIII) kde R a R5 mají výše definovaný význam, s lithiačním činidlem jako je lithiumdiisopropylamid nebo n-bhtyllithium v polárním aprotickém rozpouštědle za vzniku sloučeniny lithiované ve 2methylové skupině. Lithiovaná sloučenina pak může reagovat se vhodným činidlem, obsahujícím odštěpující skupinu schopnou být nahrazena lithiovanou 2-methylskupinou, jako je např. chlormethylmethylether nebo N-methoxy-N-methylacetamid, za účelem zpracování 2-methylskupiny. Takové sloučeniny pak mohou být zpracovány na vhodné sloučeniny vzorce I.
Pokud všechny sloučeniny vzorce I nemohou být připraveny uvedeným reakčním schématem, může být známé schéma snadno odborníky v oboru upraveno tak, aby bylo možno připravit sloučeniny jiné, než jejich příklady jsou zde uvedeny. Například sloučeniny, kde R] je alkenyl mohou být připraveny za použití obecných schémat nebo jejich úprav podle US patentu 4929624 (Gerster a spol.) a sloučeniny, kde R! je vodík mohou být připraveny za použití obecného schéma nebo jeho úprav podle související přihlášky 07/484761 (Gerster), obě tyto práce jsou zde citovány jako odkazy. Další schéma syntézy, které mohou odborníci využít při přípravě sloučenin podle vynálezu, je popsáno v US patentu 4988815 (André' a spol.), zahrnutém zde jako odkaz. Dále bude odborníkům zřejmé přeměnění reakčních sekvencí a využití konvenčních alternativ syntézy umožní přípravu sloučenin podle vynálezu aniž by uvedené schéma nebylo dodrženo.
Sloučenina vzorce I jako produkt může být izolována obvyklým způsobem popsaným v US patentu 4689338 (Gerster), jako například odstraněním rozpouštědla a rekrystalizací ze vhodného rozpouštědla (např. Ν,Ν-dimethylformamidu) nebo směsi rozpouštědel, nebo rozpuštěním ve vhodném rozpouštědle (jako je methanol) a znovu vysrážením přídavkem druhého rozpouštědla, ve kterém je sloučenina nerozpustná.
Sloučenina vzorce I může být použita jako antivirové činidlo samotná nebo může být použita ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou jako je hydrochlorid, dihydrogensulfát, trihydrogenfosfát, hydrogenitrát, methansulfonát nebo soli sjinou farmaceuticky přijatelnou kyselinou. Farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou sloučeniny vzorce I může být připravena obecně reakcí sloučeniny s ekvimolámím množstvím relativně silné kyseliny, výhodně anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo organické kyseliny jako je kyselina methansulfonová, v polárním rozpouštědle. Izolace soli je usnadněna přídavkem rozpouštědla jako je diethylether, ve kterém je sůl nerozpustná.
Sloučenina podle vynálezu může být formulována pro různé způsoby podání ve farmaceuticky přijatelném vehikulu jako je voda nebo polyethylenglykol, spolu se vhodnými přísadami, axcipienty a podobně. Jednotlivé přípravky budou snadno odborníky zvoleny. Vhodné přípravky pro topickou aplikaci zahrnují krémy, masti a podobné přípravky známé odborníkům. Přípravky obecně obsahují méně než 10 % hmotn. sloučeniny vzorce I, výhodně asi 0,1 % až 5 % hmotn. sloučeniny vzorce I.
Sloučeniny vzorce I vykazují antivirovou účinnost u savců. Mohou tedy být použity pro kontrolu virových infekcí. Například sloučenina vzorce I může být použita jako činidlo pro kontrolu
-11CZ 285050 B6 infekcí u savců, vyvolaných typem IIHerpes simplex viru. Sloučeniny vzorce I mohou být také použity pro léčení herpes infekce orálním, topickým nebo intraperitoneálním podáním.
Bylo testováno množství sloučenin vzorce I a zkoušeno zda indukují biosyntézu interferonu v lidských buňkách a u myší. Dále bylo testováno množství sloučenin vzorce I a zkoušeno, zda inhibují tumory u myší. Metody použité v testech a výsledky jsou uvedeny dále. Tyto výsledky potvrzují, že alespoň některé sloučeniny podle vynálezu budou použitelné pro léčení jiných chorob jako je reumatoidní arthritis, bradavice, ekzém, hepatitis B, Psoriasis, skleróza multiplex, esenciální thrombocythaemia, rakovina jako je bazální buněčný karcinom a jiné neoplastické choroby.
V následujících příkladech byly všechny reakce provedeny za míchání pod atmosférou suchého dusáku, pokud není uvedeno jinak. Jednotlivé materiály a množství, které byly použity v příkladech, jakož i jiné podmínky a detaily, nejsou míněny jako omezující vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
3-Nitro-4-(2-methylpropylamino)chinolin (36,8 g, 0,15 mol) se přidá ke směsi ethylacetátu (300 ml), 5% Pt/c (asi 1 g) a síranu hořečnatého (30 g). Směs se hydrogenuje při počátečním tlaku asi 350 kPa. Po úplné hydrogenaci se pevné látky odfiltrují ze směsi a odpaří se ethylacetát. Výsledný diaminový meziprodukt se smísí s kyselinou glykolovou (26,9 g, 0,35 mol) a směs se zahřívá na 150-160 °C asi 3 hodiny s občasným ručním mícháním. Reakční směs se pak rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a zpracuje s odbarvovacím uhlím a pevné látky se ze směsi odfiltrují. Filtrát se zalkalizuje hydroxidem amonným a produkt se vysráží jako zelenavá pevná látka. Tato pevná látka se odfiltruje a suší, získá se 34,3 g (89,6 %) surového produktu. Pevná látka se podruhé vysráží jako výše uvedený produkt a ten se rekrystaluje z ethylacetátu. Získá se jako nazelenalé krystaly, t.t. 165 až 168 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 70,6 % C, 6,7 % H, 16,5 % N nalezeno 70,4 % C, 6,7 % Η, 16,3 % N.
Příklad 2 l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (51,4g, 0,2 mol, příklad 1) se rozpustí v dichlormethanu (500 mol), obsahujícím triethylamin (30,9 ml, 0,22 mol). Roztok se míchá při teplotě místnosti zatímco se acetylchlorid přidává po kapkách. Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti asi 24 hodin a pak se promyje vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým a odpařením se získá 58,1 g (97 %) acetátu jako hnědavé pevné látky. Tento produkt se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se hnědožlutý pevný produkt, t.t. 147 až 154 °C.
Analýza:
vypočteno 68,7 % C, 6,4 % H, 14,1 % N nalezeno 68,1 % C, 6,4 % H, 13,8 % N.
-12CZ 285050 B6
Příklad 3
1- (2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát
Sloučenina se připraví z l-(2-methylproyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanolu (příklad 1) za použití benzoylchloridu v metodě podle příkladu 2.
Příklad 4
2- Acetoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/-chinolin-5N-oxid l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát (63,0 g, 0,21 mol, příklad 2) se suspenduje ethanolu (475 ml) a ke směsi se přidá 32% kyselina peroctová (89 ml, 0,42 mol). Směs se zahřívá na 50 °C za míchání po 2 hodiny. Pevná látka se rozpustí za zahřívání a po asi 1,5 hodině se vytvoří těžká sraženina. Sraženina se odfiltruje ze směsi a suší se, získá se 33,7 g N-oxidu. Filtrát se zahustí na 100 ml a oddělí se dalších 15,2 g pevné látky. Celkový surový výtěžek 48,9 g (74,3%). Materiál byl rekrystalován z ethanolu a poskytl nažloutlé krystaly o t.t. 233 až 240 °C.
Elementární analýza: vypočteno 65,1 % C, 6,1 % H, 13,4 % N nalezeno 64,6 % C, 6,1 % Η, 13,2 % N.
Příklad 5
2-Benzoyloxymethyl-l-(2-methylopropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Sloučenina se připraví za použití l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoátu (příklad 3) metodou popsanou v příkladu 4 a rekrystaluje se z methylacetátu.
Získá se čistý produkt o t.t. 192 až 195 °C.
Elementární analýzy:
vypočteno 70,4 % C, 5,6 % Η, 11,12% N nalezeno 70,6 % c, 5,7 % Η, 11,2 % N.
Příklad 6
4-Chlor-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát
2-Acetoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/-chinolin-5N-oxid (48,9 g,
0,165 mol, příklad 4) se suspenduje v dichlormethanu (500 ml) a oxychlorid fosforečný (17,5 ml, 0,187 mol) se přikape k suspenzi. Intenzivní reakce se řídí rychlostí přidáním. Po ukončení přidávání se směs míchá pod refluxem 1 hodinu. Směs se opatrně neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným. Všechna pevná látka se rozpustí v dichlormethanu. Organická vrstva se oddělí, suší nad síranem hořečnatým a odpařením se získá 43,6 g (84,2 %) surového produktu. Jeho malé množství se čistí na silikagelu rychlou chromatografií (ethylacetát jako eluens) a rekiystaluje z ethylacetátu. Získá se čistý vzorek o t.t. 182 až 188 °C.
-13CZ 285050 B6
Elementární analýza:
vypočteno 61,5 % C, 5,5 % H, 12,7 % N nalezeno 61,5 % C, 5,4 % H, 12,6 %N.
Příklad 7
4-Chlor-l-(2-methylopropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinoIin-2-methylbenzoát
Sloučenina se připraví za použití 2-benzoyloxymethyI-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxidu (příklad 5) způsobem podle příkladu 6 a rekrystalizací z ethylacetátu/hexanu pro analýzu a charakterizaci. T.t. 143 až 150 °C.
Analýza vypočteno 67,1 % C, 5,1 % H, 10,7 % N nalezeno 67,2 % C, 5,1 % Η, 10,6 % N.
Příklad 8
4-Chlor-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
4-Chlor-l-(2-methylopropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát (14,3 g, 0,36 mol, příklad 7) se suspenduje v suchém methanolu (350 ml). Směs se zalkalizuje (pH 10) 25% methoxidem sodným. Směs se míchá při teplotě místnosti 5 h, po této době byla detergována pouze stopa výchozího materiálu pomocí TLC na silikagelu (ethylacetátu jako eluens). Směs se okyselí kyselinou octovou a pak se zahustí dosucha. Zbytek se rozmíchá v etheru. Pevná látka se o· filtruje ze směsi a pak se suspenduje ve vodném hydroxidu sodném. Produkt se odfiltruje od směsi, promyje vodou, suší a získá se tak 7,5 g (71,4 %) hnědavé pevné látky. Produkt se pak rekrystaluje z ethanolu, získá se 4,8 g čistého produktu, t.t. 162 až 166 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 62,2 % C, 5,6 % H, 14,5 % N nalezeno 62,2 % C, 5,6 % H, 14,3 % N.
Příklad 9
4—Amino-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
4-Chlor-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát (5,0 g, 0,13 mol, příklad 7) se přidá k 15% methanolickému amoniaku (50 ml). Směs se zahřívá v Parrově bombě 7 hodin při 175 °C. Výsledný roztok se odpaří pro redukci objemu. Lepkavá pevná látka krystaluje z roztoku. Pevná látka se odfiltruje ze směsi a rozmíchá ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka se odfiltruje ze směsi, promyje se vodou a sušením se získá 2,1 g (61,7 %) surového produktu, který se několikrát rekrystaluje z ethanolu a získá se čistý produkt, t.t. 226-231 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 66,6 % C, 6,7 % H, 20,7 % N nalezeno 66,4 % C, 6,5 % H, 20,4 % N
-14CZ 285050 B6
Příklad 10
Hydrochlorid 2-chlormethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu
4-Amino-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolm-2-methanol (5,0 g, 0,0185 mol, příklad 9) se přidává po malých částkách k intenzivně míchanému thionylchloridu (25 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zředí 100 ml etheru a pevná látka se odfiltruje ze směsi a suší. Produkt byl dostatečně čistý pro další reakci. Vzorek byl rekrystalován z ethanolu a poskytl produkt, který taje za rozkladu při 279 až 292 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 55,4 % C, 5,6 % H, 17,2 % N nalezeno 55,3 % H, 5,5 % H, 17,1 % N.
Příklad 11
2-Azidomethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Hydrochlorid 2-chlormethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu (2,5 g, 0,0077 mol, příklad 10) se suspenduje v N-methylpyrrolidonu (15 ml). K suspenzi se přidá roztok lithiumazidu (2,3 g) ve vodě (45 ml). Výsledná směs se zahřeje na parní lázni po 2 hodiny a pak se zředí vodou (asi 45 ml). Žlutohnědá pevná látka se promyje vodou a sušením se získá 1,4 g (60,9 %) surového produktu. Pevná látka se rekrystaluje z ethanolu a získá se čistý produkt o t.t. 174 až 178 °C.
Elementární analýza: vypočteno 61,0 %, 5,8 % H, 33,2 % N nalezeno 60,9 % C, 5,6 % H, 32,6 % n.
Příklad 12 l-(2-Methylpropyl)-2-morfolinomethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin—4-amin
Hydrochlorid 2-chlormethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu (příklad 10, připravený ze 2,0 g odpovídajícího alkoholu) se přidá kmorfolinu (5 ml). Smě se refluxuje 4 hodiny. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti. Vysráží se pevná látka. Tato se odfiltruje ze směsi a rozmíchá na kaši v roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se odfiltruje ze směsi, promyje se vodou a sušením se získá 1,7 g (68%) pevné látky, která se rekrystaluje z ethanolu a získá se čistý produkt o t.t. 228 až 234 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 67,2 % C, 7,4 % H, 20,6 % N nalezeno 67,3 % C, 7,9 % H, 20,6 % N.
Příklad 13 l-(2-Methylpropyl)-2-pyrrolidinomethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin—4-amin
Pyrrolidinomethylová sloučenina se připraví z hydrochloridu 2-chlormethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu (příklad 10) náhradou morfolinu pyrrolidinem ve
-15CZ 285050 B6 způsobu podle příkladu 12. Surový produkt se získá ve výtěžku 1,90 g (63,3 %). Po rekrystalizaci surové pevné látky z ethanolu se získá čistý produkt, t.t. 172 až 187 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 70,6 % C, 7,8 % H, 21,7 % N nalezeno 70,6 % C, 7,8 % H, 21,5 % N.
Příklad 14
4-Amino-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanamin
2-Azidomethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin^l—amin (3,2 g, 0,0108 mol, příklad 11) se přidá k ethanolu (300 ml) a ke směsi se přidá 5% Pd/C (asi 1 g). Směs se hydrogenuje na Parrově aparatuře až do ukončení spotřeby vodíku. Vodík se odstraní a směs se propláchne vodíkem pro regeneraci katalyzátoru. V hydrogenaci se pokračuje. Tento postup se opakuje až již není absorbován žádný vodík. Katalyzátor se odfiltruje od směsi a filtrát se odpaří. Zbytek se několikrát rekrystaluje z ethanolu, získají se žlutavé krystaly o t.t. 287 až 291 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 66,9 % C, 7,1 % H, 26,0 % N nalezeno 66,5 % C, 7,2 % H, 25,1 % N.
Příklad 15
N-Acetyl-4-amino-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo-/4,5-c/chinolin-2-methanamin
4-Amino-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanamin (1,1 g, 0,004 mol, příklad 14) se přidá k acetanhydridu (3 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Roztok se pak zředí methanolem (50 ml) a refluxuje se 1 hodinu. Roztok se zahustí a zbytek se zalkalizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Olejovitý zbytek se extrahuje do dichlormethanu. Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se dochucha. Zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se čistý produkt o t.t. 214 až 218 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 65,6 % C, 6,8 % H, 22,5 % N nalezeno 65,1 % C, 6,6 % H, 22,0 % N.
Příklad 16 a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
3-Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (29,0 g, 0,135 mol) a kyselina mléčná (36 ml, 0,48 mol) se smísí a zahřívá na 140 °C po 6 hodin. Směs se pak rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové a zpracuje se s dřevěným uhlím. Pevné látky se odfiltrují od směsi. Filtrát se zalkalizuje hydroxidem amonným pro vysrážení produktu jako oleje. Olej se extrahuje do ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se zpracuje s odbarvujícím uhlím a pevné látky se ze směsi odfiltrují. Filtrát se odpaří dosucha a získá se zelenavý olej, který je dostatečně čistý pro další reakci. Malý vzorek se trituruje s hexanem a získá se pevná látka, která se rekrystaluje z ethylacetátu pro analýzu, t.t. 152 až 166 °C.
-16CZ 285050 B6
Elementární analýza:
vypočteno 71,4 % C, 7,11 % H, 15,6 % N nalezeno 71,1 % C, 7,33 % Η, 15,4 % N.
Příklad 17 a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin—2-methylbenzoát a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (20,0 g, 0,074 mol, příklad 16) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a přidá se triethylamin (11,4 ml, 0,082 mol) k tomuto roztoku. Benzoylchlorid (9,5 ml, 0,082 mol) se přikape k míchanému roztoku. Směs se míchá při teplotě místnosti po 6 hodin. Roztok se promyje vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařením se získá 26,6 g zelenavého, viskozního oleje. Produkt je dostatečně čistý pro následující stupeň N-oxidace, ale malé množství vzorku bylo čištěno rychlou chromatografií na silikagelu (ethylacetát jako eluens) pro analýzu a charakterizaci, t.t. 158 až 163 °C.
Analýza:
vypočteno 74,0 % C, 6,2 % Η, 11,3 % H nalezeno 73,7 % C, 6,2 % Η, 11,2 % N.
Příklad 18 oc-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát-5N-oxid a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát (11,7 g,
0,031 mol, příklad 17) se přidá k ethanolu a k roztoku se přidá 32% kyselina peroctová (11,1 ml, 0,0092 mol). Směs se zahřívá na 65 °C 5 hodin. Roztok se pak odpaří dosucha. Zbytek se zpracuje s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje do ethalacetátu, suší se nad síranem hořečnatým a odpařením se získá olejovitý zbytek, obsahující stopy výchozího materiálu. Surový produkt byl použit následující reakci.
Příklad 19
4-Chlor-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát a-5-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát-5N-oxid (9,2 g, 0,0236 mol, příklad 18) se přidá k dichlormethanu (200 ml). Oxychlorid fosforečný (2,6 ml, 0,0283 mol) se přidá k roztoku. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po 2,5 hodiny. Roztok se odpaří a zbytek se smísí s vodou a hydroxidem amonným. Olej se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se do sucha. Výtěžek produktu činí 7,6 g (79,2 %) ve formě sklovité pevné látky, která se jako taková použije pro další reakci.
-17CZ 285050 B6
Příklad 20
4-Amino-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
4-Chlor-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylbenzoát (3,7 g, 0,009 mol, příklad 19) se přidá k 15% methanolickému amoniaku (50 ml). Směs se zahřívá v Parrově bombě na 165 °C po 6 hodin. Výsledná reakční směs se odpaří a zbytek se rozmíchá ve vodném hydrogenuhličitanu sodném. Produkt se extrahuje do dichlormethanu a extrakty se promyjí vodným hydrogenuhličitanem sodným a suší se nad síranem hořečnatým. Organické extrakty se odpaří dosucha, získá se olejovitá pevná látka. Tato se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, získají se dva produkty, zamýšlený produkt a 4-(N-methyl)derivát. Cílový produkt (Rf=0,36 TLC silikagel, ethylacetát jako eluens) se rekrystaluje z ethanolu, získá se pevná látka o t.t. 190 až 195 °C.
Elementární analýza: vypočteno 67,7 % C, 7,1 % H, 19,7 % N nalezeno 67,6 % C, 7,1 % Η, 19,7 % N.
4-(N-Methyl)-derivát se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se pevná látka o t.t. 145 až 149 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 68,4 % C, 7,4 % H, 18,8 % N nalezeno 68,3 % C, 7,4 % Η, 18,7 % N.
Příklad 21 cc,a-Dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
3- Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (28,7 g, 0,133 mol) a 2-hydroxyisomáselná kyselina (27,8 g, 0,267 mol) se smísí a směs se zahřívá na 160 °C po 5 hodin. Ke tmavé směsi se přidá voda a vytvoří se zelený olej. Olej se extrahuje etherem, získá se 8,6 g oleje, který obsahuje dva produkty. Směs se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, získá se 3,2 g cílového produktu. Jeho malé množství se rekrystaluje z ethylacetátu pro analýzu a charakterizaci, t.t. 156 až 164 °C.
Elementární analýza: vypočteno 72,1 % C, 7,5 % H, 14,8 % N nalezeno 71,9 % C, 7,4 % Η, 14,6 % N.
Příklad 22
4- Chlor-a,a-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol a,a-Dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (3,0 g, 0,0106 mol, příklad 21) se rozpustí v ethanolu (30 ml) a přidá se 32% kyselina peroctová (3,8 ml, 0,0108 mol). Směs se zahřívá na 65 °C po 4 hodiny. Roztok se zahustí a zbytek se rozmíchá na kaši ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Olejovitý produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha. Výtěžek je 2,8 g Noxidu ve formě žluté pevné látky. N-oxidový meziprodukt byl přidán k dichlormethanu a k intenzivně míchané směsi byl přidán 1,1 ekv. Fosforoxychloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahustí. Zbytek se rozmíchá na kaši ve vodném hydrogenuhličitanu
-18CZ 285050 B6 sodném a extrahuje se do ethylacetátu. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (10% ethylacetát v dichlormethanu). Malé množství se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se pevná látka, t.t. 205 až 210 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 64,2 % C, 6,3 % H, 13,2 % N nalezeno 64,2 % C, 6,3 % Η, 13,1 % N.
Příklad 23
4-Amino-a,a-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
4-Chlor-a,a-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (příklad 22 se aminuje v Parrově bombě při 150 °C za použití 15% methanolického amoniaku. Produkt se čistí na sloupci silikagelu chromatograficky (5% methanol v ethylacetátu jako eluens). Produkt se pak rekrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se pevná látka, t.t. 214 až 217 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 68,4 % C, 7,4 % H, 18,8 % N nalezeno 68,2 % C, 7,4 % Η, 18,7 % N.
Příklad 24 l-Fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
3-Amino-4-(benzylamino)chinolin (9,5 g, 0,038 mol) a kyselina glukolová (6,8 g, 0,089 mol) se smísí a směs se zahřívá na 150 °C po asi 4 hodiny. Tmavá směs se pak rozpustí ve zředěné kyselině chlorovodíkové za míchání, při záhřevu. Ochlazením se vytvoří sraženina, která se odfiltruje ze směsi. Pevná látka se rozpustí v horké vodě. Roztok se pak zalkalizuje hydroxidem amonným pro vysrážení produktu. Druhý, méně čistý, malý výtěžek se získá z původního filtrátu jeho alkalizací hydroxidem amonným. Pevná látka se trituruje s ethylacetátem, získá se zeleně zabarvený prášek. Celkový výtěžek je 82 %. Produkt se rekrystaluje z methanolu a získá se čistý vzorek o t.t. 211 až 213 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 74,7 % C, 5,2 % H, 14,5 % N nalezeno 74,4 % C, 5,1 % H, 14,4 % n.
Příklad 25 l-Fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (7,5 g, 0,026 mol, příklad 24) se přidá k dichlormethanu (70 ml). Ke směsi se přidá acetanhydrid (5,7 ml) a pyridin (3,1 ml). Směs se refluxuje asi 6 hodin a pevné látky se odfiltrují ze směsi. Filtrát se odpaří a zbytek se zfiltruje, rozmíchá na kaši postupně ve vodě a methanolu/vodě. Pevná látka se pak odfiltruje ze směsi a sušením se získá 6,7 g (74,4%) produktu. Pevná látka se rekrystaluje z methanolu, t.t. 216 až 218 °C.
-19CZ 285050 B6
Elementární analýza:
vypočteno 72,5 % C, 5,2 % H, 12,7 % N nalezeno 72,1 % C, 5,1 % H, 12,6 % n.
Příklad 26 l-Fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát-5N-oxid l-Fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát (6,7 g, 0,019 mol, příklad 25) a 32% peroctová kyselina (4,6 ml, 0,0214 mol) se přidají ke směsi ethylacetátu (125 ml) a ethanolu (250 ml). Směs se refluxuje 6 hodin. Roztok se odpaří dosucha a zbytek se rozmíchá na kaši ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pevná látka se odfiltruje ze směsi, promyje se vodou a sušením se získá 7,2 g surového produktu. Surový produkt se rekrystaluje z ethylacetátu, t.t. 229 až 232 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 69,2 % C, 4,9 % H, 12,1 % N nalezeno 69,1 % C, 4,9 % H, 12,0 % N.
Příklad 27
4-Amino-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol l-Fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát-5N-oxid (5,6 g, 0,0162 mol, příklad 26) se suspenduje ve směsi dichlormethanu (150 ml) a hydroxidu amonného (55 ml). Směs se ochladí na 0 až 5 °C. Po kapkách se přidá roztok p-toluensulfonylchloridu (3,4 g, 0,0178 mol) v dichlormethanu (25 ml) k intenzívně míchané směsi při udržování teploty na 0 až 5 °C. Po ukončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti přes noc. Dichlormethan se pak odstraní ze směsi a pevná látka se ze směsi odfiltruje. Rezavě hnědá pevná látka se promyje vodou a sušením se získá 5,5 g produktu, který byl zjištěn jako acetát cílového produktu. Acetát se přidá ke směsi methanolu (300 ml) a dichlormethanu (100 ml). Směs se zalkalizuje 25% methanolickým methoxidem sodným. Po asi 0,5 hodině se začne srážet produkt z roztoku. Pevná látka se odfiltruje ze směsi, promyje se postupně vodou a methanolem a sušením se získá 3,1 g (64,6 %). Vzorek se rekrystaluje ze směsi methanol/dichlormethan, t.t. > 300 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 71,0 % C, 5,3 % H, 18,4 % N nalezeno 71,1 % C, 5,0 % Η, 18,1 % N.
Příklad 28
Hydrochlorid 2-chlormethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu
4-Amino-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (2,0 g, 0,0066 mol, příklad 27) se přidá po malých částech ke thionylchloridu (10 ml). Po míchání při teplotě místnosti po 30 minut produkt vykrystaluje z roztoku. Směs se zředí suchým etherem (75 ml). Pevná látka se odfiltruje ze směsi, promyje etherem a intenzivně suší. Produkt se použije jako takový bez další charakterizace nebo čištění.
-20CZ 285050 B6
Příklad 29
2-Morfolinomethyl-l-fenylmethyI-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Hydrochlorid 2-chlormethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu (příklad 28, připraveno ze 2,0 g alkoholu) k morfolinu (5,0 ml) a směs se refluxuje 4 hodiny. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a pevná látka se ze směsi odfiltruje. Pevná látka se rozmíchá na kaši ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného, odfiltruje ze směsi a suší. Získá se 2,0 g produktu jako bílá pevná látka. Tento surový produkt se rekrystaluje ze směsi methanol/dichlormethan, t.t. > 300 °C.
Elementární analýza: vypočteno 70,7 % C, 6,2 % H, 18,8 % N nalezeno 70,4 % C, 6,2 % Η, 18,6 % N.
Příklad 30
Hemihydrát 4-amino-N-hydroxyethyl-N-methyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin2-methanaminu
Hydrochlorid 2-chlormethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu (příklad 28, připraven z 1,4 g alkoholu) se přidá k N-methylethanolaminu (20 ml). Směs se zahřívá na olejové lázni 3 hodiny na asi 130 °C. Roztok se zředí vodou a směs se extrahuje diethyletherem (7 x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a odpařením dosucha se získá oranžová pevná látka. Surový produkt se rekrystaluje ze směsi methanol/dichlormethan. T.t. 188 až 195 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 68,1 % C, 6,5 % H, 18,9 % N nalezeno 68,4 % C, 6,5 % Η, 18,7 % N
Příklad 31
2-Methylthiomethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Hydrochlorid 2-chlormethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-aminu (příklad 28, připravený ze 2,11 g alkoholu) se přidá k roztoku methanthiolu (1,33 g, 0,028 mol) a methoxidu sodného (1,5 g, 0,028 mol) v methanolu. Pevná látka se rozpustí a během přidávání se vysráží krémově zbarvená pevná látka. Po míchání při teplotě místnosti po několik hodin se směs zředí vodou. Pevná látka se odfiltruje ze směsi, promyje se vodou a suší. Surový výtěžek 2,3 g. Produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu (10% methanol v ethylacetátu jako eluens) a rekrystaluje ze směsi methanol/dichlormethan, získá se krémově zabarvená pevná látka, t.t. 217 až219°C.
Analýza:
vypočteno 68,2 % C, 5,4 % H, 16,8 % N. nalezeno 67,5 % C, 5,3 % H, 16,6 % N.
-21CZ 285050 B6
Příklad 32
2- Methoxymethyl-l-(2-inethylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
3- Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (5,0 g, 0,023 mol) a kyselina methoxyoctová (20 ml) se smísí a zahřívá na asi 200 °C až do ukončení tvorby bublinek. V zahřívání se pokračuje 5 až 10 minut a tmavý roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti. Roztok se zředí vodou, silně zalkalizuje 50% hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a odpařením dosucha se získá 5,2 g surového produktu. Surový produkt se použije jako takový pro další reakce. Malý vzorek se rekrystaluje z etheru a poskytne téměř bezbarvé krystaly, t.t. 96 až 99 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 71,4 % C, 7,1 % H, 15,6 % N nalezeno 71,1 % C, 7,0 % Η, 15,6 % N.
Příklad 33
Monohydrát 2-methoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxidu
2-Methoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (5,0 g, 0,0186 mol, příklad 32) se přidá k ethylacetátu (100 ml), obsahujícímu 32% peroctovou kyselinu 4,9 g, 0,0206 mol). Roztok se refluxuje asi 15 minut. Roztok se pak odpaří. Zbytek se rozmíchá ve vodném hydrogenuhličitanu sodném a pevná látka se odfiltruje ze směsi. Druhý výtěžek se získá stáním filtrátu přes noc při teplotě místnosti. Spojená výtěžky činí 4,6 g (86,8 %) surového produktu. Čistý vzorek se získá rekrystalizací z isopropylalkoholu, t.t. široká.
Elementární analýza:
vypočteno 63,5 % C, 7,0 % H, 13,8 % N nalezeno 63,5 % C, 6,7 % H, 13,8 % N.
Příklad 34
2-Methoxymethyl-l-(2-methylpropyl}-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
2-Methoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-N-oxid (4,0 g, 0,014 mol, příklad 33) se rozpustí v dichlormethanu (80 ml). K roztoku se přidá koncentrovaný hydroxid amonný (30 ml). Směs se ochladí na 0 až 5 °C a intenzivně se míchá při přikapávání roztoku ptoluensulfonylchloridu (2,9 g, 0,015 mol) v dichlormethanu (15 ml). Teplota se udržuje na 0 až 5 °C během přidávání. Po ukončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Dichlormethan se oddělí od vodné vrstvy, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se dosucha, čímž se získá 1,7 g hnědého prášku. Dvě rekrystalizace z isopropylalkoholu poskytnou analyticky čistý vzorek, t.t. 157 až 160 °C, podle analýzy obsahující čtvrt molu vody.
Elementární analýza:
vypočteno 66,5 % C, 7,2 % H, 19,4 % N nalezeno 66,9 % C, 6,9 % Η, 19 % N.
-22CZ 285050 B6
Příklad 35 l-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
4-(2-Methoxyethylamino)-3-nitrochinolin (16,24 g, 0,066 mol) se přidá ke směsi ethylacetátu (1500 ml), 5% platiny na uhlí (1 g) a síranu hořečnatého (6 g). Směs se hydrogenuje na Parrově aparatuře při počátečním tlaku 210 kPa. Po ukončení hydrogenace se pevné látky odfiltrují a ethylacetát se odpaří. Výsledný diaminový meziprodukt se zahřívá s kyselinou methoxyoctovou (70 ml) na 150 °C 2 až 3 hodiny a pak na 120 °C 2-3 hodiny. Reakční směs se nalije do vody (400 ml), silně zalkalizuje 6N hydroxidem sodným a pak se extrahuje etherem (3 x 200 ml). Etherové extrakty se spojí, promyjí solankou a pak odpaří. Získá se 9,9 g oleje, který krystaluje stáním. Vodné vrstvy se opět extrahují etherem (4 x 200 ml). Extrakty se spojí, promyjí se solankou a odpaří. Zbytek se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se 1,5 g žlutých jehliček.
Elementární analýza:
vypočteno 66,4 % C, 6,3 % H, 15,5 % N nalezeno 66,6 % C, 6,4 % Η, 16,1 % N.
Příklad 36 l-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid l-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (13,3 g, 0,044 mol, příklad 35) se rozpustí v teplém ethylacetátu (150 ml) a 32% kyselina peroctová (12,0 ml) se (12 ml) pomalu přidá k roztoku. Směs se zahřívá pod refluxem 2 až 3 hodiny a pak se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se ethylacetátem a pak současně odpaří s toluenem. Získá se 2,6 g pevné látky. Ethylacetátový filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme do asi 300 ml vody a zalkalizuje se koncentrovaným hydroxidem amonný. Oddělí se vzniklá sraženina, promyje se vodou, současně odpaří s toluenem a sušením se pak získá 5,6 g pevné látky. Výtěžek surové látky celkem činí 8,2 g a tento materiál se použije pro následující reakce.
Příklad 37 l-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-amin l-(2-Methoxyethyl)-2-methoxymethyl-l H-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (7,67 g,
0,027 mol, příklad 36) se rozpustí v methylenchloridu (100 ml) a ochladí se nad 0 až 5 °C. Za míchání se přidá studený koncentrovaný hydroxid amonný (75 ml) a pokračuje se v chlazení. Vytvoří se sraženina. Při pokračování chlazení a míchání se pomalu přidává roztok ptoluensulfonylchloridu (5,59 g, 0,029 mol) v methylenchloridu (20 ml). Směs se udržuje na 0 až 5 °C po asi 30 minut po přídavku a pak se míchá při teplotě místnosti přes noc. Methylenchlorid se odpaří ze směsi a pevná látka se ze směsi odfiltruje. Objem vodného filtrátu se sníží pod proudem dusíku a výsledná sraženina se oddělí, promyje se vodou a sušením se získá 5,1 g pevné látky. Pevná látka se vyjme do vody, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a pak se zfiltruje. Filtrát se zalkalizuje 6N hydroxidem sodným. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se vodou a sušením se získají bezbarvé jehlice, t.t. 126 až 127 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 62,9 % C, 6,3 % H, 19,6 % N nalezeno 62,9 % C, 6,05 % H, 19,3 %N.
-23CZ 285050 B6
Příklad 38
2-Ethoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
4-(2-Methylpropylamino)-3-nitrochinolin (30,5 g, 0,12 mol) se přidá ke směsi ethylacetátu (800 ml), 5% platiny na uhlí (1,5 g) a síranu hořečnatého (10 g). Směs se hydrogenuje na Parrově aparatuře při počátečním tlaku vodíku 210 kPa. Po ukončení hydrogenace se pevné látky odstraní a ethylacetát se odpaří. Výsledný meziproduktový doamin se smísí s kyselinou ethoxyoctovou (80,5 ml) a zahřívá za míchání na 130 °C 2 až 3 hodiny. Reakční směs se ochladí, nalije se do 400 ml vody a pak se zalkalizuje 6N hydroxidem sodným. Zelená pevná látka se oddělí a sušením se získá 8,8 g požadovaného produktu. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií. Filtrát se extrahuje etherem (4 x 150 ml). Etherové extrakty se spojí a jejich odpařením se získá 11,2 g zelené pevné látky. Pevné látky se spojí a použijí v následujících reakcích.
Příklad 39
2-Ethoxymethy 1-1 -(2-methy lpropyl)-1 H-im idazo/4,5-c/ch inolin-5N-oxid
2-Ethoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (17,4 g, 0,061 mol, příkladu 38) se rozpustí v teplém ethylacetátu (150 ml) a k roztoku se pomalu přidá 32% kyselina peroctová (14,5 ml). Směs se refluxuje 2 až 3 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Sraženina se oddělí, promyje malým podílem ethylacetátu a sušením se získá 6,3 g bílé pevné látky. Struktura se potvrdí nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií. Tento materiál se použije v následujících reakcích.
Příklad 40
2-Ethoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin^l-amin
2-Ethoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (6,0 g, 0,02 mol, příklad 39) se suspenduje v methylenchloridu (150 ml) a ochladí se na 0 až 5 °C. Koncentrovaný hydroxid amonný (60 ml) se ochladí na 0 až 5 °C a přidá se k suspenzi. Pomalu se za mícháni ke směsi přidá roztok p-toluensulfonylchloridu (4,2 g, 0,022 mol) v methylenchloridu (20 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Methylenchlorid se odpaří a výsledná sraženina se oddělí a promyje vodou. Získá se 6,3 g surového materiálu. Tento surový materiál se trituruje s etherem. Pevná látka se oddělí, promyje se etherem a sušením se získá analyticky čistý vzorek, t.t. 133 až 137 °C, obsahující půl molu vody.
Elementární analýza:
vypočteno 66,5 % C, 7,4 % H, 18,2 % N nalezeno 67,0 % C, 7,3 % Η, 18,2 % N.
Příklad 41
4-(3-Methoxypropylamino)-3-nitrochinolin
4-Hydroxy-3-nitrochinolin (19,0 g, 0,10 mol) se suspenduje v methylenchloridu (250 ml). Thionylchlorid (8,0 ml, 0,11 mol) se spojí s dimethylformamidem (8,5 ml, 0,11 mol) a pomalu se přidá k suspenzi. Výsledná směs se míchá a zahřívá pod refluxem asi 2 hodiny.
-24CZ 285050 B6
3-Methoxypropylamin (10,25 g, 0,115 mol) se spojí s triethylaminem (15 ml, 0,20 mol) a pomalu se přidává ke směsi za míchání. Je pozorována intenzivní tepelná reakce. Směs se odpaří a zbytek se suspenduje ve vodě. Suspenze se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Oddělí se tmavá pevná látka. Filtrát se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Sraženina se oddělí, promyje se vodou a sušením se získá 8,4 g žluté pevné látky, t.t. 93 až 95 °C. Pevná tmavá látka se suspenduje ve 2 litrech vody, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zahřeje se na parní lázni na 2 až 3 hodiny a za horka se zfíltruje. Filtrát se zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným. Sraženina se oddělí, promyje vodou a sušením se získá 9,2 g žluté pevné látky, t.t. 93 až 95 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 59,8 % C, 5,8 % H, 16,1 % N nalezeno 59,6 % C, 5,7 % H, 16,0 % N.
Příklad 42
2-Ethoxymethyl-l-(3-methoxypropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
4-(3-Methoxypropylamino)-3-nitrochinolin (14,6 g, 0,056 mol, příklad 41) se přidá ke směsi ethylacetátu (1300 ml), 5% platině na uhlí (1,0 g) a síranu hořečnatého (5,0 g). Směs se hydrogenuje na Parrově aparatuře při počátečním tlaku vodíku 210 kPa. Po skončení hydrogenace se pevné látky odstraní a ethylacetát se odpaří. Zbylý diaminový meziprodukt se smísí s kyselinou ethoxyoctovou (60 ml) a zahřívá se na 120 °C asi 8 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, nalije se do vody, zalkalizuje 6N hydroxidem sodným a pak se extrahuje etherem (5 x 100 ml). Etherové extrakty se spojí, suší se síranem hořečnatým a pak se odpaří. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (20% methanol v ethylacetátu jako eluens), získá se 13,3 g zeleného oleje. Tento materiál se použije v následujících reakcích.
Příklad 43
2-Ethoxymethyl-l-(3-methoxypropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
2-Ethoxymethyl-l-(3-methoxypropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (13,3 g, 0,044 mol, příklad 42) se rozpustí v ethylacetátu (150 ml) a k roztoku se pomalu přidá 32% peroctová kyselina (12 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu refluxu na 3 až 4 hodiny, pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Směs se odpaří. Zbytek se zředí vodou (300 ml), zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným, potom se extrahuje etherem (7 x 100 ml). Etherové extrakty se spojí, suší síranem hořečnatým a odpařením se získá malé množství žlutého oleje. Vodná vrstva se pak extrahuje ethylacetátem (6 x 100 ml). Ethylacetátové extrakty se spojí, promyjí solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpařením se získá žlutá pevná látka. Pevná látka se ko-odpaří s toluenem, získá se 3,56 g žluté krystalické pevné látky. Struktura byla ověřena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií. Materiál byl použit v následujících reakcích.
Příklad 44
2-Ethoxy-1 -(3-methoxypropyl)-1 H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
2-Ethoxymethyl-l-(3-methoxypropyl)-l H-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin-5-oxid (3,5 g, 0,011 mol, příklad 43) se rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a ochladí se na 0 až 5 °. Koncentrovaný hydroxid amonný (35 ml) se ochladí na 0 až 5 °C a pak se přidá k roztoku. Výsledná směs se míchá asi 15 minut. Roztok p-toluensulfonylchloridu (2,33 g, 0,012 mol)
-25CZ 285050 B6 v methylenchloridu (10 ml) se pomalu za míchání přidá. Reakční směs se míchá při 0 až 5 °C dalších 30 minut a pak při teplotě místnosti přes noc. Methylenchlorid se odpaří. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se vodou a pak krystaluje nejprve z ethylacetátu a pak z dichlormethanu, získá se krystalická pevná látka, t.t. 123,5 až 125 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 64,95 % C, 7,05 % H, 17,8 % N nalezeno 65,0 % C, 7,0 % H, 17,7 % N
Příklad 45 l-(2-Methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
3-Amino-4-(2-methylpropylamino)chinolin (43,5 g, 0,20 mol) a kyselina mravenčí (300 ml) se spojí a zahřívají se na parní lázni několik hodin. Reakční směs se zahustí za vakua, zředí se vodou, alkalizuje hydroxidem amonným a pak extrahuje dvakrát etherem. Etherové extrakty se zpracují s aktivním uhlím, potom se spojí na celkový objem 1200 ml. Objem se sníží na 500 ml, potom filtrací poskytne 31,1 g světlezelené krystalické pevné látky - l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolinu.
l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (4 g, 0,017 mol) se zředí a rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml), potom se ochladí na -78 °C. 7,75 ml podíl n-butyllithia (2,5 M v hexanech) se přikape k ochlazenému roztoku. 15 minut po přidání se přidá benzaldehyd (2,7 ml, 0,027 mol) a reakční směs se nechá pomalu ohřát. Reakce se přeruší vodou, potom se zředí ethyletherem. Ether se oddělí, suší se síranem hořečnatým a pak se zahustí za vakua. Výsledný zbytek se čistí chromatografíí na silikagelu za použití 5% methanolu v methylechloridu jako elučního činidla. Získá se olejovitá žlutá pevné látka. Tento materiál se rekrystaluje ze směsi methylenchlorid/hexan. Získá se bílá krystalická pevné látka, t.t. 160 až 166 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 76,1 % C, 6,4 % H, 12,7 % N nalezeno 75,9 % C, 6,3 % Η, 12,7 % N.
Příklad 46 l-(2-Methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát l-(2-Methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (3 g, 9 mmol) (př. 45) se rozpustí v methylenchloridu (50 ml), potom se spojí s acetanhydridem (1,3 ml, 13,5 mmol) a triethylaminem (1,6 ml, 11,8 mol) a míchá se při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyjí postupně vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá zbytek (zahuštění za vakua), který se čistí rychlou chromatografíí na silikagelu (50% ethylacetát v methylenchloridu jako eluční činidlo), získá se bílá pevná látka. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
-26CZ 285050 B6
Příklad 47
2-(a-Acetoxabenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid l-(2-Methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát (3 g, 8 mmol, příklad 46) se rozpustí v ethylacetátu (50 ml), potom se spojí s peroctovou kyselinou (2,2 g, 8,8 mmol) a zahřívá se na teplotu refluxu asi hodinu. Reakční směs se nechá zchladnout a pak se míchá při teplotě místnosti několik dnů. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se ethylacetátem a sušením se získá 2,6 g pevné látka. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou spektroskopií.
Příklad 48
4-Amino-l-(2-methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
2-(a-Acetoxybenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (2,6 g, 6,7 mmol, příklad 47) se rozpustí v methylenchloridu (40 ml), spojí se s benzoylisokyanátem (1,2 g, 7,3 mmol) a zahřívá pod refluxem asi jednu hodinu. Reakční směs se zředí methylenchloridem, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí pod vakuem. Zbytek se vyjme do methanolu, spojí s katalytickým množstvím 25% methoxidu sodného v methanolu a zahřívá pod refluxem několik hodin. Reakční produkt se čistí chromatografii na silikagelu za použití 2 až 5% methanolu v methylechloridu, potom se rekrystaluje z ethylacetát-hexanu. Rekrystalovaný materiál se současně odpaří dvakrát s methylechloridem, získá se asi 0,5 g pevné látky, t.t. 125 až 140 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 72,8 % C, 6,4 % H, 16,2 % N nalezeno 71,9 % C, 5,6 % Η, 15,6 % N. Hmotové spektrum m/z = 347.
Příklad 49
2-(cc-Methoxybenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin l-(2-Methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (5,0 g, 15 mmol, příklad 45) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (25 ml) se pak přidá do ochlazeného (0 až 5 °C) hydridu sodného ve formě suspenze (0,5 g, 16,6 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi jednu hodinu, potom se spojí s methyljodidem (1,4 ml, 22,6 mmol). V míchání se pokračuje až je reakce kompletní podle chromatografie na tenké vrstvě. Reakční směs se zředí etherem a pak přeruší vodou. Etherová vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou, suší nad síranem hořečnatým, potom se odpaří za vakua. Zbytek se trituruje se směsí methylenchlorid/hexan, získá se 4,5 g pevné látka. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 50
2-(a-Methoxybenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
2-(a-Methoxybenzyl)-l-(2-methyIpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (4,5 g, 13 mmol, příklad 49) se rozpustí v ethylacetátu (70 ml), spojí se s kyselinou peroctovou (3,4 g, 14 mmol) a zahřívá na teplotu refluxu po několik hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se
-27CZ 285050 B6 vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vakua. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (1 až 5% methanol v methylechloridu jako eluční činidlo), získá se 3,9 g oleje, který tuhne stáním. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 51
2-(cc-Methoxybenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
2-(a-Methoxybenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (3,9 g, 10,8 mmol, příklad 50) se rozpustí v methylenchloridu (60 ml), potom se smíchá s hydroxidem amonným (20 ml). Směs se ochladí na ledové lázni a přidá se roztok p-toluensulfonylchloridu (2,2 g, 11,8 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se několik hodin míchá. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za vakua. Zbytek se rekrystaluje ze směsi ethylacetát/hexan, získá se 2,5 g pevné látky, t.t. 183 až 184 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 73,3 % C, 6,7 % H, 15,5 % N nalezeno 73,1 % C, 6,7 % H, 15,3 % N.
Příklad 52 a-(4-Chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
Za použití metody z příkladu 45 reaguje l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (2,5 g) se 4-chlorbenzaldehydem a získá se 3,1 g žluté pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 53 a-(4-Chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát
Za použití metody z příkladu 46 reaguje a-(4-chlorfenyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-methanol (2,6 g, 7,1 mmol, příklad 52) s acetanhydridem, získá se požadovaný produkt jako lepkavý olej. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 54
2-(a-Acetoxy-4-chlorbenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím metody z příkladu 47 se a-(4-chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-methylacetát (2,9 g, 7,1 mmol, příklad 53) oxiduje peroctovou kyselinou, získá se 5N-oxid jako olej.
-28CZ 285050 B6
Příklad 55
4-Amino-a-(4-chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
Za použití metody z příkladu 48 reaguje 2-a-acetoxy-4-chlorbenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (3,3 g, 7,8 mmol, příklad 54) s benzoylisokyanátem a hydrolýzou se získá 0,8 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 140 až 145 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 66,2 % C, 5,6 % H, 14,7 % N nalezeno 65,5 % C, 5,5 % H, 14,4 % n.
Příklad 56 a-Butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
Za použití metody z příkladu 45 reaguje l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (20 g, 89 mmol) s valeraldehydem, získá se 11,6 g požadovaného produktu jako pevné látky.
Příklad 57
2-(l-Acetoxypentyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
Za použití obecné metody z příkladu 46 reaguje a-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-methanol (11,6 g, 37 mmol, příklad 56) s acetanhydridem, získá se požadovaný produkt.
Příklad 58
2-(l-Acetoxypentyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Za použití obecné metody z příkladu 47 se oxiduje 2-(l-acetoxypentyl)-l-(2-methylpropyl)lH-imidazo/4,5-c/chinolin (11,5 g, 32 mmol, příklad 57) s kyselinou peroctovou za poskytnutí požadovaného 5N-oxidu.
Příklad 59
2-(l-Acetoxypentyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Za použití obecné metody z příkladu 51 reaguje 2-(l-acetoxypentyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (12 g, 32 mmol, příklad 58) s tosylchloridem a hydroxidem amonným za vzniku požadovaného aminu.
Příklad 60
Hemihydrát 4-amino-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanolu
-29CZ 285050 B6
Několik kapek 25% methoxidu sodného v methanolu se přidá k roztoku 2-(l-acetoxypentyl)-l(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin—4-aminu (12 g, 32 mmol, příklad 59) v methanolu se výsledná směs se zahřívá pod refluxem asi jednu hodinu. Reakční směs se zahustí za vakua za poskytnutí pevné látky. Část této pevné látky se vyjme do velkého objemu methylenchloridu, promyje se vodou, suší nad síranem hořečnatým a objem se sníží na asi 50 ml. Výsledná sraženina se oddělí a sušením se získá 2,6 g bílé krystalické pevné látky, t.t. 208 až 211 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 68,0 % C, 8,1 % H, 16,7 % N nalezeno 67,8 % C, 7,7 % Η, 16,6 % N.
Příklad 61
2-(l-Methoxypentyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Hydrid sodný (0,32 g, 10,1 mmol) se přidá k suspenzi 4-amino--butyl-l-(2-methylpropyl)lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanolu (3 g, 9,2 mmol, příklad 60) a výsledná směs se míchá asi 2 hodiny. Methyljodid (0,82 ml, 13,8 mmol) se přidá ke směsi a v míchání se pokračuje přes noc. Chromatografie na tenké vrstvě udává, že reakce není úplná, takže přidá hydrid sodný (0,25 g) následovaný o dvě hodiny později methyljodidem (1 ml). Reakční směs se míchá několik dalších hodin, potom se přeruší reakce vodou a zředí se ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, suší se nad síranem hořečnatým a zahustí se za vakua za vzniku oleje. Olej se čistí chromatografii na silikagelu (1-3% methanol v methylenchloridu jako eluční činidlo) získá se 0,5 g pevné látky, t.t. 125 až 128 °C.
Elementární analýza:
vy počteno 70,55 % C, 8,3 % H, 16,5 % N nalezeno 70,2 % C, 8,3 % Η, 16,0 % N.
Příklad 62
2-/1-( l-Morfolino)pentyl/-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Thionylchlorid (1 ml, 13,8 mmol) se přidá ke chlazené (0 až 5 °C) suspenzi 4-amino-a-butyll-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanolu (3 g, 9,2 mmol, příklad 60 v methylenchloridu (30 ml). Výsledná směs se míchá několik hodin. Přidá se morfolin (8 ml, 90 mmol) a reakční směs se zahřeje na teplotu refluxu tak dlouho, že chromatografie na tenké vrstvě udává, že reakce je kompletní. Reakční směs se zředí dalším ethylenchloridem, pak se přidá voda a hydroxid amonný. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zahustí se za vakua. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla v první koloně a 1-4 % methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla ve druhé koloně. Získá se asi 1 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 95 až 100 °C, která má podle analýzy třetinu mol vody.
Elementární analýza:
vypočteno 68,8% C, 8,45 % H, 17,4 % N nalezeno 68,7 % C, 8,1 % Η, 17, 4 % N.
-30CZ 285050 B6
Příklad 63 a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol
Použitím obecné metody podle příkladu 45 reaguje l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin (20 g, 89 mmol) s acetaldehydem. Získá se požadovaný produkt. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 64
2-(l-Methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
Za použití obecné metody z příkladu 49 reaguje a-methyl-l-(2-methyIpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (3 g, 11 mmol, příklad 63) s methyljodidem za vzniku 2,4 g požadovaného produktu. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 65
2-(l-Methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Za použití obecné metody z příkladu 50 se 2-(l-methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin (2,4 g, 8,5 mmol, příklad 64) oxiduje za použití kyseliny peroctové za vzniku požadovaného 5N-oxidu.
Příklad 66
2-(l-Methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl}-lH-imÍdazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Za použití obecné metody z příkladu 51 se 2-(l-methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (2,4 g, 8 mmol, příklad 65) aminuje za vzniku 1 g požadovaného produktu jako krystalické pevné látky, t.t. 185 až 189 °C, která obsahuje jednu čtvrtinu molu vody.
Elementární analýza: vypočteno 67,4 % C, 7,5 % H, 18,5 % N nalezeno 67,7 % C, 7,4 % Η, 18,1 % N.
Příklad 67 a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo(4,5-c/chinolin-2-methylacetát
Za použití obecné metody z příkladu 46 reaguje cc-methyl-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-2-methanol (5,8 g, 0,02 mol, příklad 16) s acetanhydridem za vzniku požadovaného produktu.
-31CZ 285050 B6
Příklad 68
2-(l-Acetoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použití obecné metody z příkladu 47 se a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-methylacetát (6,3 g, 0,02 mol, příklad 67) oxiduje kyselinou peroctovou za vzniku požadovaného 5N-oxidu jako pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 69
Hydrát 4-amino-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetátu
Použitím obecné metody z příkladu 51 se 2-(l-acetoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (4,1 g, 2,5 mmol, příklad 68) aminuje za vzniku požadovaného produktu jako pevné krystalické látky, t.t. 152 až 155 °C, obsahující čtvrt molu vody.
Elementární analýza:
vypočteno 65,3 % C, 6,8 % H, 16,9 % N nalezeno 65,5 % C, 6,8 % Η, 16,9 % N.
Příklad 70
2-(2-Methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
Použitím obecné metody z příkladu 45 reaguje 2-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin (2 g 8,4 mmol) se 2-chlorethylmethyletherem (0,76 ml, 10 mmol). Získá se požadovaný produkt. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 71
2-(2-Methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se 2-(2-methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin (1 g, 3,5 mmol, příklad 70) oxiduje kyselinou peroctovou, získá se 0,75 g požadovaného 5N-oxidu jako žluté pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 72
2-(2-Methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Použitím obecné metody z příkladu 51 a 2-(2-methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (0,75 g, příkladu 71) aminuje za vzniku 0,4 g požadovaného produktu ve formě pevné látky, t.t. 168 až 170 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 68,4 % C, 7,4 % H, 18,8 % N nalezeno 68,4 % C, 7,4 % Η, 18,6 % N.
-32CZ 285050 B6
Příklad 73
1- /l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-yl/propan-2-on
2- Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin (1 g, 4,2 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml), potom se ochladí na -78 °C. Ke studenému roztoku se přikape část lithiumdiisopropylamidu (2,8 ml, 4,2 mmol). 10 minut po přidání se přidá N-methoxy-N-methylacetamid (0,45 g, 4,4 mmol), připravený podle metody T. A. Ostera a T. M. Harrise, Tetrahedron Letters, 24, 1851 (1983). Po 15 minutách se reakce přeruší vodou a výsledná sraženina se oddělí a suší. Získá se požadovaný produkt jako pevná látka. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 74 a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-ethanol
1- /l-(2-Methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-yl/propan-2-on (8 g, 28,4 mmol, příklad
73) se suspenduje v ethanolu (400 ml). Přidá se borohydrid sodný (1,64 g, 43,3 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti asi 2 hodiny. Přidá se methanol (asi 20 ml) a v míchání se pokračuje přes noc. Přidá se voda a rozpouštědla se odstraní za vakua. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Methylenchloridová vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým a pak se zahustí za vakua, získá se požadovaný produkt. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 75
2- (2-Methoxypropyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-ethanol (6,5 g, 23 mol, příklad
74) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (50 ml), potom se ochladí na 0 °C. Přidá se hydrid sodný (0,8 g, 25 mmol) (80% disperze v minerálním oleji) a výsledná směs se míchá při 0 °C asi 1 hodinu. Přidá se methyljodid (2,2 ml, 34 mmol) a výsledná směs se míchá při 0 °C asi 1 hodinu a pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakce se přeruší vodou a pak se zředí ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se několikrát vodou, suší se nad síranem hořečnatým a pak se zahustí za vakua. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití 2 až 5% methanolu v methylechloridu. Získá se asi 3 g požadovaného produktu. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 76
2-(2-Methoxypropy 1)-1 -(2-methylpropyl)-1 H-imidazo/4,5-c/chinol in-5N-oxid
Použitím metody z příkladu 47 se 2-(2-methoxypropyl)-l-(2-methylpropyl)-l-imidazo/4,5c/chinolin (3 g, 10 mmol, příklad 75) oxiduje peroctovou kyselinou, získá se 2,1 g požadovaného 5N-oxidu jako pevné látky, t.t. 125 až 130 °C. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
-33CZ 285050 B6
Příklad 77
2-(2-Methoxypropyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-4-amin
Použitím obecné metody z příkladu 51 se 2-(2-methoxypropyl)-l-(2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (2 g, 6,4 mmol, příklad 76) aminuje za vzniku 1,3 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 139 až 141 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 69,2 % C, Ί,Ί % H, 17,9 % N nalezeno 69,1 % C, 7,8 % H, 17,8 % N.
Příklad 78 a-Methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-ethylacetát
Použitím obecné metody z příkladu 46 reaguje a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-ethanol (9,4 g, 33 mmol, příklad 74) s acetanhydridem za vzniku požadovaného produktu. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 79
2-(2-Acetoxypropyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-ethylacetát (10,7 g, 33 mmol, příklad 78) oxiduje kyselinou peroctovou a získá se požadovaný 5N-oxid. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 80
4-Amino-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-ethylacetát
Použitím obecné metody z příkladu 51 se 2-(2-acetoxypropyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (10,5 g, 30 mmol, příklad 79) aminuje za vzniku požadovaného produktu. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 81
4-Amino~-a-methyl-l-(2-methylpropyl)--lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-ethanol
Použitím obecné metody z příkladu 60 se 4-amino~a-methyl-l-(2-methy!propyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-2-ethylacetát (10,2 g, 30 mmol, příklad 80) hydrolyzuje za vzniku 2 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 196 až 197,5 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 68,4 % C, 7,4 % H, 18,8 % N nalezeno 68,6 % C, 7,5 % H, 18,9 % N.
-34CZ 285050 B6
Příklad 82
7-Chlor—4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)-3-nitrochinolin
Použitím obecné metody z příkladu 41 se 7-chlor-4-hydroxy-3-nitrochinolin (18 g, 80 mmol) chloruje za použití thionylchloridu. Po ukončení chlorace (podle chromatografie na tenké vrstvě, se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti. Přidá se triethylamin (28 ml, 200 mmol) a
2-amino-2-methyl-2-propanol (10,3 g, 96 mmol) a reakční směs se zahřívá pod refluxem asi 1 hodinu. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a výsledná sraženina se oddělí a suší, získá se požadovaný produkt jako pevná látka. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 83
7-Chlor-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
Použitím obecné metody z příkladu 42 se 7-chlor-4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)-3nitrochinolin (18,5 g, 63 mmol, příklad 82) redukuje a výsledný diamin se nechá reagovat s ethoxyoctovou kyselinou za vzniku požadovaného produktu.
Příklad 84
7-Chlor-2-ethoxymethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5Noxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se 7-chlor-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lHimidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol (20,9 g, 63 mmol, příklad 83) oxiduje peroctovou kyselinou za vzniku 14,8 g požadovaného oxidu jako pevné látky.
Příklad 85
4-Amino-7-chlor-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
Použitím obecné metody z příkladu 51 se 7-chlor-2-ethoxymethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (14,8 g, 42 mmol) (příklad 84) aminuje za vzniku 8,6 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 238 až 240 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 58,5 % C, 6,1 % H, 16,1 % N nalezeno 58,4 % C, 6,0 % Η, 16,0 % N.
Příklad 86 a,a-Dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
Použitím obecné metody z příkladu 24 reaguje 3-amino-4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)chinolin (45 g, 0,19 mmol) s glykolovou kyselinou za vzniku 35,7 g požadovaného produktu jako hnědé pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
-35CZ 285050 B6
Příklad 87
1- (2-Hydroxy-2-methyIpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát
Použitím obecné metody z příkladu 2 reaguje a,a-dimethyI-2-hydroxymethyI-lH-imidazo/4,5c/chinolin-l-ethanol (35,0 g, 0,13 mol, příklad 86) s acetylchloridem za vzniku 32,3 g hnědé pevné látky. Nukleární magnetická rezonanční spektroskopie ukazuje, že hnědá pevná látka obsahuje požadovaný produkt plus asi 10 % diesteru. Materiál byl použit bez dalšího čištění.
Příklad 88
2- Acetoxymethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5c/chinolin-2-methylacetát (31 g, příklad 87) oxiduje kyselinou peroctovou získá se 19,6 g surového 5N-oxidu.
Příklad 89
4-Chlor-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát
16,7 g surového 5N-oxidu připraveného v příkladu 88 se suspenduje v methylenchloridu (1200 ml). Za intenzivního míchání se asi během 5 minut k suspenzi přidá oxychlorid fosforečný (3,5 ml). Po asi 1,5 hodině se reakční směs zfíltruje a získá se 7,9 g pevné látky. Methylenchloridový filtrát se spojí s oxychloridem fosforečným (1,2 ml) a míchá při teplotě místnosti asi 20 hodin. Za míchání se k reakční směsi přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (250 ml). Vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem. Methylenové vrstvy se spojí, suší nad síranem hořečnatým a zahustí za vakua. Získá se 10,2 g požadovaného produktu, kterým je hnědá pevná látka. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 90
4-Amino-a,a-dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
Použití obecné metody z příkladu 9 se 4-chlor-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-2-methylacetát (8,3 g, 24 mmol, příklad 89) aminuje za vzniku 2,3 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 264 až 271 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 62,9 % C, 6,3 % H, 19,6 % N nalezeno 62,9 % C, 6,3 % H, 19,3 % N.
Příklad 91
2- Ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
3- Amino-4-(fenylmethylamino)chinolin (4 g, 16 mmol) se spojí s kyselinou ethoxyoctovou (4,5 ml, 48 mmol) a zahřívá na 120 °C po asi 3 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu
-36CZ 285050 B6 místnosti, zředí se vodou a pak se zalkalizuje hydroxidem amonným. Výsledná sraženina se oddělí a získá se 5,3 g požadovaného produktu jako pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 92
2-Ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se 2-ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5c/chinolin (4,5 g, 10 mmol, příklad 91) oxiduje peroctovou kyselinou. Získá se 3,2 g požadovaného 5N-oxidu jako pevné látky.
Příklad 93
2- Ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin^4-amin
Použitím obecné metody z příkladu 51 se 2-ethoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5c/chinolin-5N-oxid (3,2 g, 9,6 mmol) (příklad 92) aminuje za vzniku 1,1 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 204 až 205 °C.
Příklad 94 a,a-Dimethyl-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
3- Amino-4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)chinolin (7,5 g, 32 mmol) se spojí s kyselinou methoxyoctovou (7,5 ml, 97 mmol) a zahřívá na asi 170 °C po asi 3 hodiny. Výsledný pevný zbytek se rozpustí v ethylacetátu (150 ml). Ethylacetátový roztok se extrahuje dvakrát 0,2N hydroxidem sodným, promyje se vodou, suší nad síranem hořečnatým, zpracuje se s aktivním uhlím a potom se zahustí na objem asi 50 ml. K ethylacetátu se přidá hexan a výsledná sraženina se oddělí a suší. Získá se 0,9 g požadovaného produktu jako krystalické pevné látky, t.t. 145 až 148 °C.
Elementární analýza: vypočteno 67,3 % C, 6,7 % H, 14,7 % N nalezeno 67,2 % C, 6,6 % Η, 14,6 % N.
Příklad 95 l-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se a,a-dimethyl-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5c/chinolin-l-ethanol (6,6 g, 23 mmol, příklad 94) oxiduje kyselinou peroctovou. Získá se 5,7 g požadovaného 5N-oxidu. Malý vzorek se rekrystaluje z ethylacetátu, získá se analytický vzorek, t.t. 175 až 197 °C.
Elementární analýza: vypočteno 63,8 % C, 6,4 % H, 14,0 % N nalezeno 63,8 % C, 6,4 % Η, 13,8 % N.
-37CZ 285050 B6
Příklad 96
4-amino-a,a-dimethyl-2-methoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
Použitím obecné metody z příkladu 51 se l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-methoxymethyllH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (4,7 g, 16 mmol, příklad 95) aminuje. Získá se 2,4 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 204 až 207 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 64,0 % C, 6,7 % Η, 18,6 % N nalezeno 64,1 % C, 6,8 % Η, 18,6 % N.
Příklad 97 a,a-Dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
Použitím obecné metody z příkladu 91 reaguje 3-amino-4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)chinolin (46,2 g, 0,20 mol) s kyselinou ethoxyoctovou (62,5 g, 0,6 mol) za vzniku 53,6 g surového produktu jako šedavé pevné látky. Malé množství se rekrystaluje z toluenu a získá se 3,6 g bezbarvé pevné látky, t.t. 117 až 120 °C.
Elementární analýza: vypočteno 68,2 % C, 7,1 % H, 14,0 % N nalezeno 68,5 C, 7,1 % H, 14,0 % N.
Příklad 98
2-Ethoxymethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5c/chinolin-l-ethanol (59,9 g, 0,2 mol, příklad 97) oxiduje kyselinou peroctovou, získá se 59,9 g surového 5N-oxidu jako pevné látky.
Příklad 99
4-Amino-a,a-dimehyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
Použitím obecné metody z příkladu 51 se 2-ethoxymethyl-l-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-lHimidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid (30,0 g, 0,095 mol, příklad 98) aminuje. Získá se 25,7 g surového produktu jako špinavě bílé pevné látky. Část surového produktu (20,3 g) se suspenduje v methanolu (125 ml) a k suspenzi se přidá methylenchlorid (60 ml). Výsledný roztok se zpracuje s aktivním uhlím a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří za horka pro odstranění methylenchloridu a snížení celkového objemu na asi 110 ml. Roztok se pak nechá zchladnout na teplotu místnosti. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se methanolem a sušením se získá 12,1 g požadovaného produktu jako bezbarvé krystalické pevné látky, t.t. 190 až 193 °C.
Elementární analýza: vypočteno 65,0 % C, 7,1 % N, 17,8 % N nalezeno 64,8 % C, 7,1 % Η, 17,9 % N.
-38CZ 285050 B6
Příklad 100
4-Chlor-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
3- Amino-2-chlor-4-(2-hydroxy-2-methylpropylamino)chinolin (2,0 g, 7,5 mmol) se spojí s acetonitrilem (80 ml). K reakční směsi se přidá ethoxyacetylchlorid (0,92 g, 7,5 mmol). Po asi 5 minutách se vytvoří žlutá sraženina. Přidá se kyselina p-toluensulfonová (0,1 g) a reakční směs se zahřeje na teplotu refluxu. Ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje asi 12é hodin, po této době je reakční směs homogenní. Reakční směs se ochladí a acetonitril se odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje se zředěným hydroxidem amonným. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (3 x 25 ml). Organické fáze se spojí, suší nad síranem hořečnatým a pak se zahuštěním získá 2,6 g surového produktu jako tmavě žluté pevné látky. Surový produkt se rekrystaluje z terč, butylmethyletheru, získá se 1,8 g pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 101
4- Amino-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol
4-Chlor-a,a-dimethyI-2-ethoxymethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-l-ethanol (1,0 g, 3 mmol, příklad 100) a 7% methanolický amoniak (30 ml) se umístí do ocelové tlakové nádoby při asi 150 až 160 °C na 6 hodin. Nádoba se ochladí pod teplotu místnosti a reakční směs se odstraní a zpracuje se methanolickým hydroxidem draselným. Roztok se pak odpaří na malý objem a zředí se vodou. Výsledná sraženina se oddělí, promyje se vodou a sušením se získá 0,7 g surového produktu jako pevné látky. Surový produkt se rekiystaluje ze směsi ethylacetátu a methanolu. Získá se bezbarvá pevná látka.
Příklad 102
2-Methoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin
Použitím obecné metody z příkladu 91 reaguje 3-amino-4-(fenylmethylamino)chinolin (4,0 g, 16 mmol) s kyselinou methoxyoctovou (3,7 ml). Získá se 4,4 g požadovaného produktu jako pevné látky. Struktura byla potvrzena nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií.
Příklad 103
2-Methoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5-c/chinolin-5N-oxid
Použitím obecné metody z příkladu 47 se 2-methoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5c/chinolin (4,4 g, 14,5 mmol, příklad 102) oxiduje kyselinou peroctovou a získá se 3 g požadovaného 5N-oxidu jako pevné látky.
Příklad 104
2-Methoxymethyl-1 -feny lmethyl-1 H-imidazo/4,5-c/chinol in-4-amin
-39CZ 285050 B6
Použitím obecné metody z příkladu 51 se 2-methoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo/4,5c/chinolin-5N-oxid (3 g, 9 mmol, příklad 103) aminuje. Získá se 2,0 g požadovaného produktu jako pevné látky, t.t. 202 až 204 °C.
Elementární analýza:
vypočteno 71,7 % C, 5,7 % H, 17,6 % N nalezeno 71,4 % C, 5,7 % Η, 17,4 % N.
Antivirová aktivita a indukce interferonu u morčat
Metody dále popsaných testů demonstrují schopnost sloučenin podle vynálezu snižovat počet a nebezpečnost lézí vyvinutých u morčat infikovaných typem II viru Hepes simplex a indukovat biosyntézu interferonu u morčat.
Samičky morčat Hartley o hmotnosti 200 až 250 g byly anetézovány methoxyfluranem (dostupný pod názvem METAFABE® od Pitman-Moore, lne., Washington Crossing, NJ), potom jim byla vagína vytřena suchým bavlněným hadříkem. Samičky morčat pak byly infikovány intravaginálně bavlněným smotkem nasyceným kmenem 333 viru Herper simplex Typ II (1 x 105 plakotvomých jednotek/ml). Morčata se rozdělí na skupiny po 7 zvířatech, jedna skupina pro každé ošetření a jedna sloužící jako kontrola (ošetřena vehikulem). Sloučeniny podle vynálezu jsou formulovány ve vodě, obsahující 5 % Tweenu 80 (polyoxyethylensorbitanmonooleát dostupný od Aldrich Chemical Company, lne., Milwaukee, WI). Morčata byla ošetřena orálně jednou denně po čtyři po sobě jdoucí dny, začalo se 24 hodin po infekci.
Antivirová aktivita
Antivirová aktivita je hodnocena porovnáním vývoje lézí u morčat ošetřených sloučeninou versus morčat ošetřených vehikulem. Vnější léze se spočtou 4, 7, 8 a 9 den po infekci za použití následující stupnice: 0- žádné léze, 1- začervenání a opuchnutí, 2- velmi malé puchýřky, 3několik velkých puchýřků, 4- velké vředy s nekrózou a 5- paralýza. Maximální počet lézí u každého morčete se použije pro výpočet procentické inhibice lézí. Procentická inhibice lézí se vypočte následovně:
100£ max.počet lézí u ošetřené skupiny x 100 £ max. počet lézí kontrolní skupiny
Indukce interferonu
Dvacetčtyři hodin po počáteční dávce testované sloučeniny podané zvířatům, se získá krev 3 morčat z každé ošetřené skupiny srdeční punkcí zvířat anestezovaných methoxyfluranem. Krev se spojí a ponechá vysrážet při teplotě místnosti. Po odstředění při malé rychlosti se oddělí sérum a uchovává se při -70 °C pro analýzu.
Hladiny interferonu u morčat jejich séru se stanoví standardní mikrotitrační zkouška za použití transformovaných buněk morčat (ATCC CRL 1405). Interferonová zkouška se provádí na 96 jamkových mikrotitračních destičkách. Splývající monovrstvy transformovaných buněk morčat se zpracují s různými ředěními séra morčat s mediem 199 (GIBCO, Grand Island, NY). Buňky a ředěné séra se inkubují při 37 °C přes noc. Následující den se médium a sérum odstraní a přidá se do každé jamky asi 10 plakotvomých jednotek Mengeviru. Kontroly obsahují jamky, které nedostaly žádné sérum morčat (virus pozitivní kontrola) a jamky, které nedostaly žádný virus (virus negativní kontrola). Buňky a virus se inkubují po 2 až 3 dny při 37 °C před kvantifikací
-40CZ 285050 B6 virového cytopatického účinku. Virový cytopatický účinek je kvantifikován vybarvením 0,05% krystalovou violetí a pak měřeními spektrofotometrické absorbance. Titr interferonu v séru je vyjádřen jako jednotky/ml a je převrácenou hodnotou nejvyššího ředění, které chrání buňky před virem.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce dále.
Antivirová účinnost a indukce interferonu u morčat
Slouč. z příkl. č. dávka mg/kg % inhibice lézí referenční jednotky/ml
9 2 37% 266
10 0,5 29% nestanoveno
11 1 100% 12,800
11 0,5 100% 12,800
11 0,1 50% nestanoveno
12 2 100% 12,800
12 0,5 82% 12,800
13 2 67% nestanoveno
20 2 100% nestanoveno
Tyto výsledky ukazují, že testované sloučeniny podle vynálezu inhibují léze Herpes simplex viru typu II u morčat. Tyto sloučeniny byly také testovány na indukci biosyntézy interferonu u morčat.
Indukce interferonu -a v lidských buňkách
Metody dále uvedených testů dokládají schopnost sloučenin podle vynálezu indukovat biosyntézu interferonu -a v lidských buňkách.
Pro hodnocení indukce interferonu -a sloučeninami podle vynálezu byl použit in vitro lidský krevní buněčný systém. Aktivita je založena na měření interferonu vylučovaného do kultivačního média. Interferon je měřen biozkouškou.
Příprava krevních buněk pro kultivaci
Plná krev se odebere punkcí žíly do zkumavek evakuovaných zkumavek s EDTA. Periferní krevní monojademé buňky (PBM) se připraví pomocí LeucoPREP™ Brand Cell Separation Tubes (dostupný od Becton Dickinson) a kultivují se v RPMI 1640 médium (dostupné od GIBCO, Grand Island, NY), obsahujícím 25 mM HEPES (4-(2-hydroxyethylpiperazin-N'-2ethansulfonová kyselina a L-glutamin (1% penicilin-streptomycin roztok jako přídavek) s přídavkem 10% autologního séra. Alternativně se plná krev zředí 1:10 pomocí RPMI 1640 média doplněného 25 mM HEPES a L-glutaminem s přídavkem 1% roztoku penicilinstreptomycin. 200 μΐ podíly zředěné plné krve nebo PBM v médiu se přidají na 96 jamkové (ploché dno) tkáňové kultivační plotny MicroTest™III.
Příprava sloučenin
Sloučeniny se rozpustí ve vodě, ethanolu nebo dimethylsulfoxidu, potom se zředí destilovanou vodou, 0,01 N hydroxidem sodným nebo 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou. (Rozpouštědlo bude voleno podle chemických charakteristik testované sloučeniny). Sloučeniny se na počátku
-41CZ 285050 B6 testují v rozsahu koncentrace od asi 0,1 pg/ml do asi 5 pg/ml. Sloučeniny, které vykazují indukci v koncentraci 0,5 pg/ml se pak testují v rozmezí koncentrace od 0,01 pg/ml do 5,0 pg/ml.
Inkubace
Roztok testované sloučeniny se přidá (v objemu menším nebo rovném 50 μΐ) do jamek, obsahujících 200 μΐ PBM v médiu nebo ředěného plnou krví. Rozpouštědlo a/nebo médium se přidá do kontrolních jamek (tj. jamek neobsahujících testovanou sloučeninu) a také podle potřeby pro úpravu konečného objemu každé jamky na 250 μΐ. Plotny se pokryjí plastikovým kiytem a opatrně se promíchají a pak inkubují 24 hodin při 37 °C s 5% oxidem uhličitým v atmosféře.
Separace
Po inkubaci se plotny pokryjí PARAFINEMem™ a pak se odstředí při 1000 ot.min'1 po 15 minut při 4 °C na odstředivce Damon IEC Model CRU-5000. Médium (asi 175 μΐ) se odstraní od 4 do 8 buněk a spojí do 2 ml sterilních zmrazených nádobek. Vzorky se udržují při -70 °C pro analýzu.
Analýza/výpočet interferonu
Interferon se stanoví biozkouškou za použití A549 buněk lidského plicního karcinomu vyvolaného encefalomyokarditidou. Detaily biozkoušky jsou popsány G.L. Brennanem a L.H. Kronenbergem v „Automated Bioassay of Interferons in Micro-test Plates“, Biotechniques, červen/červenec, 78, 1983, citovaném zde jako odkaz. Stručně vyjádřeno je metoda následující: ředěný interferon a A549 buňky se inkubují při 37 °C 12 až 24 hodin. Inkubované buňky se infikují inokulem encefalomyokarditis viru. Infikované buňky se inkubují po další dobu při 37 °C před kvantifikací virového cytopatického účinku. Virový cytopatický účinek je kvantifikován vybavením s následujícími měřeními spektrofotometrické absorbance. Výsledky jsou vyjádřeny jako a- interferon referenční jednotky/ml založené na hodnotě získané pro NIH HU IF-L standard. Interferon byl identifikován v podstatě jako interferon alfa testem v šachovnicové neutralizační studie proti králičímu anti-lidskému interferonu (beta) a kozímu anti-lidskému interferonu (alfa) za použití A549 buněčných monovrstev podnícených encefalomyokarditis virem. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce, kde absence záznamu znamená, že sloučenina nebyla testována v jednotlivé uvedené koncentraci dávky. Výsledky označené „<“ u některého čísla znamenají, že interferon nebyl detegovatelný v množstvích nad hladinou nižší citlivosti zkoušky.
-42CZ 285050 B6
Interferon-α indukce v lidských buňkách
a referenční jednotky/ml koncentrace dávky (pg/mL)
Sloučenina z příkl. č. 0.01 0.05 0.10 0.50 1.0 5.0 typ buněk
9 <1.8 16 140 750 750 750 PBM
10 — — <1.5 96 120 120 plná krev
10 <1.3 28 140 750 750 190 PBM
11 — — 330 330 250 140 plná krev
11 330 330 570 570 570 570 PBM
12 — — <1.8 37 140 330 plná krev
13 — — <1.9 10 10 4 PBM
15 — — <1.8 250 430 750 PBM
20 — — 85 440 250 190 plná krev
20 <1.8 190 190 1000 1000 1000 PBM
23 — — <1.8 <1.8 84 250 plná krev
27 <4 24 3300 550 370 490 PBM
29 — — <5.4 440 1000 580 PBM
30 — — <4 <4 <4 72 PBM
31 <4 18 2500 370 280 370 PBM
34 <4 <4 1600 550 180 200 PBM
37 — — <4 2500 2500 210 PBM
40 — — 680 230 210 210 PBM
44 — — 3000 430 430 760 PBM
48 — — 3100 840 330 1300 PBM
51 — — <5 <5 1000 330 PBM
55 — — <4 1500 1500 490 PBM
60 — — 1700 430 570 570 PBM
61 — — 64 1300 330 330 PBM
62 — — <5 <5 31 760 PBM
66 — — <5 <5 1000 1000 PBM
69 <6.4 <6.4 1000 680 390 900 PBM
72 — — 200 210 220 420 PBM
77 <6.3 <6.3 2600 390 250 280 PBM
81 — — 1100 220 460 1100 PBM
85 — — 86 100 220 230 PBM
90 <6.4 640 3000 640 420 580 PBM
93 — — 850 280 300 300 PBM
96 <6.4 44 1200 460 1000 900 PBm
99 28 316 280 790 790 630 PBM
104 <2.7 <2.7 310 180 140 310 PBM
Tyto výsledky ukazují, že testované sloučeniny podle vynálezu indukují biosyntézu interferonu v detegrovatelných hladinách v lidské plné krvi a/nebo PBM buňkách v širokém rozsahu koncentrací dávek.
-43CZ 285050 B6
Indukce interferonu u myší
Dále popsané testovací metody dokazují schopnost sloučenin podle vynálezu indukovat biosyntézu u myší.
Pro každou testovanou dávku byla třem skupinám (tři myši na skupinu) CFW myší (nekrmené, hmotnost 23-28 g) podávána orálně sloučenina. O jednu hodinu později byly odebrány vzorky krve od první skupiny. Vzorky se spojí a pak odstředí. Sérum se odstraní z odstředivkové zkumavky, rozdělí na dva díly, potom se umístí do vymrazovacích nádobek a udržuje při -70 °C pro analýzu. Tento postup se opakuje po 2 hodinách u druhé skupiny myší a po 4 hodinách u třetí skupiny myší.
Interferonová analýza/výpočet
Vzorky se zkoušejí jak je popsáno výše v souvislosti s analýzou indukce interferonu v lidských buňkách. Výsledky jsou vyjádřeny v dále uvedené tabulce jako α/β referenční jednotky/ml založené na hodnotě získané pro myší MU-l-IF standard. Výsledky jsou uvedeny v tabulce dále, kde výsledky označené „<“ u některých čísel znamenají, že interferon nebyl detegován v množstvích nad hranicí spodní citlivosti zkoušky.
Indukce interferonu u myší
Sloučenina z příkladu dávka mg/kg referenční jednotky/ml
1 h 2h 4h
9 30 2900 5000 4
9 10 330 740 <47
9 3 <47 <47 <47
9 1 <47 <47 <47
10 10 <120 <120 600
10 3 <120 <120 <120
10 1 <120 <120 <120
10 0.3 <120 <120 <120
11 30 850 2500 40
11 10 1100 2500 280
11 3 490 1900 30
11 1 280 1100 71
12 30 850 5800 40
12 10 850 850 40
12 3 54 40 <18
12 1 94 160 <18
13 10 700 1200 400
13 3 230 400 130
13 1 130 530 <100
13 0.5 <59 <130 <59
15 10 270 3100 270
15 3 <120 270 <120
15 1 <120 <120 <120
15 0.3 <120 <120 <120
20 30 2200 8700 320
-44CZ 285050 B6 pokračování:
Sloučenina z příkladu dávka mg/kg referenční jednotky/ml
1 h 2h 4h
20 10 2200 5000 100
20 3 970 1200 140
20 1 140 560 <47
23 30 1200 1200 140
27 10 130 690 <45
27 3 <59 230 <45
27 1 <45 <45 <45
27 0.3 <45 <45 <45
29 10 <45 <45 <45
29 3 <45 <45 <45
29 1 <45 <45 <45
29 0.3 <45 <45 <45
30 10 <120 600 <120
30 3 <120 <120 <120
30 1 <120 <120 <120
30 0.3 <120 <120 <120
31 10 960 5000 550
31 3 420 420 320
31 1 <61 140 <61
31 0.3 <61 <61 <61
34 10 1100 1100 180
34 3 420 420 140
34 1 140 320 <61
34 0.3 <61 <61 <61
37 10 270 <270 <270
37 3 <120 <120 <120
37 1 <120 <120 <120
37 0.3 <120 <120 <120
60 10 870 3400 1100
60 3 380 870 290
60 1 290 1500 120
60 0.3 120 870 <56
61 10 290 1100 160
61 3 290 500 120
61 0.3 <56 <56 <56
62 10 380 1100 380
62 3 220 870 160
62 1 <56 97 <56
62 0.3 <56 <56 <56
66 10 1100 2600 380
66 3 <74 <120 <56
66 1 <56 <56 <56
66 0.3 <56 <56 <56
40 10 1600 1600 170
40 3 990 1100 210
-45CZ 285050 B6 pokračování:
Sloučenina z příkladu dávka mg/kg referenční jednotky/ml
1 h 2h 4h
40 1 450 450 110
40 0.3 450 200 <29
44 10 1800 1600 79
44 3 1000 1500 <260
44 1 990 <260 <260
44 0.3 -570 510 <260
48 10 2000 2000 -540
48 3 1600 1600 -510
48 1 790 950 <260
48 0.3 <260 <260 <260
69 10 1000 1000 <340
69 3 <270 <150 <150
69 1 <150 <150 <150
69 0.3 <150 <150 <150
85 10 2200 5700 -570
85 3 1500 4300 -430
85 1 -980 3900 <330
85 0.3 670 670 <250
90 10 750 3500 <140
90 3 <130 570 <74
90 1 <74 <74 <74
90 0.3 <74 <74 <74
93 10 2100 2900 630
93 3 1300 1300 -260
93 1 660 1500 340
93 0.3 400 360 <150
96 10 2900 4700 -350
96 3 3000 10000 960
96 1 3200 5000 1100
96 0.3 2900 3400 620
99 10 2500 4600 -220
99 3 1600 750 -220
99 1 2200 5100 460
99 0.3 1600 3500 390
104 10 3400 4500 <660
104 3 <660 2200 <380
104 1 -780 -780 -380
104 0.3 <380 <380 <380
Tyto výsledky ukazují, že testované sloučeniny indukují biosyntézu interferonu 5 v detegovatelných hladinách u myší.
Inhibice MC-26 tumorů u myší.
Metody testu popsané dále dokládají schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat růst tumorů 10 u myší.
-46CZ 285050 B6
V den 0 se samičky CDF1 myší inokulují i.v. 4 x 104 MC-26 buňkami tumoru kolonu v objemu 0,2 ml salinického roztoku na myš. Myši se o čtyři dny později usmrtí stětím hlavy. Líce se odeberou a fixují s WARF (24 % ethanol, 10 % formalin a 2 % kyselina octová ve vodě) a potom se nechají stát 30 minut. Laloky se oddělí a spočtou se kolonie. V každé skupině je pět myší a pro kontrolu byly provedeny kontrolní pokusy.
Myším v ošetřované skupině byla podávána dávka suspenze sloučeniny (30 mg/kg) ve vodě (10 ml/kg) ve dnech 3, 4, 5, 6, 7, 10, 11, 12, 13 a 14 orálně.
Myším v kontrolní skupině byl orálně podáván salinický roztok (10 ml/kg) ve dnech 3, 4, 5, 6 a 7 a voda (10 ml/kg) ve dnech 10, 11, 12, 13 a 14.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce dále.
Inhibice MC-26 tumorů u myší
sloučenina z příkladu počet kolonií
11 12 31 34 37 kontrola 204 ± 28 149 ±21 221 ±37 123 ±31 123 ±31 385 ± 31
V den 0 byly samičky CDF1 myší samičky CDF1 myší inokulovány i.v. lxlO4 MC-26 buňkami kolonového tumoru v objemu 0,2 ml salinického roztoku na myš. Myši byly usmrceny stětím hlavy o 21 dnů později. Plíce byly vyňaty a fixovány s WARF a pak ponechány stát po 30 minut. Laloky se oddělí a spočtou se kolonie. V každé ošetřené kontrole bylo deset myší a rovněž ve skupině kontrolní.
Myším v kontrolní skupině byla orálně dávkována voda (10 ml/kg) ve dnech 0, 1, 2, 3 a 4. Čtyři myši z této skupiny zemřely před 21. dnem.
Myši v první ošetřované skupině dostaly orálně ve dnech 0, 1, 2, 3 a 4 suspenzi sloučeniny z příkladu 99 (1 mg/kg) ve vodě (10 ml/kg). Jedna myš z této skupiny zemřela před 21. dnem.
Myši ve druhé ošetřované skupině dostaly ve dnech 0, 1, 2, 3 a 4 orálně suspenzi sloučeniny z příkladu 99 (3 mg/kg) ve vodě (10 ml/kg). Všechny myši v této ošetřované skupině přežívají až do dne 21.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce dále.
Inhibice MC-26 tumorů u myší ošetření mg/kg mg/kg kontrola
N__________počet kolonií
17±3
29 ±4
55 ±11
Výsledky ukazují, že testované sloučeniny inhibují tvorbu MC-26 tumoru u myší.
-47CZ 285050 B6
Nepřímá in vitro antivirová aktivita
Dále popsaná zkušební metoda demonstruje schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat rozvoj virové infekce.
Plná krev se odebere punkcí žíly do EDTA zkumavek. Mononukleámí buňky periferní krve (PBM) se izolují za použití Ficoll-PaqueR roztoku (dostupný od Pharmacie LKB Biotechnology lne. Pistacaway, NJ). PBm se promyjí fosfátovým salinickým pufrem a pak se zředí pomocí RPMI 1640 média (dostupné od GIBCO, Grand Island, New York) na finální koncentraci 2,5 x 106 buněk/ml. Jednomililitrové podíly PBM v médiu se umístí do 15 ml polypropylenových zkumavek. Do každé zkumavky se přidá 100 μΐ podíl autologního séra. Testovaná sloučenina se rozpustí v dimethylsulfoxidu a pak se zředí pomocí RPMI 1640 média. Přidá se roztok testované sloučeniny do zkumavek, obsahujících PBM na konečné koncentrace v rozmezí od 0,1 pg/ml do 10 pg/ml. Kontrolní zkumavky nedostanou žádnou testovanou sloučeninu. Zkumavky se pak inkubují 24 hodin při 37 °C pod 5% atmosférou oxidu uhličitého. Po inkubaci se zkumavky odstřeďují při 400 x g po 5 minut. Supematant se odstraní. PBM se vyjmou do 100 μΐ RPMI 1640 media pak se infikují 100 μΐ obsahujícími 105 tkáňovou kulturu 50% infekčních dávek viru vesikulámí stomatitidy (VSV). Zkumavky se inkubují po 30 minut při 37 °C kde se absorbuje virus. Do každé zkumavky se přidá jeden ml RPMI 1640 média a zkumavky se inkubují po 48 hodin při 37 °C. Zkumavky se zmrazí a pak roztaví pro lýzi buněk. Zkumavky se odstřeďují při 400 x g po 5 minut pro odstranění buněčných zbytků a pak se supematant zkouší v postupných desetinásobných ředěních ve Věro buňkách na 96jamkových mikrotitračních plotnách. Infikované buňky se inkubují 24 hodin při 37 °C před kvantifikací virového cytopatického účinku. Virový cytopatický účinek je kvantifikován vybarvením 0,05% krystalovou violetí. Výsledky jsou prezentovány jako VSV inhibice, definovaná jako logio (výsledek kontrola VSV/ výsledek pokusný VSV). Výsledky jsou uvedeny v tabulce dále, kde nepřítomnost hodnot znamená, že sloučenina nebyla testována v určité jednotlivé koncentraci dávky. Kontrolní zkumavky mají hodnotu 0.
In vitro antivirová účinnost
Sloučenina z příkladu č. výsledek inhibice VSV koncentrace dávky (pg/ml)
10 5 1,0 0,5 0,1
15 5 5 6 _ _
27 — - 4 3 4
31 6 5 5 — —
40 6 7 7 — —
44 - - 7 4 3
44 — - 5 1 0
51 — - 5 1 0
61 - 5 7 5
66 - 3 2 2
72 — - 5 5 5
77 — - 5 5 3
81 - - 5 4 5
85 — - 5 5 5
90 — - 5 4 5
93 — - 5 5 0
96 — - 5 5 6
99 - - 5 5 5
-48CZ 285050 B6
Tyto výsledky ukazují, že testované sloučeniny jsou aktivní vůči VSV.
Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 a 2 dále byly zkoušeny na schopnost indukovat biosyntézu interferonu-α v lidských buňkách za použití zkoušky popsané výše. Ve všech případech bylo použito mononukleámích buněk periferní krve. Znaménko „+“ v tabulce označuje, že sloučenina indukovala interferon a při uvedené specifické koncentraci a znaménko ukazuje, že při uvedené specifické koncentraci sloučenina interferon a neindukovala.
Všechny sloučeniny uvedené v tabulce 1 jsou l-(2-methylpropyl)-lH-indazo[4,5-c]chinolin4-aminy. Jedinou proměnnou je substituent Z. Sloučeniny 3, 4, 6, 9, 11, 13 a 14 spadají do rozsahu patentových nároků. Sloučeniny 3, 4, 6, 11, 13 a 14 jsou specificky popsány v příkladech a číslo příkladu je uvedeno v závorce za číslem sloučeniny. Nesubstituovaná sloučenina, tj. sloučenina, kde Z představuje vodík, je jednou ze sloučenin, která se dává největší přednost podle EP 0 145 340 (str. 9, řádky 5 až 9). Jedná se o l-isobutyl-lH-imidazo[4,5c]chinolin-4-amin. Tato sloučenina také představuje účinnou přísadu výrobku, který byl schválen pro tržní uplatnění americkým úřadem pro potraviny a léčiva (US Food and Drug Administration).
Jak ilustrují data uvedená v tabulce 1, substituce v poloze 2 má významný, ale nepředvídatelný účinek na schopnost dále sloučeniny indukovat biosyntézu interferonu a. Z porovnání sloučenin 2, 5, 7 a 8 se sloučeninou 1 je zřejmé, že substituce může vést ke sloučeninám, které nejsou schopny indukovat biosyntézu interferonu a ani v dávkách desetkrát vyšších, než je účinná dávka nesubstituované sloučeniny. Naproti tomu z porovnání sloučenin 3, 4 a 14 se sloučeninou 1 je zřejmé, že substituce může také vést ke sloučeninám, které jsou desetkrát účinnější, než je nesubstituovaná sloučenina. Sloučenina 13 je stokrát účinnější než nesubstituovaná sloučenina.
Pozoruhodných je i několik dalších porovnání. Sloučenina 2, která je substituována hydroxyskupinou, je neúčinná v koncentraci 5 pg/ml; naproti tomu sloučenina 3, která je substituována hydroxymethylskupinou a sloučenina 4, která je substituována 1-hydroxyethylskupinou, je účinná při koncentraci 0,05 pg/ml. Sloučenina 5, která je substituována methoxyskupinou, je neúčinná v koncentraci 5 pg/ml; naproti tomu sloučenina 6, která je substituována methoxymethylskupinou, je účinná v koncentraci 0,10 pg/ml. Sloučenina 7, která je substituována methylsulfonylskupinou a sloučenina 8, která je substituována l-(methylsulfonyl)-ethylskupinou, jsou obě neúčinné v koncentraci 5 pg/ml. V kontrastu s tím je sloučenina 2, která je substituována hydroxyskupinou, neúčinná v koncentraci 5 pg/ml, ale sloučenina 4, která je substituována 1-hydroxyethylskupinou, je účinná v koncentraci 0,05 pg/ml. Sloučenina 8, která je substituována l-(methylsulfonyl)ethylskupinou, je neúčinná při koncentraci 5 pg/ml, naproti tomu sloučenina 9, která je substituována l-(methythio)ethylskupinou, při stejné koncentraci účinnosti vykazuje. Sloučenina 10, která je substituována benzoylskupinou, je neúčinná při koncentraci 5 pg/ml, naproti tomu sloučenina 11, která je substituována ahydroxybenzylskupinou, je účinná v koncentraci 0,10pg/ml. Sloučenina 12, která je substituována propoxyskupinou, je neúčinná v koncentraci 5 pg/ml, naproti tomu sloučenina 13, která je substituována 2-methoxyethylskupinou, je účinná v dávce 0,005 pg/ml a sloučenina 14, která je substituována ethoxymethylskupinou, je účinná v dávce 0,05 pg/ml.
Sloučeniny 14, 15, 16 a 17 v tabulce 2 jsou čtyři sloučeniny, které představují sloučeniny podle vynálezu, jimž se dává největší přednost. Nesubstituovaná sloučenina, tj. sloučenina 1, v níž Z představuje atom vodíku, l-isobutyI-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin, je jednou ze sloučenin podle EP 0 145 340, kterým se dává největší přednost. Jak již bylo uvedeno výše, produkt na bázi této sloučeniny byl schválen pro tržní uplatnění americkým Úřadem pro potraviny a léčiva. Jak data z tabulky 2 dokládají, čtyři nejvýhodnější sloučeniny podle tohoto
-49CZ 285050 B6 vynálezu jsou přinejmenším desetkrát účinnější než l-isobutyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4amin.
Tabulka 1 - Indukce interferonu alfa v lidských buňkách
nh2
Γ y~z
^•N |
V
Sloučenina Z Koncentrace (pg/ml)
0,005 0,01 0,05 0,10 0,50 1,0 5.0
1 -H _ _ _ + + +
2 -OH nezkoušeno — — — — — —
3 (př. 9) -CH2OH nezkoušeno — + + + + +
4 (př. 20) -CH(CH3)OH nezkoušeno - + + + + +
5 -och3 nezkoušeno nezkoušeno nezkoušeno — — — —
6 (př. 34) -ch2och3 nezkoušeno - — + + + +
7 -so2ch3 nezkoušeno — — — — — —
8 -CH(CH3)SO2CH3 nezkoušeno nezkoušeno nezkoušeno — — —
9* -CH(CH3)SCH3 nezkoušeno nezkoušeno nezkoušeno — — —
10 -C(O)C6H5 nezkoušeno nezkoušeno nezkoušeno — — — —
11 (p. 48) -CH(OH)C6H5 nezkoušeno - - + + + +
12 -och2ch2ch3 nezkoušeno nezkoušeno nezkoušeno — — — —
13 (př. 72) -ch2ch2och3 + + + + + + +
14 (př. 40) -ch2och2ch3 nezkoušeno - + + + + +
Tabulka 2 - Indukce interferonu alfa v lidských buňkách
nh2 Π u -N 'N Ai
Sloučenina Ri z Koncentrace (pg/ml)
0,01 0,05 0,10 0,50 1,0 5,0
1 -CH2CH(CH3)2 -H — — _ + + +
14 (př. 40) -CH2CH(CH3)2 -CH2OCH2CH3 + + + + + +
15 (př. 60) -CH2CH(CH3)2 -CH(OH)(CH2)3CHj - - + + + +
16 (př. 99) -CH2C(OH)(CH3)2 -ch2och2ch2ch3 + + + + +
17(př. 27) -ch2c6h5 -ch2oh - + + + +
-50CZ 285050 B6

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 1-Substituované, 2-substituované lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy obecného vzorce I
    X (I) kde
    Ri je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až Šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; hydroxyalkyl sjedním až šesti atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen s tou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
    R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
    X je vybrán ze skupiny, zahrnující alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, alkoxyalkyl kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, halogenalkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, hydroxyalkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, amino, substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, azido, chlor, hydroxy, 1-morfolino, 1-pyrrolidino a alkylthio sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a
    R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku,
    -51CZ 285050 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde počet atomů uhlíku v kterémkoliv ze zbytků reprezentovaných Ri je v rozmezí od dvou do deseti.
  3. 3. 2H-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 1, kde počet atomů uhlíku v kterémkoliv ze zbytků reprezentovaných Rt je v rozmezí od dvou do osmi.
  4. 4. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 1, kde Rj je 2-hydroxy-2-methylpropyl nebo 2-methylpropyl.
  5. 5. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 1, kde R] je benzyl.
  6. 6. 1 H-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 1, kde R] je alkoxyalkyl, kde alkoxylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje dva až šest atomů uhlíku.
  7. 7. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 6, kde Rj je methoxyethyl nebo 3methoxypropyl.
  8. 8. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde X je azido, ethoxy, hydroxy, methoxy, 1-morfolino nebo methylthio.
  9. 9. lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde Rje vodík.
  10. 10. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 1, kde R2 je vodík a R3 je 4-chlorfenyl.
  11. 11. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde R2 je vodík a Rj je methyl.
  12. 12. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde R2 a R3 jsou methyly.
  13. 13. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde R2 a R3 jsou vodíky.
  14. 14. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde R2 je vodík a R3 je n-butyl.
  15. 15. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, kde R2 je vodík a R3 je fenyl.
  16. 16. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 1, vybrané ze skupiny, zahrnující
    N-acetyl-4-amino-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanamin; 4-amino-7-chlor-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol;
    4-amino-a-(4-chlorfenyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chmolin-2-methanol; 4-amino-a,a-dimethyl-2-hydroxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol;
    4-amino-a,a-dimethyl-2-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol; 4-amino-a,a-dimethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol;
    4-amino-N-hydroxyethyl-N-methyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2methanaminhemihydrát;
    4-amino-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethanol; 4-amino-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol;
    4-amino-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol;
    -52CZ 285050 B6
    4-amino-l-(2-methylpropyl)-a-fenyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol; 2-azidomethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-chlormethyl-l-(2-methylpropyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminhydrochlorid; 2-ethoxymethyl-l-(3-methoxypropyl}-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    5 2-ethoxymethyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-(a-methoxybenzyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    1- (2-methoxyethyl)-2-methoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-4-amin;
    2- (2-methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-(l-methoxyethyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    10 2-methoxymethyl-l-(2-rnethylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    2-methoxymethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-(l-methoxypentyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-(2-rnethoxypropyl)-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    1- (2-methylpropyl)-2-morfolinomethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    15 l-(2-methylpropyl)-2-pyrrolidinomethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    2- methylthiomethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin; 2-morfolinomethyl-l-fenylmethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin;
    a
    2-[l-(l-morfolino)pentyl]-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-amin.
  17. 17. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 1, vybrané ze skupiny zahrnující
    4-amino-a-butyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-2-methanol; 4-amino-a,a-dimethyl-2-ethoxymethyl-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-l-ethanol; a
    25 4-amino-l-fenylmethyl-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methanol.
  18. 18. 1-Substituované, 2-substituované lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy obecného vzorce nh2 __N P lotw ? R 2 R 3 *5
    R
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo 35 rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři 40 atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém
    -53CZ 285050 B6 kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
    R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
    P je vybrán ze skupiny zahrnující alkanoyloxy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde alkanoylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a benzoyloxy,
    R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  19. 19. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde počet atomů uhlíku v kterémkoliv ze zbytků reprezentovaných R5 je v rozmezí od dvou do deseti, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  20. 20. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde počet atomů uhlíku v kterémkoliv ze zbytků reprezentovaných R5 je v rozmezí od dvou do osmi, jako meziprodukty pro výrobu lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  21. 21. lH-Imidazo[4,5-c]chinolinA-aminy podle nároku 18, kde R5 je 2-methylpropyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  22. 22. 1 H-Imidazo[4,5-c]chinolin-A-aminy podle nároku 18, kde R5 je benzyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  23. 23. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde R5 je alkoxyalkyl, kde alkoxylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  24. 24. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde R5 je methoxyethyl nebo 3methoxypropyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  25. 25. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde P je acetoxy nebo benzoyloxy, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  26. 26. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde Rje vodík, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
    -54CZ 285050 B6
  27. 27. 1 H-Imidazo[4,5-c]chinolin^l—aminy podle nároku 18, kde R2 je vodík a R3 je 4-chlorfenyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  28. 28. 1 H-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 18, kde R2 je vodík a R3 je methyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  29. 29. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin^l-aminy podle nároku 18, kde R2 a R3 jsou methyly, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  30. 30. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde R2 a R3 jsou vodíky, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  31. 31. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, kde R2 je vodík a R3 je n-butyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  32. 32. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminy podle nároku 18, kde R2 je vodík a R3 je fenyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  33. 33. lH-Imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminy podle nároku 18, vybrané ze skupiny zahrnující 4amino-a-methyl-l-(2-methylpropyl)-lH-imidazo[4,5-c]chinolin-2-methylacetát a 4-aminoa-methyl-l-(2-methylpropyl)-l H-imidazo[4,5-c]chinolin-2-ethylacetát, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  34. 34. Sloučeniny obecného vzorce Va kde
    Y je -NO2 nebo -NH2,
    R4 je alkoxyalkyl, kde alkoxylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje dva až šest atomů uhlíku a
    R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinoIin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  35. 35. Sloučeniny podle nároku 34, kde R4 je methoxyethyl nebo 3-methoxypropyl, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
    -55CZ 285050 B6
  36. 36. Sloučeniny obecného vzorce Vila
    R (Vila) kde
    R'4 je alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku a
    R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  37. 37. Sloučeniny podle nároku 36, kde R4 je methoxyethyl nebo 3-methoxypropyI, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin-4—aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  38. 38. Sloučeniny podle nároku 36, kde R je vodík, jako meziprodukty pro výrobu 1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  39. 39. Sloučeniny obecného vzorce IXa
    O
    R (IXa) kde
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl, obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový,
    -56CZ 285050 B6 (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
    R2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl s jedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
    G je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, azido-chlor, 1-morfolino, 1-pyrrolidino, alkylthio s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxy s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde alkanoylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a benzoyloxy, s tou podmínkou, že když G je alkylamido s 1 až 4 atomy uhlíku, pak R5 je alkenyl, substituovaný alkenyl nebo alkoxyalkyl, jak jsou definovány výše a
    R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  40. 40. Sloučeniny obecného vzorce Xla
    O
    R (Xla) kde
    R5 je vybrán ze skupiny zahrnující přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku a substituovaný přímý nebo rozvětvený alkenyl obsahující dva až deset atomů uhlíku, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku a cykloalkyl obsahující tři až šest atomů uhlíku substituovaný přímým nebo rozvětveným alkylem obsahujícím jeden až čtyři atomy uhlíku; alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; acyloxyalkyl, kde acyloxyskupina je alkanoyloxyskupina se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku nebo benzoyloxy a alkylová skupina obsahuje jeden až šest atomů uhlíku; benzyl; (fenyl)ethyl; a fenyl, kde uvedený benzylový, (fenyl)ethylový nebo fenylový substituent jsou popřípadě substituovány na benzenovém kruhu jednou nebo dvěma skupinami nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen stou podmínkou, že je-li uvedený benzenový kruh substituován dvěma uvedenými skupinami, potom tyto skupiny dohromady neobsahují více než šest atomů uhlíku,
    R-2 a R3 jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující vodík, alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, fenyl a substituovaný fenyl, kde substituent je vybrán ze skupiny zahrnující alkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a halogen,
    Z je vybrán ze skupiny zahrnující alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, alkoxyalkyl, kde alkoxyskupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, hydroxyalkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, oxoalkyl se dvěma až čtyřmi atomy uhlíku, alkanoyloxyalkyl, kde alkanoylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku a alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, alkylamido, kde alkylová skupina obsahuje jeden až čtyři atomy uhlíku, substituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkyl nebo hydroxyalkyl sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, azido, chlor, 1-morfolino, 1-pyrrolidino, alkylthio sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, hydroxy, alkanoyloxy sjedním až čtyřmi atomy uhlíku a benzoyloxy,
    Q je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, chlor a R—E-NH-, kde R< je alkylskupina obsahující dva až deset atomů uhlíku nebo benzylskupina a E je hydrolyticky aktivní funkční skupina stou podmínkou, že je-li Q R—E-NH-, pak Z je jiný než hydroxy, substituovaná aminoskupina nebo hydroxyalkylskupina, jak jsou definovány výše a s další podmínkou, že je-li Q vodík nebo chlor a Z je alkylamido nebo hydroxyalkyl, jak jsou definovány výše, pak R5 je alkenyl, substituovaný alkenyl nebo alkoxyalkyl, jak jsou definovány výše a
    R je vybrán ze skupiny, zahrnující vodík, přímý nebo rozvětvený alkoxyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, halogen a přímý nebo rozvětvený alkyl obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jako meziprodukty pro výrobu lH-imidazo[4,5-cjchinolin^l-aminů obecného vzorce I podle nároku 1.
  41. 41. Antivirový farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje 1Himidazo[4,5-c]chinolin-4-amin podle nároku 1 a farmaceutický přijatelné vehikulum, přičemž lH-imidazo[4,5-c]chinolin—4-amin je přítomný v množství účinném pro inhibici a/nebo prevenci rozvoje virové infekce.
CZ931788A 1991-03-01 1992-02-20 1-Substituované, 2-substituované-1H-imidazo/4,5-c /chinolin-4-aminy CZ285050B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66292691A 1991-03-01 1991-03-01
US68732691A 1991-04-18 1991-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ178893A3 CZ178893A3 (en) 1995-10-18
CZ285050B6 true CZ285050B6 (cs) 1999-05-12

Family

ID=27098631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ931788A CZ285050B6 (cs) 1991-03-01 1992-02-20 1-Substituované, 2-substituované-1H-imidazo/4,5-c /chinolin-4-aminy

Country Status (18)

Country Link
EP (2) EP0582581B1 (cs)
JP (1) JP2955019B2 (cs)
AT (2) ATE179711T1 (cs)
AU (2) AU658621B2 (cs)
CA (2) CA2289219C (cs)
CZ (1) CZ285050B6 (cs)
DE (2) DE69229114T2 (cs)
DK (2) DK0872478T3 (cs)
ES (2) ES2131070T3 (cs)
HU (5) HU222250B1 (cs)
IE (1) IE920605A1 (cs)
IL (2) IL114570A (cs)
NO (1) NO303729B1 (cs)
NZ (1) NZ241784A (cs)
PH (1) PH31614A (cs)
SG (2) SG70625A1 (cs)
UA (1) UA32546C2 (cs)
WO (1) WO1992015582A1 (cs)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266575A (en) * 1991-11-06 1993-11-30 Minnesota Mining And Manufacturing Company 2-ethyl 1H-imidazo[4,5-ciquinolin-4-amines
US5395937A (en) * 1993-01-29 1995-03-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing quinoline amines
AU681687B2 (en) * 1993-07-15 1997-09-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo(4,5-c)pyridin-4-amines
US5648516A (en) * 1994-07-20 1997-07-15 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5352784A (en) * 1993-07-15 1994-10-04 Minnesota Mining And Manufacturing Company Fused cycloalkylimidazopyridines
US5482936A (en) * 1995-01-12 1996-01-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-C]quinoline amines
US6133547A (en) * 1996-09-05 2000-10-17 Medtronic, Inc. Distributed activator for a two-dimensional shape memory alloy
US5939090A (en) 1996-12-03 1999-08-17 3M Innovative Properties Company Gel formulations for topical drug delivery
JPH10298181A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd タイプ２ヘルパーｔ細胞選択的免疫応答抑制剤
SI1341791T1 (en) * 2000-12-08 2005-10-31 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
GB0211649D0 (en) * 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
MXPA05000893A (es) * 2002-07-23 2005-09-30 Biogal Gyogyszergyar Preparacion de 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-aminas a traves de compuestos intermedios 1h-imidazo [4,5-c] quinolin-4-ftalimida.
AR046046A1 (es) 2003-10-03 2005-11-23 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas alcoxi sustituidas. composiciones farmaceuticas.
BRPI0416936A (pt) 2003-11-25 2007-01-16 3M Innovative Properties Co sistemas de anel de imidazo substituìdos e métodos
US7884207B2 (en) * 2004-06-18 2011-02-08 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
US8080560B2 (en) 2004-12-17 2011-12-20 3M Innovative Properties Company Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
SI2351772T1 (sl) 2005-02-18 2016-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Proteini in nukleinske kisline iz Escherichia coli povezane z meningitisom/sepso
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
WO2006091567A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
EP1850849A2 (en) 2005-02-23 2007-11-07 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
CA2602590A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
US20110180430A1 (en) 2005-11-04 2011-07-28 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Adjuvanted influenza vaccines including cytokine-inducing agents
CA2628152C (en) 2005-11-04 2016-02-02 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Adjuvanted vaccines with non-virion antigens prepared from influenza viruses grown in cell culture
KR20080083270A (ko) * 2005-11-04 2008-09-17 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 하이드록시 및 알콕시 치환된 1에이치 이미다조퀴놀린 및방법
NZ568211A (en) 2005-11-04 2011-11-25 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
WO2007052155A2 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Influenza vaccine with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
DK1976559T6 (da) 2006-01-27 2020-04-06 Seqirus Uk Ltd Influenzavacciner indeholdende hæmagglutinin og matrixproteiner
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
EP2382988A1 (en) 2006-03-31 2011-11-02 Novartis AG Combined mucosal and parenteral immunization against HIV
US20110206692A1 (en) 2006-06-09 2011-08-25 Novartis Ag Conformers of bacterial adhesins
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
CA2659733A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 3M Innovative Properties Company Sterilized topical compositions of 1-(2-methylpropyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine
JP2010500399A (ja) 2006-08-16 2010-01-07 ノバルティス アーゲー 尿路病原性大腸菌由来の免疫原
CA2663196A1 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Novartis Ag Making influenza virus vaccines without using eggs
NZ577405A (en) 2006-12-06 2012-08-31 Novartis Ag Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
JP5400763B2 (ja) * 2007-05-08 2014-01-29 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 免疫調節特性を有するイミダゾキノリン類
EA201070066A1 (ru) 2007-06-27 2010-06-30 Новартис Аг Вакцины против гриппа с низким содержанием добавок
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
US8466167B2 (en) * 2008-03-03 2013-06-18 Irm Llc Compounds and compositions as TLR activity modulators
EP2268309B1 (en) 2008-03-18 2015-01-21 Novartis AG Improvements in preparation of influenza virus vaccine antigens
PL2276486T3 (pl) * 2008-03-24 2014-04-30 4Sc Discovery Gmbh Nowe podstawione imidazochinoliny
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
PL2510947T3 (pl) 2009-04-14 2016-09-30 Kompozycje do immunizacji przeciwko Staphylococcus aureus
DE102010018462A1 (de) 2009-04-27 2011-04-07 Novartis Ag Impfstoffe zum Schutz gegen Influenza
SG177533A1 (en) 2009-07-07 2012-02-28 Novartis Ag Conserved escherichia coli immunogens
DK3178490T3 (da) 2009-07-15 2022-06-20 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV F-proteinsammensætninger og fremgangsmåder til fremstilling af disse
CN102770443A (zh) 2009-07-16 2012-11-07 诺华有限公司 脱毒大肠杆菌免疫原
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011084725A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company 4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM 1-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
WO2011084726A1 (en) * 2009-12-21 2011-07-14 3M Innovative Properties Company BIS [4-AMINO-2-(ETHOXYMETHYL)-1-(2-HYDROXY-2-METHYLPROPYL)-1H-IMIDAZO[4,5-c]QUINOLIN-5-IUM] 4-[(3-CARBOXYLATO-2-HYDROXYNAPHTHALEN-1-YL)METHYL]-3-HYDROXYNAPHTHALENE-2-CARBOXYLATE COMPOSITIONS AND METHODS
WO2011080595A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Novartis Ag Polysaccharide immunogens conjugated to e. coli carrier proteins
EP2575876B1 (en) 2010-05-26 2017-12-06 Selecta Biosciences, Inc. Multivalent synthetic nanocarrier vaccines
PL2575872T3 (pl) 2010-06-01 2021-02-22 Seqirus UK Limited Zatężanie antygenów szczepionkowych grypy bez liofilizacji
JP5976639B2 (ja) 2010-06-01 2016-08-23 ノバルティス アーゲー インフルエンザワクチン抗原の濃縮および凍結乾燥
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
AU2011290471B2 (en) 2010-08-20 2015-08-20 Novartis Ag Soluble needle arrays for delivery of influenza vaccines
WO2012061717A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
EP3527224A1 (en) 2011-01-26 2019-08-21 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv immunization regimen
PT2707385T (pt) 2011-05-13 2017-12-19 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios de f de rsv pré-fusão
US8728486B2 (en) 2011-05-18 2014-05-20 University Of Kansas Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1H imidazoquinoline derived compounds
WO2013009564A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Tyrosine ligation process
AU2012335208B2 (en) 2011-11-07 2017-08-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
EA201590427A1 (ru) 2012-10-02 2015-09-30 Глаксосмитклайн Байолоджикалс С.А. Нелинейные сахаридные конъюгаты
ES2826555T3 (es) 2012-11-30 2021-05-18 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antígenos de Pseudomonas y combinación de antígenos
CA3217159A1 (en) * 2013-02-01 2014-08-07 Wellstat Therapeutics Corporation Substituted quinazolin-4-amine compounds and pharmaceutical compositions thereof having anti-inflammatory, antifungal, antiparasitic and anticancer activity
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
LT3122378T (lt) 2014-03-26 2020-02-10 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutantų stafilokokiniai antigenai
RS60430B1 (sr) * 2014-04-22 2020-07-31 Hoffmann La Roche Jedinjenja 4-amino-imidazohinolina
HUE042563T2 (hu) 2015-03-06 2019-07-29 Hoffmann La Roche Benzazepin-dikarboxamid vegyületek
JP6873980B2 (ja) * 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
WO2017046112A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Sulfinylphenyl or sulfonimidoylphenyl benzazepines
WO2017202703A1 (en) 2016-05-23 2017-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with secondary amide function
EP3464245B1 (en) 2016-05-23 2020-10-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
JP7012668B2 (ja) 2016-06-12 2022-02-14 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ジヒドロピリミジニルベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
TWI674261B (zh) * 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
ES2928723T3 (es) * 2017-05-19 2022-11-22 Superb Wisdom Ltd Derivados de Resiquimod
MX2019015744A (es) * 2017-06-23 2020-02-20 Birdie Biopharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas.
CA3140708A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Helen Horton Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and pyridopyrimidine derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
DK0385630T3 (da) * 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler

Also Published As

Publication number Publication date
HU222111B1 (hu) 2003-04-28
IL114570A (en) 1996-10-31
IL101110A0 (en) 1992-11-15
NO933069D0 (no) 1993-08-27
ATE179711T1 (de) 1999-05-15
HU211242A9 (en) 1995-11-28
AU658621B2 (en) 1995-04-27
AU673309B2 (en) 1996-10-31
HU9701084D0 (en) 1997-08-28
CA2104782C (en) 2001-08-07
AU1566992A (en) 1992-10-06
AU2715795A (en) 1995-09-21
ES2186034T3 (es) 2003-05-01
ES2131070T3 (es) 1999-07-16
DE69229114T2 (de) 1999-11-04
DK0872478T3 (da) 2003-03-31
HU9701089D0 (en) 1997-08-28
DE69229114D1 (de) 1999-06-10
WO1992015582A1 (en) 1992-09-17
CA2289219C (en) 2003-05-20
SG70625A1 (en) 2000-02-22
PH31614A (en) 1999-01-12
UA32546C2 (uk) 2001-02-15
JP2955019B2 (ja) 1999-10-04
CZ178893A3 (en) 1995-10-18
DK0582581T3 (da) 1999-11-08
HU222247B1 (hu) 2003-05-28
IL114570A0 (en) 1995-11-27
IE990988A1 (en) 2000-12-13
EP0582581B1 (en) 1999-05-06
EP0872478A3 (en) 1998-11-04
ATE229943T1 (de) 2003-01-15
IL101110A (en) 1995-12-08
IE920605A1 (en) 1992-09-09
CA2104782A1 (en) 1992-09-02
EP0872478A2 (en) 1998-10-21
HU222251B1 (hu) 2003-05-28
HU222250B1 (hu) 2003-05-28
NO933069L (no) 1993-11-01
JPH06504789A (ja) 1994-06-02
HU9302457D0 (en) 1993-11-29
HU9701083D0 (en) 1997-08-28
SG46492A1 (en) 1998-02-20
DE69232878T2 (de) 2003-11-20
EP0582581A1 (en) 1994-02-16
NO303729B1 (no) 1998-08-24
EP0872478B1 (en) 2002-12-18
DE69232878D1 (de) 2003-01-30
CA2289219A1 (en) 1992-09-02
HUT67026A (en) 1995-01-30
NZ241784A (en) 1995-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285050B6 (cs) 1-Substituované, 2-substituované-1H-imidazo/4,5-c /chinolin-4-aminy
US5605899A (en) 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6608201B2 (en) Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
JP3571342B2 (ja) 縮合シクロアルキルイミダゾピリジン
EP0603251B1 (en) 1-substituted 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines; intermediate and pharmaceutical compositions
EP0708772B1 (en) IMIDAZO [4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
US5648516A (en) Fused cycloalkylimidazopyridines
US5644063A (en) Imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine intermediates
KR100235389B1 (ko) 1-치환된, 2-치환된 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
IE83826B1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IE19990988A1 (en) Intermediates for the preparation of 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL119547A (en) POLYSUBSTITUTED IMIDAZO £4, 5-c| PYRIDINE-4-AMINES

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20120220