JP2010533183A - 抗ウイルス性化合物、組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
化合物及び組成物、それらを調製する方法、並びに、フラビウイルス科(Flaviviridae)のウイルスが少なくとも部分的に介在している患者におけるウイルス感染症の治療においてそれらを使用する方法が開示されている。
HCVによる慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌及び肝不全に関連する重要な健康問題である。世界中で、推定1億7千万人の慢性キャリアーが、肝疾患を発症する危険にさらされている(非特許文献1及び2)。米国単独で、2千7百万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年におけるHCVに関連した死亡者の数は、8,000〜10,000人と推定された。この数字は、その後何年にもわたって有意に増大することが予期される。HCVによる感染は、慢性的に感染している(及び、伝染性を有する)キャリヤーの高い割合において潜行性であり、そのようなキャリヤーは、長年にわたって臨床症状を体験しないこともあり得る。肝硬変は、最終的に肝不全を引き起こし得る。慢性HCV感染に起因する肝不全は、現在、肝移植の主な根拠であると認識されている。
HCVは、動物及びヒトを冒すRNAウイルスのフラビウイルス科のメンバーである。そのゲノムは、約9.6キロ塩基の1本鎖RNAであり、5’末端と3’末端の両方で非翻訳領域に接している(5’−及び3’−UTR)3000アミノ酸からなるポリタンパク質をコードする1つのオープンリーディングフレームからなる。そのポリタンパク質は、子孫ウイルス粒子の複製及び構築にとって欠くことのできない少なくとも10種類の独立したウイルスタンパク質の前駆体として機能する。HCVポリタンパク質内の構造タンパク質と非構造タンパク質の構成は、以下のとおりである:C−E1−E2−p7−NS2−NS3−NS4a−NS4b−NS5a−NS5b。HCVの複製サイクルはDNA中間体を含んでおらず、該ウイルスは宿主のゲノムに組み込まれないので、HCV感染症は理論上治療可能である。HCV感染症の病変は主に肝臓を冒すが、該ウイルスは末梢血リンパ球等の体内の別の細胞型の中で見いだされる(非特許文献3及び4)。
現在、慢性HCVに対する標準的な治療は、リバビリンと組み合わされたインターフェロンα(IFN−α)であり、これは、少なくとも6ヶ月の治療を要する。IFN−αは、数種類の疾患(特に、ウイルス感染症)に反応してほとんどの動物有核細胞によって製造及び分泌される、特有の生物学的効果(例えば、抗ウイルス活性、免疫調節作用及び抗腫瘍活性)を有する天然の低分子タンパク質のファミリーに属する。IFN−αは、細胞間コミュニケーション及び免疫学的制御に作用する増殖と分化の重要な制御因子である。インターフェロンを用いたHCVの治療には、多くの場合、疲労、発熱、悪寒、頭痛、筋肉痛、関節痛、軽い脱毛、精神医学的影響及び関連する障害、自己免疫現象及び関連する障害並びに甲状腺機能異常症等の有害な副作用が伴っていた。イノシン5’−一リン酸脱水素酵素(IMPDH)の阻害薬であるリバビリンは、HCVの治療において、IFN−αの効力を増強する。リバビリンを導入したにもかかわらず、インターフェロンα(IFN)とリバビリンによる現行の標準的な治療では、50%を超える患者から該ウイルスは除去されない。現在までに、慢性C型肝炎の標準的な治療は、ペグ化インターフェロンα+リバビリンの組合せに変更された。しかしながら、多くの患者は、今もなお、重大な副作用(主として、リバビリンに関連した副作用)を受けている。リバビリンは、現在推奨されている薬量で治療を受けた患者の10〜20%において重大な溶血反応を引き起こす。また、該薬物は、催奇性及び胎児毒性を有する。最近改善がなされているとしても、患者の大部分は、ウイルス量の持続的な低減を伴う反応を示さない(非特許文献5)。HCV感染症のさらに効果的な抗ウイルス療法が明確に求められている。
多くのアプローチは、当該ウイルスと闘うことが求められている。そのようなものとしては、例えば、HCV複製を阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチド又はリボザイムの適用等がある。さらに、HCVタンパク質を直接的に阻害し、ウイルス複製を妨げる低分子量化合物は、HCV感染を抑制するための魅惑的な戦略であると考えられる。ウイルスの標的の中で、NS3/4aプロテアーゼ/ヘリカーゼ及びNS5b RNA依存性RNAポリメラーゼは、新しい薬物のための最も見込みのあるウイルスの標的であると考えられる(非特許文献6〜8)。
ウイルス遺伝子並びにそれらの転写及び翻訳産物を標的化することに加えて、ウイルス複製に必要な宿主細胞のタンパク質を標的化することによっても、抗ウイルス活性を達成することができる。例えば、Watashiら(非特許文献9)は、宿主細胞のシクロフィリン類を阻害することによって抗ウイルス活性を達成し得る方法を示している。あるいは、強力なTLR7作動薬は、ヒト体内のHCV血漿レベルを低減させることが示されている(非特許文献10)。
Szabo, E. et al., Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221
Hoofnagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S
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Griffith, R.C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004
Watashi, K. et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
Horsmans, Y. et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005
HCV及びフラビウイルス科ウイルスの別のメンバーの世界的な流行性レベルを考慮して、及び、治療の限られた選択肢も考慮して、これらのウイルスに起因する感染症を治療ための新しい効果的な薬物が強く求められている。
で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、
(a)XがCR2又はNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;あるいは、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はNRaであり;
(b)XがO、NRa又はS(O)p[ここで、pは0又は1である]である場合、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はN又はCR2であり;
(c)XがNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;
L1は、L3であり;
L2は、結合又はL3であり;
L3は、独立して、C3−6シクロアルキレンであるか、又は、C1−5アルキレン[ここで、該C1−5アルキレンの1つ又は2つの−CH2−基は、場合により、−NRb−、−S−、−(C=O)−又は−O−で置き換えられていてもよく、また、2つの−CH2−基は、L3が−O−O−基、−S−O−基又は−S−S−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく;及び、ここで、該C1−5アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されていてもよい]であり;
Ra及びRbは、独立して、H、アルキル又は置換アルキルであり;
V又はTの一方はNであり、且つ、V又はTのもう一方はCR3であり;
Qは、N又はCR3であり;
R1及びR4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され;
R2は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され;及び、
R3は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される。
(a)XがCR2又はNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;あるいは、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はNRaであり;
(b)XがO、NRa又はS(O)p[ここで、pは0又は1である]である場合、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はN又はCR2であり;
(c)XがNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;
L1は、L3であり;
L2は、結合又はL3であり;
L3は、独立して、C3−6シクロアルキレンであるか、又は、C1−5アルキレン[ここで、該C1−5アルキレンの1つ又は2つの−CH2−基は、場合により、−NRb−、−S−、−(C=O)−又は−O−で置き換えられていてもよく、また、2つの−CH2−基は、L3が−O−O−基、−S−O−基又は−S−S−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく;及び、ここで、該C1−5アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されていてもよい]であり;
Ra及びRbは、独立して、H、アルキル又は置換アルキルであり;
V又はTの一方はNであり、且つ、V又はTのもう一方はCR3であり;
Qは、N又はCR3であり;
R1及びR4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され;
R2は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され;及び、
R3は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される。
製薬上許容される担体及び治療有効量の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる医薬組成物も提供される。
式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物及びそれらの組成物を調製する方法、並びに、それらの治療における使用も提供される。一部の実施形態では、フラビウイルス科のウイルスが少なくとも部分的に介在している患者におけるウイルス感染症を治療する方法が提供され、ここで、該方法は、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる組成物を該患者に投与することも含む。一部の実施形態では、該ウイルス感染症は、C型肝炎ウイルスが介在している。
これらの実施形態及び別の実施形態については、下記においてさらに記述されている。
本出願を通して、化合物、組成物及び方法に関するさまざまな実施形態について言及されている。記述されているさまざまな実施形態は、例証的な種々の例を提供することを意図したものであり、択一的な種類についての記載であると解釈されるべきではない。それどころか、本明細書中に提供されているさまざまな実施形態についての記述が重複する範囲からなることもあり得るということは留意すべきである。本明細書中で論じられている実施形態は、単に例証的なものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
本明細書中で使用されている術語が特定の実施形態について記述することのみを目的としたものであって、本発明の範囲を限定するものではないということは理解されるべきである。本明細書において、及び、下記「特許請求の範囲」において、多くの用語について言及されるが、それらの用語は、以下の意味を有するように定義される。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子(一部の実施形態では、1〜6個の炭素原子)を有している一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「Cx−yアルキル」は、x〜y個の炭素原子を有しているアルキル基を意味する。この用語には、例として、直鎖及び分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル(CH3−)、エチル(CH3CH2−)、n−プロピル(CH3CH2CH2−)、イソプロピル((CH3)2CH−)、n−ブチル(CH3CH2CH2CH2−)、イソブチル((CH3)2CHCH2−)、sec−ブチル((CH3)(CH3CH2)CH−)、t−ブチル((CH3)3C−)、n−ペンチル(CH3CH2CH2CH2CH2−)及びネオペンチル((CH3)3CCH2−)等が包含される。
「置換アルキル」は、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、スピロシクロアルキル、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ(ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりである)からなる群から選択される1〜5個の置換基(一部の実施形態では、1〜3個の置換基又は1〜2個の置換基)を有しているアルキル基を意味する。
「アルキリデン」又は「アルキレン」は、1〜10個の炭素原子(一部の実施形態では、1〜6個の炭素原子)を有している二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。「(Cu−v)アルキレン」は、u〜v個の炭素原子を有しているアルキレン基を意味する。アルキリデン基及びアルキレン基には、分枝鎖及び直鎖のヒドロカルビル基が包含される。例えば、「(C1−6)アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、2−メチルプロピレン及びペンチレン等を包含することが意図されている。
「置換アルキリデン」又は「置換アルキレン」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、オキソ、チオン、スピロシクロアルキル、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ(ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりである)からなる群から選択される1〜5個の置換基(一部の実施形態では、1〜3個の置換基又は1〜2個の置換基)を有しているアルキリデン基を意味する。
「アルケニル」は、2〜10個の炭素原子(一部の実施形態では、2〜6個の炭素原子又は2〜4個の炭素原子)及びビニル不飽和(>C=C<)の少なくとも1個の部位を有している直鎖又は分枝鎖のヒドロカルビル基を意味する。例えば、(Cx〜Cy)アルケニルは、x〜y個の炭素原子を有しているアルケニル基を意味し、そして、例えば、エテニル、プロペニル及び1,3−ブタジエニル等を包含することが意図されている。
「置換アルケニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SOH、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ(ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりであるが、但し、ヒドロキシ置換基又はチオール置換基はビニル(不飽和)炭素原子には結合しない)からなる群から選択される1〜3個の置換基(一部の実施形態では、1〜2個の置換基)を有しているアルケニル基を意味する。
「アルキニル」は、少なくとも1個の三重結合を含んでいる直鎖の一価炭化水素ラジカル又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。用語「アルキニル」は、1つの三重結合と1つの二重結合を有しているヒドロカルビル基を包含することも意図されている。例えば、(C2〜C6)アルキニルは、エチニル及びプロピニル等を包含することが意図されている。
「置換アルキニル」は、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ(ここで、該置換基は、本明細書中で定義されているとおりであるが、但し、ヒドロキシ置換基又はチオール置換基はアセチレン性炭素原子には結合しない)からなる群から選択される1〜3個の置換基(一部の実施形態では、1〜2個の置換基)を有しているアルキニル基を意味する。
「アルコキシ」は、基−O−アルキル(ここで、アルキルは本明細書中で定義されている)を意味する。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシ、sec−ブトキシ及びn−ペントキシが包含される。
「置換アルコキシ」は、基−O−(置換アルキル)(ここで、置換アルキルは本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「アシル」は、基H−C(O)−、アルキル−C(O)−、置換アルキル−C(O)−、アルケニル−C(O)−、置換アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−、置換アルキニル−C(O)−、シクロアルキル−C(O)−、置換シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、置換アリール−C(O)−、置換ヒドラジノ−C(O)−、ヘテロアリール−C(O)−、置換ヘテロアリール−C(O)−、ヘテロ環−C(O)−及び置換ヘテロ環−C(O)−(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。アシルは、「アセチル」基CH3C(O)−を包含する。
「アシルアミノ」は、基−NR20C(O)アルキル、−NR20C(O)置換アルキル、−NR20C(O)シクロアルキル、−NR20C(O)置換シクロアルキル、−NR20C(O)アルケニル、−NR20C(O)置換アルケニル、−NR20C(O)アルキニル、−NR20CC(O)置換アルキニル、−NR20C(O)アリール、−NR20C(O)置換アリール、−NR20C(O)ヘテロアリール、−NR20C(O)置換ヘテロアリール、−NR20C(O)ヘテロ環及び−NR20C(O)置換ヘテロ環(ここで、R20は水素又はアルキルであり、並びに、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「アシルオキシ」は、基アルキル−C(O)O−、置換アルキル−C(O)O−、アルケニル−C(O)O−、置換アルケニル−C(O)O−、アルキニル−C(O)O−、置換アルキニル−C(O)O−、アリール−C(O)O−、置換アリール−C(O)O−、シクロアルキル−C(O)O−、置換シクロアルキル−C(O)O−、ヘテロアリール−C(O)O−、置換ヘテロアリール−C(O)O−、ヘテロ環−C(O)O−及び置換ヘテロ環−C(O)O−(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「アミノ」は、基−NH2を意味する。
「置換アミノ」は、基−NR21R22〔ここで、R21及びR22は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−ヘテロ環及び−SO2−置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R21とR22は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく(但し、R21とR22は両方とも水素であることはない)、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール;ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。R21が水素であり且つR22がアルキルである場合、該置換アミノ基は、本明細書中において、場合により、アルキルアミノと称される。R21及びR22がアルキルである場合、該置換アミノ基は、本明細書中において、場合により、ジアルキルアミノと称される。一置換アミノについて言及されている場合、それは、R21又はR22のいずれかが水素であるが両方とも水素であることはないということを意味する。二置換アミノについて言及されている場合、それは、R21もR22も水素ではないということを意味する。
「ヒドロキシアミノ」は、基−NHOHを意味する。
「アルコキシアミノ」は、基−NHO−アルキル(ここで、アルキルは本明細書中で定義されている)を意味する。
「アミノカルボニル」は、基−C(O)NR23R24〔ここで、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ及びアシルアミノからなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミノチオカルボニル」は、基−C(S)NR23R24〔ここで、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミノカルボニルアミノ」は、基−NR20C(O)NR23R24〔ここで、R20は、水素又はアルキルであり、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミノチオカルボニルアミノ」は、基−NR20C(S)NR23R24〔ここで、R20は、水素又はアルキルであり、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミノカルボニルオキシ」は、基−O−C(O)NR23R24〔ここで、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミノスルホニル」は、基−SO2NR23R24〔ここで、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミノスルホニルオキシ」は、基−O−SO2NR23R24〔ここで、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミノスルホニルアミノ」は、基−NR20−SO2NR23R24〔ここで、R20は、水素又はアルキルであり、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アミジノ」は、基−C(=NR25)NR23R24〔ここで、R25、R23及びR24は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R23とR24は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アリール」又は「Ar」は、単一の環を有している(例えば、フェニル)又は複合的な縮合環を有していて(例えば、ナフチル又はアントリル)、6〜14個の炭素原子からなり且つ環ヘテロ原子は含んでいない芳香族基を意味する。複合的な環系(これは、環ヘテロ原子を含んでいない芳香環と非芳香環を有している縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する)の場合、用語「アリール」又は「Ar」は、その結合点が芳香族炭素原子にある場合に適用される(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルは、その結合点が芳香族フェニル環の2位にあるので、アリール基である)。
「置換アリール」は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ(ここで、該置換基は、本明細書中で定義されている)からなる群から独立して選択される1〜8個の置換基(一部の実施形態では、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基又は1〜2個の置換基)で置換されているアリール基を意味する。
「アリールオキシ」は、基−O−アリール(ここで、アリールは、本明細書中で定義されているとおりである)を意味し、例として、フェノキシ及びナフチルオキシを包含する。
「置換アリールオキシ」は、基−O−(置換アリール)〔ここで、置換アリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アリールチオ」は、基−S−アリール(ここで、アリールは、本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換アリールチオ」は、基−S−(置換アリール)〔ここで、置換アリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「アジド」は、基−N3を意味する。
「ヒドラジノ」は、基−NHNH2を意味する。
「置換ヒドラジノ」は、基−NR26NR27R28〔ここで、R26、R27及びR28は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−ヘテロ環及び−SO2−置換ヘテロ環からなる群から独立して選択され、並びに、R27とR28は場合によりそれらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく(但し、R27とR28は両方とも水素であることはない)、並びに、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、基−CNを意味する。
「カルボニル」は、二価基−C(O)−〔ここで、これは、−C(=O)−と同等である〕を意味する。
「カルボキシル」又は「カルボキシ」は、−COOH又はその塩を意味する。
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシエステル」は、基−C(O)O−アルキル、−C(O)O−置換アルキル、−C(O)O−アルケニル、−C(O)O−置換アルケニル、−C(O)O−アルキニル、−C(O)O−置換アルキニル、−C(O)O−アリール、−C(O)O−置換アリール、−C(O)O−シクロアルキル、−C(O)O−置換シクロアルキル、−C(O)O−ヘテロアリール、−C(O)O−置換ヘテロアリール、−C(O)O−ヘテロ環及び−C(O)O−置換ヘテロ環(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「(カルボキシルエステル)アミノ」は、基−NR20−C(O)O−アルキル、−NR20−C(O)O−置換アルキル、−NR20−C(O)O−アルケニル、−NR20−C(O)O−置換アルケニル、−NR20−C(O)O−アルキニル、−NR20−C(O)O−置換アルキニル、−NR20−C(O)O−アリール、−NR20−C(O)O−置換アリール、−NR20−C(O)O−シクロアルキル、−NR20−C(O)O−置換シクロアルキル、−NR20−C(O)O−ヘテロアリール、−NR20−C(O)O−置換ヘテロアリール、−NR20−C(O)O−ヘテロ環及び−NR20−C(O)O−置換ヘテロ環〔ここで、R20は、アルキル又は水素であり、並びに、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「(カルボキシルエステル)オキシ」は、基−O−C(O)O−アルキル、−O−C(O)O−置換アルキル、−O−C(O)O−アルケニル、−O−C(O)O−置換アルケニル、−O−C(O)O−アルキニル、−O−C(O)O−置換アルキニル、−O−C(O)O−アリール、−O−C(O)O−置換アリール、−O−C(O)O−シクロアルキル、−O−C(O)O−置換シクロアルキル、−O−C(O)O−ヘテロアリール、−O−C(O)O−置換ヘテロアリール、−O−C(O)O−ヘテロ環及び−O−C(O)O−置換ヘテロ環〔ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「シクロアルキル」は、単一の環又は複合的な環(これは、縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する)を有していて、3〜14個の炭素原子からなり且つ環ヘテロ原子は含んでいない飽和又は部分的飽和の環式基を意味する。環ヘテロ原子を含んでいない芳香環と非芳香環を有している複合的な環系の場合、用語「シクロアルキル」は、その結合点が非芳香族炭素原子にある場合に適用される(例えば、5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−イル)。用語「シクロアルキル」は、シクロアルケニル基を包含する。シクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル及びシクロヘキセニル等を挙げることができる。「Cu〜vシクロアルキル」は、u〜v個の炭素原子を有しているシクロアルキル基を意味する。
「シクロアルケニル」は、>C=C<環不飽和の少なくとも1個の部位を有している部分的飽和シクロアルキル環を意味する。
「シクロアルキレン」は、二価の本明細書中で定義されているシクロアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例としては、3〜6個の環炭素原子を有しているもの、例えば、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン及びシクロヘキシレン等を挙げることができる。
「置換シクロアルキル」は、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ及び置換アルキルチオ(ここで、該置換基は本明細書中で定義されているとおりである)からなる群から選択される1〜8個の置換基又は1〜5個の置換基(又は、一部の実施形態では、1〜3個の置換基)を有する本明細書中で定義されているシクロアルキル基を意味する。用語「置換シクロアルキル」は、置換シクロアルケニル基を包含する。
「シクロアルキルオキシ」は、−O−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換シクロアルキルオキシ」は、−O−(置換シクロアルキル)〔ここで、置換シクロアルキルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「シクロアルキルチオ」は、−S−シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換シクロアルキルチオ」は、−S−(置換シクロアルキル)を意味する。
「グアニジノ」は、基−NHC(=NH)NH2を意味する。
「置換グアニジノ」は、−NR29C(=NR29)N(R29)2〔ここで、各R29は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合している2つのR29基は、場合により、それらに結合している窒素と一緒になってヘテロ環又は置換ヘテロ環基を形成していてもよく(但し、少なくとも1個のR29は水素ではない)、並びに、ここで、該置換基は本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
「ハロアルキル」は、アルキル基が1〜5個のハロ基(又は、一部の実施形態では、1〜3個のハロ基)で置換されていることを意味する。
「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基が1〜5個のハロ基(又は、一部の実施形態では、1〜3個のハロ基)で置換されていることを意味する。
「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、基−OHを意味する。
「ヘテロアリール」は、1〜14個の炭素原子と1〜6個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される)からなる芳香族基を意味し、そして、単一の環(例えば、イミダゾリル)及び複合的な環系(例えば、ベンゾイミダゾール−2−イル及びベンゾイミダゾール−6−イル)を包含する。複合的な環系(これは、芳香環と非芳香環を有している縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する)の場合、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在しており且つその結合点が芳香環の原子にあれば、適用される(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル及び5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−3−イル)。一部の実施形態では、ヘテロアリール基の窒素環原子及び/又は硫黄環原子は、場合により、酸化されてN−オキシド(N→O)部分、スルフィニル部分又はスルホニル部分を形成することができる。より具体的には、用語「ヘテロアリール」は、限定するものではないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、キナゾリノニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニルを包含する。
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールに対して定義された置換基からなる群から選択される1〜8個の置換基(一部の実施形態では、1〜5個の置換基又は1〜3個の置換基又は1〜2個の置換基)で置換されているヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、−O−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−O−(置換ヘテロアリール)〔ここで、置換ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は、基−S−ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換ヘテロアリールチオは、基−S−(置換ヘテロアリール)〔ここで、置換ヘテロアリールは、本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「ヘテロ環式」又は「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、1〜14個の炭素原子と1〜6個のヘテロ原子(ここで、該ヘテロ原子は窒素、硫黄又は酸素からなる群から選択される)を有している飽和又は部分的飽和の環式基を意味し、そして、単一の環及び複合的な環系(これは、縮合環系、架橋環系及びスピロ環系を包含する)を包含する。芳香環及び/又は非芳香環を有している複合的な環系の場合、用語「ヘテロ環式」、「ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子が存在しており且つその結合点が非芳香環の原子にある場合、適用される(例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−3−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−6−イル、及び、デカヒドロキノリン−6−イル)。 一部の実施形態では、ヘテロ環式基の窒素環原子及び/又は硫黄環原子は、場合により、酸化されてN−オキシド部分、スルフィニル部分、スルホニル部分を形成することができる。より具体的には、ヘテロシクリルは、限定するものではないが、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、N−メチルピペリジン−3−イル、ピペラジニル、N−メチルピロリジン−3−イル、3−ピロリジニル、2−ピロリドン−1−イル、モルホリニル及びピロリジニルを包含する。炭素原子の数を示している接頭辞(例えば、C3〜C10)は、ヘテロシクリル基の部分内の炭素原子の総数(ヘテロ原子の数は除く)を意味する。
「置換ヘテロ環式」又は「置換ヘテロ環」又は「置換ヘテロシクロアルキル」又は「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルに対して定義された1〜5個の置換基(又は、一部の実施形態では、1〜3個の置換基)で置換されている、本明細書中で定義されているヘテロ環式基を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−O−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−O−(置換ヘテロシクリル)〔ここで、置換ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「ヘテロシクリルチオ」は、基−S−ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−S−(置換ヘテロシクリル)〔ここで、置換ヘテロシクリルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
ヘテロ環基及びヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ[b]チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル(チアモルホリニルとも称される)、1,1−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン及びテトラヒドロフラニル等を挙げることができる。
「ニトロ」は、基−NO2を意味する。
「オキソ」は、原子(=O)を意味する。
「オキシド」は、1種類以上のヘテロ原子を酸化することによって生じた生成物を意味する。例としては、N−オキシド、スルホキシド及びスルホン等がある。
「スピロシクロアルキル」は、下記構造(ここで、波線を付けて示されている結合に結合している下記メチレン基は、スピロシクロアルキル基で置換されている)によって例示されているように、共有する炭素原子の2個の水素原子を2〜9個の炭素原子を有するアルキレン基で置き換えることによって形成された3〜10員の環状置換基を意味する。
「スルホニル」は、二価基−S(O)2−を意味する。
「置換スルホニル」は、基−SO2−アルキル、−SO2−置換アルキル、−SO2−アルケニル、−SO2−置換アルケニル、−SO2−アルキニル、−SO2−置換アルキニル、−SO2−シクロアルキル、−SO2−置換シクロアルキル、−SO2−アリール、−SO2−置換アリール、−SO2−ヘテロアリール、−SO2−置換ヘテロアリール、−SO2−ヘテロ環、−SO2−置換ヘテロ環(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。置換スルホニルには、メチル−SO2−、フェニル−SO2−及び4−メチルフェニル−SO2−等の基も包含される。
「スルホニルオキシ」は、基−OSO2−アルキル、−OSO2−置換アルキル、−OSO2−アルケニル、−OSO2−置換アルケニル、−OSO2−シクロアルキル、−OSO2−置換シクロアルキル、−OSO2−アリール、−OSO2−置換アリール、−OSO2−ヘテロアリール、−OSO2−置換ヘテロアリール、−OSO2−ヘテロ環、−OSO2−置換ヘテロ環(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「チオアシル」は、基H−C(S)−、アルキル−C(S)−、置換アルキル−C(S)−、アルケニル−C(S)−、置換アルケニル−C(S)−、アルキニル−C(S)−、置換アルキニル−C(S)−、シクロアルキル−C(S)−、置換シクロアルキル−C(S)−、アリール−C(S)−、置換アリール−C(S)−、ヘテロアリール−C(S)−、置換ヘテロアリール−C(S)−、ヘテロ環−C(S)−及び置換ヘテロ環−C(S)−(ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「チオール」は、基−SHを意味する。
「アルキルチオ」は、基−S−アルキル(ここで、アルキルは本明細書中で定義されているとおりである)を意味する。
「置換アルキルチオ」は、基−S−(置換アルキル)〔ここで、置換アルキルは本明細書中で定義されているとおりである〕を意味する。
「チオカルボニル」は、二価基−C(S)−〔これは、−C(=S)−と同等である〕を意味する。
「チオン」は、原子(=S)を意味する。
「チオシアネート」は、基−SCNを意味する。
本明細書中で使用されている「化合物(compound)」及び「化合物(compounds)」は、本明細書中に開示されている一般式、それら一般式の任意の亜属並びに該一般式及び該亜属の範囲内にある化合物の任意の形態に包含される化合物を意味し、これは、当該化合物のラセミ化合物、立体異性体及び互変異性体を包含する。
「ラセミ化合物」は、エナンチオマーの混合物を意味する。
化合物の「溶媒和物(solvate)」又は「溶媒和物(solvates)」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒に結合している化合物(ここで、化合物は、上記で定義されているとおりである)を意味する。化合物の溶媒和物には、その化合物の全ての形態の溶媒和物が包含される。一部の実施形態では、溶媒は、揮発性で、無毒性で、及び/又は、微量でのヒトへの投与が許容される。適切な溶媒としては、水等がある。
「立体異性体(stereoisomer)」又は「立体異性体(stereoisomers)」は、1以上の立体中心のキラリティーが異なっている化合物を意味する。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが包含される。
「互変異性体」は、化合物のプロトンの位置が異なっている代替的形態、例えば、「エノール−ケト互変異性体」及び「イミン−エナミン互変異性体」、又は、環−NH−部分及び環=N−部分の両方に結合した環原子を含んでいるヘテロアリール基の互変異性形態、例えば、ピラゾール類、イミダゾール類、ベンゾイミダゾール類、トリアゾール類及びテトラゾール類等を意味する。
「製薬上許容される塩」は、当技術分野でよく知られているさまざまな有機対イオン及び無機対イオン(例としてのみ、以下のものを挙げることができる:ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム及びテトラアルキルアンモニウム)から誘導される製薬上許容される塩、並びに、当該分子が塩基性官能基を含んでいる場合、有機酸又は無機酸の塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩及びシュウ酸塩)を意味する。適切な塩は、「P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth(Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use;2002」に記載されている塩を包含する。
「患者」は、哺乳動物を意味し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を包含する。
患者における疾患の「治療(treating)」又は「治療(treatment)」は、(1)当該疾患にかかりやすい患者もしくは当該疾患の症状をまだ呈していない患者においてその疾患の発症を防止すること;(2)当該疾患を抑制するかもしくはその進行を止めること;又は、(3)当該疾患を改善するかもしくは当該疾患の緩解を引き起こすことを意味する。
特に別途示されていない限り、本明細書中で明示的に定義されていない置換基の命名は、当該官能性の末端部分を命名した後、結合点に向かって隣接している官能性を命名することによって、達成される。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基(アリール)−(アルキル)−O−C(O)−を意味する。
上記で定義されている全ての置換されている基において、置換基自体に対するさらなる置換基を有している該置換基を定義することによって到達されるポリマー(例えば、置換基として置換アリール基を有している置換アリールにおいて、該置換アリール基自体が置換アリール基で置換されており、その置換アリール基が置換アリール基でさらに置換されている場合等)が本発明に包含されることは意図されていないということは理解される。そのような場合、当該置換がなされる最大数は3である。例えば、置換アリール基への2つの別の置換アリール基による連続的な置換は、−置換アリール−(置換アリール)−置換アリールに限定される。
同様に、上記定義が許されない置換パターン(例えば、5つのフルオロ基で置換されているメチル)を包含することは意図されていないということも理解される。そのような許されない置換パターンは、当業者にはよく知られている。
で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、
(a)XがCR2又はNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;あるいは、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はNRaであり;
(b)XがO、NRa又はS(O)p[ここで、pは0又は1である]である場合、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はN又はCR2であり;
(c)XがNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;
L1は、L3であり;
L2は、結合又はL3であり;
L3は、独立して、C3−6シクロアルキレンであるか、又は、C1−5アルキレン[ここで、該C1−5アルキレンの1つ又は2つの−CH2−基は、場合により、−NRb−、−S−、−(C=O)−又は−O−で置き換えられていてもよく、また、2つの−CH2−基は、L3が−O−O−基、−S−O−基又は−S−S−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく;及び、ここで、該C1−5アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されていてもよい]であり;
Ra及びRbは、独立して、H、アルキル又は置換アルキルであり;
V又はTの一方はNであり、且つ、V又はTのもう一方はCR3であり;
Qは、N又はCR3であり;
R1及びR4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され;
R2は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され;及び、
R3は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される。
(a)XがCR2又はNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;あるいは、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はNRaであり;
(b)XがO、NRa又はS(O)p[ここで、pは0又は1である]である場合、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はN又はCR2であり;
(c)XがNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;
L1は、L3であり;
L2は、結合又はL3であり;
L3は、独立して、C3−6シクロアルキレンであるか、又は、C1−5アルキレン[ここで、該C1−5アルキレンの1つ又は2つの−CH2−基は、場合により、−NRb−、−S−、−(C=O)−又は−O−で置き換えられていてもよく、また、2つの−CH2−基は、L3が−O−O−基、−S−O−基又は−S−S−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく;及び、ここで、該C1−5アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されていてもよい]であり;
Ra及びRbは、独立して、H、アルキル又は置換アルキルであり;
V又はTの一方はNであり、且つ、V又はTのもう一方はCR3であり;
Qは、N又はCR3であり;
R1及びR4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され;
R2は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され;及び、
R3は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される。
一部の実施形態では、式(I)の製薬上許容される塩である化合物が提供される。
一部の実施形態では、式(I)の溶媒和物である化合物が提供される。一部の実施形態では、該溶媒和物は、式(I)の製薬上許容される塩のよう媒和物である。
一部の実施形態では、QはCR3である。一部の実施形態では、R3は、水素及び低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、R3は水素である。
一部の実施形態では、QはNである。
一部の実施形態では、VはNであり、且つ、TはCR3である。一部の実施形態では、VがNであり且つTがCR3である場合、R3は、水素及び低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、VがNであり且つTがCR3である場合、R3は水素である。
一部の実施形態では、VはCR3であり、且つ、TはNである。一部の実施形態では、VがCR3であり且つTがNである場合、R3は、水素及び低級アルキルから選択される。一部の実施形態では、VがCR3であり且つTがNである場合、R3は水素である。
である式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が提供され、ここで、R3a及びR3bは独立してR3であり、R1、R3、R4、X、Y、Z、L1及びL2は、式(I)に関して定義されているとおりである。
上記実施形態に関するさまざまな特徴について、以下に記載する。これらの特徴は、異なった置換基もしくは可変部分について言及されている場合、互いに組み合わせることが可能であるか、又は、本出願中に記載されている任意の別の実施形態と組み合わせることができる。一部の実施形態では、以下の特徴のうちの1つ以上を有する式(I)又は式(II)で表される化合物が提供される。
一部の実施形態では、XはCR2であり、YはOであり、及び、ZはNである。一部の実施形態では、XはCR2であり、YはNであり、及び、ZはOである。一部の実施形態では、YはNであり、及び、ZはOである。一部の実施形態では、XはNである。
一部の実施形態では、XはCR2である。一部の実施形態では、XはCHである。
から選択される(ここで、点線はR1に対する結合点を示しており、ボールドの線は、当該化合物の残りの部分に対する結合点を示している)。
から選択される。
である。
一部の実施形態では、L1は、C1−3アルキレン[ここで、該C1−3アルキレンの1つ又は2つの−CH2−基は、場合により、−NRb−、−S−、−(C=O)−又は−O−で置き換えられていてもよく、及び、ここで、該C1−3アルキレンは、ハロ及び低級アルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されていてもよい]である。一部の実施形態では、L1は、1〜3のハロ基で場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンである。一部の実施形態では、L1はC1−3アルキレンである。一部の実施形態では、L1はCH2である。
一部の実施形態では、L2は結合である。
一部の実施形態では、R1は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、ハロアルキル及び場合により置換されていてもよいアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されている。一部の実施形態では、R1は、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、低級アルキル、CF3及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも1個の基で置換されている。一部の実施形態では、R1は、低級アルキル、CF3及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R1は、低級アルキル、CF3及びR5−CH2O−(ここで、R5は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである)から選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R1は、低級アルキル、CF3及びR5−CH2O−(ここで、R5は場合により置換されていてもよいピリジニルである)から選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R1は、低級アルキル、CF3及びR5−CH2O−(ここで、R5はピリジニルである)から選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである。
一部の実施形態では、R1は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R1は、少なくとも1個のハロアルキル基(例えば、CF3基)で置換されている。
一部の実施形態では、R4は、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである。一部の実施形態では、R4は、少なくとも1個のハロ基で置換されており、例えば、少なくとも1個のフルオロ基で置換されている。一部の実施形態では、R4は、少なくとも1個のフルオロ基で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、R4は、2,3−ジフルオロフェニルである。
一部の実施形態では、R3又はR3bは水素である。
一部の実施形態では、R3aは水素である。
一部の実施形態では、製薬上許容される希釈剤及び治療有効量の本明細書中に記載されている化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの1種類又はそのような化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの1種類以上の混合物を含んでいる医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、フラビウイルス科のウイルス(例えば、HCV)が少なくとも部分的に介在しているウイルス感染症を患者において治療する方法が提供され、ここで、該方法は、該ウイルス感染症であると診断された患者又は該ウイルス感染症を発症するリスクを有している患者に、製薬上許容される希釈剤と治療有効量の本明細書中に記載されている化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの1種類又はそのような化合物もしくはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物のうちの1種類以上の混合物を含んでいる医薬組成物を投与することを含む。一部の実施形態では、該感染症を治療又は予防するための薬物を調製するための式(I)で表される化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。一部の実施形態では、該患者は、ヒトである。
一部の実施形態では、患者におけるウイルス感染症を、HCVに対して活性を示す治療有効量の1種類以上の薬剤を投与することと組み合わせて治療又は予防する方法が提供される。HCVに対して活性を示す薬剤としては、以下のものを挙げることができる:リバビリン(ribavirin)、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシンα−1、NS3セリンプロテアーゼ阻害薬、並びに、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害薬、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−αの単独又はリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたもの。一例を挙げれば、HCVに対して活性を示す付加的な薬剤は、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αの単独又はインターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αをリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたものである。別の例を挙げれば、該活性薬剤は、インターフェロンである。
一般的な合成方法
本明細書中に開示されている化合物は、下記に記載されている一般的な手順及び実施例に従って調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、特に別途明記されていない限り別のプロセス条件を使用することも可能であるということは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応体又は溶媒に対してさまざまであり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手法によって当業者が決定することができる。
本明細書中に開示されている化合物は、下記に記載されている一般的な手順及び実施例に従って調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、特に別途明記されていない限り別のプロセス条件を使用することも可能であるということは理解されるであろう。最適な反応条件は、使用する特定の反応体又は溶媒に対してさまざまであり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手法によって当業者が決定することができる。
さらに、当業者には明らかなように、特定の官能基が好ましくない反応を受けるのを防止するために慣習的な保護基が必要であり得る。種々の官能基に対する適切な保護基並びに特定の官能基を保護及び脱保護するための適切な条件は、当技術分野ではよく知られている。例えば、多くの種類の保護基が、「T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999」及びその中で引用されている参考文献に記載されている。
本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物が1以上のキラル中心を含んでいる場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、即ち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又は、立体異性体リッチな混合物として、調製することが可能であるか又は単離することが可能である。そのような全ての立体異性体(及び、立体異性体リッチな混合物)は、特に別途示されていない限り、本発明の範囲内に包含される。純粋な立体異性体(又は、リッチな混合物)は、例えば当技術分野でよく知られている光学的に活性な出発物質又は立体選択的な試薬を使用して、調製することができる。あるいは、そのような化合物のラセミ混合物は、例えばキラルカラムクロマトグラフィー及びキラル分割剤等を使用して、分離させることができる。
スキーム1は、3−置換クロロメチルイソオキサゾール中間体〔ここで、R1は式(I)に関して定義されているとおりである〕の合成を示している。アルデヒド(1.1)を、オキシム形成条件下にヒドロキシルアミンで処理して、(1.2)を得る。次いで、その(1.2)を、塩化プロパルギル及び酸化剤(例えば、NaOCl)で処理することにより環化させて、イソオキサゾール(1.3)とする。
スキーム2は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びTはCHであり、VはNであり、XはCHであり、YはNであり、ZはOであり、L1はCH2であり、並びに、R1及びL2−R4は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジアミン(2.1)(J. Het. Chem. 21, 481, 1984)を、溶媒(例えば、ピリジン)中で、酸塩化物と縮合させて、アミド(2.2)又はその位置異性体を得る。(2.2)又はその位置異性体を脱水条件(例えば、酢酸等の酸触媒による処理)にさらして、1,5−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オン(2.3)を得る。当該ケト基は、ピリジン中で硫化剤(例えば、P2S5)で処理することにより、対応するチオン(2.4)を経由して、還元することができる。次いで、その硫黄は、溶媒(例えば、エタノール)中のラネーニッケルを用いて除去し、それによって、保護された5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(2.5)が得られる。ルイス酸(例えば、BCl3)を用いてベンジルオキシメチル保護基を除去して、保護されていない5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(2.6)を得る。塩基の存在下に求電子試薬(例えば、クロロメチルイソオキサゾール(2.7))で(2.6)をアルキル化して、最終生成物(2.8)を得る。
スキーム3は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びVはCHであり、TはNであり、XはCHであり、YはNであり、ZはOであり、L1はCH2であり、並びに、R1及びL2−R4は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジアミン(3.1)(J. Het. Chem. 2, 67, 1965)を、溶媒(例えば、ピリジン)中で、酸塩化物を用いてアシル化して、アミド(3.2)又はその位置異性体を得る。(3.2)又はその位置異性体を酸触媒(例えば、酢酸)で処理して、6−置換−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(3.3)を得る。それを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬(例えば、クロロメチルイソオキサゾール(3.4))でアルキル化して、イソオキサゾール(3.5)を得る。
スキーム4は、式(I)〔式中、例示することを目的として、TはCHであり、Q及びVはNであり、XはCHであり、YはNであり、ZはOであり、L1はCH2であり、並びに、R1及びL2−R4は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。カルボキシアミノイミダゾール(4.1)を、標準的なアミドカップリング試薬(例えば、N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートN−オキシド(HATU))の存在下に、アミノメチルイソオキサゾールと縮合させて、アミド(4.2)を得る。(4.2)をジアゾ化し、環化させて、3−置換−3,7−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン−4−オン(4.3)を得る。それを、次に、P2S5で処理して、チオン(4.4)を得る。ラネーニッケルを用いて(4.4)を還元して、3−置換−3H−イミダゾ[4,5−d][1,2,3]トリアジン(4.5)を得る。(4.5)を臭素化して、(4.6)を得る。それを、スズキ条件下に、ボロン酸又はエステルR4L2−B(OR)2とカップリングさせて、(4.7)を得る。
スキーム5は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びTはNであり、VはCHであり、XはCHであり、YはNであり、ZはOであり、L1はCH2であり、並びに、R1及びL2−R4は先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジアミン(5.1)(J. Org. Chem. 48, 8, 1271, 1983)を、溶媒(例えば、ピリジン)中で、酸塩化物と縮合させて、アミド(5.2)又はその位置異性体を得る。アミド(5.2)又はその位置異性体は、酸触媒(例えば、酢酸)の存在下で環化させて、6−置換−3−メチルスルファニル−7H−イミダゾ[4,5−e][1,2,4]トリアジン(5.3)を得ることができる。次いで、その硫黄は、溶媒(例えば、エタノール)中のラネーニッケルを用いて除去し、それによって、6−置換−7H−イミダゾ[4,5−e][1,2,4]トリアジン(5.4)が得られる。それを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬(例えば、クロロメチルイソオキサゾール(5.5))でアルキル化して、(5.6)を得る。
スキーム6は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びTはCHであり、VはNであり、並びに、R1、R4、L1、L2、X、Y及びZは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。対応する求電子試薬(例えば、クロロアルキルヘテロ環(6.1))をヒドラジンで置換することにより置換ヒドラジン(6.2)を形成させる。次いで、化合物(6.2)をムコブロム酸(6.3)を用いて環化させ、それを今度はアミジン(6.5)を用いて環化させて、2,5−ジ置換−3,5−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オン(6.6)を得る。これを、次いで、試薬(例えば、P2S5)で処理した後、ラネーニッケルで還元することにより、最終生成物(6.8)に変換する。
スキーム7は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びTはCHであり、VはNであり、並びに、R1、R4、L1、L2、X、Y及びZは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジニトリル(7.1)(Heterocycles, 29, 1325, 1989)を溶媒(例えば、THF)中で試薬(例えば、DIBAL−H)を用いて還元し、次いで、ヒドラジン又はその誘導体を用いて環化して、2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(7.2)を得る。これを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬(例えば、クロロアルキルヘテロ環(7.3))でアルキル化して、2−ブロモ−5−置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(7.4)を得る。それは、クロスカップリング反応(たとえば、スズキ反応)によって、対応する最終生成物(7.5)に変換することができる。
スキーム8は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びTはCHであり、VはNであり、並びに、R1、R4、L1、L2、X、Y及びZは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。ジニトリル(8.1)を式H(O)C−L2R4で表されるアルデヒドと縮合させ、酸化的環化に付して、2−置換イミダゾール−4,5−ジニトリル(8.3)とする。次いで、これを、溶媒(例えば、THF)中で試薬(例えば、DIBAL−H)を用いて還元した後、ヒドラジン又はその誘導体を用いて環化して、2−置換−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(8.4)を得る。これを、次いで、塩基の存在下に求電子試薬(例えば、クロロアルキルヘテロ環(8.5))でアルキル化して、最終生成物(8.6)を得る。
スキーム9は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びTはCHであり、VはNであり、並びに、R1、R4、L1、L2、X、Y及びZは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。グリオキサール及びアンモニアと縮合させることによって、対応するアルデヒド(9.1)から一段階でイミダゾール(9.2)を形成させる。2−置換イミダゾール(9.2)を試薬(例えば、[1,2,4,5]テトラジン−3,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(9.3)(Org. Syn. Coll. Vol. 9, p 335, 1998))と縮合させる。次いで、中間体(9.4)を鹸化し、脱カルボキシル化して、2−置換−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(9.5)を得る。これを、最終的に、塩基の存在下に求電子試薬(例えば、クロロアルキルヘテロ環(9.6))でアルキル化して、最終生成物(9.7)を得る。
スキーム10は、式(I)〔式中、例示することを目的として、Q及びTはCHであり、VはNであり、並びに、R1、R4、L1、L2、X、Y及びZは先に定義されているとおりである〕で表される化合物の合成を示している。2−置換−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(10.1)を、塩基の存在下に求電子試薬(例えば、クロロアルキルヘテロ環(10.2))でアルキル化して、生成物(10.3)を得る。これは、次に、最終生成物(10.5)に変換することができる。
本発明の上記態様及び別の態様は、以下の代表的な実施例に関連してさらによく理解することができる。
一般的な手順A:2−置換5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン類の合成
4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン(5.0g、「J. Het. Chem. 21, 481, 1984」に準ずる)をピリジン(25mL)に溶解させ、室温で、酸塩化物(1.1当量)を滴下して加えた。その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を除去して、当該アミドを位置異性体の混合物として得た。
4,5−ジアミノ−2−ベンジルオキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン(5.0g、「J. Het. Chem. 21, 481, 1984」に準ずる)をピリジン(25mL)に溶解させ、室温で、酸塩化物(1.1当量)を滴下して加えた。その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を除去して、当該アミドを位置異性体の混合物として得た。
その乾燥させたアミドをHOAc(5mL/グラム)に溶解させ、30分間170℃に加熱して、2−置換5−ベンジルオキシメチル−1,5−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オンを得た。その生成物は、MeOHを用いて摩砕することにより精製することができる。
次いで、上記生成物及びP2S5(1g/mmol)をピリジン(30mL/グラム)と水(0.75%)に溶解させた。その反応物を一晩還流した。該反応が不充分な場合には、さらにP2S5を添加した。その反応混合物を冷却し、得られた溶液をデカントした。その溶液を熱ピリジンで洗浄し、有機溶媒を除去した。得られた油状物をクロロホルム(100mL)とNaHCO3(飽和水溶液50mL)の間で分配させた。その有機相を脱水し(Na2SO4)、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)で精製して、2−置換5−ベンジルオキシメチル−1,5−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−チオンを得た。
次いで、そのチオンをEtOH(20mL/グラム)に溶解させ、ラネーニッケル(未洗浄、1g/1gチオン)で処理し、70℃に加熱した。1時間経過した後、該反応が不充分な場合には、さらにニッケルを添加した。次いで、その反応物を冷却し、濾過し、得られた固体を熱EtOHで充分に洗浄した。その有機相を合し、除去して、当該2−置換5−ベンジルオキシメチル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得た。
その生成物をCH2Cl2(35mL/mmol)に溶解させ、−78℃に冷却した。BCl3の溶液(CH2Cl2中の1M、8mL/mmol)を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。撹拌完了後、直ぐに、MeOH(5mL)を添加し、その混合物を室温まで昇温させた。溶媒を除去して、純粋な2−置換5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得た。それらは、MeOHを用いて摩砕することにより、さらに精製することができる。
一般的な手順B:クロロメチルアリールイソオキサゾールの合成
アルデヒド(20mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、3mL)を添加した。その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した。それ以上の精製ステップは実施しなかった。
アルデヒド(20mmol)をエタノール(15mL)に溶解させ、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、3mL)を添加した。その混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した。それ以上の精製ステップは実施しなかった。
オキシム(7.65mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、得られた溶液を0℃に冷却した。塩化プロパルギル(0.548mL、7.65mmol)を添加した後、NaOCl(6.5%水溶液、13mL)を滴下して加えた。その反応物を0℃で15分間撹拌し、次いで、3時間50℃に加熱した。冷却後、その反応物をジクロロメタンと水の間で分配させ、その水相をジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。その有機層を合し、ブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過した。溶媒を除去して、所望の生成物を得た。それ以上の精製ステップは実施しなかった。
一般的な手順C:化合物101〜化合物105の合成
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(23.8mg、0.10mmol)、クロロメチルアリールイソオキサゾール(1当量)及び炭酸セシウム(66.7mg、0.20mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、電子レンジで120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(23.8mg、0.10mmol)、クロロメチルアリールイソオキサゾール(1当量)及び炭酸セシウム(66.7mg、0.20mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、電子レンジで120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
実施例(1)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物101)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)イソオキサゾールから得た。収量17.3mg。MS 476.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.17(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.84-7.90(m, 1H), 7.55-7.77(m, 3H), 7.34-7.41(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物101)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)イソオキサゾールから得た。収量17.3mg。MS 476.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.17(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.84-7.90(m, 1H), 7.55-7.77(m, 3H), 7.34-7.41(m, 1H), 6.98(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例(2)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物102)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量16.7mg。MS 448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.19(m, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.97-7.03(m, 2H), 6.18(s, 2H), 4.64-4.73(m, 1H), 1.27(d, 6H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物102)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量16.7mg。MS 448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.19(m, 1H), 7.72-7.78(m, 2H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.34-7.42(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.97-7.03(m, 2H), 6.18(s, 2H), 4.64-4.73(m, 1H), 1.27(d, 6H)。
実施例(3)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物103)
1当量の3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチルイソオキサゾールから得た。収量12.2mg。MS 526.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.17(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.26(m, 3H), 7.93(d, 1H), 7.54-7.65(m, 1H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物103)
1当量の3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチルイソオキサゾールから得た。収量12.2mg。MS 526.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.17(d, 1H), 9.55(d, 1H), 8.12-8.26(m, 3H), 7.93(d, 1H), 7.54-7.65(m, 1H), 7.33-7.41(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例(4)
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物104)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量16.9mg。MS:424.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(d, 1H), 9.57(d, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 7.54-7.67(m, 3H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.23(s, 2H)。
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物104)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量16.9mg。MS:424.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(d, 1H), 9.57(d, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 7.54-7.67(m, 3H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.23(s, 2H)。
実施例(5)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物105)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量21.9mg。MS 448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.36(s, 1H), 9.67(d, 1H), 8.13-8.18(m, 1H), 7.63-7.79(m, 3H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.26(s, 2H), 3.95-4.00(t, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 0.95-1.02(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物105)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量21.9mg。MS 448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.36(s, 1H), 9.67(d, 1H), 8.13-8.18(m, 1H), 7.63-7.79(m, 3H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.26(s, 2H), 3.95-4.00(t, 2H), 1.67-1.80(m, 2H), 0.95-1.02(t, 3H)。
一般的な手順D:化合物106〜化合物118の合成
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(30.0mg、0.14mmol)、クロロメチルアリールヘテロ環(1当量)及び炭酸セシウム(91.3mg、0.28mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、マイクロ波反応器内で120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(30.0mg、0.14mmol)、クロロメチルアリールヘテロ環(1当量)及び炭酸セシウム(91.3mg、0.28mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、マイクロ波反応器内で120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
実施例(6)
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物106)
1当量の3−(4−ブトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。収量8.8mg。MS 444.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.328.39(m, 1H), 7.67-7.78(m, 3H), 7.44-7.56(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.31(s, 2H), 3.98-4.04(t, 2H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.36-1.49(m, 2H), 0.90-0.97(t, 3H)。
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物106)
1当量の3−(4−ブトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。収量8.8mg。MS 444.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.328.39(m, 1H), 7.67-7.78(m, 3H), 7.44-7.56(m, 2H), 7.17(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.31(s, 2H), 3.98-4.04(t, 2H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.36-1.49(m, 2H), 0.90-0.97(t, 3H)。
実施例(7)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物107)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量10.1mg。MS 458.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.32-8.40(m, 1H), 7.65-7.79(m, 3H), 7.43-7.54(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.30(s, 2H), 3.97-4.03(t, 2H), 1.65-1.78(m, 2H), 1.27-1.45(m, 4H), 0.86-0.92(t, 3H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物107)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−ペンチルオキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量10.1mg。MS 458.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.32-8.40(m, 1H), 7.65-7.79(m, 3H), 7.43-7.54(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.30(s, 2H), 3.97-4.03(t, 2H), 1.65-1.78(m, 2H), 1.27-1.45(m, 4H), 0.86-0.92(t, 3H)。
実施例(8)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物108)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)イソオキサゾールから得た。収量10.4mg。MS 456.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 7.61-7.71(m, 1H), 7.41-7.54(m, 4H), 7.28(s, 1H), 6.31(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物108)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)イソオキサゾールから得た。収量10.4mg。MS 456.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 7.61-7.71(m, 1H), 7.41-7.54(m, 4H), 7.28(s, 1H), 6.31(s, 2H)。
実施例(9)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物109)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量12.1mg。MS 402.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(d, 1H), 8.33-8.40(m, 1H), 7.70-7.80(m, 3H), 7.46-7.59(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 6.37(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物109)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量12.1mg。MS 402.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(d, 1H), 8.33-8.40(m, 1H), 7.70-7.80(m, 3H), 7.46-7.59(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.01-7.07(m, 2H), 6.37(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
実施例(10)
5−[3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物110)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量10.2mg。MS 416.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.31-8.39(m, 1H), 7.64-7.79(m, 3H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.28(s, 2H), 4.02-4.12(q, 2H), 1.30-1.38(t, 3H)。
5−[3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物110)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量10.2mg。MS 416.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.31-8.39(m, 1H), 7.64-7.79(m, 3H), 7.42-7.54(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 6.28(s, 2H), 4.02-4.12(q, 2H), 1.30-1.38(t, 3H)。
実施例(11)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物111)
1当量の5−クロロメチル−3−フェニル−イソオキサゾールから得た。収量15.2mg。MS 372.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(d, 1H), 8.33-8.40(m, 1H), 7.70-7.87(m, 3H), 7.46-7.59(m, 5H), 7.26(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−(3−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物111)
1当量の5−クロロメチル−3−フェニル−イソオキサゾールから得た。収量15.2mg。MS 372.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(d, 1H), 8.33-8.40(m, 1H), 7.70-7.87(m, 3H), 7.46-7.59(m, 5H), 7.26(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
実施例(12)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物112)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量34.6mg。MS 430.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.51(s, 1H), 9.77(d, 1H), 8.32-8.39(m, 1H), 7.69-7.77(m, 3H), 7.45-7.59(m, 2H), 7.16(s, 1H), 6.96-7.04(m, 2H), 6.33(s, 2H), 4.63-4.72(m, 1H), 1.28(d, 6H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物112)
1当量の5−クロロメチル−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。収量34.6mg。MS 430.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.51(s, 1H), 9.77(d, 1H), 8.32-8.39(m, 1H), 7.69-7.77(m, 3H), 7.45-7.59(m, 2H), 7.16(s, 1H), 6.96-7.04(m, 2H), 6.33(s, 2H), 4.63-4.72(m, 1H), 1.28(d, 6H)。
実施例(13)
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物113)
5−クロロメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS:407.8(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.9(m, 2H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.5(s, 2H)。
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物113)
5−クロロメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS:407.8(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.9(m, 2H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.5(s, 2H)。
実施例(14)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物114)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:508.4(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 8.2(m, 2H), 7.9(d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.0(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物114)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:508.4(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.3(m, 1H), 8.2(m, 2H), 7.9(d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 7.0(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
実施例(15)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物115)
5−クロロメチル−3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:458.4(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物115)
5−クロロメチル−3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:458.4(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.8(m, 1H), 7.6(m, 3H), 7.4(m, 2H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
実施例(16)
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物116)
5−クロロメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:406(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(m, 1H), 7.6-7.4(m, 4H), 7.2(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
5−[3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物116)
5−クロロメチル−3−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:406(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.8(m, 2H), 7.7(m, 1H), 7.6-7.4(m, 4H), 7.2(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
実施例(17)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物117)
5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:430(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.8-7.7(m, 3H), 7.6-7.4(m, 2H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.3(s, 2H), 3.9(t, 2H), 1.7(m, 2H), 0.9(t,3H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物117)
5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:430(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.3(m, 1H), 7.8-7.7(m, 3H), 7.6-7.4(m, 2H), 7.1(m, 1H), 7.0(m, 2H), 6.3(s, 2H), 3.9(t, 2H), 1.7(m, 2H), 0.9(t,3H)。
実施例(18)
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物118)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(30.0mg、0.14mmol)、2−クロロメチル−5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール(32.1mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(91.3mg、0.28mmol)をDMFに溶解させ、電子レンジで120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量12.7mg。MS 407.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.58(d, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.57-7.70(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 6.40(s, 2H)。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物118)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(30.0mg、0.14mmol)、2−クロロメチル−5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール(32.1mg、0.14mmol)及び炭酸セシウム(91.3mg、0.28mmol)をDMFに溶解させ、電子レンジで120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量12.7mg。MS 407.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.58(d, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.57-7.70(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 6.40(s, 2H)。
一般的な手順E:化合物119〜化合物145の合成
一般的な手順E:
2−アリール−5−置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物119〜化合物145)の合成
2−アリール−5−置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物119〜化合物145)の合成
2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン
2−ブロモ−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル(2g、10mmol、「Heterocycles 29, 1325, 1989」に準ずる)をTHF(100mL)に溶解させた溶液を−78℃に冷却し、DIBALH(THF中の1M溶液50mL、5当量)で10分間にわたって処理した。その混合物を15分間撹拌し、次いで、酒石酸カリウム(10%水溶液(w/vol)、80mL)でクエンチし、15℃で15分間撹拌し、次いで、ヒドラジン(無水、5mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。次いで、その反応物を一晩0℃に冷却し、その後濾過した。固体をMeOH(2×100mL)で洗浄し、有機画分を濃縮した。次いで、得られた粗製生成物をシリカゲル〔0〜60%CH2Cl2:MeOH(w/10%NH40H)で溶離〕で精製した。収量350mg、(18%)MS 199/201(M+H+)。
2−ブロモ−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル(2g、10mmol、「Heterocycles 29, 1325, 1989」に準ずる)をTHF(100mL)に溶解させた溶液を−78℃に冷却し、DIBALH(THF中の1M溶液50mL、5当量)で10分間にわたって処理した。その混合物を15分間撹拌し、次いで、酒石酸カリウム(10%水溶液(w/vol)、80mL)でクエンチし、15℃で15分間撹拌し、次いで、ヒドラジン(無水、5mL)で処理し、室温で1時間撹拌した。次いで、その反応物を一晩0℃に冷却し、その後濾過した。固体をMeOH(2×100mL)で洗浄し、有機画分を濃縮した。次いで、得られた粗製生成物をシリカゲル〔0〜60%CH2Cl2:MeOH(w/10%NH40H)で溶離〕で精製した。収量350mg、(18%)MS 199/201(M+H+)。
5−置換−2−ブロモ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン
2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(1当量)をDMF(5mL/mmol)に溶解させた溶液に、過剰量のK2CO3及び3−アリール−クロロメチル−イソオキサゾール(1当量)を添加し、1時間40℃に加熱した。次いで、その混合物を冷却し、H2O(30mL/mmol)の中に注ぎ入れた。沈澱物を収集し、乾燥させて、当該生成物を得た。
2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(1当量)をDMF(5mL/mmol)に溶解させた溶液に、過剰量のK2CO3及び3−アリール−クロロメチル−イソオキサゾール(1当量)を添加し、1時間40℃に加熱した。次いで、その混合物を冷却し、H2O(30mL/mmol)の中に注ぎ入れた。沈澱物を収集し、乾燥させて、当該生成物を得た。
2−アリール−5−置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン
5−置換−2−ブロモ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(1当量)、アリールボロン酸(1.3当量)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(5mol%)及びK2CO3(3当量、1M、水溶液)をイソプロパノール(10mL/mmol)に溶解させた溶液を脱ガスし、マイクロ波を照射して、20分間120℃に加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
5−置換−2−ブロモ−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(1当量)、アリールボロン酸(1.3当量)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(5mol%)及びK2CO3(3当量、1M、水溶液)をイソプロパノール(10mL/mmol)に溶解させた溶液を脱ガスし、マイクロ波を照射して、20分間120℃に加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
実施例(19)
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェニルアミン(化合物119)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−アミノ−フェニルボロン酸から得た。MS 505.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.18-8.09(m, 3H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.02(s, 1H), 6.84-6.82(d, 1H), 6.63(t, 1H), 6.30(s, 2H)。
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェニルアミン(化合物119)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−アミノ−フェニルボロン酸から得た。MS 505.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.18-8.09(m, 3H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.21(t, 1H), 7.02(s, 1H), 6.84-6.82(d, 1H), 6.63(t, 1H), 6.30(s, 2H)。
実施例(20)
2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物120)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−ベンゾ[b]チオフェンボロン酸から得た。MS 546.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.20(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 8.02-7.94(m, 2H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
2−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物120)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−ベンゾ[b]チオフェンボロン酸から得た。MS 546.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.20(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 8.02-7.94(m, 2H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.41-7.38(m, 2H), 7.00(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例(21)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物121)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メチル−チオフェン3−ボロン酸から得た。MS 510.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.62-6.61(d, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.62-7.45(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.65(s, 3H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−メチル−チオフェン−3−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物121)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メチル−チオフェン3−ボロン酸から得た。MS 510.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.62-6.61(d, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.62-7.45(m, 1H), 7.09(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.65(s, 3H)。
実施例(22)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−チオフェン−3−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物122)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びチオフェン 3−ボロン酸から得た。MS 496.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39 (s, IH), 9.67 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.91-7.76 (m, 3H), 7.02 (s, IH), 6.32 (s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−チオフェン−3−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物122)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びチオフェン 3−ボロン酸から得た。MS 496.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39 (s, IH), 9.67 (s, IH), 8.66 (s, IH), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.91-7.76 (m, 3H), 7.02 (s, IH), 6.32 (s, 2H)。
実施例(23)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物123)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3,5−ジメチル−イソオキサゾール4−ボロン酸から得た。MS 509.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37 (s, IH), 9.66 (s, IH), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.91-7.89 (d, IH), 7.08 (s, IH), 6.36 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物123)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3,5−ジメチル−イソオキサゾール4−ボロン酸から得た。MS 509.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37 (s, IH), 9.66 (s, IH), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.91-7.89 (d, IH), 7.08 (s, IH), 6.36 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)。
実施例(24)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物124)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−フルオロ−3−メトキシ−フェニルボロン酸から得た。MS 538.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.11 (s, IH), 9.50 (s, IH), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, IH), 6.24 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物124)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−フルオロ−3−メトキシ−フェニルボロン酸から得た。MS 538.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.11 (s, IH), 9.50 (s, IH), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, IH), 6.24 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。
実施例(25)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物125)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 520.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.80 (s, IH), 8.43-8.40 (d, IH), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.91-7.88 (d, IH), 7.34-7.68 (t, IH), 7.40-7.37 (d, IH), 7.26-7.22 (t, IH), 7.11 (s, IH), 6.47 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物125)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 520.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.80 (s, IH), 8.43-8.40 (d, IH), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.91-7.88 (d, IH), 7.34-7.68 (t, IH), 7.40-7.37 (d, IH), 7.26-7.22 (t, IH), 7.11 (s, IH), 6.47 (s, 2H), 4.10 (s, 3H)。
実施例(26)
5−(3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−o−トリル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物126)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモSH−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−メチルフェニルボロン酸から得た。MS 504.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.53(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.25-8.21(m, 2H), 8.01-7.97(d, 1H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.10(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.70(s, 3H)。
5−(3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−o−トリル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物126)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモSH−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−メチルフェニルボロン酸から得た。MS 504.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.53(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.25-8.21(m, 2H), 8.01-7.97(d, 1H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.10(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.70(s, 3H)。
実施例(27)
2−(3−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物127)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 430.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.20(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.19-8.17(d, 1H), 8.08-8.05(d, 1H), 7.717.68(d, 2H), 7.59-7.57(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97-6.94(d, 2H), 6.15(s, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 1.70-1.63(m, 2H), 0.93-0.88(t, 3H)。
2−(3−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物127)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 430.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.20(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.19-8.17(d, 1H), 8.08-8.05(d, 1H), 7.717.68(d, 2H), 7.59-7.57(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.08(s, 1H), 6.97-6.94(d, 2H), 6.15(s, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 1.70-1.63(m, 2H), 0.93-0.88(t, 3H)。
実施例(28)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物128)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモSH−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 508.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.46-8.42(q, 2H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.47-7.41(t, 2H), 6.03(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物128)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモSH−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 508.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.46-8.42(q, 2H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.47-7.41(t, 2H), 6.03(s, 2H)。
実施例(29)
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(3−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物129)
2−ブロモ−5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 444.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.20-8.17(d, 1H), 8.10-8.09(d, 1H), 7.70, 7.67(d, 2H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.08(s, 1H) 6.97-6.94(d, 2H), 6.16(s, 2H), 3.96-3.92(t, 2H), 1.66-1.61(m, 2H), 1.40-1.33(m, 2H), 0.89-0.84(t, 3H)。
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(3−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物129)
2−ブロモ−5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 444.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.20-8.17(d, 1H), 8.10-8.09(d, 1H), 7.70, 7.67(d, 2H), 7.60-7.57(m, 1H), 7.37(t, 1H), 7.08(s, 1H) 6.97-6.94(d, 2H), 6.16(s, 2H), 3.96-3.92(t, 2H), 1.66-1.61(m, 2H), 1.40-1.33(m, 2H), 0.89-0.84(t, 3H)。
実施例(30)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(3−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物130)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 508.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.29-8.20(m, 4H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.09(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(3−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物130)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 508.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.29-8.20(m, 4H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.05(t, 1H), 7.09(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
実施例(31)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物131)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 520.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.39-8.36(d, 2H), 8.25-8.20(m, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.22-7.19(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.39(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物131)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 520.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.39-8.36(d, 2H), 8.25-8.20(m, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.22-7.19(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.39(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
実施例(32)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物132)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2,4−ジフルオロフェニルボロン酸から得た。MS 526.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.10(s, 1H), 9.49(s, 1H), 8.44-8.39(m, 1H), 8.23-8.19(m, 2H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.26(t, 1H), 7.04(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物132)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2,4−ジフルオロフェニルボロン酸から得た。MS 526.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.10(s, 1H), 9.49(s, 1H), 8.44-8.39(m, 1H), 8.23-8.19(m, 2H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.42(t, 1H), 7.26(t, 1H), 7.04(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例(33)
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−ベンズアミド(化合物133)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びベンズアミド2−ボロン酸から得た。MS 533.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.64(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.24-8.13(m, 4H), 7.92-7.88(m, 2H), 7.77-7.68(m, 3H), 7.13(s, 1H), 6.43(s, 2H)。
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−ベンズアミド(化合物133)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びベンズアミド2−ボロン酸から得た。MS 533.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.64(s, 1H), 9.86(s, 1H), 8.24-8.13(m, 4H), 7.92-7.88(m, 2H), 7.77-7.68(m, 3H), 7.13(s, 1H), 6.43(s, 2H)。
実施例(34)
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェノール(化合物134)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びフェノール2−ボロン酸から得た。MS 506.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.16(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.30-8.27(dd, 1H), 8.18-8.14(m, 2H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.03-6.96(m, 3H), 6.26(s, 2H)。
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェノール(化合物134)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びフェノール2−ボロン酸から得た。MS 506.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.16(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.30-8.27(dd, 1H), 8.18-8.14(m, 2H), 7.87-7.84(d, 1H), 7.38(t, 1H), 7.03-6.96(m, 3H), 6.26(s, 2H)。
実施例(35)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物135)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から得た。MS 558.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.63-8.61(d, 2H), 8.23-8.19(m, 2H), 8.01-7.89(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.37(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−トリフルオロメチルフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物135)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−トリフルオロメチルフェニルボロン酸から得た。MS 558.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.63-8.61(d, 2H), 8.23-8.19(m, 2H), 8.01-7.89(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.37(s, 2H)。
実施例(36)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物136)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1Hインドール4−ボロン酸から得た。MS 529.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.68(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.47-8.42(m, 3H), 8.29-8.26(d, 1H), 8.14-8.11(d, 1H), 8.01-7.99(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.64(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(1H−インドール−4−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物136)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1Hインドール4−ボロン酸から得た。MS 529.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.68(s, 1H), 9.97(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.47-8.42(m, 3H), 8.29-8.26(d, 1H), 8.14-8.11(d, 1H), 8.01-7.99(d, 1H), 7.87(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.64(s, 2H)。
実施例(37)
1−(3−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−4−フルオロ−フェニル)−エタノン(化合物137)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−フルオロ5−アセチルフェニルボロン酸から得た。MS 550.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):,5(ppm) 10.35(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.92-8.89(dd, 1H), 8.24-8.19(m, 3H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.35(s, 2H), 2.67(s, 3H)。
1−(3−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−4−フルオロ−フェニル)−エタノン(化合物137)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−フルオロ5−アセチルフェニルボロン酸から得た。MS 550.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):,5(ppm) 10.35(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.92-8.89(dd, 1H), 8.24-8.19(m, 3H), 7.93-7.90(d, 1H), 7.58(m, 1H), 7.08(s, 1H), 6.35(s, 2H), 2.67(s, 3H)。
実施例(38)
2−(4−メトキシ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物138)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 442.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.31(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.31-8.28(d, 2H), 7.71-7.68(d, 2H), 7.167.13(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.70-6.95(d, 2H), 6.22(s, 2H), 3.93-3.88(t, 2H), 3.18(s, 3H), 1.70-1.63(m, 2H), 0.94-0.89(t, 3H)。
2−(4−メトキシ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物138)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 442.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.31(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.31-8.28(d, 2H), 7.71-7.68(d, 2H), 7.167.13(d, 2H), 7.09(s, 1H), 6.70-6.95(d, 2H), 6.22(s, 2H), 3.93-3.88(t, 2H), 3.18(s, 3H), 1.70-1.63(m, 2H), 0.94-0.89(t, 3H)。
実施例(39)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(1H−インドール−5−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物139)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1Hインドール5−ボロン酸から得た。MS 529.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.81(s, 1H), 10.11(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.61(m, 3H), 8.28-8.26(d, 1H), 8.01-7.88(m, 3H), 7.46(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.77(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(1H−インドール−5−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物139)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1Hインドール5−ボロン酸から得た。MS 529.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.81(s, 1H), 10.11(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.61(m, 3H), 8.28-8.26(d, 1H), 8.01-7.88(m, 3H), 7.46(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.77(s, 2H)。
実施例(40)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物140)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2,6−ジフルオロフェニルボロン酸から得た。MS 526.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.25(m, 3H), 7.92(d, 1H), 7.387.33(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物140)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2,6−ジフルオロフェニルボロン酸から得た。MS 526.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.25(m, 3H), 7.92(d, 1H), 7.387.33(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
実施例(41)
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物141)
2−ブロモ−5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 456.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.35(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.40-8.37(d, 2H), 7.76-7.73(d, 2H), 7.227.19(d, 2H), 7.15(s, 1H), 7.03-7.00(d, 2H), 6.30(s, 2H), 4.02-3.98(t, 2H), 3.88(s, 3H), 1.69(m, 2H), 1.43-1.41(m, 2H), 0.94-0.90(t, 3H)。
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(4−メトキシ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物141)
2−ブロモ−5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−メトキシフェニルボロン酸から得た。MS 456.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.35(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.40-8.37(d, 2H), 7.76-7.73(d, 2H), 7.227.19(d, 2H), 7.15(s, 1H), 7.03-7.00(d, 2H), 6.30(s, 2H), 4.02-3.98(t, 2H), 3.88(s, 3H), 1.69(m, 2H), 1.43-1.41(m, 2H), 0.94-0.90(t, 3H)。
実施例(42)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−フラン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物142)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びフラン2−ボロン酸から得た。MS 480.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.24(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 8.06(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.51-7.50(d, 1H), 7.06(s, 1H), 6.81-6.80(m, 1H), 6.31(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−フラン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物142)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びフラン2−ボロン酸から得た。MS 480.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.24(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 8.06(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.51-7.50(d, 1H), 7.06(s, 1H), 6.81-6.80(m, 1H), 6.31(s, 2H)。
実施例(43)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−チオフェン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物143)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びチオフェン2−ボロン酸から得た。MS 496.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.23-8.20(m, 3H), 7.80-7.89(m, 2H), 7.34-7.31(t, 1H), 7.07(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−チオフェン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物143)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びチオフェン2−ボロン酸から得た。MS 496.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.23-8.20(m, 3H), 7.80-7.89(m, 2H), 7.34-7.31(t, 1H), 7.07(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
実施例(44)
2−フラン−2−イル−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物144)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びフラン2−ボロン酸から得た。MS 402.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.270(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.70-7.67(d, 2H), 7.54-7.53(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.97-6.94(d, 2H), 6.78-6.76(m, 1H), 6.19(s, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 1.68-1.65(m, 2H), 0.93-0.88(t, 3H)。
2−フラン−2−イル−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物144)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びフラン2−ボロン酸から得た。MS 402.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.270(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.70-7.67(d, 2H), 7.54-7.53(d, 1H), 7.09(s, 1H), 6.97-6.94(d, 2H), 6.78-6.76(m, 1H), 6.19(s, 2H), 3.92-3.88(t, 2H), 1.68-1.65(m, 2H), 0.93-0.88(t, 3H)。
実施例(45)
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物145)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 430.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.46-8.41(m, 2H), 7.78-7.74(m, 2H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.03-7.00(d, 2H), 6.19(s, 2H), 3.98-3.94(m, 2H), 1.741.71(q, 2H), 0.99-0.94(m, 3H)。
2−(4−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物145)
2−ブロモ−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−フルオロフェニルボロン酸から得た。MS 430.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.46-8.41(m, 2H), 7.78-7.74(m, 2H), 7.45-7.39(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.03-7.00(d, 2H), 6.19(s, 2H), 3.98-3.94(m, 2H), 1.741.71(q, 2H), 0.99-0.94(m, 3H)。
一般的な手順F
2−アリール−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン類の合成
ジアミノマレオニトリルをTHF(1mL/mmol)に溶解させた溶液にアリールアルデヒド(1当量)を添加し、次いで、触媒としてのH2SO4(1滴/20mmol)を添加し、室温で90分間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、次いで、固体を(1:1)のエチルエーテルとヘキサンで洗浄して、純粋な生成物「2−アミノ−3−アリール−ブト−2−エンジニトリル」を得た。
2−アリール−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン類の合成
ジアミノマレオニトリルをTHF(1mL/mmol)に溶解させた溶液にアリールアルデヒド(1当量)を添加し、次いで、触媒としてのH2SO4(1滴/20mmol)を添加し、室温で90分間撹拌した。溶媒を蒸発させて乾燥させ、次いで、固体を(1:1)のエチルエーテルとヘキサンで洗浄して、純粋な生成物「2−アミノ−3−アリール−ブト−2−エンジニトリル」を得た。
その2−アミノ−3−アリール−ブト−2−エンジニトリルをDMF(3mL/mmol)に溶解させ、次いで、NCS(1.5当量)で処理した後、ニコチンアミド(1.5当量)で処理した。その溶液は、2分間で暗褐色に変わった。1時間経過した後、沈澱したニコチンアミドHCl塩を濾去し、得られた溶液を濃縮して油状物とした。次いで、その反応混合物を冷水中に注ぎ入れ、当該生成物が油状分離(oiling out)した。酢酸エチルを添加してその油状物を溶解させ、有機物をブラインで洗浄した。その有機物をMgSO4で脱水し、蒸発させて、黒色の油状物を得た。その油状物を最少量のDCMに溶解させ、シリカゲル(3g/mmol)〔DCM:MeOH(4:1)〕で精製した。溶媒を蒸発させて、生成物2−アリール−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリルを得た。
その2−アリール−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリルをTHF(1.5mL/mmol)に溶解させ、−78℃に冷却し、DIBAL−H(6.5当量、THF中1M)を滴下して処理した。過剰量のDIBAL−Hが完全にクエンチされるまで、その冷混合物に水を注意深く添加した。その溶液にヒドラジン(3当量水和物)を添加し、次いで、その反応物を室温まで昇温させた。MeOH(1mL/mmol)を添加し、アルミニウム塩を濾過した。得られた固体を別の50mLのMeOHで洗浄した。その濾液を蒸発させ、シリカカラム〔10%から30%までのDCM/MeOH(10%(v/v)のNH4OH含有)の勾配〕で精製して、2−アリール−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得た。
一般的な手順G
メタンスルホン酸5−アリール−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル類の合成
ベンゼン(20mL)中のイソシアン酸フェニル(2.2当量、1.1g)と2−(2−ニトロ−エトキシ)−テトラヒドロピラン(1当量、875mg)とアリールアルキン(1当量、5mmol)の混合物を、DIEA(20滴、過剰量)で処理し、次いで、密封バイアル中で一晩75℃に加熱した。その混合物を冷却し、得られた溶液をデカントし、濃縮し、シリカゲル〔EtOAc:ヘキサン(0〜40%)で溶離〕で精製して、3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−アリール−イソオキサゾールを得た。
メタンスルホン酸5−アリール−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル類の合成
ベンゼン(20mL)中のイソシアン酸フェニル(2.2当量、1.1g)と2−(2−ニトロ−エトキシ)−テトラヒドロピラン(1当量、875mg)とアリールアルキン(1当量、5mmol)の混合物を、DIEA(20滴、過剰量)で処理し、次いで、密封バイアル中で一晩75℃に加熱した。その混合物を冷却し、得られた溶液をデカントし、濃縮し、シリカゲル〔EtOAc:ヘキサン(0〜40%)で溶離〕で精製して、3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−アリール−イソオキサゾールを得た。
3−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシメチル)−5−アリール−イソオキサゾール(725mg)をHOAc:H2O:THF(4:2:1、10mL)に溶解させた溶液を5時間75℃に加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた生成物5−アリール−イソオキサゾール−3−イル−メタノールは、直接使用した。
5−アリール−イソオキサゾール−3−イル−メタノール(2.2mmol)をDCM(20mL)に溶解させた溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、2当量)及び塩化メシル(1.5当量、0.26mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、その反応物を水(10mL)でクエンチし、有機物を分配させ、濃縮して、粗製生成物メタンスルホン酸5−アリール−イソオキサゾール−3−イルメチルエステルを得た。
一般的な手順H
化合物146〜化合物244及び化合物275〜化合物289の合成
2−アリール−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(0.10mmol)、アリールイソオキサゾール化合物のクロロメチル又はメタンスルホン酸メチルエステル(1当量)及びアルカリ炭酸塩(0.20mmol)をDMF(3mL)に溶解させた溶液を、マイクロ波照射下、60−120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
化合物146〜化合物244及び化合物275〜化合物289の合成
2−アリール−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(0.10mmol)、アリールイソオキサゾール化合物のクロロメチル又はメタンスルホン酸メチルエステル(1当量)及びアルカリ炭酸塩(0.20mmol)をDMF(3mL)に溶解させた溶液を、マイクロ波照射下、60−120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
実施例(46)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物146)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物146)
(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−メタノール
マイクロ波バイアル内で、4−エチニルピリジン塩酸塩(210mg、1.5mmol)と4−ヨードベンジルアルコール(351mg、1.5mmol)とトリエチルアミン(4mL)の混合物にArを2分間スパージした。この混合物に、Cu(I)I(29mg、0.15mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92mg、0.08mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、内容物をマイクロ波内で10分間130℃に加熱した。冷却したその反応混合物は不均一であり、黒色の重い沈澱物を含んでいた。その反応混合物をEtOAcとみずの間で分配させた。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、セライトに吸着させた。得られた生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のEtOAc(50〜100%)を使用〕で精製して、当該生成物を白色のフレーク状固体として得た。収量:110mg。
マイクロ波バイアル内で、4−エチニルピリジン塩酸塩(210mg、1.5mmol)と4−ヨードベンジルアルコール(351mg、1.5mmol)とトリエチルアミン(4mL)の混合物にArを2分間スパージした。この混合物に、Cu(I)I(29mg、0.15mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(92mg、0.08mmol)を添加した。そのバイアルを密封し、内容物をマイクロ波内で10分間130℃に加熱した。冷却したその反応混合物は不均一であり、黒色の重い沈澱物を含んでいた。その反応混合物をEtOAcとみずの間で分配させた。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、セライトに吸着させた。得られた生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のEtOAc(50〜100%)を使用〕で精製して、当該生成物を白色のフレーク状固体として得た。収量:110mg。
4−ピリジン−4−イルエチニル−ベンズアルデヒド
(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−メタノール(100mg)をDCM(20mL)に懸濁させ、過剰量のMnO2(約1g)を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、濾過し、セライト上で濃縮した。得られた生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のEtOAc(30〜100%)を使用〕で単離して、当該生成物を白色の結晶質固体として得た。収量:57mg。
(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−メタノール(100mg)をDCM(20mL)に懸濁させ、過剰量のMnO2(約1g)を添加した。その反応混合物を1時間撹拌し、濾過し、セライト上で濃縮した。得られた生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のEtOAc(30〜100%)を使用〕で単離して、当該生成物を白色の結晶質固体として得た。収量:57mg。
4−(2−ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアルデヒド
(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−メタノール(180mg)をEtOH(50mL)に溶解させ、得られた溶液にArをスパージした。炭素担持Pd(10%)(50mg)を添加し、その混合物をH2が充填されているバルーン下で1時間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、次いで、セライト上で濃縮した。生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中の50〜100%EtOAcを使用〕で単離して、生成物をフレーク状固体として得た。この物質をDCM(25mL)に溶解させ、大過剰量のMnO2(約1g)を添加した。その反応混合物30分間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、セライト上で濃縮した。生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のEtOAc(50〜100%)を使用〕で精製して、当該生成物を白色の結晶として得た。収量:57mg。
(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−メタノール(180mg)をEtOH(50mL)に溶解させ、得られた溶液にArをスパージした。炭素担持Pd(10%)(50mg)を添加し、その混合物をH2が充填されているバルーン下で1時間撹拌した。その反応混合物をセライトで濾過し、次いで、セライト上で濃縮した。生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中の50〜100%EtOAcを使用〕で単離して、生成物をフレーク状固体として得た。この物質をDCM(25mL)に溶解させ、大過剰量のMnO2(約1g)を添加した。その反応混合物30分間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、セライト上で濃縮した。生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ヘキサン中のEtOAc(50〜100%)を使用〕で精製して、当該生成物を白色の結晶として得た。収量:57mg。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピリジン−4−イルエチニル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物146)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニルエチニル]−ピリジン(一般的な手順B、4−(2ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアルデヒドから)から得た。491.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.83-8.81(dd, 2H), 8.19-8.15(m, 1H), 7.99-7.91(m, 4H), 7.81-7.68(m, 3H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.33(s, 1H), 6.38(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニルエチニル]−ピリジン(一般的な手順B、4−(2ピリジン−4−イル−エチル)−ベンズアルデヒドから)から得た。491.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.83-8.81(dd, 2H), 8.19-8.15(m, 1H), 7.99-7.91(m, 4H), 7.81-7.68(m, 3H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.33(s, 1H), 6.38(s, 2H)。
実施例(47)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物147)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。544.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.42-8.33(m, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.93-7.82(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.37(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物147)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2(2,4,5−トリフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。544.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.42-8.33(m, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.93-7.82(m, 2H), 7.08(s, 1H), 6.37(s, 2H)。
実施例(48)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル)−H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物148)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリジンから得た。MS 497.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.61(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.92-8.90(d, 2H), 8.19-8.16(d, 1H), 8.068.04(d, 2H), 7.84-7.69(m, 3H), 7.51-7.45(t, 1H), 7.19-7.16(m, 3H), 5.53(s, 2H), 6.36(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル)−H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物148)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリジンから得た。MS 497.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.61(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.92-8.90(d, 2H), 8.19-8.16(d, 1H), 8.068.04(d, 2H), 7.84-7.69(m, 3H), 7.51-7.45(t, 1H), 7.19-7.16(m, 3H), 5.53(s, 2H), 6.36(s, 2H)。
実施例(49)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物149)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−イソオキサゾールから得た。425.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.16-8.14(t, 1H), 7.79-7.75(q, 1H), 7.5(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物149)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−イル)−イソオキサゾールから得た。425.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.16-8.14(t, 1H), 7.79-7.75(q, 1H), 7.5(m, 1H), 7.14(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.62(s, 3H), 2.49(s, 3H)。
実施例(50)
5−[3−(3,4−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物150)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(3,4−ビスジフルオロメトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。522.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.18-8.13(t, 1H), 7.15-7.71(m, 3H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.30(s, 2H), 7.05(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
5−[3−(3,4−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物150)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(3,4−ビスジフルオロメトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。522.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.18-8.13(t, 1H), 7.15-7.71(m, 3H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.30(s, 2H), 7.05(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
実施例(51)
5−[3−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物151)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。500.7(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.12(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.16(t, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.46-7.43(dd, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.18(s, 2H), 4.17-4.10(q, 2H), 1.36-1.32(t, 3H)。
5−[3−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物151)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ジフルオロメトキシ−3−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。500.7(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.12(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.16(t, 1H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.46-7.43(dd, 1H), 7.38-7.34(m, 1H), 7.27-7.23(m, 2H), 7.13(s, 1H), 6.18(s, 2H), 4.17-4.10(q, 2H), 1.36-1.32(t, 3H)。
実施例(52)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物152)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジンから得た。502.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.58(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.18-8.14(t, 1H), 7.93-7.90(d, 2H), 7.787.71(m, 3H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.36(s, 2H), 4.40(b, 2H), 3.59-3.51(d, 8H), 2.79(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物152)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−4−メチル−ピペラジンから得た。502.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.58(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.18-8.14(t, 1H), 7.93-7.90(d, 2H), 7.787.71(m, 3H), 7.50-7.46(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.36(s, 2H), 4.40(b, 2H), 3.59-3.51(d, 8H), 2.79(s, 3H)。
実施例(53)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物153)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 470.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.71(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.17-8.15(d, 1H), 7.89-7.86(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.71-7.70(m, 2H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.25(d, 1H), 6.33(s, 2H), 5.49(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物153)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−イミダゾール−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 470.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.71(s, 1H), 9.33(s, 1H), 8.17-8.15(d, 1H), 7.89-7.86(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.71-7.70(m, 2H), 7.53-7.44(m, 3H), 7.25(d, 1H), 6.33(s, 2H), 5.49(s, 2H)。
実施例(54)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物154)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン5−クロロメチル−3−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 500.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.19-8.15(m, 1H), 7.85-7.70(m, 5H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.26-7.21(m, 3H), 6.36(s, 2H), 5.55(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物154)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン5−クロロメチル−3−[4−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 500.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.19-8.15(m, 1H), 7.85-7.70(m, 5H), 7.50-7.47(t, 1H), 7.26-7.21(m, 3H), 6.36(s, 2H), 5.55(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
実施例(55)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−(3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物155)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジンから得た。MS 391.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.86-8.84(d, 2H), 8.17-8.12(t, 1H), 8.07-8.05(dd, 2H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 6.37(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−(3−ピリジン−4−イル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物155)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジンから得た。MS 391.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.86-8.84(d, 2H), 8.17-8.12(t, 1H), 8.07-8.05(dd, 2H), 7.72-7.68(m, 1H), 7.48-7.44(m, 2H), 6.37(s, 2H)。
実施例(56)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物156)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−モルホリンから得た。MS 489.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.94-7.91(d, 2H), 7.75-7.72(m, 3H), 7.48-7.41(m, 1H), 7.27(s, 1H), 6.32(s, 2H), 4.37(s, 2H), 3.94-3.74(m, 4H), 3.24-3.10(m, 4H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−モルホリン−4−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物156)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−モルホリンから得た。MS 489.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.94-7.91(d, 2H), 7.75-7.72(m, 3H), 7.48-7.41(m, 1H), 7.27(s, 1H), 6.32(s, 2H), 4.37(s, 2H), 3.94-3.74(m, 4H), 3.24-3.10(m, 4H)。
実施例(57)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物157)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−ピペリジンから得た。MS 487.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.87(s, 1H), 9.66(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.94-7.91(d, 2H), 7.72-7.66(m, 3H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.30(s, 2H), 4.03-4.29(d, 2H), 3.29-3.25(d, 2H), 2.84(b, 2H), 1.75-1.66(m, 6H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピペリジン−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物157)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−ピペリジンから得た。MS 487.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.87(s, 1H), 9.66(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.94-7.91(d, 2H), 7.72-7.66(m, 3H), 7.46-7.39(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.30(s, 2H), 4.03-4.29(d, 2H), 3.29-3.25(d, 2H), 2.84(b, 2H), 1.75-1.66(m, 6H)。
実施例(58)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物158)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 503.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.32(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.83-7.80(d, 2H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.16-7.09(m, 3H), 6.24(s, 2H), 4.39-4.36(m, 2H), 3.60-3.56(m, 4H), 3.12-3.06(b, 2H), 2.01-1.86(m, 4H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物158)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 503.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.32(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.83-7.80(d, 2H), 7.66-7.63(m, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.16-7.09(m, 3H), 6.24(s, 2H), 4.39-4.36(m, 2H), 3.60-3.56(m, 4H), 3.12-3.06(b, 2H), 2.01-1.86(m, 4H)。
実施例(59)
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシメチル)−安息香酸(化合物159)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸から得た。MS 540.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d4):δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.13-8.09(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.76-7.73(d, 2H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.49-7.37(m, 2H), 7.10-7.07(d, 3H), 6.19(s, 2H), 5.19(s, 2H)。
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシメチル)−安息香酸(化合物159)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸から得た。MS 540.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d4):δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.13-8.09(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.76-7.73(d, 2H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.49-7.37(m, 2H), 7.10-7.07(d, 3H), 6.19(s, 2H), 5.19(s, 2H)。
実施例(60)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物160)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物160)
4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
1−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(1.73g、9.6mmol)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、−78℃で、nBuLi(1.2当量、ヘキサン中2.5M(4.6mL))を添加した。その混合物を180分間撹拌し、DMF(2mL)でクエンチし、室温まで昇温させた。溶媒を除去し、その反応物をH2O(10mL)で洗浄した。有機物を濃縮して、粗製生成物を得た。
1−フルオロ−3−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(1.73g、9.6mmol)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、−78℃で、nBuLi(1.2当量、ヘキサン中2.5M(4.6mL))を添加した。その混合物を180分間撹拌し、DMF(2mL)でクエンチし、室温まで昇温させた。溶媒を除去し、その反応物をH2O(10mL)で洗浄した。有機物を濃縮して、粗製生成物を得た。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物160)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール(一般的な手順B、4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから)から得た。MS 492.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):9(ppm) 10.67(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.76-7.66(m, 2H), 7.53-7.39(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.34(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール(一般的な手順B、4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから)から得た。MS 492.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):9(ppm) 10.67(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.76-7.66(m, 2H), 7.53-7.39(m, 3H), 7.05(s, 1H), 6.34(s, 2H)。
実施例(61)
[2−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−エチル]−ジメチル−アミン(化合物161)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び{2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジメチル−アミンから得た。MS 477.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.83-7.66(m, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.31(s, 2H), 4.43-4.39(t, 2H), 3.53-3.45(q, 2H), 2.84-2.82(d, 6H)。
[2−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−エチル]−ジメチル−アミン(化合物161)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び{2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル}−ジメチル−アミンから得た。MS 477.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.83-7.66(m, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.31(s, 2H), 4.43-4.39(t, 2H), 3.53-3.45(q, 2H), 2.84-2.82(d, 6H)。
実施例(62)
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシメチル)−安息香酸(化合物162)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸から得た。MS 540.7(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.41(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.56-7.54(d, 2H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.157.11(m, 3H), 6.47(s, 2H), 5.24(s, 2H)。
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシメチル)−安息香酸(化合物162)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−安息香酸から得た。MS 540.7(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.41(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.95-7.93(m, 2H), 7.79-7.76(m, 2H), 7.70-7.67(m, 1H), 7.56-7.54(d, 2H), 7.47-7.40(m, 1H), 7.157.11(m, 3H), 6.47(s, 2H), 5.24(s, 2H)。
実施例(63)
5−[3−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物163)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 486.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.27(s, 1H) 9.61(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.45-7.62(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.37(m, 2H), 7.28-7.28(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.24(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
5−[3−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物163)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ジフルオロメトキシ−3−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 486.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.27(s, 1H) 9.61(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.45-7.62(m, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.37(m, 2H), 7.28-7.28(m, 2H), 7.14(s, 1H), 6.24(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
実施例(64)
5−[3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物164)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(3,5−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 526.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.48(s, 2H), 8.26(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.617.57(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 6.26(s, 2H)。
5−[3−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物164)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(3,5−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 526.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.48(s, 2H), 8.26(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 7.617.57(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例(65)
5−[3−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物165)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 508.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.17-8.13(t, 2H), 7.98-7.94(dd, 1H), 7.73-7.69(m, 2H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.36(s, 2H)。
5−[3−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物165)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−クロロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 508.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.17-8.13(t, 2H), 7.98-7.94(dd, 1H), 7.73-7.69(m, 2H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.34(s, 1H), 6.36(s, 2H)。
実施例(66)
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−フェノール(化合物166)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−5−メトキシ−フェノールから得た。MS 436.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 10.30(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.74-7.61(m, 2H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.57-6.56(d, 1H), 6.50-6.46(dd, 1H), 6.27(s, 2H), 3.72(s, 3H)。
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−フェノール(化合物166)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−5−メトキシ−フェノールから得た。MS 436.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 10.30(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.74-7.61(m, 2H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.57-6.56(d, 1H), 6.50-6.46(dd, 1H), 6.27(s, 2H), 3.72(s, 3H)。
実施例(67)
5−[3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物167)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 470.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.89(d, 1H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.55-7.44(m, 2H), 7.27(s, 1H), 6.40(s, 2H)。
5−[3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物167)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 470.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.89(d, 1H), 7.75-7.70(m, 2H), 7.55-7.44(m, 2H), 7.27(s, 1H), 6.40(s, 2H)。
実施例(68)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物168)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 492.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 8.03-7.99(dd, 1H), 7.84-7.81(d, 1H), 7.74-7.62(m, 2H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.28(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物168)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 492.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.16-8.12(m, 1H), 8.03-7.99(dd, 1H), 7.84-7.81(d, 1H), 7.74-7.62(m, 2H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.28(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例(69)
5−[3−(2,4−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物169)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2,4−ビスジフルオロメトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 522.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.90-7.87(d, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.20-7.10(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.19(s, 2H), 3.32(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物169)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2,4−ビスジフルオロメトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 522.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.90-7.87(d, 1H), 7.62-7.56(m, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.20-7.10(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.19(s, 2H), 3.32(s, 2H)。
実施例(70)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物170)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 556.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.96-7.93(d, 2H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.48-7.38(m, 3H), 7.27(s, 1H), 6.54-6.52(m, 1H), 6.40-6.34(m, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物170)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(1,1,2,3,3,3−ヘキサフルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 556.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.96-7.93(d, 2H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.48-7.38(m, 3H), 7.27(s, 1H), 6.54-6.52(m, 1H), 6.40-6.34(m, 2H)。
実施例(71)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物171)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 434.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.18-8.13(m, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.28(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物171)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 434.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.18-8.13(m, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.03(s, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 6.28(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.40(s, 3H)。
実施例(72)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物172)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリジンから得た。MS 497.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.72-8.71(d, 1H), 8.19-8.12(m, 2H), 7.82-7.74(m, 4H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.19-7.16(d, 3H), 6.34(s, 2H), 5.38(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物172)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリジンから得た。MS 497.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.72-8.71(d, 1H), 8.19-8.12(m, 2H), 7.82-7.74(m, 4H), 7.64-7.60(m, 1H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.19-7.16(d, 3H), 6.34(s, 2H), 5.38(s, 2H)。
実施例(73)
5−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物173)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4ベンジルオキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 496.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.10(s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.19-8.14(m, 1H), 7.80-7.56(m, 2H), 7.60-7.51(m, 1H), 7.46-7.31(m, 6H), 7.14-7.07(m, 3H), 6.14(s, 2H), 5.15(s, 2H)。
5−[3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物173)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4ベンジルオキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 496.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.10(s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.19-8.14(m, 1H), 7.80-7.56(m, 2H), 7.60-7.51(m, 1H), 7.46-7.31(m, 6H), 7.14-7.07(m, 3H), 6.14(s, 2H), 5.15(s, 2H)。
実施例(74)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物174)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 488.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.58(s, 1H), 9.8(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.75-7.73(q, 1H), 7.58-7.56(d, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.377.31(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.38(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物174)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 488.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.58(s, 1H), 9.8(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.75-7.73(q, 1H), 7.58-7.56(d, 1H), 7.50-7.44(m, 1H), 7.377.31(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.38(s, 2H), 3.87(s, 3H)。
実施例(75)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物175)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 506.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.55(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.74-7.71(m, 1H), 7.49-7.39(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.00-6.66(t, 1H), 6.37(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物175)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(1,1,2,2−テトラフルオロ−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS 506.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.55(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.17-8.14(m, 1H), 7.97-7.92(m, 2H), 7.74-7.71(m, 1H), 7.49-7.39(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.00-6.66(t, 1H), 6.37(s, 2H)。
実施例(76)
5−[3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物176)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 456.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.17-8.13(t, 1H), 7.91-7.88(m, 2H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.49-7.41(m, 1H), 7.30-7.23(t, 3H), 7.58,7.33,7.09,(t, 1H), 6.31(s, 2H)。
5−[3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物176)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 456.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.17-8.13(t, 1H), 7.91-7.88(m, 2H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.49-7.41(m, 1H), 7.30-7.23(t, 3H), 7.58,7.33,7.09,(t, 1H), 6.31(s, 2H)。
実施例(77)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物177)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物177)
2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
1−ブロモ−2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(1.25g、5mmol)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、−78℃で、nBuLi(1.2当量、ヘキサン中2.5M(2.4mL))を添加した。その混合物を180分間撹拌し、DMF(2mL)でクエンチし、室温まで昇温させた。溶媒を除去し、その反応物をH2O(10mL)で洗浄した。有機物を濃縮して、粗製生成物を得た。
1−ブロモ−2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−ベンゼン(1.25g、5mmol)をTHF(20mL)に溶解させた溶液に、−78℃で、nBuLi(1.2当量、ヘキサン中2.5M(2.4mL))を添加した。その混合物を180分間撹拌し、DMF(2mL)でクエンチし、室温まで昇温させた。溶媒を除去し、その反応物をH2O(10mL)で洗浄した。有機物を濃縮して、粗製生成物を得た。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物177)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール(一般的な手順B、2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから)から得た。MS 488.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.76-7.63(m, 2H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.32-7.28(d, 1H), 7.11(s, 1H), 6.34(s, 2H), 2.45(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール(一般的な手順B、2−メチル−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから)から得た。MS 488.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.76-7.63(m, 2H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.32-7.28(d, 1H), 7.11(s, 1H), 6.34(s, 2H), 2.45(s, 3H)。
実施例(78)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物178)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−ピリジンから得た。MS 497.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.52(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.71-8.70(d, 1H), 8.47-8.45(d, 1H), 8.19-8.10(m, 2H), 7.91-7.84(m, 3H), 7.34-7.71(m, 1H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.34(s, 2H), 5.37(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−3−イルオキシメチル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物178)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジルオキシ]−ピリジンから得た。MS 497.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.52(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.71-8.70(d, 1H), 8.47-8.45(d, 1H), 8.19-8.10(m, 2H), 7.91-7.84(m, 3H), 7.34-7.71(m, 1H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.26(s, 1H), 6.34(s, 2H), 5.37(s, 2H)。
実施例(79)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物179)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリジンから得た。MS 497.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.87-8.85(d, 1H), 8.58-8.55(d, 1H), 8.18-8.16(d, 1H), 8.04-7.99(t, 1H), 7.82-7.73(m, 3H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.20-7.16(m, 3H), 6.36(s, 2H), 5.38(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物179)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシメチル]−ピリジンから得た。MS 497.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.62(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.87-8.85(d, 1H), 8.58-8.55(d, 1H), 8.18-8.16(d, 1H), 8.04-7.99(t, 1H), 7.82-7.73(m, 3H), 7.50-7.47(m, 1H), 7.20-7.16(m, 3H), 6.36(s, 2H), 5.38(s, 2H)。
実施例(80)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物180)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 411.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.41(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.17-8.12(t, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.22(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物180)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メチル−チアゾール−2−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 411.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.41(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.17-8.12(t, 1H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45-7.41(m, 1H), 7.22(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
実施例(81)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物181)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 411.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.67(s, 1H), 9.83(s, 1H), 8.19-8.13(m, 2H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.68(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物181)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 411.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.67(s, 1H), 9.83(s, 1H), 8.19-8.13(m, 2H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.53-7.49(m, 1H), 7.13(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.68(s, 3H)。
実施例(82)
5−[3−(2−ブチル−5−クロロ−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物182)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2−ブチル−5−クロロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 470.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.18-8.13(t, 1H), 7.80-7.71(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.21(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.64-2.59(t, 2H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.30-1.21(m, 2H), 0.87-0.83(t, 3H)。
5−[3−(2−ブチル−5−クロロ−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物182)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2−ブチル−5−クロロ−1H−イミダゾール−4−イル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 470.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.80(s, 1H), 8.18-8.13(t, 1H), 7.80-7.71(m, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.21(s, 1H), 6.37(s, 2H), 2.64-2.59(t, 2H), 1.63-1.55(m, 2H), 1.30-1.21(m, 2H), 0.87-0.83(t, 3H)。
実施例(83)
5−[3−(2−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物183)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 436.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.46-7.40(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.35(s, 2H), 2.96-2.91(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.30-1.21(m, 2H), 0.89-0.83(m, 3H)。
5−[3−(2−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物183)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2−ブチル−1H−イミダゾール−4−イル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS 436.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.23(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.69-7.66(m, 1H), 7.46-7.40(m, 1H), 7.24(s, 1H), 6.35(s, 2H), 2.96-2.91(m, 2H), 1.75-1.67(m, 2H), 1.30-1.21(m, 2H), 0.89-0.83(m, 3H)。
実施例(84)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物184)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 422.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.38(s, 2H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.33-1.28(m, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物184)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 422.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.50(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.38(s, 2H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.45(s, 3H), 1.33-1.28(m, 3H)。
実施例(85)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2,5−ジメチル−オキサゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物185)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2,5−ジメチル−オキサゾール−4−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 409.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.66(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.19-8.14(m, 1H), 7.81-7.72(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.39(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2,5−ジメチル−オキサゾール−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物185)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2,5−ジメチル−オキサゾール−4−イル)−イソオキサゾールから得た。MS 409.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.66(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.19-8.14(m, 1H), 7.81-7.72(m, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 6.70(s, 1H), 6.39(s, 2H), 2.49(s, 3H), 2.38(s, 3H)。
実施例(86)
5−[3−(4−ブチル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物186)
5−[3−(4−ブチル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物186)
4−ブチル−2−フルオロ−ベンズアルデヒド
バイアル内で、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(Tetrahedron 61, 6590, 2005)(253mg、1.0mmol)とブタンボロン酸(165mg、1.6mmol)と炭酸カリウム(1.0mL、2M、2.0mmol)とトルエン(2.0mL)を合し、アルゴンでスパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol)を添加し、そのバイアルを密封した。その反応物を100℃で一晩磁気的に撹拌した。冷却したその反応混合物をエーテル(3×4mL)で抽出し、その抽出物を合してセライト上で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中のEtOAc、0〜15%)で生成物を単離した。その生成物を無色の油状物として収集した。収量165mg、72%。
バイアル内で、4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(Tetrahedron 61, 6590, 2005)(253mg、1.0mmol)とブタンボロン酸(165mg、1.6mmol)と炭酸カリウム(1.0mL、2M、2.0mmol)とトルエン(2.0mL)を合し、アルゴンでスパージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.05mmol)を添加し、そのバイアルを密封した。その反応物を100℃で一晩磁気的に撹拌した。冷却したその反応混合物をエーテル(3×4mL)で抽出し、その抽出物を合してセライト上で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中のEtOAc、0〜15%)で生成物を単離した。その生成物を無色の油状物として収集した。収量165mg、72%。
5−[3−(4−ブチル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物186)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチル−2トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール(一般的な手順B、4−ブチル−2−フルオロ−ベンズアルデヒドから)から得た。MS 514.3(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 10.22(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.72-7.40(m, 4H), 6.32(s, 2H), 6.95(s, 1H), 2.74-2.69(t, 2H), 1.60-1.52(m, 2H), 1.33-1.25(m, 2H), 0.90-0.85(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチル−2トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール(一般的な手順B、4−ブチル−2−フルオロ−ベンズアルデヒドから)から得た。MS 514.3(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 10.22(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.17-8.13(m, 1H), 7.72-7.40(m, 4H), 6.32(s, 2H), 6.95(s, 1H), 2.74-2.69(t, 2H), 1.60-1.52(m, 2H), 1.33-1.25(m, 2H), 0.90-0.85(t, 3H)。
実施例(87)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−(3−p−トリル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物187)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−p−トリル−イソオキサゾールから得た。MS 404.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.53(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.28-7.70(q, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.30-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.32(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−(3−p−トリル−イソオキサゾール−5−イルメチル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物187)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−p−トリル−イソオキサゾールから得た。MS 404.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.53(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.28-7.70(q, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.30-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.32(s, 3H)。
実施例(88)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−エチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物188)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−エチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 418.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.53(s, 1H) 9.75(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.76-7.67(m, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.33-7.31(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.66-2.59(q, 2H), 1.19-1.14(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−エチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物188)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−エチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 418.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.53(s, 1H) 9.75(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.76-7.67(m, 3H), 7.49-7.42(m, 1H), 7.33-7.31(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.33(s, 2H), 2.66-2.59(q, 2H), 1.19-1.14(t, 3H)。
実施例(89)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロピル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物189)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−プロピル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 432.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.51(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.31-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.32(s, 2H), 2.60-2.46(t, 2H), 1.61-1.54(m, 2H), 0.89-0.84(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−プロピル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物189)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−プロピル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 432.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.51(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.46-7.42(m, 1H), 7.31-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.32(s, 2H), 2.60-2.46(t, 2H), 1.61-1.54(m, 2H), 0.89-0.84(t, 3H)。
実施例(90)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イソブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物190)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−イソブチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 446.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.75-7.66(m, 3H), 7.48-7.40(m, 1H), 7.28-7.23(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.31(s, 2H), 2.45(m, 2H), 1.90-1.73(m, 1H), 0.85-0.83(d, 6H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−イソブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物190)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−イソブチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 446.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.18-8.14(m, 1H), 7.75-7.66(m, 3H), 7.48-7.40(m, 1H), 7.28-7.23(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.31(s, 2H), 2.45(m, 2H), 1.90-1.73(m, 1H), 0.85-0.83(d, 6H)。
実施例(91)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ペンチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物191)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ペンチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 460.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.31-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.34(s, 2H), 2.61-2.50(t, 2H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.29-1.20(m, 4H), 0.85-0.80(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ペンチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物191)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ペンチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 460.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.18-8.15(m, 1H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.31-7.28(d, 2H), 7.19(s, 1H), 6.34(s, 2H), 2.61-2.50(t, 2H), 1.58-1.51(m, 2H), 1.29-1.20(m, 4H), 0.85-0.80(t, 3H)。
実施例(92)
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−酪酸メチルエステル(化合物192)
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.22g、10mmol)及びDMF(10mL)をフラスコに入れた。得られた溶液を氷浴内で冷却し、NaH(380mg、鉱油中60%、9.5mmol)で処理した。5分間経過した後、4−ブロモ酪酸メチル(1.4mL、11mmol)を滴下して加えた。その反応物を15分間超音波処理に付し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(250mL)と水(100mL)の間で分配させた。その有機層を水及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、セライト上で濃縮した。SiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ジクロロメタン中の0〜5%メタノールを使用〕により生成物を単離して、油状物(1.4g)を得た。
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−酪酸メチルエステル(化合物192)
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(1.22g、10mmol)及びDMF(10mL)をフラスコに入れた。得られた溶液を氷浴内で冷却し、NaH(380mg、鉱油中60%、9.5mmol)で処理した。5分間経過した後、4−ブロモ酪酸メチル(1.4mL、11mmol)を滴下して加えた。その反応物を15分間超音波処理に付し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(250mL)と水(100mL)の間で分配させた。その有機層を水及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、セライト上で濃縮した。SiO2フラッシュクロマトグラフィー〔ジクロロメタン中の0〜5%メタノールを使用〕により生成物を単離して、油状物(1.4g)を得た。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチル−2トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール(一般的な手順B、4−(4−ホルミル−フェノキシ)−酪酸メチルエステルから)から得た。MS 506.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.09(d, 1H), 9.48(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.77(d, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.01(d, 2H), 6.14(s, 2H), 4.03(t, 2H), 3.59(s, 3H), 2.44-2.50(m, 2H), 1.97(クインテット, 2H)。
実施例(93)
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール(化合物193)
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.96g、7.9mmol)及びDMF(10mL)をフラスコに入れた。得られた溶液を氷浴内で冷却し、NaH(350mg、鉱油中60%、8.7mmol)で処理した。5分間経過した後、(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(2.0mL、8.7mmol)を滴下して加えた。その反応物を15分間超音波処理に付し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(250mL)と水(100mL)の間で分配させた。その有機層を水及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製TBS−アルコールを得た。そのTBS−アルコールを、アセトニトリルと1N HClの1:1混合物120mLに懸濁させた。その反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。その残渣をセライトに吸着させ、SiO2フラッシュクロマトグラフィー〔1:1のヘキサン:酢酸エチルを使用〕で精製して、生成物アルコール(1.0g)を無色の油状物として得た。
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール(化合物193)
4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.96g、7.9mmol)及びDMF(10mL)をフラスコに入れた。得られた溶液を氷浴内で冷却し、NaH(350mg、鉱油中60%、8.7mmol)で処理した。5分間経過した後、(3−ブロモプロポキシ)−tert−ブチルジメチルシラン(2.0mL、8.7mmol)を滴下して加えた。その反応物を15分間超音波処理に付し、次いで、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(250mL)と水(100mL)の間で分配させた。その有機層を水及びブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製TBS−アルコールを得た。そのTBS−アルコールを、アセトニトリルと1N HClの1:1混合物120mLに懸濁させた。その反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。その残渣をセライトに吸着させ、SiO2フラッシュクロマトグラフィー〔1:1のヘキサン:酢酸エチルを使用〕で精製して、生成物アルコール(1.0g)を無色の油状物として得た。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチル−2−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール(一般的な手順B、4−(3−ヒドロキシ−フェノキシ)−ベンズアルデヒドから)から得た。MS 464.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.08(d, 1H), 9.47(d, 1H), 8.13-8.18(m, 1H), 7.76(d, 2H), 7.51-7.60(m, 1H), 7.31-7.38(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.02(d, 2H), 6.14(s, 2H), 4.56(t, 1H), 4.07(t, 2H), 3.55(q, 2H), 1.86(m, 2H)。
実施例(94)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物194)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−4−メチル−ピペラジンから得た。MS:488.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.0(bs, 1H), 10.5(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.7(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.1(s, 1H), 7.1(d, 2H), 6.3(s, 2H), 3.9(d, 2H), 3.4(d, 2H), 3.0-3.2(m, 4H), 2.8(d, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物194)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−4−メチル−ピペラジンから得た。MS:488.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.0(bs, 1H), 10.5(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.7(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.1(s, 1H), 7.1(d, 2H), 6.3(s, 2H), 3.9(d, 2H), 3.4(d, 2H), 3.0-3.2(m, 4H), 2.8(d, 3H)。
実施例(95)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物195)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS:464.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.6-7.8(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.2(m, 2H), 3.6(m, 2H), 3.3(s, 1H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物195)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(2−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS:464.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.6-7.8(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.2(m, 2H), 3.6(m, 2H), 3.3(s, 1H)。
実施例(96)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物196)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル)−モルホリンから得た。MS:519.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.8(d, 2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.4(m, 2H), 3.9(m, 2H), 3.8(m, 2H), 3.43.6(m, 4H), 3.2(m, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物196)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−エチル)−モルホリンから得た。MS:519.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.8(d, 2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.4(m, 2H), 3.9(m, 2H), 3.8(m, 2H), 3.43.6(m, 4H), 3.2(m, 2H)。
実施例(97)
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸プロピルエステル(化合物197)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−2−プロポキシ−安息香酸プロピルエステルから得た。MS:534.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 8.1(s, 1H), 7.9-8.0(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.2(tr, 2H), 4.0(tr, 2H), 1.6-1,8(m, 4H), 3.4-3.6(m, 4H), 0.9-1.0(m, 6H)。
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸プロピルエステル(化合物197)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−2−プロポキシ−安息香酸プロピルエステルから得た。MS:534.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 8.1(s, 1H), 7.9-8.0(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 4.2(tr, 2H), 4.0(tr, 2H), 1.6-1,8(m, 4H), 3.4-3.6(m, 4H), 0.9-1.0(m, 6H)。
実施例(98)
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(化合物198)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルから得た。MS:478.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H)。
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(化合物198)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−2−メトキシ−安息香酸メチルエステルから得た。MS:478.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.4(m, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H), 3.7(s, 3H)。
実施例(99)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ニトロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物199)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:435.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.2(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.8(m, 1H), 8.3(d, 2H), 8.1(d, 2H), 7.8(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 6.3(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ニトロ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物199)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ニトロ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:435.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.2(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.8(m, 1H), 8.3(d, 2H), 8.1(d, 2H), 7.8(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 2H), 6.3(s, 2H)。
実施例(100)
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物200)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブロモフェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:468.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(d, 1H), 9.6(d, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.6(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.2(s, 1H), 6.2(s, 2H)。
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物200)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブロモフェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:468.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(d, 1H), 9.6(d, 1H), 8.1(m, 1H), 7.8(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.6(m, 1H), 7.5(m, 1H), 7.2(s, 1H), 6.2(s, 2H)。
実施例(101)
5−[3−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物201)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチルフェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:446.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.55-7.69(m, 1H), 7.27-7.45(m, 3H), 7.18(m, 1H), 6.23(s, 2H), 2.62(t, 2H), 1.48-1.63(m, 2H), 1.21-1.36(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
5−[3−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物201)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチルフェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:446.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.60(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.71-7.77(m, 2H), 7.55-7.69(m, 1H), 7.27-7.45(m, 3H), 7.18(m, 1H), 6.23(s, 2H), 2.62(t, 2H), 1.48-1.63(m, 2H), 1.21-1.36(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
実施例(102)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物202)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:458.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.46(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.04-8.20(m, 3H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.64-7.77(m, 1H), 7.34-7.50(m, 2H), 6.35(s, 1H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物202)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:458.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.46(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.04-8.20(m, 3H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.64-7.77(m, 1H), 7.34-7.50(m, 2H), 6.35(s, 1H)。
実施例(103)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物203)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:476.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.07-8.20(m, 2H), 7.90-7.98(m, 1H), 7.62-7.77(m, 2H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 6.34(s, 1H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物203)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:476.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.07-8.20(m, 2H), 7.90-7.98(m, 1H), 7.62-7.77(m, 2H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 6.34(s, 1H)。
実施例(104)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物204)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−フルオロ−ピリジンから得た。MS:409.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.60(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.78-8.83(m, 1H), 8.55-8.61(m, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.87-7.95(m, 1H), 7.73-7.82(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 6.44(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物204)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−フルオロ−ピリジンから得た。MS:409.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.60(s, 1H), 9.81(s, 1H), 8.78-8.83(m, 1H), 8.55-8.61(m, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.87-7.95(m, 1H), 7.73-7.82(m, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.31-7.36(m, 1H), 6.44(s, 2H)。
実施例(105)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物205)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ピリジンから得た。MS:459.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.24(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9324(s, 1H), 8.50-8.57(m, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 8.02-8.09(m, 1H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 6.29(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物205)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−2−トリフルオロメチル−ピリジンから得た。MS:459.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.24(s, 1H), 9.58(s, 1H), 9324(s, 1H), 8.50-8.57(m, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 8.02-8.09(m, 1H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.34-7.44(m, 2H), 6.29(s, 2H)。
実施例(106)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物206)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:476.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.10-8.20(m, 1H), 7.88-8.07(m, 3H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 6.25(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物206)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:476.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.10-8.20(m, 1H), 7.88-8.07(m, 3H), 7.55-7.65(m, 1H), 7.30-7.42(m, 2H), 6.25(s, 2H)。
実施例(107)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(3−フルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物207)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(3−フルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS:466.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.17(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.11-8.19(s, 1H), 7.73-7.81(m, 2H), 7.53-7.66(m, 1H), 7.32-7.43(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.18 9s, 2H), 4.68(t, 1H), 4.53(t, 1H), 4.12(t, 2H), 2.01-2.22(m, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(3−フルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物207)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−[4−(3−フルオロ−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾールから得た。MS:466.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.17(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.11-8.19(s, 1H), 7.73-7.81(m, 2H), 7.53-7.66(m, 1H), 7.32-7.43(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.18 9s, 2H), 4.68(t, 1H), 4.53(t, 1H), 4.12(t, 2H), 2.01-2.22(m, 2H)。
実施例(108)
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−ジメチル−アミン(化合物208)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−ジメチル−アミンから得た。MS:433.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 7.60-7.68(m, 3H), 7.34-7.44(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.71-6.79(m, 2H), 6.17(s, 2H), 2.96(s, 6H)。
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−ジメチル−アミン(化合物208)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−ジメチル−アミンから得た。MS:433.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 7.60-7.68(m, 3H), 7.34-7.44(m, 1H), 7.07(s, 1H), 6.71-6.79(m, 2H), 6.17(s, 2H), 2.96(s, 6H)。
実施例(109)
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物209)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−安息香酸メチルエステルから得た。MS:448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.12(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.52-7.73(m, 4H), 7.30-7.40(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.18(s, 2H), 3.68(s, 3H)。
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物209)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−安息香酸メチルエステルから得た。MS:448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.12(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.52-7.73(m, 4H), 7.30-7.40(m, 1H), 6.94(s, 1H), 6.18(s, 2H), 3.68(s, 3H)。
実施例(110)
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物210)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−安息香酸メチルエステルから得た。MS:448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.34-8.39(m, 1H), 8.02-8.20(m, 3H), 7.64-7.74(m, 2H), 7.39-7.50(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.33(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物210)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−安息香酸メチルエステルから得た。MS:448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.34-8.39(m, 1H), 8.02-8.20(m, 3H), 7.64-7.74(m, 2H), 7.39-7.50(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.33(s, 2H), 3.88(s, 3H)。
実施例(111)
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物211)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−安息香酸メチルエステルから得た。MS:448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.57-7.72(m, 4H), 7.35-7.44(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.24(s, 2H), 6.69(s, 3H)。
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物211)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−安息香酸メチルエステルから得た。MS:448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.77-7.84(m, 1H), 7.57-7.72(m, 4H), 7.35-7.44(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.24(s, 2H), 6.69(s, 3H)。
実施例(112)
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンゾニトリル(化合物212)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンゾニトリルから得た。MS:415.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.38(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.29-8.34(m, 1H), 8.11-8.23(m, 2H), 7.94-8.01(m, 1H), 7.62-7.76(m, 2H), 7.38-7.66(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.33(s, 2H)。
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンゾニトリル(化合物212)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンゾニトリルから得た。MS:415.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.38(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.29-8.34(m, 1H), 8.11-8.23(m, 2H), 7.94-8.01(m, 1H), 7.62-7.76(m, 2H), 7.38-7.66(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.33(s, 2H)。
実施例(113)
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンゾニトリル(化合物213)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンゾニトリルから得た。MS:415.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.94-8.09(m, 4H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.31-7.44(m, 2H), 6.26(s, 2H)。
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンゾニトリル(化合物213)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンゾニトリルから得た。MS:415.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 7.94-8.09(m, 4H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.31-7.44(m, 2H), 6.26(s, 2H)。
実施例(114)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物214)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:474.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 7.34-7.67(m, 4H), 7.25(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物214)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:474.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.21(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.11-8.19(m, 1H), 7.95-8.02(m, 2H), 7.34-7.67(m, 4H), 7.25(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例(115)
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−酢酸メチルエステル(化合物215)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステルから得た。MS:478.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.48-7.61(m, 1H), 7.29-7.40(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 6.07(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.70(s, 3H)。
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−酢酸メチルエステル(化合物215)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−酢酸メチルエステルから得た。MS:478.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.47(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.74-7.81(m, 2H), 7.48-7.61(m, 1H), 7.29-7.40(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 6.07(s, 2H), 4.69(s, 2H), 3.70(s, 3H)。
実施例(116)
[3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アミン(化合物216)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び{3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ジメチル−アミンから得た。MS:491.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.76-7.83(m, 2H), 7.52-7.68(m, 1H), 7.33-7.43(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.19(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.15-3.26(m, 2H), 7.76-2.82(m, 6H), 2.06-2.18(m, 2H)。
[3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アミン(化合物216)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び{3−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェノキシ]−プロピル}−ジメチル−アミンから得た。MS:491.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.18(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.76-7.83(m, 2H), 7.52-7.68(m, 1H), 7.33-7.43(m, 1H), 7.14(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.19(s, 2H), 4.10(t, 2H), 3.15-3.26(m, 2H), 7.76-2.82(m, 6H), 2.06-2.18(m, 2H)。
実施例(117)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピリジン−2−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物217)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−ピリジンから得た。MS:483.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.70(s, 1H), 9.88 9s, 1H), 8.11-8.20(m, 2H), 7.73-7.92(m, 4H), 7.46-7.57(m, 1H), 7.04-7.50(m, 5H), 6.42(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピリジン−2−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物217)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−ピリジンから得た。MS:483.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.70(s, 1H), 9.88 9s, 1H), 8.11-8.20(m, 2H), 7.73-7.92(m, 4H), 7.46-7.57(m, 1H), 7.04-7.50(m, 5H), 6.42(s, 2H)。
実施例(118)
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンジル)−ジメチル−アミン(化合物218)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミンから得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる追加の精製を行って、所望の生成物を得た。MS:447.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.77-7.84(m, 2H), 7.48-7.62(m, 1H), 7.29-7.44(m, 3H), 7.18(s, 1H), 6.17(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.20(s, 6H)。
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンジル)−ジメチル−アミン(化合物218)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンジル]−ジメチル−アミンから得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる追加の精製を行って、所望の生成物を得た。MS:447.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.09(s, 1H), 9.48(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.77-7.84(m, 2H), 7.48-7.62(m, 1H), 7.29-7.44(m, 3H), 7.18(s, 1H), 6.17(s, 2H), 3.50(s, 2H), 2.20(s, 6H)。
実施例(119)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物219)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:473.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.88-7.94(m, 2H), 7.63-7.76(m, 3H), 7.39-7.50(m, 1H), 7.28(s, 1H), 6.33(s, 2H), 4.34-4.40(m, 2H), 3.26-3.40(m, 1H), 2.96-3.10(m, 1H), 1.82-2.05(m, 4H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物219)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ピロリジン−1−イルメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:473.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.88-7.94(m, 2H), 7.63-7.76(m, 3H), 7.39-7.50(m, 1H), 7.28(s, 1H), 6.33(s, 2H), 4.34-4.40(m, 2H), 3.26-3.40(m, 1H), 2.96-3.10(m, 1H), 1.82-2.05(m, 4H)。
実施例(120)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物220)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.13-8.22(m, 1H), 7.64-7.81(m, 3H), 7.40-7.51(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.97-7.06(m, 2H), 6.28(s, 2H), 4.07(q, 2H), 1.33(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物220)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−エトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.42(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.13-8.22(m, 1H), 7.64-7.81(m, 3H), 7.40-7.51(m, 1H), 7.17(s, 1H), 6.97-7.06(m, 2H), 6.28(s, 2H), 4.07(q, 2H), 1.33(t, 3H)。
実施例(121)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物221)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:420.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.13-8.22(m, 1H), 7.66-7.84(m, 3H), 7.41-7.52(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.31(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物221)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:420.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.48(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.13-8.22(m, 1H), 7.66-7.84(m, 3H), 7.41-7.52(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 6.31(s, 2H), 3.80(s, 3H)。
実施例(122)
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物222)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブトキシフェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:462.3(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.13-8.21(m, 1H), 7.64-7.81(m, 3H), 7.40-7.53(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.29(s, 2H), 4.02(t, 2H), 1.63-1.76(m, 2H), 1.34-1.51(m, 2H), 0.93(t, 3H)。
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物222)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブトキシフェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:462.3(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.13-8.21(m, 1H), 7.64-7.81(m, 3H), 7.40-7.53(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 6.29(s, 2H), 4.02(t, 2H), 1.63-1.76(m, 2H), 1.34-1.51(m, 2H), 0.93(t, 3H)。
実施例(123)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物223)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 490(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.4(m, 2H), 8.2(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.65(s, 3H), 7.03(s, 1H), 6.38(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物223)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 490(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.4(m, 2H), 8.2(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.65(s, 3H), 7.03(s, 1H), 6.38(s, 2H)。
実施例(124)
2−フェニル−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物224)
3 5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール及び2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 412.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.4(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.26(s, 2H), 3.98(t, 2H), 1.74(m, 2H), 0.99(q, 3H)。
2−フェニル−5−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物224)
3 5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール及び2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 412.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.4(m, 2H), 7.76(m, 2H), 7.63(m, 3H), 7.15(s, 1H), 7.03(d, 2H), 6.26(s, 2H), 3.98(t, 2H), 1.74(m, 2H), 0.99(q, 3H)。
実施例(125)
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物225)
3−(4−ブトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 426.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.34(m, 2H), 7.7(m, 2H), 7.54(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.97(m, 2H), 6.17(s, 2H), 3.94(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.88(t, 3H)。
5−[3−(4−ブトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物225)
3−(4−ブトキシ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−フェニル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 426.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.57(s, 1H), 8.34(m, 2H), 7.7(m, 2H), 7.54(m, 3H), 7.08(s, 1H), 6.97(m, 2H), 6.17(s, 2H), 3.94(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.37(m, 2H), 0.88(t, 3H)。
実施例(126)
5−{1−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチル}−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物226)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びメタンスルホン酸1−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルエステルから得た。MS 540.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.33(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.11-8.26(m, 3H), 7.90(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.64(q, 1H), 2.1(d, 3H)。
5−{1−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチル}−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物226)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びメタンスルホン酸1−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−エチルエステルから得た。MS 540.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.33(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.11-8.26(m, 3H), 7.90(m, 1H), 7.6(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.64(q, 1H), 2.1(d, 3H)。
実施例(127)
5−{1−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−1−メチル−エチル}−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物227)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−(1−クロロ−1−メチル−エチル)−イソオキサゾールから得た。MS 554.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.24(m, 2H), 8.10(m, 2H), 7.99(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.12(s, 1H), 2.3(s, 6H)。
5−{1−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イル]−1−メチル−エチル}−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物227)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−(1−クロロ−1−メチル−エチル)−イソオキサゾールから得た。MS 554.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.44(s, 1H), 9.69(s, 1H), 8.24(m, 2H), 8.10(m, 2H), 7.99(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.44(m, 1H), 7.12(s, 1H), 2.3(s, 6H)。
実施例(128)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物228)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS 421.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.11(d, 1H), 9.50(d, 1H), 8.14-8.20(m, 1H), 7.87(d, 2H), 7.51-7.60(m, 1H), 7.31-7.3 8(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.40(s, 1H), 3.80(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物228)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS 421.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.11(d, 1H), 9.50(d, 1H), 8.14-8.20(m, 1H), 7.87(d, 2H), 7.51-7.60(m, 1H), 7.31-7.3 8(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.40(s, 1H), 3.80(s, 3H)。
実施例(129)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物229)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2クロロメチル−5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾールから得た。MS 421.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.10(d, 1H), 9.47(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.91(d, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.11(d, 2H), 6.30(s, 1H), 3.82(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物229)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2クロロメチル−5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾールから得た。MS 421.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.10(d, 1H), 9.47(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.91(d, 2H), 7.52-7.60(m, 1H), 7.31-7.37(m, 1H), 7.11(d, 2H), 6.30(s, 1H), 3.82(s, 3H)。
実施例(130)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物230)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3クロロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS 458.9(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.13(d, 1H), 9.48(d, 1H), 8.28(d, 2H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.96(d, 2H), 7.51-7.59(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 6.24(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物230)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3クロロメチル−5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS 458.9(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.13(d, 1H), 9.48(d, 1H), 8.28(d, 2H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.96(d, 2H), 7.51-7.59(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例(131)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物231)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物231)
2−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジン
2−ピリジンカルボキシアルデヒド(5.0g)、グリオキサール(10.7mL、水中40%)及びメタノール(100mL)を丸底フラスコの中に入れた。この混合物を室温で撹拌しながら、26mLの濃アンモニア水を何回かに分けて添加した。1時間経過した後、溶媒を除去し、残った褐色の残渣をアセトニトリル(約40mL)中で再結晶させた。生成物2−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジンを褐色の結晶として収集した。
2−ピリジンカルボキシアルデヒド(5.0g)、グリオキサール(10.7mL、水中40%)及びメタノール(100mL)を丸底フラスコの中に入れた。この混合物を室温で撹拌しながら、26mLの濃アンモニア水を何回かに分けて添加した。1時間経過した後、溶媒を除去し、残った褐色の残渣をアセトニトリル(約40mL)中で再結晶させた。生成物2−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジンを褐色の結晶として収集した。
2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン
2−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジンの一部(61mg、0.42mmol)及び1,2,4,5−テトラジン−3,6−ジカルボン酸ジメチル(165mg、0.84mmol)を一緒に粉砕し、バイアル内で激しいガスの発生が観察されるまでヒートガン(要注意!)を用いてゆっくりと加熱した。冷却したその粗製生成物をDMF(約3mL)と合し、数滴のTFAを添加した。オフホワイトの固体が沈澱し、それを収集した。その固体を酢酸と濃HClの2:1混合物(7mL)に溶解させ、得られた溶液を3時間95℃に加熱した。減圧下に溶媒を除去して、237mgの粗製2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得た。
2−(1H−イミダゾール−2−イル)−ピリジンの一部(61mg、0.42mmol)及び1,2,4,5−テトラジン−3,6−ジカルボン酸ジメチル(165mg、0.84mmol)を一緒に粉砕し、バイアル内で激しいガスの発生が観察されるまでヒートガン(要注意!)を用いてゆっくりと加熱した。冷却したその粗製生成物をDMF(約3mL)と合し、数滴のTFAを添加した。オフホワイトの固体が沈澱し、それを収集した。その固体を酢酸と濃HClの2:1混合物(7mL)に溶解させ、得られた溶液を3時間95℃に加熱した。減圧下に溶媒を除去して、237mgの粗製2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得た。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物231)
2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを、一般的な手順Hに従って、3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールにカップリングさせた。MS 491.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.08(d, 1H), 9.46(d, 1H), 8.71-8.73(m, 1H), 8.43-8.46(m, 1H), 8.24(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.91-7.97(m, 2H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
2−ピリジン−2−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを、一般的な手順Hに従って、3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールにカップリングさせた。MS 491.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.08(d, 1H), 9.46(d, 1H), 8.71-8.73(m, 1H), 8.43-8.46(m, 1H), 8.24(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.91-7.97(m, 2H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.24(s, 2H)。
実施例(132)
5−[2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物232)
4−クロロ−ベンゾニトリルをエタノールに溶解させ、その溶液にHClを1時間通気させた。その反応フラスコを密封し、冷凍庫内に一晩貯蔵した。減圧下に溶媒を除去して、4−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステルを得た。その4−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステルをParr高圧装置内に入れ、1当量の1,3−ジヒドロキシアセトン(二量体として)を添加した。液体NH3(約20mL)を添加した。その装置を密封し、一晩60℃に加熱した。NH3を蒸発させ、残った残渣をイソプロパノールを用いて摩砕した。そのイソプロパノールを濃縮して、[2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノールを得た。その[2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノール(45mg、0.22mmol)をベンゼン(2mL)に懸濁させ、SOCl2(0.05mL)を添加した。その反応物を78℃で3時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。
5−[2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物232)
4−クロロ−ベンゾニトリルをエタノールに溶解させ、その溶液にHClを1時間通気させた。その反応フラスコを密封し、冷凍庫内に一晩貯蔵した。減圧下に溶媒を除去して、4−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステルを得た。その4−クロロ−ベンズイミド酸エチルエステルをParr高圧装置内に入れ、1当量の1,3−ジヒドロキシアセトン(二量体として)を添加した。液体NH3(約20mL)を添加した。その装置を密封し、一晩60℃に加熱した。NH3を蒸発させ、残った残渣をイソプロパノールを用いて摩砕した。そのイソプロパノールを濃縮して、[2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノールを得た。その[2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−イル]−メタノール(45mg、0.22mmol)をベンゼン(2mL)に懸濁させ、SOCl2(0.05mL)を添加した。その反応物を78℃で3時間撹拌し、次いで、減圧下に溶媒を除去した。
得られた粗製クロロメチル誘導体を、一般的な手順Hに従って、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンにカップリングさせた。MS 423.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.60(s, 1H), 9.76(s, 1H), 8.12-8.20(m, 3H), 7.96(s, 1H), 7.67-7.80(m, 3H), 7.45-7.52(m, 1H), 6.21(s, 1H)。
実施例(133)
6−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物233)
6−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物233)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン
THF(50mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル(1.15g)に、−78℃で、DIBALH(THF中の1M(12.5mL)、2.5当量)を滴下して加え、室温まで昇温させた。ヒドラジン(5mL、過剰)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲル(0〜20%MeOH CH2Cl2)で精製した。1H NMRによれば、該生成物は、環化していないヒドラゾンであるように思われた。その中間体をMeOH(1/2mL)に溶解させ、マイクロ波照射下、15分間145℃に加熱した。MeOHを除去し、生成物をシリカゲル(0〜10%MeOH CH2Cl2)で精製して、所望の生成物を得た。
THF(50mL)中の2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル(1.15g)に、−78℃で、DIBALH(THF中の1M(12.5mL)、2.5当量)を滴下して加え、室温まで昇温させた。ヒドラジン(5mL、過剰)を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去し、生成物をシリカゲル(0〜20%MeOH CH2Cl2)で精製した。1H NMRによれば、該生成物は、環化していないヒドラゾンであるように思われた。その中間体をMeOH(1/2mL)に溶解させ、マイクロ波照射下、15分間145℃に加熱した。MeOHを除去し、生成物をシリカゲル(0〜10%MeOH CH2Cl2)で精製して、所望の生成物を得た。
6−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物233)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕から得た。MS 541.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.53(s, 1H), 8.22(m, 2H), 8.05(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.14(br s, 2H), 6.98(s, 1H), 5.94(s, 2H)。
一般的な手順Hと類似した手順に従い、3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕から得た。MS 541.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.53(s, 1H), 8.22(m, 2H), 8.05(m, 1H), 7.94(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.14(br s, 2H), 6.98(s, 1H), 5.94(s, 2H)。
実施例(134)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物234)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、5−クロロメチル3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕から得た。MS 473.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.55(s, 1H), 8.01-8.1(m, 3H), 7.86(d, 2H), 7.41-7.50(m, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.12(s, 2H), 5.92(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物234)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、5−クロロメチル3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕から得た。MS 473.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.55(s, 1H), 8.01-8.1(m, 3H), 7.86(d, 2H), 7.41-7.50(m, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.12(s, 2H), 5.92(s, 2H)。
実施例(135)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物235)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕及び5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 463.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.53(s, 1H), 8.01-8.07(m, 1H), 7.74-7.79(m, 2H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.11(s, 2H), 7.09(s, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 5.86(s, 2H), 3.97(t, 2H), 1.73(六重線, 2H), 0.98(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6−[3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物235)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕及び5−クロロメチル−3−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS 463.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.53(s, 1H), 8.01-8.07(m, 1H), 7.74-7.79(m, 2H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.11(s, 2H), 7.09(s, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 5.86(s, 2H), 3.97(t, 2H), 1.73(六重線, 2H), 0.98(t, 3H)。
実施例(136)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物236)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕及び5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)イソオキサゾールから得た。MS 491.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.55(s, 1H), 8.12(t, 1H), 8.00-8.06(m, 1H), 7.92(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.41-7.50(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(s, 2H), 5.94(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物236)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、2−(2,3−ジフルオロフェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕及び5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)イソオキサゾールから得た。MS 491.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.55(s, 1H), 8.12(t, 1H), 8.00-8.06(m, 1H), 7.92(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.41-7.50(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(s, 2H), 5.94(s, 2H)。
実施例(137)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4,7−ジアミン(化合物237)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4,7−ジアミン(化合物237)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4,7−ジアミン
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル(100mg)にヒドラジン(無水、1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。そのヒドラジンを除去し、生成物をHPLCで精製した。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−4,5−ジカルボニトリル(100mg)にヒドラジン(無水、1mL)を添加し、室温で16時間撹拌した。そのヒドラジンを除去し、生成物をHPLCで精製した。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4,7−ジアミン(化合物237)
一般的な手順Hと類似した手順に従い、3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4,7−ジアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕から得た。MS 556(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 8.96(br s, 2H), 8.22(m, 2H), 8.00(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.31(br s, 2H), 6.95(s, 1H), 5.71(s, 1H)。
一般的な手順Hと類似した手順に従い、3−(2,4−ビストリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4,7−ジアミン〔2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンの代わり〕から得た。MS 556(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 8.96(br s, 2H), 8.22(m, 2H), 8.00(m, 1H), 7.90(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.31(br s, 2H), 6.95(s, 1H), 5.71(s, 1H)。
実施例(138)
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物238)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2クロロメチル−5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール(一般的な手順Bと同様、イソオキサゾール誘導体の代わりに対応するオキサゾール使用)から得た。MS:406.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.77-9.79(m, 1H), 8.32-8.42(m, 1H), 7.64-7.83(m, 4H), 7.44-7.59(m, 4H), 6.37(s, 2H)。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール−2−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物238)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び2クロロメチル−5−(4−クロロ−フェニル)−オキサゾール(一般的な手順Bと同様、イソオキサゾール誘導体の代わりに対応するオキサゾール使用)から得た。MS:406.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.77-9.79(m, 1H), 8.32-8.42(m, 1H), 7.64-7.83(m, 4H), 7.44-7.59(m, 4H), 6.37(s, 2H)。
実施例(139)
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物239)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びメタンスルホン酸5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステルから得た。MS:406.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.81-7.90(m, 2H), 7.65-7.76(m, 1H), 7.42-7.64(m, 4H), 7.19(s, 1H), 6.23(s, 2H)。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物239)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及びメタンスルホン酸5−(4−クロロ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステルから得た。MS:406.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.45(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.81-7.90(m, 2H), 7.65-7.76(m, 1H), 7.42-7.64(m, 4H), 7.19(s, 1H), 6.23(s, 2H)。
実施例(140)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物240)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−クロロメチル5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS:403.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 7.97-8.04(m, 2H), 7.68-7.79(m, 1H), 7.44-7.58(m, 2H), 7.09-7.17(m, 2H), 6.37(s, 1H), 3.85(s, 3H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物240)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−クロロメチル5−(4−メトキシ−フェニル)−[1,2,4]オキサジアゾールから得た。MS:403.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 7.97-8.04(m, 2H), 7.68-7.79(m, 1H), 7.44-7.58(m, 2H), 7.09-7.17(m, 2H), 6.37(s, 1H), 3.85(s, 3H)。
実施例(141)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物241)
メタンスルホン酸3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 458.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.08-8.16(m, 3H), 7.78(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.18(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物241)
メタンスルホン酸3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 458.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.08-8.16(m, 3H), 7.78(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.44(s, 1H), 7.32(s, 1H), 6.18(s, 2H)。
実施例(142)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物242)
メタンスルホン酸5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 474.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.16(m, 1H), 7.98(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.2(s, 1H), 6.13(s, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物242)
メタンスルホン酸5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 474.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.27(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.16(m, 1H), 7.98(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.54(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.2(s, 1H), 6.13(s, 2H)。
実施例(143)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物243)
メタンスルホン酸5−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.08-8.16(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.02(m, 3H), 6.13(s, 2H), 3.96(t, 2H), 1.7(m, 2H), 0.97(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[5−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物243)
メタンスルホン酸5−(4−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 448.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.08-8.16(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.02(m, 3H), 6.13(s, 2H), 3.96(t, 2H), 1.7(m, 2H), 0.97(t, 3H)。
実施例(144)
5−[5−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物244)
メタンスルホン酸5−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 446.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.08-8.16(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.5(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.21(s, 2H), 2.61(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.3(m. 2H), 0.85(t, 3H)。
5−[5−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物244)
メタンスルホン酸5−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−3−イルメチルエステル及び2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンから得た。MS 446.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.54(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.08-8.16(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.5(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.06(s, 1H), 6.21(s, 2H), 2.61(m, 2H), 1.54(m, 2H), 1.3(m. 2H), 0.85(t, 3H)。
一般的な手順J
化合物245〜化合物247の合成
化合物245〜化合物247の合成
6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン
Kuraishiら(J. Het. Chem. 1964, 1, 42-47)によって記述されたようにして、ピリダジン−3,4−ジアミンを合成した。MS:111.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 8.2-8.3(m, 3H), 7.31(s, 2H), 6.73(d, 1H, 6.1Hz)。
Kuraishiら(J. Het. Chem. 1964, 1, 42-47)によって記述されたようにして、ピリダジン−3,4−ジアミンを合成した。MS:111.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 8.2-8.3(m, 3H), 7.31(s, 2H), 6.73(d, 1H, 6.1Hz)。
DMF(900uL)に2,3−ジフルオロ−安息香酸(100mg)、HATU(345.6mg)及びジイソプロピルエチルアミン(3当量)を添加し、15分間撹拌した。ピリダジン−3,4−ジアミンを添加し、得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を蒸発させ、水と酢酸エチルの間で分配させた。その有機フラクションを硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。その残渣を、次いで、酢酸中で、還流温度で1日間加熱した。その混合物を蒸発させ、逆相HPLCで精製して、136mgの6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンを得た。MS:233.1(M+H+) 1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.04(d, 1H, 5.8Hz), 8.08(m, 1H), 7.96(d, 1H, 5.3Hz) 7.70(m, 1H) 7.44(m, 1H)。
化合物245〜化合物247
6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンと5−クロロメチル−2−アリール−イソオキサゾール化合物(1当量)と炭酸セシウム(66.7mg、0.20mmol)をDMF(3mL)に溶解させた溶液を、マイクロ波照射下、120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンと5−クロロメチル−2−アリール−イソオキサゾール化合物(1当量)と炭酸セシウム(66.7mg、0.20mmol)をDMF(3mL)に溶解させた溶液を、マイクロ波照射下、120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。
実施例(145)
2−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(化合物245)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンから得た。MS:526.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.4(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(m, 3H), 7.9(d, 2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.1(s, 1H), 6.4(s, 2H)。
2−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(化合物245)
3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール及び6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンから得た。MS:526.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.4(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(m, 3H), 7.9(d, 2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.1(s, 1H), 6.4(s, 2H)。
実施例(146)
6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(化合物246)
5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール及び6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンから得た。MS:458.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.4(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(m, 1H), 8.1(d, 2H), 7.9(d,2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.4(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(化合物246)
5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール及び6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンから得た。MS:458.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.4(d, 1H), 8.4(d, 1H), 8.2(m, 1H), 8.1(d, 2H), 7.9(d,2H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.4(s, 1H), 6.3(s, 2H)。
実施例(147)
6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(化合物247)
5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール及び6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンから得た。MS:476.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.4(d, 1H), 9.4(d, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 7.9(m, 1H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.4(d, 1H), 6.4(s, 1H)。
6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジン(化合物247)
5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−ジフルオロ−フェニル)−イソオキサゾール及び6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−2H−イミダゾ[4,5−c]ピリダジンから得た。MS:476.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.4(d, 1H), 9.4(d, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 7.9(m, 1H), 7.6-7.8(m, 2H), 7.4-7.5(m, 1H), 7.4(d, 1H), 6.4(s, 1H)。
一般的な手順K
2−(置換アミノ)−5−置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン類の合成
化合物248〜化合物261
2−(置換アミノ)−5−置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン類の合成
化合物248〜化合物261
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン
2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(350mg)をDMF(5mL)に溶解させた溶液に過剰量のK2CO3(500mg)及び3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール(1当量、600mg)を添加し、1時間40℃に添加した。次いで、その混合物を冷却し、H2O(30mL)の中に注ぎ入れた。沈澱物を収集し、乾燥させて、該生成物(590mg、70%)を得た。MS 492.1, 494.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.08(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.22(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.21(s, 1H)。
2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(350mg)をDMF(5mL)に溶解させた溶液に過剰量のK2CO3(500mg)及び3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾール(1当量、600mg)を添加し、1時間40℃に添加した。次いで、その混合物を冷却し、H2O(30mL)の中に注ぎ入れた。沈澱物を収集し、乾燥させて、該生成物(590mg、70%)を得た。MS 492.1, 494.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.08(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.22(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.01(s, 1H), 6.21(s, 1H)。
2−(置換アミノ)−5−置換−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン類
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(70mg)を置換アミノ化合物(0.5mL)に溶解させ、マイクロ波照射下、10分間160℃に加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を除去して、HPLC精製に付した後、該アミンを得た。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ブロモ−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(70mg)を置換アミノ化合物(0.5mL)に溶解させ、マイクロ波照射下、10分間160℃に加熱した。その混合物を冷却し、溶媒を除去して、HPLC精製に付した後、該アミンを得た。
実施例(148)
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェニル−アミン(化合物248)
アニリンから得た。MS 505.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.1(br s, 1H), 9.8(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.2(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.77(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.27(s, 2H)。
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェニル−アミン(化合物248)
アニリンから得た。MS 505.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.1(br s, 1H), 9.8(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.2(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.77(m, 2H), 7.4(m, 2H), 7.11(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.27(s, 2H)。
実施例(149)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−モルホリン−4−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物249)
モルホリンから得た。MS 499.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.86(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.28(s, 2H), 3.77(m, 8H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−モルホリン−4−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物249)
モルホリンから得た。MS 499.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.86(s, 1H), 9.26(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.28(s, 2H), 3.77(m, 8H)。
実施例(150)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ピペリジン−1−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物250)
ピペリジンから得た。MS 497.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.74(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.25(s, 2H), 3.80(m, 4H) 1.65(m, 6H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−ピペリジン−1−イル−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物250)
ピペリジンから得た。MS 497.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.74(s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.91(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.25(s, 2H), 3.80(m, 4H) 1.65(m, 6H)。
実施例(151)
ベンジル−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−アミン(化合物251)
ベンジルアミンから得た。MS 519(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.7(s, 1H), 9.37(br s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.90(m, 1H), 7.23(m, 5H), 7.02(s, 1H), 6.24 ,(s, 2H), 4.7(d, 2H)。
ベンジル−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−アミン(化合物251)
ベンジルアミンから得た。MS 519(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.7(s, 1H), 9.37(br s, 1H), 9.2(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.90(m, 1H), 7.23(m, 5H), 7.02(s, 1H), 6.24 ,(s, 2H), 4.7(d, 2H)。
実施例(152)
ベンジル−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−メチル−アミン(化合物252)
ベンジル−メチル−アミンから得た。533.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.71(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.18-8.14(m, 2H), 7.85-7.83(d, 1H), 7.29-7.25(m, 5H), 6.98(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.17(s, 3H)。
ベンジル−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−メチル−アミン(化合物252)
ベンジル−メチル−アミンから得た。533.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.71(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.18-8.14(m, 2H), 7.85-7.83(d, 1H), 7.29-7.25(m, 5H), 6.98(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.88(s, 2H), 3.17(s, 3H)。
実施例(153)
1−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(化合物253)
1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンから得た。545.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.82(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.93-7.89(t, 2H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.16-7.11(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.29(s, 2H), 4.06(t, 2H), 2.83-2.79(t, 2H), 2.05-2.01(m, 2H)。
1−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン(化合物253)
1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンから得た。545.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.82(s, 1H), 9.32(s, 1H), 8.24-8.20(m, 2H), 7.93-7.89(t, 2H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.16-7.11(m, 1H), 7.05(s, 1H), 6.29(s, 2H), 4.06(t, 2H), 2.83-2.79(t, 2H), 2.05-2.01(m, 2H)。
実施例(154)
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(化合物254)
2−フルオロ−ベンジルアミンから得た。537.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.69(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.84-7.82(d, 1H), 7.40-7.08(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.70-4.68(d, 2H)。
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(2−フルオロ−ベンジル)−アミン(化合物254)
2−フルオロ−ベンジルアミンから得た。537.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.69(s, 1H), 9.34(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.84-7.82(d, 1H), 7.40-7.08(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.70-4.68(d, 2H)。
実施例(155)
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(化合物255)
2,3−ジフルオロ−ベンジルアミンから得た。555.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm), 9.71(s, 1H), 9.37(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.84-7.82(d, 1H), 7.31-7.10(m, 3H), 6.97(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.71-4.72(d, 2H)。
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(2,3−ジフルオロ−ベンジル)−アミン(化合物255)
2,3−ジフルオロ−ベンジルアミンから得た。555.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm), 9.71(s, 1H), 9.37(s, 1H), 9.18(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.84-7.82(d, 1H), 7.31-7.10(m, 3H), 6.97(s, 1H), 6.20(s, 2H), 4.71-4.72(d, 2H)。
実施例(156)
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェネチル−アミン(化合物256)
フェネチルアミンから得た。533.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.69(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.96(b, 1H), 8.23-8.20(m, 2H), 7.91-7.88(d, 1H), 7.31-7.16(m, 5H), 7.02(s, 1H), 6.24(s, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 2.96-2.91(t, 2H)。
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−フェネチル−アミン(化合物256)
フェネチルアミンから得た。533.1(M+H);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.69(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.96(b, 1H), 8.23-8.20(m, 2H), 7.91-7.88(d, 1H), 7.31-7.16(m, 5H), 7.02(s, 1H), 6.24(s, 2H), 3.71-3.67(m, 2H), 2.96-2.91(t, 2H)。
実施例(157)
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(化合物257)
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンから得た。545.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.75(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.85-7.82(d, 1H), 7.19-7.16(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.21(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.01-3.97(t, 2H), 2.97-2.93(t, 2H)。
2−{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(化合物257)
1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリンから得た。545.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.75(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.17-8.13(m, 2H), 7.85-7.82(d, 1H), 7.19-7.16(m, 4H), 6.97(s, 1H), 6.21(s, 2H), 4.92(s, 2H), 4.01-3.97(t, 2H), 2.97-2.93(t, 2H)。
実施例(158)
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン(化合物258)
1−フェニル−エチルアミンから得た。533.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.70-9.56(m, 2H), 9.18(s, 1H), 8.22-8.18(m, 2H), 7.89-7.87(d, 1H), 7.47-7.44(d, 2H), 7.35-7.02(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.24(s, 2H), 5.22-5.17(q, 1H), 1.57-1.55(d, 3H)。
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(1−フェニル−エチル)−アミン(化合物258)
1−フェニル−エチルアミンから得た。533.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.70-9.56(m, 2H), 9.18(s, 1H), 8.22-8.18(m, 2H), 7.89-7.87(d, 1H), 7.47-7.44(d, 2H), 7.35-7.02(m, 3H), 7.00(s, 1H), 6.24(s, 2H), 5.22-5.17(q, 1H), 1.57-1.55(d, 3H)。
実施例(159)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−インダン−1−イル−アミン(化合物259)
インダン−1−イルアミンから得た。545.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.75(s, 1H), 9.40-9.38(d, 1H), 9.24(s, 1H), 8.24-8.20(d, 2H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.31-7.15(m, 4H), 6.28(s, 2H), 7.05(s, 1H), 5.56-5.54(q, 1H), 3.07-2.84(m, 2H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−インダン−1−イル−アミン(化合物259)
インダン−1−イルアミンから得た。545.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.75(s, 1H), 9.40-9.38(d, 1H), 9.24(s, 1H), 8.24-8.20(d, 2H), 7.92-7.89(d, 1H), 7.31-7.15(m, 4H), 6.28(s, 2H), 7.05(s, 1H), 5.56-5.54(q, 1H), 3.07-2.84(m, 2H), 2.62-2.58(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H)。
実施例(160)
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン(化合物260)
1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミンから得た。559.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.59(s, 1H), 9.27(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.18-8.14(d, 2H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.21-7.02(m, 4H), 6.98(s, 1H), 6.21(s, 2H), 5.17(s, 1H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.02-1.68(m, 5H)。
{5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−2−イル}−(1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル)−アミン(化合物260)
1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イルアミンから得た。559.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.59(s, 1H), 9.27(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.18-8.14(d, 2H), 7.86-7.83(d, 1H), 7.21-7.02(m, 4H), 6.98(s, 1H), 6.21(s, 2H), 5.17(s, 1H), 2.80-2.66(m, 2H), 2.02-1.68(m, 5H)。
実施例(161)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物261)
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから得た。531.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.24(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.22-8.18(m, 2H), 7.93-7.91(d, 1H), 7.42-7.29(m, 4H), 6.94(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.92(s, 4H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物261)
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから得た。531.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.24(s, 1H), 8.84(s, 1H), 8.22-8.18(m, 2H), 7.93-7.91(d, 1H), 7.42-7.29(m, 4H), 6.94(s, 1H), 6.05(s, 2H), 4.92(s, 4H)。
実施例(162)
6−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オール(化合物262)
HOAc(1mL)中の6−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物233、54mg)にNOBF4(32mg、2当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗製生成物をHPLCで精製した。MS 542.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.87(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.93(m, 2H), 7.77(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.08(s, 2H)。
6−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−オール(化合物262)
HOAc(1mL)中の6−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3ジフルオロ−フェニル)−6H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−4−イルアミン(化合物233、54mg)にNOBF4(32mg、2当量)を添加し、室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗製生成物をHPLCで精製した。MS 542.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 9.87(s, 1H), 8.23(m, 2H), 7.93(m, 2H), 7.77(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.08(s, 2H)。
実施例(163)
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸(化合物263)
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物210、138.5mg、0.31mmol)をジクロロメタン(3.8mL)に溶解させた溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、2.79mL)を添加した。その混合物を完結するまで42℃で加熱した。その反応物を1N HClを添加することによりクエンチし、溶媒を除去した。得られた残渣を逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.33-8.38(m, 1H), 8.00-8.19(m, 3H), 7.59-7.68(m, 2H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸(化合物263)
3−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物210、138.5mg、0.31mmol)をジクロロメタン(3.8mL)に溶解させた溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、2.79mL)を添加した。その混合物を完結するまで42℃で加熱した。その反応物を1N HClを添加することによりクエンチし、溶媒を除去した。得られた残渣を逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.26(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.33-8.38(m, 1H), 8.00-8.19(m, 3H), 7.59-7.68(m, 2H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例(164)
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸(化合物264)
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物209、50.0mg、0.11mmol)をジクロロメタン(1.4mL)に溶解させた溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、1.00mL)を添加した。その混合物を完結するまで42℃で加熱した。その反応物を1N HClを添加することによりクエンチし、溶媒を除去した。得られた残渣を逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.94-8.07(m, 4H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.34-7.44(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.25(s, 2H)。
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸(化合物264)
4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−安息香酸メチルエステル(化合物209、50.0mg、0.11mmol)をジクロロメタン(1.4mL)に溶解させた溶液に、三臭化ホウ素(ジクロロメタン中1.0M、1.00mL)を添加した。その混合物を完結するまで42℃で加熱した。その反応物を1N HClを添加することによりクエンチし、溶媒を除去した。得られた残渣を逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.23(s, 1H), 9.58(s, 1H), 8.11-8.20(m, 1H), 7.94-8.07(m, 4H), 7.56-7.68(m, 1H), 7.34-7.44(m, 1H), 7.29(s, 1H), 6.25(s, 2H)。
実施例(165)
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−酢酸(化合物265)
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(化合物215、150mg、0.31mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解させた溶液に、2M HCl(3mL)を添加した。その混合物を一晩50℃で加熱し、撹拌した。アセトニトリルを除去し、得られた残渣を逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.16(s, 1H), 6.97-7.07(m, 2H), 6.27(s, 2H), 4.74(s, 2H)。
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}フェノキシ)−酢酸(化合物265)
(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酢酸メチルエステル(化合物215、150mg、0.31mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解させた溶液に、2M HCl(3mL)を添加した。その混合物を一晩50℃で加熱し、撹拌した。アセトニトリルを除去し、得られた残渣を逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:434.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.39(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.12-8.20(m, 1H), 7.60-7.80(m, 3H), 7.38-7.48(m, 1H), 7.16(s, 1H), 6.97-7.07(m, 2H), 6.27(s, 2H), 4.74(s, 2H)。
実施例(166)
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸(化合物266)
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(化合物198、100mg)を、6mLの1:1 6N HCl/ジオキサン中4M HClの中で95℃で3時間加熱する。その反応物を冷却し、蒸発させ、逆相HPLCで精製して、2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸を得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:464.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(s, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.3(d, 1H), 7.2(m, 1H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸(化合物266)
2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸メチルエステル(化合物198、100mg)を、6mLの1:1 6N HCl/ジオキサン中4M HClの中で95℃で3時間加熱する。その反応物を冷却し、蒸発させ、逆相HPLCで精製して、2−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−5−メトキシ−安息香酸を得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:464.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(s, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4-7.5(m, 2H), 7.3(d, 1H), 7.2(m, 1H), 6.9(s, 1H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
実施例(167)
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸(化合物267)
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸プロピルエステル(化合物197、110mg)を、6mLの1:1 6N HCl水溶液/ジオキサン中4M HClの中で95℃で3時間加熱する。その反応物を冷却し、蒸発させ、逆相HPLCで精製して、43mgの5−{5−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸を得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:492.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.2(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(dd, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 6.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 1.7(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸(化合物267)
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸プロピルエステル(化合物197、110mg)を、6mLの1:1 6N HCl水溶液/ジオキサン中4M HClの中で95℃で3時間加熱する。その反応物を冷却し、蒸発させ、逆相HPLCで精製して、43mgの5−{5−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−2−プロポキシ−安息香酸を得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:492.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.2(s, 1H), 9.6(s, 1H), 8.2(m, 1H), 8.0(s, 1H), 7.9(dd, 1H), 7.6(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2(m, 2H), 6.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 1.7(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
実施例(168)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物268)
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物200、50mg、0.1mmol)、4−メトキシ−フェニル−ボロン酸(24.3mg、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、0.05当量)を反応容器の中に入れ、減圧下における排気及びアルゴンの充填を3回繰り返す。2N炭酸ナトリウム溶液(107μL、2当量)及びトルエン(427μL)を添加し、その溶液を5分間脱ガスする。密封したその反応容器を、次いで、3時間80℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、17mgの2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:496.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.9(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.9(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.3(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物268)
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物200、50mg、0.1mmol)、4−メトキシ−フェニル−ボロン酸(24.3mg、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、0.05当量)を反応容器の中に入れ、減圧下における排気及びアルゴンの充填を3回繰り返す。2N炭酸ナトリウム溶液(107μL、2当量)及びトルエン(427μL)を添加し、その溶液を5分間脱ガスする。密封したその反応容器を、次いで、3時間80℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、17mgの2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:496.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.4(s, 1H), 9.9(s, 1H), 8.2(m, 1H), 7.9(d, 2H), 7.7(d, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 7.3(s, 1H), 7.0(d, 2H), 6.3(s, 2H), 3.8(s, 3H)。
実施例(169)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−プロポキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物269)
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物200、50mg、0.1mmol)、4−プロポキシ−フェニル−ボロン酸(28.8mg、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、0.05当量)を反応容器の中に入れ、減圧下における排気及びアルゴンの充填を3回繰り返す。2N炭酸ナトリウム溶液(107μL、2当量)及びトルエン(427μL)を添加し、その溶液を5分間脱ガスする。密封したその反応容器を、次いで、3時間80℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−プロポキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:524.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(d, 1H), 9.6(d, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.9(m, 1H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(m, 2H), 6.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−プロポキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物269)
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物200、50mg、0.1mmol)、4−プロポキシ−フェニル−ボロン酸(28.8mg、1.5当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6mg、0.05当量)を反応容器の中に入れ、減圧下における排気及びアルゴンの充填を3回繰り返す。2N炭酸ナトリウム溶液(107μL、2当量)及びトルエン(427μL)を添加し、その溶液を5分間脱ガスする。密封したその反応容器を、次いで、3時間80℃に加熱する。冷却後、その反応混合物を濃縮し、逆相HPLCで精製して、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−[3−(4’−プロポキシ−ビフェニル−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジンを得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:524.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.3(d, 1H), 9.6(d, 1H), 8.1-8.2(m, 1H), 7.9(m, 1H), 7.7-7.8(m, 2H), 7.6-7.7(m, 3H), 7.4(m, 1H), 7.2(s, 1H), 7.0(m, 2H), 6.2(s, 2H), 4.0(t, 2H), 1.7-1.8(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
実施例(170)
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−プロポキシ−ベンズアミド(化合物270)
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル)−2−プロポキシ−安息香酸(化合物267、30mg)、HATU(23.4mg)及びジイソプロピルエチルアミン(21.8uL)を0.5mLのDMFに溶解させ、5分間撹拌する。2−アミノエチルモルホリン(6uL)を添加し、その反応物を室温で2時間撹拌する。次いで、その反応物を蒸発させ、逆相HPLCで精製して、21mgの5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−プロポキシ−ベンズアミドを得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:604.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.9(bs, 1H), 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.5(tr, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 7.9(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2-7.3(m, 2H), 6.3(s, 2H), 4.1(tr, 2H), 3.7-4.0(m, 6H), 3.5(m, 2H), 3.2(m, 2H), 3.1(m, 2H),1.8(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−プロポキシ−ベンズアミド(化合物270)
5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル)−2−プロポキシ−安息香酸(化合物267、30mg)、HATU(23.4mg)及びジイソプロピルエチルアミン(21.8uL)を0.5mLのDMFに溶解させ、5分間撹拌する。2−アミノエチルモルホリン(6uL)を添加し、その反応物を室温で2時間撹拌する。次いで、その反応物を蒸発させ、逆相HPLCで精製して、21mgの5−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−N−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−2−プロポキシ−ベンズアミドを得る。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:604.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.9(bs, 1H), 10.4(s, 1H), 9.7(s, 1H), 8.5(tr, 1H), 8.1-8.2(m, 2H), 7.9(m, 1H), 7.7(m, 1H), 7.4(m, 1H), 7.2-7.3(m, 2H), 6.3(s, 2H), 4.1(tr, 2H), 3.7-4.0(m, 6H), 3.5(m, 2H), 3.2(m, 2H), 3.1(m, 2H),1.8(m, 2H), 1.0(t, 3H)。
実施例(171)
N−シクロプロピル−2−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−アセトアミド(化合物271)
Ar下、バイアル内で、(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酢酸(化合物265、39mg、0.084mmol)とシクロプロピルアミン(7μL、0.10mmol)とジイソプロピルエチルアミン(30μL)とHATU(35mg、0.92mmol)を合し、室温で1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと1N HClの間で分配させた。その有機層を、飽和水溶液NaHCO3、水及びブラインで、順次洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、有機物をセライト上で濃縮した。その生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔酢酸エチル中の0〜20%メタノールを使用〕で精製した。MS 503.1(M+H+);1H NMR(DMF-d7):δ(ppm) 10.96(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.51-8.56(m, 1H), 8.42(s, 1H), 7.88-7.97(m, 1H), 7.65-7.72(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.27(s, 2H), 6.72(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.14(t, 1H), 0.81-0.88(m, 2H), 0.71-0.76(m, 2H)。
N−シクロプロピル−2−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−アセトアミド(化合物271)
Ar下、バイアル内で、(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酢酸(化合物265、39mg、0.084mmol)とシクロプロピルアミン(7μL、0.10mmol)とジイソプロピルエチルアミン(30μL)とHATU(35mg、0.92mmol)を合し、室温で1時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと1N HClの間で分配させた。その有機層を、飽和水溶液NaHCO3、水及びブラインで、順次洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、有機物をセライト上で濃縮した。その生成物をSiO2フラッシュクロマトグラフィー〔酢酸エチル中の0〜20%メタノールを使用〕で精製した。MS 503.1(M+H+);1H NMR(DMF-d7):δ(ppm) 10.96(s, 1H), 10.02(s, 1H), 8.51-8.56(m, 1H), 8.42(s, 1H), 7.88-7.97(m, 1H), 7.65-7.72(m, 1H), 7.50(s, 1H), 7.27(s, 2H), 6.72(s, 2H), 4.76(s, 2H), 4.14(t, 1H), 0.81-0.88(m, 2H), 0.71-0.76(m, 2H)。
実施例(172)
酢酸3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロピルエステル(化合物272)
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール(化合物193、20mg)を1mLの無水酢酸に溶解させ、過剰量のトリエチルアミン(約0.1mL)を添加した。その反応物を1時間85℃まで昇温させ、次いで、揮発性成分を除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機層を濃縮して、純粋な生成物を得た。MS 506.0(M+H+);1H NMR(CDCl3):δ(ppm) 9.35(d, 1H), 9.27(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.68(d, 2H), 7.19-7.29(m, 2H), 6.95(d, 2H), 6.69(d, 1H), 5.90(s, 2H), 4.26(t, 2H), 4.08(t, 2H), 2.13(クインテット, 2H), 2.06(s, 3 H)。
酢酸3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロピルエステル(化合物272)
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール(化合物193、20mg)を1mLの無水酢酸に溶解させ、過剰量のトリエチルアミン(約0.1mL)を添加した。その反応物を1時間85℃まで昇温させ、次いで、揮発性成分を除去した。その残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。その有機層を濃縮して、純粋な生成物を得た。MS 506.0(M+H+);1H NMR(CDCl3):δ(ppm) 9.35(d, 1H), 9.27(d, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 7.68(d, 2H), 7.19-7.29(m, 2H), 6.95(d, 2H), 6.69(d, 1H), 5.90(s, 2H), 4.26(t, 2H), 4.08(t, 2H), 2.13(クインテット, 2H), 2.06(s, 3 H)。
実施例(173)
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物273)
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール(化合物193、40mg)をDMF(1mL)に溶解させた溶液を、トリエチルアミン(0.1mL)で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.1mL)で処理した。10分間経過した後、0.20mLのモルホリンを添加し、得られた混合物を1時間90℃に加熱した。その反応混合物を逆相HPLCで精製して生成物を得た。その生成物をHCl塩に変換し、白色の粉末として収集した。MS 533.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.18-8.23(m, 1H), 7.82(d, 2H), 7.70-7.79(m, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.33(s, 2H), 4.15(t, 2H), 3.98(dd, 2H), 3.84(t, 2H), 3.46(d, 2H), 3.23-3.31(m, 2H), 3.03-3.14(m, 2H), 2.21-2.29(m, 2H)。
2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5−{3−[4−(3−モルホリン−4−イル−プロポキシ)−フェニル]−イソオキサゾール−5−イルメチル}−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物273)
3−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−プロパン−1−オール(化合物193、40mg)をDMF(1mL)に溶解させた溶液を、トリエチルアミン(0.1mL)で処理し、次いで、メタンスルホニルクロリド(0.1mL)で処理した。10分間経過した後、0.20mLのモルホリンを添加し、得られた混合物を1時間90℃に加熱した。その反応混合物を逆相HPLCで精製して生成物を得た。その生成物をHCl塩に変換し、白色の粉末として収集した。MS 533.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.49(s, 1H), 9.75(s, 1H), 8.18-8.23(m, 1H), 7.82(d, 2H), 7.70-7.79(m, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.33(s, 2H), 4.15(t, 2H), 3.98(dd, 2H), 3.84(t, 2H), 3.46(d, 2H), 3.23-3.31(m, 2H), 3.03-3.14(m, 2H), 2.21-2.29(m, 2H)。
実施例(174)
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酪酸(化合物274)
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酪酸メチルエステル(化合物192、60mg)をエタノールに懸濁させ、氷浴内で磁気的に撹拌しながら、5mLのKOH(20%、水溶液)を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、エタノールの大部分を減圧下に除去した。残った液体を50mLの水で希釈し、濃HClを用いてpHを3に調節した。生成物が沈澱し、その生成物を濾過により単離した。MS 492.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.66(s, 1H), 8.14-8.17(m, 1H), 7.76(d, 2H), 7.67(四重線, 1H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.02(d, 2H), 6.25(s, 2H), 4.02(t, 2H), 2.37(t, 2H), 1.93(クインテット, 2H)。
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酪酸(化合物274)
4−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェノキシ)−酪酸メチルエステル(化合物192、60mg)をエタノールに懸濁させ、氷浴内で磁気的に撹拌しながら、5mLのKOH(20%、水溶液)を添加した。その反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、エタノールの大部分を減圧下に除去した。残った液体を50mLの水で希釈し、濃HClを用いてpHを3に調節した。生成物が沈澱し、その生成物を濾過により単離した。MS 492.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.66(s, 1H), 8.14-8.17(m, 1H), 7.76(d, 2H), 7.67(四重線, 1H), 7.40-7.47(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.02(d, 2H), 6.25(s, 2H), 4.02(t, 2H), 2.37(t, 2H), 1.93(クインテット, 2H)。
実施例(175)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(3−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物275)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:430.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.32-8.42(m, 1H), 7.69-7.80(m, 1H), 7.45-7.60(m, 2H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.01-7.09(m, 1H), 6.39(s, 2H), 3.97(t, 3H), 1.65-1.80(m, 2H), 0.98(t, 3H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(3−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物275)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−プロポキシ−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:430.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.59(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.32-8.42(m, 1H), 7.69-7.80(m, 1H), 7.45-7.60(m, 2H), 7.32-7.43(m, 3H), 7.27(s, 1H), 7.01-7.09(m, 1H), 6.39(s, 2H), 3.97(t, 3H), 1.65-1.80(m, 2H), 0.98(t, 3H)。
実施例(176)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物276)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:440.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.15(s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.12-8.21(m, 2H), 7.85-7.92(m, 1H), 7.65-7.80(m, 2H), 7.38-7.57(m, 3H), 6.39(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物276)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:440.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.15(s, 1H), 9.77(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.12-8.21(m, 2H), 7.85-7.92(m, 1H), 7.65-7.80(m, 2H), 7.38-7.57(m, 3H), 6.39(s, 2H)。
実施例(177)
5−[3−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物277)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:428.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.63-7.77(m, 3H), 7.41-7.55(m, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.20(s, 1H), 6.30(s, 2H), 2.62(t, 2H), 1.49-1.63(m, 2H), 1.22-1.38(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
5−[3−(4−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物277)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:428.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.40(s, 1H), 9.71(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.63-7.77(m, 3H), 7.41-7.55(m, 2H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.20(s, 1H), 6.30(s, 2H), 2.62(t, 2H), 1.49-1.63(m, 2H), 1.22-1.38(m, 2H), 0.90(t, 3H)。
実施例(178)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物278)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:440.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.30-8.39(m, 1H), 8.04-8.11(m, 2H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.60-7.74(m, 1H), 7.41-7.55(m, 2H), 7.36(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物278)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:440.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.43(s, 1H), 9.72(s, 1H), 8.30-8.39(m, 1H), 8.04-8.11(m, 2H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.60-7.74(m, 1H), 7.41-7.55(m, 2H), 7.36(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
実施例(179)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物279)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:458.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.30-8.39(m, 1H), 8.06-8.16(m, 1H), 7.91-7.98(m, 1H), 7.58-7.77(m, 2H), 7.40-7.53(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 6.35(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物279)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(2−フルオロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:458.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.37(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.30-8.39(m, 1H), 8.06-8.16(m, 1H), 7.91-7.98(m, 1H), 7.58-7.77(m, 2H), 7.40-7.53(m, 2H), 7.24-7.29(m, 1H), 6.35(s, 2H)。
実施例(180)
5−[3−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物280)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:508.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.29-8.39(m, 1H), 8.11-8.22(m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.60-7.70(m, 1H), 7.39-7.52(m, 2H), 7.10(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
5−[3−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物280)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(2,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:508.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.34(s, 1H), 9.68(s, 1H), 8.29-8.39(m, 1H), 8.11-8.22(m, 2H), 8.04(s, 1H), 7.60-7.70(m, 1H), 7.39-7.52(m, 2H), 7.10(s, 1H), 6.35(s, 2H)。
実施例(181)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物281)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:450.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.01-8.15(m, 4H), 7.64-7.76(m, 1H), 7.35-7.56(m, 3H), 6.38(s, 1H), 3.28(s, 3H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物281)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:450.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.47(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.01-8.15(m, 4H), 7.64-7.76(m, 1H), 7.35-7.56(m, 3H), 6.38(s, 1H), 3.28(s, 3H)。
実施例(182)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ヨード−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物282)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ヨード−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:498.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.46(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.30-8.45(m, 1H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.43-7.72(m, 5H), 7.25(s, 1H), 6.34(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(4−ヨード−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物282)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−クロロメチル−3−(4−ヨード−フェニル)−イソオキサゾールから得た。MS:498.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.46(s, 1H), 9.74(s, 1H), 8.30-8.45(m, 1H), 7.84-7.91(m, 2H), 7.43-7.72(m, 5H), 7.25(s, 1H), 6.34(s, 2H)。
実施例(183)
5−[3−(4−tert−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物283)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:428.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.41-10.45(m, 1H), 9.71-9.76(m, 1H), 8.29-8.43(m, 1H), 7.62-7.79(m, 3H), 7.42-7.56(m, 4H), 7.21(s, 1H), 6.32(s, 2H), 1.30(s, 9H)。
5−[3−(4−tert−ブチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物283)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−tert−ブチル−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:428.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.41-10.45(m, 1H), 9.71-9.76(m, 1H), 8.29-8.43(m, 1H), 7.62-7.79(m, 3H), 7.42-7.56(m, 4H), 7.21(s, 1H), 6.32(s, 2H), 1.30(s, 9H)。
実施例(184)
4−{5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンゾニトリル(化合物284)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンゾニトリルから得た。MS:397.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 7.94-8.08(m, 4H), 7.68-7.78(m, 1H), 7.44-7.58(m, 1H), 7.38(s, 1H), 6.41(s, 2H)。
4−{5−[2−(2−フルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−ベンゾニトリル(化合物284)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ベンゾニトリルから得た。MS:397.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.79(s, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 7.94-8.08(m, 4H), 7.68-7.78(m, 1H), 7.44-7.58(m, 1H), 7.38(s, 1H), 6.41(s, 2H)。
実施例(185)
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物285)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:451.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.35(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.64-7.84(m, 5H), 7.39-7.53 m, 2H), 7.26(s, 1H), 6.30(s, 2H)。
5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物285)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び3−(4−ブロモ−フェニル)−5−クロロメチル−イソオキサゾールから得た。MS:451.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.35(s, 1H), 9.67(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 7.64-7.84(m, 5H), 7.39-7.53 m, 2H), 7.26(s, 1H), 6.30(s, 2H)。
実施例(186)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物286)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−フルオロ−ピリジンから得た。MS:391.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.77(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.38(t, 1H), 7.88-7.96(m, 1H), 7.71-7.84(m, 1H), 7.47-7.63(m, 2H), 7.37(s, 1H), 6.53(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物286)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−3−フルオロ−ピリジンから得た。MS:391.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.77(s, 1H), 9.88(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.59(d, 1H), 8.38(t, 1H), 7.88-7.96(m, 1H), 7.71-7.84(m, 1H), 7.47-7.63(m, 2H), 7.37(s, 1H), 6.53(s, 2H)。
実施例(187)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(1H−インドール−5−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物287)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドールから得た。MS:411.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.34(s, 1H), 10.31(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 8.03(s, 1H), 7.38-7.70(m, 6H), 7.19(s, 1H), 6.46-6.52(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(1H−インドール−5−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物287)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドールから得た。MS:411.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.34(s, 1H), 10.31(s, 1H), 9.65(s, 1H), 8.30-8.40(m, 1H), 8.03(s, 1H), 7.38-7.70(m, 6H), 7.19(s, 1H), 6.46-6.52(s, 1H), 6.26(s, 2H)。
実施例(188)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(1H−インドール−6−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物288)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドールから得た。MS:411.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.43(s, 1H), 10.63(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.32-8.41(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.42-7.79(m, 6H), 7.25(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
2−(2−フルオロ−フェニル)−5−[3−(1H−インドール−6−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物288)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−1H−インドールから得た。MS:411.2(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 11.43(s, 1H), 10.63(s, 1H), 9.82(s, 1H), 8.32-8.41(m, 1H), 7.86(s, 1H), 7.42-7.79(m, 6H), 7.25(s, 1H), 6.47(s, 1H), 6.39(s, 2H)。
実施例(189)
5−[3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物289)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−ブロモ−2−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジンから得た。MS:451.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.80-8.86(m, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.18-8.26(m, 1H), 7.93-8.00(m, 1H), 7.68-7.80(m, 1H), 7.43-7.59(m, 2H), 7.28(s, 1H), 6.42(s, 2H)。
5−[3−(5−ブロモ−ピリジン−2−イル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物289)
一般的な手順Hに従い、2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び5−ブロモ−2−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−ピリジンから得た。MS:451.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.56(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.80-8.86(m, 1H), 8.31-8.40(m, 1H), 8.18-8.26(m, 1H), 7.93-8.00(m, 1H), 7.68-7.80(m, 1H), 7.43-7.59(m, 2H), 7.28(s, 1H), 6.42(s, 2H)。
実施例(190)
1−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−エタノン(化合物290)
1−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−エタノン(化合物290)
1−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−エタノンオキシム
一般的な手順Hに従い、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−エタノンオキシムから得た。
一般的な手順Hに従い、2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン及び1−[4−(5−クロロメチル−イソオキサゾール−3−イル)−フェニル]−エタノンオキシムから得た。
1−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−エタノン(化合物290)
1−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−エタノンオキシム(171.5mg、0.38mmol)をグリオキシル酸(50%水溶液、3mL)に溶解させ、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:432.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.12-8.21(m, 1H), 8.02(q, 4H), 7.66-7.80(m, 1H), 7.41-7.52(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.61(s, 3H)。
1−(4−{5−[2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン−5−イルメチル]−イソオキサゾール−3−イル}−フェニル)−エタノンオキシム(171.5mg、0.38mmol)をグリオキシル酸(50%水溶液、3mL)に溶解させ、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を除去した後、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。その生成物を、1N HClを添加してHCl塩に変換した後、濃縮した。MS:432.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.57(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.12-8.21(m, 1H), 8.02(q, 4H), 7.66-7.80(m, 1H), 7.41-7.52(m, 1H), 7.36(s, 1H), 6.40(s, 2H), 2.61(s, 3H)。
実施例(191)
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物291)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(30.0mg、0.14mmol)、2−クロロメチル−5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール及び炭酸セシウム(91.3mg、0.28mmol)をDMFに溶解させ、電子レンジで120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量12.7mg。MS 407.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.58(d, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.57-7.70(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 6.40(s, 2H)。
5−[5−(4−クロロ−フェニル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル]−2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物291)
2−(2−フルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(30.0mg、0.14mmol)、2−クロロメチル−5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール及び炭酸セシウム(91.3mg、0.28mmol)をDMFに溶解させ、電子レンジで120℃で10分間加熱した。その反応物を濾過し、逆相HPLCで精製して、所望の生成物を得た。収量12.7mg。MS 407.0(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.22(s, 1H), 9.58(d, 1H), 8.31-8.38(m, 1H), 7.96-8.01(m, 2H), 7.57-7.70(m, 3H), 7.37-7.47(m, 2H), 6.40(s, 2H)。
実施例(192)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物292)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物103、535mg、1mmol)をHOAc(10mL)に溶解させた溶液に、H2SO4(5滴)及びNBS(725mg、4当量)を添加し、その混合物を密封バイアル内で18時間115℃に加熱した。溶媒を除去し、粗製生成物をHPLCで精製した。MS 604.1/606.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.1(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.3(m, 2H), 8.16(m, 2H), 7.8(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.28(s, 2H)。
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−4−ブロモ−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロフェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物292)
5−[3−(2,4−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−イソオキサゾール−5−イルメチル]−2−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−5H−イミダゾ[4,5−d]ピリダジン(化合物103、535mg、1mmol)をHOAc(10mL)に溶解させた溶液に、H2SO4(5滴)及びNBS(725mg、4当量)を添加し、その混合物を密封バイアル内で18時間115℃に加熱した。溶媒を除去し、粗製生成物をHPLCで精製した。MS 604.1/606.1(M+H+);1H NMR(DMSO-d6):δ(ppm) 10.1(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.3(m, 2H), 8.16(m, 2H), 7.8(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.36(m, 1H), 6.28(s, 2H)。
投与及び医薬組成物
さらにまた、フラビウイルス科のウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス)を包含するウイルスに対する抗ウイルス活性を有する化合物も提供される。本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、複製に関与する酵素(これは、RNA依存性RNAポリメラーゼを包含する)を阻害することによってウイルスの複製を阻害する。それらは、フラビウイルス科のウイルスの活動又は増殖において利用される別の酵素も阻害することができる。
さらにまた、フラビウイルス科のウイルス(例えば、C型肝炎ウイルス)を包含するウイルスに対する抗ウイルス活性を有する化合物も提供される。本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、複製に関与する酵素(これは、RNA依存性RNAポリメラーゼを包含する)を阻害することによってウイルスの複製を阻害する。それらは、フラビウイルス科のウイルスの活動又は増殖において利用される別の酵素も阻害することができる。
一般に、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、治療有効量で、同様の有用性を有する薬剤について認められている投与方法のいずれかによって投与する。本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物(即ち、活性成分)の実際の量は、多くの要因、例えば、治療対象の疾患の重症度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効能、投与経路及び投与形態並びに別の要因等に左右される。該薬物は、1日当たり2回以上投与することが可能であり、例えば、1日当たり1回又は2回投与することが可能である。
本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物の治療有効量は、1日当たり、レシピエントの体重1kg当たり、約0.01〜50mgの範囲であることができ;例えば、約0.01〜25mg/kg/日、例えば、約0.1〜10mg/kg/日であることができる。かくして、一部の実施形態では、70kgのヒトに投与する場合、当該投与量範囲は、1日当たり、約7〜70mgであろう。
本発明は、特定の組成又は医薬用担体に限定されない。それら自体、さまざまであり得る。一般に、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、以下の経路のいずれか1つによって医薬組成物として投与する:経口投与、全身投与(例えば、経皮投与、経鼻投与又は坐薬による投与)、又は、非経口投与(例えば、筋肉内投与、静脈内投与又は皮下投与)。一部の実施形態では、該投与方法は、苦痛の程度に従って調節することが可能な都合のよい1日の投与計画を用いる経口投与である。組成物は、錠剤、丸薬剤、カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続放出製剤、溶液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エーロゾル剤又は任意の適切な別の組成物の形態とすることができる。本明細書中に記載されている化合物を投与する別の方法は、吸入である。
製剤の選択は、さまざまな要因、例えば、薬物の投与方法及び薬物物質の生物学的利用能等に依存する。吸入によって送達する場合、当該化合物は、液体溶液剤、懸濁液剤、エーロゾル噴射剤又は乾燥粉末剤として製剤することが可能であり、そして、投与に適したディスペンサーの中に入れることができる。数種類のタイプの医薬吸入装置がある:噴霧吸入器(nebulizer inhaler)、定量吸入器(MDI)及び乾燥粉末吸入器(DPI)。噴霧装置(nebulizer device)は、治療薬(これは、液体形態に製剤されている)を患者の気道の中に運ばれるミストとして噴霧させる高速の空気流を生じる。MDIは、典型的には、圧縮ガスと一緒に容器に入れられている製剤である。該装置を作動させると、それは、圧縮ガスによって一定量の治療薬を放出する。かくして、これは、一定量の薬剤を投与する信頼性のある方法を提供する。DPIは、その装置による呼吸に際して患者の吸気気流の中に分散され得る易流動性粉末の形態にある治療薬を分配する。易流動性を実現するために、該治療薬は、ラクトース等の賦形剤を用いて製剤する。一定量の治療薬をカプセル形態で貯蔵し、各作動によって分配させる。
最近、表面積を増大させることに(即ち、粒径を小さくすること)よって生物学的利用能を増強させることが可能であるという原理に基づいて、特に生物学的利用能が劣った薬物のための医薬製剤が開発された。例えば、米国特許第4,107,288号明細書には、活性物質がその中で巨大分子の架橋マトリックス上に担持されている10〜1,000nmの寸法範囲にある粒子を有する医薬製剤が記載されている。米国特許第5,145,684号明細書には、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子(平均粒径400nm)になるまで粉砕し、次いで、液体媒体の中に分散させて著しく高い生物学的利用能を示す医薬製剤を得る、医薬製剤の製造方法が記載されている。
該組成物は、一般に、少なくとも1種類の製薬上許容される賦形剤と組み合わされた本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物で構成される。許容される賦形剤は、無毒性であり、投与を補助し、及び、特許請求されている化合物の治療上の利益に対して悪影響を及ぼすことがない。そのような賦形剤は、当業者が一般に入手可能な任意の固体賦形剤、液体賦形剤、半固体賦形剤、又は、エーロゾル組成物の場合には、ガス状の賦形剤であることができる。
固体の医薬用賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、モルト、コメ、穀粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳等がある。液体賦形剤及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール及び種々の油(ここで、種々の油としては、石油起源の油、動物油、植物油又は合成油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等がある)から選択することができる。液体担体(特に、注射可能な溶液のための液体担体)としては、水、生理食塩水、水性デキストロース及びグリコール類等がある。
圧縮ガスを用いて、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物をエーロゾル形態で分散させることができる。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素等である。適切な別の医薬用賦形剤及びそれらの製剤については、「Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed.,1990)」に記載されている。
製剤中の該化合物の量は、当業者によって用いられる最大範囲内でさまざまであることができる。典型的には、該製剤は、重量%(wt%)基準で、製剤全体に基づいて約0.01〜99.99wt%の本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでおり、残余は1種類以上の適切な医薬用の賦形剤である。一部の実施形態では、該化合物は、約1〜80wt%のレベルで存在している。代表的な医薬製剤は、以下の製剤実施例の節に記載されている。
さらにまた、RNA依存性RNAウイルスに対して(特に、HCVに対して)活性を示す治療有効量の別の薬剤と組み合わされて治療有効量の本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる医薬組成物も提供される。HCVに対して活性を示す薬剤としては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−1、HCV NS3セリンプロテアーゼ阻害薬、又は、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害薬、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン−α(ペグインターフェロン−α)、インターフェロン−αとリバビリンの組合せ、ペグインターフェロン−αとリバビリンの組合せ、インターフェロン−αとレボビリンの組合せ、及び、ペグインターフェロン−αとレボビリンの組合せ。インターフェロン−αとしては、限定するものではないが、以下のものを挙げることができる:遺伝子組換えインターフェロン−α2a(例えば、「Hoffman-LaRoche, Nutley、NJ」から入手可能なROFERONインターフェロン)、インターフェロン−α2b(例えば、「Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA」から入手可能なIntron−Aインターフェロン)、コンセンサスインターフェロン、及び、精製されたインターフェロン生成物。リバビリン及びそのHCVに対する活性についての考察に関しては、以下のものを参照されたい:J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35: 201-210 (2000)。
C型肝炎ウイルスに対して活性を示す薬剤としては、さらに、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVの侵入(HCV entry)、HCVの構築(HCV assembly)、HCVの放出(HCV egress)、HCV NS5Aタンパク質及びイノシン5’−一リン酸脱水素酵素を阻害する薬剤等がある。別の薬剤としては、HCV感染症を治療するためのヌクレオシド類似体等がある。さらに別の化合物としては、国際公開第2004/014313号パンフレット及び国際公開第2004/014852号パンフレットに開示されている化合物並びにこれらの中で引用されている参考文献に開示されている化合物等がある。特許出願である国際公開第2004/014313号パンフレット及び国際公開第2004/014852号パンフレットは、参照によりその全体を本明細書に組み入れる。
特定の抗ウイルス薬としては、以下のものを挙げることができる:Omega IFN(BioMedicines Inc.)、BILN-2061(Boehringer Ingelheim)、Summetrel(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A(F. Hoffman-La Roche)、Pegasys(F. Hoffman-La Roche)、Pegasys/Ribaravin(F. Hoffman-La Roche)、CellCept(F. Hoffman-La Roche)、Wellferon(GlaxoSmithKline)、Albuferon-α(Human Genome Sciences Inc.)、Levovirin(ICN Pharmaceuticals)、IDN-6556(Idun Pharmaceuticals)、IP-501(Indevus Pharmaceuticals)、Actimmune(InterMune Inc.)、Infergen A(InterMune Inc.)、ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.)、JTK-003(Japan Tobacco Inc.)、Pegasys/Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene(Maxim Pharmaceuticals)、Civacir(Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、Intron A/Zadaxin(RegeneRx)、Levovirin(Ribapharm Inc.)、Viramidine(Ribapharm Inc.)、Heptazyme(Ribozyme Pharmaceuticals)、Intron A(Schering-Plough)、PEG-Intron(Schering-Plough)、Rebetron(Schering-Plough)、Ribavirin(Schering-Plough)、PEG-Intron/Ribavirin(Schering-Plough)、Zadazim(SciClone)、Rebif(Serono)、IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics)、T67(Tularik Inc.)、VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.)、Omniferon(Viragen Inc.)、XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034(Schering-Plough)、イサトリビン(isatoribine)及びそのプロドラッグANA971及びANA975(Anadys)、R1479(Roche Biosciences)、Valopicitabine(Idenix)、NIM811(Novartis)、及び、Actilon(Coley Pharmaceuticals)。
一部の実施形態では、本明細書中に記載されている組成物及び方法は、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物及びインターフェロンを含んでいる。一部の実施形態では、該インターフェロンは、インターフェロンα2B、ペグ化インターフェロンα、コンセンサスインターフェロン、インターフェロンα2A及びヒトリンパ芽球性インターフェロンτ(lymphoblastiod interferon tau)からなる群から選択される。
別の実施形態では、本明細書中に記載されている組成物及び方法は、本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物及び抗HCV活性を有する化合物(ここで、抗HCV活性を有する化合物は、インターロイキン2、インターロイキン6、インターロイキン12、1型ヘルパーT細胞の応答の発生を増強する化合物、干渉RNA、アンチセンスRNA、イミキモド(Imiquimod)、リバビリン、イノシン5’−一リン酸脱水素酵素阻害薬、アマンタジン及びリマンタジンからなる群から選択される)を含んでいる。
一部の実施形態では、抗HCV活性を有する化合物は、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−1、NS3セリンプロテアーゼ阻害薬、並びに、イノシン一リン酸脱水素酵素阻害薬、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αの単独又はリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたものである。
一部の実施形態では、抗HCV活性を有する化合物は、インターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αの単独又はインターフェロン−αもしくはペグ化インターフェロン−αをリバビリンもしくはビラミジンと組み合わせたものである。
生物学的実施例
生物学的実施例1.抗C型肝炎活性
化合物は、複製サイクルにおいて必要とされるウイルスの標的及び宿主細胞の標的を阻害することによって抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するための多くのアッセイが公表されている。培養液中のHCVウイルスの総増加(gross increase)を評価する一般的な方法が、米国特許第5,738,985号明細書(Milesら)に開示されている。インビトロアッセイは、「Ferrari et al J. of Vir., 73: 1649-1654, 1999」、「Ishii et al., Hepatology, 29: 1227-1235, 1999」、「Lohmann et al., J. of Bio. Chem., 274: 10807-10815, 1999」及び「Yamashita et al., J. of Bio. Chem., 273: 15479-15486, 1998」において報告されている。
生物学的実施例1.抗C型肝炎活性
化合物は、複製サイクルにおいて必要とされるウイルスの標的及び宿主細胞の標的を阻害することによって抗C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するための多くのアッセイが公表されている。培養液中のHCVウイルスの総増加(gross increase)を評価する一般的な方法が、米国特許第5,738,985号明細書(Milesら)に開示されている。インビトロアッセイは、「Ferrari et al J. of Vir., 73: 1649-1654, 1999」、「Ishii et al., Hepatology, 29: 1227-1235, 1999」、「Lohmann et al., J. of Bio. Chem., 274: 10807-10815, 1999」及び「Yamashita et al., J. of Bio. Chem., 273: 15479-15486, 1998」において報告されている。
レプリコンアッセイ
本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物をHCV RNA依存性RNAポリメラーゼの阻害に関してスクリーニングするために、細胞系ET(Huh−lucubineo−ET)を使用した。該ET細胞系を、I3891uc−ubi−neo/NS3−3’/ET〔ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及び細胞培養適応突然変異(cell culture adaptive mutations)(E1202G;T1280I;K1846T)含有EMCV−IRES誘導NS3−5Bポリタンパク質を有するレプリコン〕を含んでいるRNA転写産物を用いて安定的にトランスフェクトした(「Krieger at al, 2001」及び未刊行)。該ET細胞は、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×非必須アミノ酸及び250μg/mL G418(”ジェネティシン”)を補足したDMEMの中で増殖させた。これらは、全て、Life Technologies(Bethesda,MD)を通して入手可能であった。該細胞を、96ウェルプレート中で、0.5〜1.0×104細胞/ウェルで平板培養し、被験化合物を加える前に24時間インキュベートした。次いで、該化合物を細胞に添加して、最終濃度5〜50μMとした。48〜72時間経過した後、溶解バッファー及び基質(カタログ番号Glo−lysis buffer E2661及びBright−Glo luciferase system E2620 Promega,Madison,WI)を添加することによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。アッセイ中は、細胞は過度に集密的であってはならない。複製の阻害%を化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、細胞増殖試薬WST−I(Roche,Germany)を用いて、該化合物の細胞毒性を測定した。抗ウイルス活性を示すが有意な細胞毒性は示さない化合物を選択してEC50及びTC50〔最大阻害の50%が観察される有効濃度及び毒性濃度〕を測定した。これらの測定のために、各化合物の6種類の希釈物を使用した。化合物は、典型的には、3倍希釈して、250倍にわたる濃度範囲とした。各濃度における阻害%を下記式に当てはめることによってEC50値を計算し、及び、TC50値も同様に計算した。
本明細書中に記載されている化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物をHCV RNA依存性RNAポリメラーゼの阻害に関してスクリーニングするために、細胞系ET(Huh−lucubineo−ET)を使用した。該ET細胞系を、I3891uc−ubi−neo/NS3−3’/ET〔ホタルルシフェラーゼ−ユビキチン−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質及び細胞培養適応突然変異(cell culture adaptive mutations)(E1202G;T1280I;K1846T)含有EMCV−IRES誘導NS3−5Bポリタンパク質を有するレプリコン〕を含んでいるRNA転写産物を用いて安定的にトランスフェクトした(「Krieger at al, 2001」及び未刊行)。該ET細胞は、10%ウシ胎児血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×非必須アミノ酸及び250μg/mL G418(”ジェネティシン”)を補足したDMEMの中で増殖させた。これらは、全て、Life Technologies(Bethesda,MD)を通して入手可能であった。該細胞を、96ウェルプレート中で、0.5〜1.0×104細胞/ウェルで平板培養し、被験化合物を加える前に24時間インキュベートした。次いで、該化合物を細胞に添加して、最終濃度5〜50μMとした。48〜72時間経過した後、溶解バッファー及び基質(カタログ番号Glo−lysis buffer E2661及びBright−Glo luciferase system E2620 Promega,Madison,WI)を添加することによって、ルシフェラーゼ活性を測定した。アッセイ中は、細胞は過度に集密的であってはならない。複製の阻害%を化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、細胞増殖試薬WST−I(Roche,Germany)を用いて、該化合物の細胞毒性を測定した。抗ウイルス活性を示すが有意な細胞毒性は示さない化合物を選択してEC50及びTC50〔最大阻害の50%が観察される有効濃度及び毒性濃度〕を測定した。これらの測定のために、各化合物の6種類の希釈物を使用した。化合物は、典型的には、3倍希釈して、250倍にわたる濃度範囲とした。各濃度における阻害%を下記式に当てはめることによってEC50値を計算し、及び、TC50値も同様に計算した。
阻害%=100%/[(EC50/[I])b+1]
ここで、bは、ヒル係数である。
ここで、bは、ヒル係数である。
式(I)で表される化合物の一部は、5μMで試験したときに、少なくとも80%の阻害%を示した。式(I)で表される化合物の一部では、該阻害%は、5μMで試験したときに少なくとも50%であった。式(I)で表される化合物の一部では、該阻害%は、5μMで試験したときに少なくとも10%であった。
式(I)で表される化合物の一部は、10μMで試験したときに、少なくとも80%の阻害%を示した。式(I)で表される化合物の一部では、該阻害%は、10μMで試験したときに少なくとも50%であった。式(I)で表される化合物の一部では、該阻害%は、10μMで試験したときに少なくとも10%であった。
製剤実施例
下記は、式(I)で表される化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる代表的な医薬製剤である。
下記は、式(I)で表される化合物又は製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含んでいる代表的な医薬製剤である。
Claims (46)
- 式(I):
(a)XがCR2又はNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;あるいは、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はNRaであり;
(b)XがO、NRa又はS(O)p[ここで、pは0又は1である]である場合、Y又はZの一方はNであり且つY又はZのもう一方はN又はCR2であり;
(c)XがNである場合、Y又はZの一方はOであり且つY又はZのもう一方はNであり;
L1は、L3であり;
L2は、結合又はL3であり;
L3は、独立して、C3−6シクロアルキレンであるか、又は、C1−5アルキレン[ここで、該C1−5アルキレンの1つ又は2つの−CH2−基は、場合により、−NRb−、−S−、−(C=O)−又は−O−で置き換えられていてもよく、また、2つの−CH2−基は、L3が−O−O−基、−S−O−基又は−S−S−基を含んでいないという条件で、場合により、一緒に二重結合又は三重結合を形成していてもよく;及び、ここで、該C1−5アルキレンは、ハロ、アルキル及びスピロシクロアルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されていてもよい]であり;
Ra及びRbは、独立して、H、アルキル又は置換アルキルであり;
V又はTの一方はNであり、且つ、V又はTのもう一方はCR3であり;
Qは、N又はCR3であり;
R1及びR4は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、シクロアルキル及び置換シクロアルキルから独立して選択され;
R2は、水素、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル及びシアノから独立して選択され;及び、
R3は、水素、ハロ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アジド、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボキシエステル、アシルオキシ、シアノ、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ及び置換スルホニルから独立して選択される〕
で表される化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。 - QがCR3である、請求項1に記載の化合物。
- R3が水素及び低級アルキルから選択される、請求項2に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項3に記載の化合物。
- QがNである、請求項1に記載の化合物。
- VがNであり、TがCR3である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素及び低級アルキルから選択される、請求項6に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項7に記載の化合物。
- VがCR3であり、TがNである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が水素及び低級アルキルから選択される、請求項9に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項10に記載の化合物。
- XがCR2であり、YがOであり、ZがNである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCR2であり、YがNであり、ZがOである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- YがNであり、ZがOである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- XがNである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCR2である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- XがCHである、請求項1〜14又は17のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、C1−3アルキレン〔ここで、該C1−3アルキレンの1つ又は2つの−CH2−基は、場合により、−NRb−、−S−、−(C=O)−又は−O−で置き換えられていてもよく、及び、ここで、該C1−3アルキレンは、ハロ及び低級アルキルから独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されていてもよい〕である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、1〜3個のハロ基で場合により置換されていてもよいC1−3アルキレンである、請求項19に記載の化合物。
- L1がC1−3アルキレンである、請求項20に記載の化合物。
- L1がCH2である、請求項21に記載の化合物。
- L2が結合である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、アルキル、ハロアルキル及び場合により置換されていてもよいアルコキシから選択される少なくとも1個の基で置換されている〕である、請求項24に記載の化合物。
- R1が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、低級アルキル、CF3及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも1個の基で置換されている〕である、請求項25に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、CF3及び場合により置換されていてもよいメトキシから選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである、請求項26に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、CF3及びR5−CH2O−〔ここで、R5は場合により置換されていてもよいヘテロアリールである〕から選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである、請求項27に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、CF3及びR5−CH2O−〔ここで、R5は場合により置換されていてもよいピリジニルである〕から選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである、請求項28に記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、CF3及びR5−CH2O−〔ここで、R5はピリジニルである〕から選択される少なくとも1個の基で置換されているフェニルである、請求項29に記載の化合物。
- R1が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1個のハロアルキル基で置換されている〕である、請求項24に記載の化合物。
- R1が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1個のCF3基で置換されている〕である、請求項31に記載の化合物。
- R4が、置換フェニル又は置換ヘテロアリールである、請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1個のハロ基で置換されている〕である、請求項33に記載の化合物。
- R4が、フェニル又はヘテロアリール〔ここで、該フェニル又はヘテロアリールは、それぞれ、少なくとも1個のフルオロ基で置換されている〕である、請求項34に記載の化合物。
- R4が、少なくとも1個のフルオロ基で置換されているフェニルである、請求項35に記載の化合物。
- R4が2,3−ジフルオロフェニルである、請求項36に記載の化合物。
- R3bが水素である、請求項12〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R3aが水素である、請求項12〜38のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬上許容される担体、及び治療有効量の請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- フラビウイルス科のウイルスが少なくとも部分的に介在している患者におけるウイルス感染症を治療する方法であって、請求項1〜40のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を当該患者に投与することを含む、前記方法。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎が介在するウイルス感染症である、請求項42に記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに対して活性を示す1種類以上の治療有効量の薬剤を投与することと組み合わされた、請求項42又は43に記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに対して活性を示す前記薬剤が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCVの侵入、HCVの構築、HCVの放出、HCV NS5Aタンパク質又はイノシン5’−一リン酸脱水素酵素の阻害薬である、請求項44に記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに対して活性を示す前記薬剤がインターフェロンである、請求項44に記載の方法。
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