KR100459583B1 - 이미다조퀴놀린아민류의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민류의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 트리페닐포스핀과 반응시키고, 이의 생성물을 가수분해시키는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민류의 제조 방법 및 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민류를 제조하는 데 사용하기 위한 중간체에 관한 것이다.
특정 항바이러스성 면역조절제인 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민과 이들의 제조 방법은 알려져 있으며 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 4,689,338호 및 제4,929,624호(Gerster)에는 수산화암모늄 또는 암모니아의 존재하에 가압하에서 상응하는 4-클로로 화합물을 가열하여 4-아미노 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제4,988,815호(Andre)에는 3-니트로-1,4-디클로로퀴놀린의 4-위치의 아미노화 반응을 포함하는 방법이 기재되어 있다. 이 방법 역시 최종 단계로서 암모니아를 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린과 반응시키는 것을 포함한다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 4-아미노기를 도입하기 위하여 보다 온화한 방법이 사용되어 왔다. 미국 특허 제5,175,296호(Gerster)에는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5N-옥사이드를 유기 이소시아네이트와 반응시키고, 가수분해하여 4-아미노 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,367,076호(Gerster)에는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린 5N-옥사이드를 아실화제와 반응시키고, 그 생성물을 아미노화제와 반응시켜 4-아미노 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,395,937호(Nikolaides)에는 3-니트로퀴놀린-2,4-디술포네이트의 4-위치를 치환 아민으로 아미노화시키는 방법이 기재되어 있다. 이 방법의 최종 단계는 가수소분해하여 4-아미노 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하기 단계 (i) 내지 (xi)를 포함하는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 방법을 제공한다.
(i) 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 제공하는 단계,
(ii) 단계(i)의 화합물을 니트로화시켜 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 제공하는 단계,
(iii) 단계(ii)의 화합물을 술포닐화시켜 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-술포네이트를 제공하는 단계,
(iv) 단계(iii)의 화합물을 아민과 반응시켜 (5-치환)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민을 제공하는 단계,
(v) 단계(iv)의 화합물을 환원시켜 (5-치환)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민을 제공하는 단계,
(vi) 단계(v)의 화합물을 카르복실산 또는 이들의 등가물과 반응시켜 (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 제공하는 단계,
(vii) 단계(vi)의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 (1-치환)(2-치환) N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하는 단계,
(viii) 단계(vii)의 화합물을 가수분해시켜서 (1-치환)(2-치환) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하는 단계, 및
(xi) 상기 (1-치환)(2-치환) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 약학적 허용 부가염을 단리시키는 단계.
또한, 본 발명은 하기 (i) 내지 (vii) 단계를 포함하는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 방법을 제공한다.
(i) (4-치환)아미노-2-클로로-3-니트로퀴놀린을 제공하는 단계,
(ii) 단계(i)의 화합물을 나트륨 아지드와 반응시켜 (5-치환)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민을 제공하는 단계,
(iii) 단계(ii)의 화합물을 환원시켜 (5-치환)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민을 제공하는 단계,
(iv) 단계(iii)의 화합물을 카르복실산 또는 이들의 등가물과 반응시켜 (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 제공하는 단계,
(v) 단계(iv)의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 (1-치환)(2-치환) N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하는 단계,
(vi) 단계(v)의 화합물을 가수분해시켜서 (1-치환)(2-치환) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하는 단계, 및
(vii) 상기 (1-치환)(2-치환) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 약학적 허용 부가염을 단리시키는 단계.
본 발명은 하기 (i) 내지 (vi) 단계를 포함하는 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 역시 제공한다.
(i) (1-치환)(2-치환)4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공하는 단계,
(ii) 단계(i)의 화합물을 히드라진과 반응시켜 (1-치환)(2-치환) 4-히드라지노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 제공하는 단계,
(iii) 단계(ii)의 화합물을 아질산나트륨과 반응시켜 (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 제공하는 단계,
(iv) 단계(iii)의 화합물을 트리페닐포스핀과 반응시켜 (1-치환)(2-치환) N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하는 단계,
(v) 단계(iv)의 화합물을 가수분해시켜서 (1-치환)(2-치환) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하는 단계, 및
(vi) 상기 (1-치환)(2-치환) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민 또는 이의 약학적 허용 부가염을 단리시키는 단계.
또한, 본 발명은 전술한 각종 개개의 단계들 및 이들 단계들의 조합을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 특징은 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올류, 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-술포네이트류, (5-치환)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민류, (5-치환)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민류, (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린류, (1-치환)(2-치환) 4-히드라지노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린류 및 (1-치환)(2-치환) N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민류를 제공한다는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 치환체를 괄호안에 기재한 것은 치환체가 임의로 존재한다는 것을 나타낸 것으로, 예컨대 4-(치환)아미노 화합물은 미치환 4-아미노기 또는 치환 4-아미노기를 포함하는 것이다.
반응식 I에는 본 발명의 방법 및 본 발명 화합물의 제법이 예시되어 있다. 화학식 I의 미치환 화합물은 기지의 화합물이고, 기타 화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법 및 문헌[Chemistry of Heterocyclic Compounds(영어판), 1981, 16, (12), 1286~1288(Zyryanov)]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 I의 단계(1)에서, 화학식 II의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올은 화학식 I의 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 니트로화시킴으로써 제공된다. 상기 반응들에 대한 통상의 조건은 잘 알려져 있다. R이 수소인 경우에 바람직한 조건은 질산의 존재하에 아세트산으로 가열시키는 것이다. 다른 경우에서 바람직한 조건은 사용된 특정 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올에 좌우될 것이며, 당업자는 적당한 조건을 선택할 수 있다. 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 I의 단계(2)에서, 화학식 III의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-술포네이트는 화학식 II의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 술포닐 할라이드 또는 바람직하게는 술폰산무수물과 반응시킴으로써 제공된다. 적당한 술포닐 할라이드로는 메탄술포닐 클로라이드 및 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 등의 알킬술포닐 할라이드와, 벤젠술포닐 클로라이드, p-브로모벤젠술포닐 클로라이드 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 등의 아릴술포닐 할라이드를 들 수 있다. 적당한 술폰산무수물로는 전술한 술포닐 할라이드에 대응하는 것들을 들 수 있다. 술폰산무수물은 반응의 부산물로서 생성된 술포네이트 음이온이 비교적 불량한 친핵성을 나타내어 니트로기가 치환되는 것과 같은 바람직하지 못한 부산물이 생성되지 않기 때문에 바람직하다. 특히 바람직한 술폰산무수물은 트리플루오로메탄술폰산무수물이다.
상기 반응은 화학식 II의 화합물을 염기, 바람직하게는 디클로로메탄 등의 적당한 용매에 용해시킨 과량의 3차 아민 염기(예, 트리에틸아민 등의 트리알킬아민 염기)와 배합시킨 다음, 술포닐 할라이드 또는 술폰산무수물을 첨가함으로써 실시하는 것이 바람직하다. 이러한 첨가는 제어 양식(예, 적하식) 및 감온(예, 약 0℃)에서 실시하는 것이 바람직하다. 이 생성물은 기존의 방법으로 단리시킬 수 있거나 또는 후술하는 단계(3)에서와 같이 단리 단계 없이 수행할 수 있다.
반응식 I의 단계(3)에서, 화학식 IV의 (5-치환) 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민은 화학식 III의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-술포네이트를 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 용매에 용해시킨 과량의 아민 염기의 존재하에, 아민과 반응시킴으로서 제공된다. 적당한 아민으로는 암모니아를 들 수 있고, 바람직한 것은 일차 아민이다. 일차 아민은 아미노 치환체가 R1으로 표시되는 화학식 IV의 5-치환 아미노 화합물을 제공한다. 특히 바람직한 아민으로는 이소부틸아민 및 2-아미노메틸-2-프로판올을 들 수 있다.
상기 반응은 단계(2)로부터 얻은 반응 생성물에 과량의 아민을 첨가함으로써 실시될 수 있다. 이 반응은 또한 디클로로메탄과 같은 용매에 용해시킨 화학식 III의 화합물의 용액에 과량의 아민을 첨가함으로써 실시할 수 있다. 술포네이트가 비교적 용이한 이탈기일 때, 상기 반응은 주위 온도에서 실시할 수 있다. 그 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 I의 단계(4)에서, 화학식 V의 (5-치환)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민은 화학식 IV의 (5-치환) 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민을 환원시킴으로써 제공된다. 이러한 환원법은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 환원 반응은 탄소상 백금 또는 탄소상 팔라듐 등의 기존의 불균일 가수소화 촉매를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이 환원 반응은 에탄올과 같은 용매 중의 파르(Paar) 장치에서 용이하게 실시될 수 있다. 그 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 I의 단계(5)에서, 화학식 VI의 (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린은 화학식 V의 (5-치환)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민을 카르복실산 또는 이의 등가물과 반응시킴으로써 제공된다. 카르복실산의 적당한 등가물은 산 할라이드, 오로토에스테르 및 1,1-디알콕시알킬 알카노에이트를 들 수 있다. 카르복실산 또는 등가물은, 6-치환체가 R2(예, 아세틸 클로라이드는 R2가 메틸인 화합물을 생성함)로 표시되는 화학식 VI의 화합물 중의 소정 6-치환체가 되도록 선택한다. 상기 반응은 용매의 부재하에서 실시될 수 있거나 또는 바람직하게는 카르복실산 또는 이의 등가물의 존재하에 불활성 용매에서 충분히 가열하면서 실시하여 이 반응의 부산물로서 형성된 임의의 알콜 또는 물을 제거할 수 있다. 이 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 I의 단계(6)에서, 화학식 VII의 (1-치환)(2-치환) N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 화학식 VI의 (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제공된다. 이 반응은 화학식 VI의 화합물을 1,2-디클로로벤젠과 같은 적당한 용매 중에서 트리페닐포스핀과 배합시키고, 가열함으로써 실시될 수 있다. 이 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 I의 단계(7)에서, 화학식 VIII의 (1-치환)(2-치환) 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 화학식 VII의 (1-치환)(2-치환) N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 가수분해시킴으로써 제공된다. 이 반응은 당업계에 잘 알려진 일반법(예, 산의 존재하에 저급 알칸올을 가열시킴으로써)으로 실시할 수 있다. 이 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 I에서, R'은 술포닐 할라이드 또는 술폰산무수물에 혼입할 수 있는 임의의 기일 수 있다. 알킬(예, 메틸), 퍼플루오로알킬(예, 트리플루오로메틸)을 비롯한 할로알킬 및 아릴(예, 페닐, 할로페닐 및 톨릴)은 모두 적합하다.
하기 반응식 II는 본 발명의 공정 및 본 발명 화합물의 제법을 나타내고 있다. 화학식 IX의 화합물 및 이들의 제법은 알려져 있고, 예컨대 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 미국 특허 제4,988,815호(Andre) 및 제5,268,376호(Gerster)에 기재되어 있다.
반응식 II의 단계(1)에서, 화학식 IV의 (5-치환) 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민은 화학식 IX의 (4-치환)아미노-2-클로로-3-니트로퀴놀린을 나트륨아지드와 반응시킴으로써 제공된다. 이 반응은 화학식 IX의 화합물을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 중에서 나트륨 아지드와 배합시키고 가열(약 50℃)시킴으로써 실시될 수 있다. 이 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 II의 단계(2), (3), (4) 및 (5)는 각각 반응식 I의 단계(4), (5), (6) 및 (7)과 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
하기 반응식 III은 본 발명의 공정 및 본 발명 화합물의 제법을 나타내고 있다. 화학식 X의 화합물 및 이들의 제법은 알려져 있고, 예컨대 유럽 특허 출원 제 90.301776.3호, 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 미국 특허 제4,689,338호(Gerster), 제4,698,348호(Gerster), 제4,929,625호(Gerster), 제4,988,815호(Andre), 제5,268,376호(Gerster) 및 제5,389,640호(Gerster)에 기재되어 있다.
반응식 III의 단계(1)에서, 화학식 XI의 (1-치환)(2-치환) 4-히드라지노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린은 화학식 X의 (1-치환)(2-치환) 4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 히드라진과 반응시킴으로써 제공된다. 이 반응은 화학식 X의 화합물을 과량의 히드라진과 배합시키고, 필요에 따라 가열시킴으로써 실시될 수 있다. 이 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 III의 단계(2)에서, 화학식 VI의 (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린은 화학식 XI의 (1-치환)(2-치환) 4-히드라지노-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 아질산나트륨과 반응시킴으로써 제공된다. 이 반응은 화학식 XI의 화합물을 산(예, 아세트산)의 존재하에 적당한 용매(예, 물)에 용해시킨 아질산나트륨과 배합시킴으로써 실시될 수 있다. 이 생성물은 기존의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다.
반응식 III의 단계(3) 및 (4)는 각각 반응식 I의 단계(6) 및 (7)과 동일한 방법으로 실시될 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 염산염, 황산이수소, 인산삼수소, 질산수소, 메탄술포네이트 및 기타 약학적 허용산의 염류 등의 산 부가염의 형태로 사용될 수 있다. 화학식 VIII의 약학적 허용 산 부가염은 일반적으로 극성 용매 중에서 각 화합물을 동몰량의 강산, 바람직하게는 염산, 황산 또는 인산 등의 무기산 또는 메탄술폰산 등의 유기산과 반응시킴으로써 제조한다. 이들 염의 단리는 상기 염이 불용성인 용매(예, 디에틸 에테르)를 첨가함으로써 용이하게 실시된다.
본 발명의 방법은 최종 생성물로서 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 제공하며, 이것의 바람직한 구체예를 화학식 VIII으로 나타낸다.
1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 하기 화학식 XXI 내지 XXV 중 하나로 정의된 화합물 또는 이들의 약학적 허용염인 것이 바람직하다.
상기 식에서,
R11은 알킬, 히드록시알킬, 아실옥시알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐; 아실아미노알킬(이 때 알킬 부분은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함함); 이치환 아미노알킬(이 때, 알킬 부분은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함함); 모르폴리노알킬(이 때, 알킬 부분은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리에 임의로 치환되며, 다만, 상기 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우에, 상기 부분들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함하고; R21은 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 8개의 알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리에 임의로 치환되며, 다만, 상기 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우에, 상기 부분들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함하고; RA는 각각 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시, 할로겐 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 2의 정수이며, 다만, n이 2 인 경우에, 상기 RA 기들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함한다.
상기 식에서,
R12는 탄소 원자 수 2 내지 약 10개의 직쇄형 또는 분지형의 알케닐 및 탄소 원자 수 2 내지 약 10개의 치환된 직쇄형 또는 분지형의 알케닐(이 때, 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬 및 탄소 원자 수 3 내지 약 6개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 치환된 탄소 원자 수 3 내지 약 6개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R22는 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 8개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리에 임의로 치환되며, 다만, 상기 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우에는, 상기 부분들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함하며,
RB는 각각 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알콕시, 할로겐 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 2의 정수이고, 다만, n이 2인 경우에, 상기 RB 기들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함한다.
상기 식에서,
R23은 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 8개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬, 벤질, (페닐)에틸 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리에 임의로 치환되며, 다만, 상기 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우에는, 상기 부분들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함하며,
RC는 각각 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알콕시, 할로겐 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 2의 정수이고, 다만, n이 2인 경우에, 상기 RC 기들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함한다.
상기 식에서,
R14는 -CHRxRy이고, 여기서
Ry는 수소 또는 탄소-탄소 결합이며, 다만, Ry가 수소인 경우에, Rx는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 히드록시알콕시, 탄소 원자 수 2 내지 약 10개의 1-알키닐, 테트라히드로피라닐, 알콕시알킬(이 때, 알콕시 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함하고, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함), 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고, Ry가 탄소-탄소 결합인 경우에는, Ry 및 Rx는 함께 히드록시 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 히드록시알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 하나 이상의 치환체로 임의 치환된 테트라히드로푸라닐기를 형성하며,
R24는 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 페닐 및 치환 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 때 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
RD는 수소, 탄소 원자 수 1내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알콕시, 할로겐 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 식에서,
R15는 수소; 탄소 원자 수 1 내지 약 10개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬 및 탄소 원자 수 1 내지 약 10개의 치환된 직쇄형 또는 분지형의 알킬(이 때, 치환체는 탄소 원자 수 3 내지 약 6개의 시클로알킬 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 치환된 탄소 원자 수 3 내지 약 6개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 탄소 원자 수 2 내지 약 10개의 직쇄형 또는 분지형의 알케닐 및 탄소 원자 수 2 내지 약 10개의 치환된 직쇄형 또는 분지형의 알케닐(이 때, 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 6개의 시클로알킬 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 치환된 탄소 원자 수 3 내지 약 6개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 탄소 원자 수 1 내지 약 6개의 히드록시알킬; 알콕시알킬(이 때, 알콕시 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함하고, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 6개를 포함함); 아실옥시알킬(이 때, 아실옥시 부분은 탄소 원자 수 2 내지 약 4개의 알카노일옥시 또는 벤조일옥시이고, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 6개를 포함함); 벤질; (페닐)에틸; 및 페닐[상기 벤질, (페닐)에틸 또는 페닐 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 부분으로 벤젠 고리에 임의로 치환되며, 다만, 상기 벤젠 고리가 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우에, 상기 부분들은 함께 탄소 원자 수 6개만을 포함함]; 아실아미노알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 2 내지 약 4개를 포함함); 이치환된 아미노알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 2 내지 약 4개를 포함함); 모르폴리노알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 2 내지 약 4개를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R25는 이며,
여기서, RS 및 RT는 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 페닐 및 치환페닐로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고, 이 때 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며,
X는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알콕시, 알콕시알킬(이 때, 알콕시 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함하고, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함), 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 할로알킬, 알킬아미도(이 때, 알킬기는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함), 아미노, 치환 아미노(이 때, 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬 또는 히드록시알킬임), 아지도, 탄소 원자 수 1 내지 4개의 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RE는 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알콕시, 할로겐 및 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
앞서 언급된 화합물들은 전술한 발명의 개요 부분 및 하기 부분에서 논의된 몇몇 특허 문헌에서 설명 및 청구되어 있다.
n이 0, 1 또는 2일 수 있는 경우에, n은 0 또는 1인 것이 바람직하다.
상기 치환체 RA 내지 RE는 R에 포함되는 화학종이다. 바람직한 R 치환체는 수소이다.
치환체 R11 내지 R15는 R1에 포함되는 화학종이다. 바람직한 R1 치환체는 탄소 원자 수 1 내지 약 6개의 알킬, 히드록시알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 6개를 포함함) 및 아릴알킬(이 때, 알킬 부분은 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 포함함)이다. 가장 바람직하게는 R1 치환체는 2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 벤질 또는 페닐에틸이다.
치환체 R21 내지 R25는 R2에 포함되는 화학종이다. 바람직한 R2 치환체는 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 알콕시알킬(이 때, 알콕시 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함하고, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함), 히드록시알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함), 할로알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함) 및 아릴옥시메틸이다. 가장 바람직하게는 R2 치환체는 수소, 메틸, 에톡시메틸 또는 벤질이다.
특정 R 치환체들, R1 치환체들 및 R2 치환체들은 상기 반응식과 관련하여 앞서 설명한 특정 반응 조건에 부적합할 수 있다. 그러나, 당업자들은 몇몇의 단계가 수행될 수 있는 별법의 조건 및/또는 작용기의 보호 방법 및 다양한 구조의 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민의 제법에서 본 발명의 방법을 사용할 수 있는 조작을 선택할 수 있다.
특정 1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민은 항바이러스성 제제로서 공개된 바있다[예, 유럽 특허 출원 제90.301776.3호(Gerster), 본 명세서에서 참고로 인용하고 있는 미국 특허 제4,689,338호(Gerster), 제4,929,624호(Gerster), 제5,266,575호(Gerster), 제5,268,376호(Gerster) 및 제5,389,640호(Gerster)]. 이들 화합물 중 어떤 것은 인터페론, 인터루킨 및 인간 및 쥐의 종양 사멸 인자 등의 시토킨의 생합성을 유도한다고 알려져 있다.
이하 실시예들은 본 발명을 예시하는 것이다. 실시예 중의 모든 부 및 퍼센트는 특별한 언급이 없는 한 중량 단위이다.
실시예 1
테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올
파트 A
안트라아닐산(274.3 g)과 무수아세트산(1.1 ℓ)을 배합한 다음, 환류 온도로 3.5 시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(550 ㎖)과 배합시킨 다음, 진공하에 농축시켜 갈색 오일의 2-메틸-4-옥소-3,1-벤조옥사진을 얻었다.
파트 B
2-메틸-4-옥소-3,1-벤조옥사진 조품을 아세트산(1.9 ℓ)에 용해시켰다. 나트륨 아지드(130.0 g)를 상기 용액에 교반하면서 분할 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 얼음욕에서 냉각시켜 첨가하는 동안 반응 온도가 25 내지 30℃로 유지되도록 하였다. 이 반응 혼합물을 교반하여 주위 온도로 하고 주말내내 그 온도를 유지하였다. 아세트산을 진공하에 제거하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 10%의 수산화나트륨(1.4 ℓ)와 배합한 다음, 증기욕에서 1 시간 동안 가열시켰다. 부가의 수산화나트륨(50% 수산화나트륨, 120 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 증기욕에서 한 시간 더 가열한 다음, 밤새 주위 온도로 냉각시켰다. 부가의 수산화나트륨(50% 수산화나트륨, 120 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 증기욕에서 2 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 급속 교반하면서 진한 염산(1.0 ℓ)과 얼음(3 ℓ)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 밤새 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 헹군 다음, 물(4 ℓ)로 슬러리화시켰다. 이 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 헹군 다음, 오븐에서 50℃ 건조시켜서 탄(tan) 고체로서 2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산 조품 278.0 g을 얻었다(융점: 157~160℃). 이 조품을 10% 수산화나트륨(2.5 ℓ)에 용해시켰다. 생성된 용액을 2.5 시간 동안 가열(95~99℃)시키고, 냉각시킨 다음, 격렬하게 교반하면서 진한 염산(500 ㎖)과 얼음(5 ℓ)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 헹군 다음, 물(3 ℓ)로 슬러리화시켰다. 이 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 헹군 다음, 주위 온도로 밤새 건조시켜서 2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산 228 g을 얻었다(융점: 164~166℃).
파트 C
아세톤(3.2 ℓ)과 2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조산(228 g)을 배합한 다음, 주위 온도에서 15분간 교반하였다. 탄산칼륨(228 g)을 한 번에 반응 혼합물에 첨가하였다. 요오도에탄(366.8 g)을 약간의 발열 반응을 일으키는 반응 생성물에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 약 4 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키면서 밤새 교반하였다. 침전된 염을 여과에 의해 제거한 다음, 아세톤으로 헹구었다. 배합된 여과물을 진공하에 증발시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄(1.5 ℓ)에 용해시켰다. 디클로로메탄 용액을 물(1.5 ℓ)로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 에틸-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일)벤조에이트 227 g을 얻었다(융점: 98~100℃).
파트 D
칼륨 에톡사이드(173.5 g)를 교반하면서 에틸-2-(5-메틸-1H-테트라졸-1-일) 벤조에이트(227 g)와 N,N-디메틸포름아미드(1.6 ℓ)의 혼합물에 분할 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕으로 냉각시켜 발열을 조절하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 밤새 교반한 다음, 물(17 ℓ)로 급냉시켰다. pH를 아세트산(170 ㎖)을 사용하여 pH 5로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 헹군 다음, 물(2.5 ℓ)로 재슬러리화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 물로 헹군 다음, 오븐에서 16 시간 동안 건조(55 내지 60℃)시켜 백색 고체 169.0 g을 얻었다. 시료 3.0 g을 에탄올/디클로로메탄으로 재결정화시켜 백색 고체로서 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 얻었다[융점: 248℃(분해)]. C9H6N4O의 원소 분석: 이론치: C, 58.06%; H, 3.25%; N, 30.09%; 실측치: C, 58.02%; H, 3.29%; N, 30.20%.
실시예 2
4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올 수화물
테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올(10 g, 54 mmole, 실시예 1)을 아세트산(200 mL)에 현탁시키고, 40℃로 가온시켰다. 질산(4 mL, 16M, 59 mmole)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 30분간 가열시킨 다음, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 헹군 다음, 이소프로판올/물로 재결정화시켜 담황색 플레이트로서 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올 수화물 8.1 g을 얻었다(융점: 186.5~187℃). C9H5N5O3·H2O의 원소 분석: 이론치: C, 43.38%; H, 2.83%; N, 28.10%; 실측치: C, 43.27%; H, 2.84%; N, 28.25%.
실시예 3
2-메틸-[(4-니트로-5-태트라졸로[1,5-a]퀴놀리닐)아미노]-2-프로판올
나트륨 아지드(19.5 g, 0.3 mole), 2-메틸-[(2-클로로-3-니트로퀴놀린-4-일) 아미노]-2-프로판올(29.6 g, 0.10 mole, 미국 특허 제4,988,815호 실시예 12) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 mL)를 외부가 아세톤으로 커버된 1 리터 용량의 등근바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 교반 막대로 교반하고, 아세톤을 환류시켜 반응 내부 온도를 53℃로 일정하게 하였다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석시켰다. 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 단리시킨 다음, 세척물이 약간 착색되기 시작할때까지 50% N,N-디메틸포름아미드/물로 세척하였다. 이어서, 황색/녹색 고체를 물로 세척하고, 압착 건조시키고 에테르로 세척하였다. 이 고체를 공기 건조시켜 황색/담녹색 고체로서 미정제 생성물 27.2 g을 얻었다. 이 물질을 에탄올/디클로로메탄으로 재결정화시켜 황색의 결정형 고체로서 2-메틸[(4-니트로-5-테트라졸로[1,5-a]퀴놀리닐)아미노]-2-프로판올을 얻었다[융점: 204℃(분해)]. C13H14N6O3의 원소 분석: 이론치: C, 51.65%; H, 4.67%; N, 27.8%; 실측치: C, 51.30%; H, 4.69%; N, 27.43%.
실시예 4
[(4-아미노-5-테트라졸로[1,5-c]퀴놀리닐)아미노]-2-메틸-2-프로판올
2-메틸-[(4-니트로-5-테트라졸로[1,5-a]퀴놀리닐)아미노]-2-프로판올(30.2 g, 0.10 mole, 실시예 3), 에탄올(300 mL) 및 5% Pd/C(50% 물로 수화된 것 1.0 g)을 파르(Paar) 장치에 넣었다. 이 혼합물을 가수소화시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 여과시켜 촉매를 제거하였다. 이 여과물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 에탄올로 재결정화시켜 황색/녹색 결정형 고체로서 [(4-아미노-5-테트라졸로[1,5-c]퀴놀리닐)아미노]-2-메틸-2-프로판올 20.5 g을 얻었다(융점: 164~167℃). C13H16N6O의 원소 분석: 이론치: C, 57.33%; H, 5.92%; N, 30.88%; 실측치: C, 56.94%; H, 5.88%; N, 30.80%.
실시예 5
α,α -디메틸-6H-이미다조[4,5-c]데트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올
[(4-아미노-5-테트라졸로[1,5-c]퀴놀리닐)아미노]-2-메틸-2-프로판올(5 g, 0.18 mole, 실시예 4)을 트리에틸 오르토포르메이트(17 g)에 용해시켰다. 이 용액을 120℃에서 20 시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 1N 염산으로 희석시켰다. 포름산(20 mL)을 혼합물에 첨가하고, 환류 온도로 1 시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 수산화나트륨으로 중화시켰다. 미정제 생성물을 에탄올/에틸 아세테이트로 재결정화하여 고체로서 α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올을 얻었다(융점: 245~248℃). C14H14N6O의 원소 분석: 이론치: C, 59.55%; H, 4.99%; N, 29.77%; 실측치: C, 59.44%; H, 4.93%; N, 29.65%.
실시예 6
α,α,5-트리메틸-6H-이미다조[4,5-c]데트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올
아세틸 클로라이드(16 g, 0.020 mole)를 아세토니트릴 중의 [(4-아미노-5-테트라졸로[1,5-c]퀴놀리닐)아미노]-2-메틸-2-프로판올(5 g, 0.18 mole, 실시예 4)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 단리시킨 다음, 아세트산(약 50 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 2 시간 동안 환류시킨 다음, 탄산염으로 중화시켰다. 미정제 생성물을 여과에 의해 단리시킨 다음, 먼저 헥산/에틸 아세테이트로 재결정시킨 다음, 에탄올/에틸 아세테이트로 재결정화하여 고체로서 α,α,5-트리메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올을 얻었다(융점: 202~205℃). C15H16N6O의 원소 분석: 이론치: C, 60.8%; H, 5.44%; N, 28.36%; 실측치: C, 60.68%; H, 5.48%; N, 28.28%.
실시예 7
4-히드라지노-1-(2-메틸프로펼)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린
4-클로로-1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(10.0 g, 0.0385 mole, 미국 특허 제4,689,338호 실시예 77)를 히드라진(30 mL)에 첨가하였다. 이 혼합물을 급속히 가열하여 환류시켰다. 고체를 강한 반응 열로 용해시킨 다음, 반응 혼합물로서 형성된 침전물을 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리시킨 다음, 물(100 mL)에 현탁시켰다. 이 고체에 아세트산을 첨가하여 용액으로 만들었다. 이 용액을 여과하여 미량의 용해되지 않은 고체를 제거하였다. 이 여과물을 수산화암모늄을 첨가하여 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척한 다음 건조시켜 백색 고체로서 미정제 생성물 8.0 g을 얻었다. 이 물질의 시료를 메탄올로 재결정화하여 4-히드라지노-1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린을 얻었다(융점: 202~205℃). C14H17N5의 원소 분석: 이론치: C, 65.86%; H, 6.71%; N, 27.43%; 실측치: C, 65.20%; H, 6.6%; N, 27.5%.
실시예 8
6-(2-메틸프로필)-6H-이미다조[4,5-c]데트라졸로[1,5-a]퀴놀린
물(5 mL) 중의 아질산나트륨(2.0 g, 3 mmole) 용액을 아세트산(5 mL)과 물(50 mL)의 혼합물에 용해시킨 4-히드라지노-1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린(4.0 g, 15.7 mmole, 실시예 7)에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 15분간 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척한 다음, 공기 건조시켜 미정제 생성물 4.1 g을 얻었다. 이 물질을 디플로메탄/에탄올로 재결정화시켜 크림색의 결정형 고체로서 6-(2-메틸프로필)-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 3.0 g을 얻었다(융점: 208~212℃). C14H14N6의 원소 분석: 이론치: C, 63.14%; H, 5.30%; N, 31.56%; 실측치: C, 62.60%; H, 5.2%; N, 31.5%.
실시예 9
α,α-디메틸-6H-이미다조[4.5-c]데트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올
히드라진(3 mL, 6.9 mmole) 중의 4-클로로-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올(1.0 g, 3.6 mmole, 미국 특허 제4,689,338호 실시예 189 파트 D)의 현탁액을 증기욕으로 1 시간 동안 가열시킨 다음, 물로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시켰다. 고체를 아세트산(2 mL)과 물(15 mL)의 혼합물에 용해시킨 다음, 수중의 아질산나트륨(0.5 g)과 배합시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 백색 고체로서 α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올 0.71 g을 얻었다(융점: 246~247℃)(230℃에서 감소). C14H14N6O의 원소 분석: 이론치: C, 59.56%; H, 5.00%; N, 29.77%; 실측치: C, 59.45%; H, 5.06%; N, 29.51%.
실시예 10
1-(2-메틸프로필)-N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
6-(2-메틸프로필)-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린(0.2 g, 0.75 mmole, 실시예 8), 트리페닐포스핀(0.4 g, 1.5 mmole) 및 1,2-디클로로벤젠(5 mL)을 배합시키고, 환류 온도에서 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 시클로헥산(25 mL)으로 희석시켰다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 단리하고, 시클로헥산으로 세척한 다음, 건조시켜 고체로서 1-(2-메틸프로필)-N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다 (융점: 209~210℃). C32H29N4P의 원소 분석: 이론치: C, 76.78%; H, 5.84%; N, 11.19%; 실측치: C, 76.03%; H, 5.87%; N, 11.09%.
실시예 11
4-아미노-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올
트리페닐포스핀(4.5 g, 17.0 mmole)을 α,α-디메틸-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-6-에탄올(2.4 g, 8.5 mmole, 실시예 9)과 1,2-디클로로벤젠의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 온도에서 3 시간 동안 가열시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(400 mL) 및 염산(50 mL, 0.5N)과 배합한 다음, 증기욕으로 2 시간 동안 가열시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시킨 다음, 에테르로 세척하였다. 고체를 물에 용해시키고, 그 용액을 10% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 30 분간 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시켰다. 수집된 고체를 물과 에테르로 헹군 다음, N,N-디메틸포름아미드/에탄올로 재결정화시켜 고체로서 4-아미노-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올 약 1 g을 얻었다(융점: 271~273℃). C14H16N4O의 원소 분석: 이론치: C, 65.6%; H, 6.29%; N, 21,86%; 실측치: C, 65.37%; H, 6.26%; N, 21.61%.
실시예 12
1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민
1-(2-메틸프로필)-N-트리페닐포스피닐-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민(100 mg, 실시예 10)을 메탄올(3 mL)과 염산(10 mL, 0.5N)의 혼합물에 현탁시켰다. 이 혼합물을 증기욕에서 2 시간 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 밤새 방치하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 10% 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-4-아민을 얻었다. 이 물질의 스펙트럼 특성은 인증된 시료의 스펙트럼 특성과 일치하였다.
실시예 13
4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올
수성 수산화나트륨(50%, 30 g)을 물(500 mL) 중의 2-메틸-[(4-니트로-5-테트라졸로[1,5-a]퀴놀리닐)아미노]-2-프로판올(34.0 g, 0.1125 mole, 실시예 3)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 증기욕에서 가열시키고, 고체를 급속히 용해시켰다. 이 용액을 약 30분 동안 가열시킨 다음, 교반하자마자 고체는 침전되기 시작하였다. 이 혼합물을 6N 염산을 사용하여 산성으로 만들었다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시킨 다음, 물, 에탄올 및 에테르로 연속 세척하였다. 그 후, 100℃의 진공하에 건조시켜 담황색/녹색 고체로서 미정제 생성물 23.2 g을 얻었다. 이 시료(3.2 g)를 먼저 메탄올/디클로로메탄으로 재결정한 다음, 톨루엔으로 재결정하여 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 얻었다. C9H5N5O3의 원소 분석: 이론치: C, 46.76%; H, 2.18%; N, 30.29%; 실측치: C, 46.85%; H, 2.23%; N, 29.91%.
실시예 14
4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-일]트리플루오로메탄술포네이트
트리에틸아민(0.6 mL, 4.32 mmole)을 디클로로메탄(20 mL) 중의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올(1.0 g, 4.32 mmole, 실시예 2)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리플산무수물(0.73 mL, 4.32 mmole)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 O℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 0.5N 염산으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산(100 mL)과 배합하고, 15분간 환류시키고, 여과하였다. 여과액을 냉각시킴으로써 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과에 의해 단리시키고, 건조하여 백색 고체로서 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-일]트리플루오로메탄술포네이트 0.2 g을 얻었다(융점: 132~134℃). C10H14F3N5O5S의 원소 분석: 이론치: C, 33.07%; H, 1.11%; N, 19.28%; 실측치: C, 33.19%; H, 1.28%; N, 19.61%.
실시예 15
N-(2-메틸프로필)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민
이소부틸아민(1 mL)을 디클로로메탄(50 mL) 중의 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-일]트리플루오로메탄술포네이트(0.5 g, 1.37 mmole, 실시예 14)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 물(50 mL)로 2회 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 이 잔류물을 디클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용출하는 실리카겔의 층을 통해 여과시킴으로써 정제하였다. 생성된 황색 고체를 에틸 아세테이트로 재결정하여 N-(2-메틸프로필)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민 0.31 g을 얻었다(융점: 152~154℃). C13H14N6O2의 원소 분석: 이론치: C, 54,54%; H, 4.93%; N, 29.35%; 실측치: C, 54.45%; H, 4.73%; N, 29.47%.
실시예 16
N5-(2-메틸프로펼)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민
N-(2-메틸프로필)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민(1.0 g, 3.5 mmole, 실시예 15), 에탄올(100 mL) 및 Pt/C를 파르 장치에 넣었다. 이 혼합물을 50 psi(3.44 ×105 Pa)에서 가수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과에 의해 촉매를 제거한 다음, 진공하에 농축시켰다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화시켜 회백색 침상형의 N5-(2-메틸프로필)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민 0.35 g을 얻었다(융점: 148~150℃) C13H16N6의 원소 분석: 이론치: C, 60.92%; H, 6.29%; N, 32.79%; 실측치: C, 60.94%; H, 6.25%; N, 32.93%.
실시예 17
6-(2-메틸프로필)-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
N5-(2-메틸프로필)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민(0.2 g, 0.78 mmole, 실시예 16)을 디에톡시메틸 아세테이트(2 mL)와 배합하고, 증기욕에서 3 시간 동안 가열시켰다. 물(10 mL)과 10%의 수산화나트륨(2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 증기욕에서 1 시간 동안 가열시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시킨 다음, 메탄올/에틸 아세테이트를 재결정하여 백색의 결정형 고체로서 6-(2-메틸프로필)-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린 0.16 g을 얻었다(융점: 210~212℃). C14H14N6의 원소 분석: 이론치: C, 63.14%; H, 5.30%; N, 31.56%; 실측치: C, 63.12%; H, 5.32%; N, 31.61%.
실시예 18
N-(1,1-디메틸에틸)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민
트리에틸아민(6 mL), 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올(8,7 g, 37.6 mmole, 실시예 13) 및 디클로로메탄(100 mL)을 배합하고, 용액이 얻어질 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 이 용액을 15℃로 냉각시켰다. 트리플산무수물(6.5 mL)을 냉각 용액에 분할 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 다음, 실리카겔의 층을 통해 여과시켰다. 여과액을 차가운 묽은 염산으로 세척한 다음, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 트리에틸아민(5.25 mL)을 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분간 교반시켰다. t-부틸아민(4.2 mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 증기욕에서 15분간 가열하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로서 미정제 생성물을 얻었다. 이 물질을 에탄올/물로 재결정화하여 N-(1,1-디메틸에틸)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민 5 g을 얻었다. 구조는 핵자기 공명 분광법으로 확인하였다.
실시예 19
N5-(1,1-디메틸에틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민
N-(1,1-디메틸에틸)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민(4.2 g, 실시예 18), 에탄올(100 mL) 및 Pt/C(0.5 g)를 파르 장치에 넣었다. 이 혼합물을 가수소화 시켰다. 이 반응 혼합물을 여과에 의해 촉매를 제거한 다음, 진공하에 농축시켜 건조상태로 만들었다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 재결정화시켜 담청색의 결정형 고체로서 N5-(1,1-디메틸에틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민을 얻었다.
실시예 20
6-(1,1-디메틸에틸)-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
디에톡시메틸 아세테이트(1.9 mL)를 아세트산(15 mL) 중의 N5-(1,1-디메틸에틸)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민(1.5 g, 5.9 mmole, 실시예 19)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 증기욕에서 1 시간 동안 가열시킨 다음, 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시킨 다음, 에탄올로 재결정하여 6-(1,1-디메틸에틸)-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 얻었다(융점: 224~226℃). C14H14N6의 원소 분석: 이론치: C, 63.13%; H, 5.29%; N, 31.56%; 실측치: C, 62.90%, H, 5.44%; N, 31.52%.
실시예 21
6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린
6-(1,1-디메틸에틸)-6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린(1 g, 3.8 mmole, 실시예 20)을 염산(5 mL, 6N)예 첨가하고; 물(20 mL)을 첨가한 다음, 이 혼합물을 증기욕에서 1 시간 동안 가열시켰다. 이 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음, 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성(pH 11)으로 만들었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리시키고, 건조시킨 다음, N,N-디메틸포름아미드로 재결정하여 고체로서 목적 생성물 0.65 g을 얻었다. 이 물질의 시료를 다량의 디클로로메탄/메탄올에서 환류시키고, 여과에 의해 단리시킨 다음, 건조시켜 고체로서 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린을 얻었다(융점: >300℃). C10H6N6의 원소 분석: 이론치: C, 57.14%; H, 2.88%; N, 39.98%; 실측치: C, 56.89%; H, 3.10%; N, 39.34%. 구조는 질량 분석법과 핵자기 공명 분광법으로 확인하였다.
Claims (6)
- (i) 테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 제공하는 단계,(ii) 상기 단계(i)의 화합물을 니트로화 시켜서 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올을 제공하는 단계,(iii) 상기 단계(ii)의 화합물을 술포닐화시켜 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-술포네이트를 제공하는 단계,(iv) 상기 단계(iii)의 화합물을 아민과 반응시켜서 (5-치환)-4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-아민을 제공하는 단계,(v) 상기 단계(iv)의 화합물을 환원시켜서 (5-치환)테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-4,5-디아민을 제공하는 단계 및(vi) 상기 단계(v)의 화합물을 카르복실산 또는 이의 등가물과 반응시키는 단계를 포함하는 (5-치환)(6-치환) 6H-이미다조[4,5-c]테트라졸로[1,5-a]퀴놀린의 제조 방법.
- 4-니트로테트라졸로[1,5-a]퀴놀린-5-올인 화합물.
- 하기 화학식 VI로 표시되는 화합물.화학식 VI상기식에서, R1은 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 6개의 알킬, 히드록시알킬 (이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 6개를 포함함) 및 아릴알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 3개를 포함함)로 이루어진 군으로부터 선택되고,R2는 수소, 탄소 원자 수 1 내지 약 4개의 알킬, 알콕시알킬(이 때, 알콕시 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함하고, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함), 히드록시알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함), 할로알킬(이 때, 알킬 부분은 탄소 원자 수 1 내지 약 4개를 포함함) 및 아릴옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며,상기 R1 및 R2 에서 아릴은 탄소 원자 수 1 내지 4개의 알킬, 탄소 원자 수 1 내지 4개의 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1 또는 2개의 부분으로 치환되거나 미치환 된 페닐이며, 다만, 상기 페닐이 2개의 상기 부분으로 치환되는 경우에, 상기 부분들은 함께 탄소 원자 수 6개까지 포함하고;R은 수소, 탄소 원자 수 1 내지 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알콕시, 할로겐 및 탄소 원자 수 1 내지 4개의 직쇄형 또는 분지형의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제3항에 있어서, R1은 수소, 2-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 벤질 및 페닐에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, R2는 수소, 메틸, 에톡시메틸 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1은 2-메틸프로필이고, R2는 수소인 것인 화합물.
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