TW200920372A - Anti-viral compounds, compositions, and methods of use - Google Patents

Anti-viral compounds, compositions, and methods of use Download PDF

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Description

200920372 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本案主張2007年7月13日申請之美國臨時專利申請 案編號60/94 9,75 8的權利，該案以引用方式倂入本文。 本發明有關化合物及組成物、其製備方法及其用於治 療患者由（至少部分）黃病毒科之病毒所中介之病毒感染 的用途。 【先前技術】 以下公告以上標數字列於本案： 1 · Szabo, E.等人 ’ Patho 1 · One ο 1. Res · 2 00 3 , 9 : 215 -22 卜
2· Hoofnagle J. Η., Hepatology 1 997，26 : 15S-20S ο
Thomson B.J.及 F i n c h R . G ·， C 1 i η M i c r o b i a 1 Infect. 2005，11 ： 86-94 ° 4· Moriishi K.及 Matsuura Y., Anti vir. C hem.
Chemother. 2003，1 4 : 2 8 5 -297。 5· Fried，M.W.等人， N. Engl. J Med 2002, 347 : 975-982 ° 6 · N i，Z · J 及 W agm an，A . S . C ur r. 0p i n. Dr u g D i s c o v. Devel. 2004，7，446-459 o 1， Beaulieu, P. L.及 T santrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. D r u g s 2 0 0 4，5，8 3 8 - 8 5 0 ° -5- 200920372 8. Griffith, R. C.等人，Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004 ° 9. Watashi, K.等人 ’ Molecular Cell, 19, 111-122, 2005 10. Horsmans，Y.等人，HePatol〇gy，42，724_731， 2005 HCV慢性感染係與肝硬化、肝細胞癌及肝哀竭有關 之主要健康問題。全世界估計有1億七千萬慢性帶原者處 於發展肝病之危險下1,2。單是美國’就有兩百七十萬人 慢性感染HCV，2000年與HCV有關之死亡人數估計介於 8,000及10,000之間，預估其後幾年之人數將大幅增加。 H C V感染有極高比例之慢性感染（及感染性）帶原者是 在不知不覺中惡化，可能許多年都不出現臨床症狀。肝硬 化最後會導致肝衰竭。現在已確認由H C V感染所致之肝 衰竭是肝臟移植之主因。 HCV係爲影響動物及人類之RNA病毒之黃病毒科的 成員。基因組係爲約九仟六百個鹼基之單股RNA，由一 個開放讀碼區所組成，此讀碼區編碼約3 000個胺基酸而 5 ’及3 ’末端兩側接有未轉譯區（5 ’ -及3 ’ - U T R )之聚合蛋 白質。該聚合蛋白質係作爲至少十種對於子代病毒粒子之 複製及組裝具有重要性的個別病毒蛋白之前驅物。HCV 聚合蛋白質中結構及非結構蛋白質之組織如下：C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。因爲 HCV 之複製週 期不涉及任何DNA中間物，且病毒未整合進入宿主基因 200920372 體內’故HCV感染理論上可治癒。雖然HCV感染之病理 情況主要影響肝臟，但在人體內其他細胞類型（包括周邊 血液淋巴球）中發現f毒3’4。 目前’慢性HCV之標準治療係干擾素α ( IFN - α ) 與利巴韋林（ribavirin )組合，且需要至少六（6 )個月 之治療。IFN- a屬於具有諸如抗病毒、免疫調節及抗腫瘤 活性之特徵生物效果的天然小蛋白家族，係由大部分動物 有核細胞因應各種疾病（尤其是病毒感染）而產生分泌。 IFN- 係爲影響細胞通訊及免疫控制之生長及分化的重要 調節劑。以干擾素治療HCV經常伴隨有諸如疲勞、發燒 、寒顫、頭痛、肌痛、關節痛、輕度脫髮、精神方面之影 響及相關病症、自體免疫現象及相關病症及甲狀腺功能障 礙之副作用。利巴韋林（ribavirin )-肌苷5’-單磷酸脫氫 酶（IMPDH )之抑制劑-增進IFN- α治療HC V之效果。儘 管導入利巴韋林（ribavirin)，仍有50%以上之患者無法 以現有之干擾素- a (IFN)及利巴韋林（ribavirin)標準 療法消除病毒。目前爲止，慢性C型肝炎之標準療法已變 成聚乙二醇化IFN-a加利巴韋林（ribavirin)之組合。然 而，許多患者仍具有明顯之副作用，主要與利巴韋林（ ribavirin)有關。利巴韋林（ribavirin)在目前建議劑量 下使1 〇至20%患者出現明顯之溶血現象，且該藥物既具 致畸性亦具胚胎毒性。即使現在有改善，仍有實質比例之 患者無法反應出持續降低之病毒載量5，顯然需要更有效 之HCV感染抗病毒療法。 200920372 有許多對抗病毒之硏究正在進行。此等硏究包括例如 應用反義寡核酸或核糖酶來抑制HCV複製。此外，直接 抑制HCV蛋白質且千璦病毒複製之低分子量化合物被視 爲用以控制 HCV感染的重要策略。在病毒標靶中， NS3/4a蛋白酶/螺旋酶及NS5b RNA-依賴性RNA聚合酶被 視爲新穎藥物最有可能之標靶6_8。 除了將病毒基因及其轉錄及轉譯產物定爲標靶之外， 亦可藉由將病毒複製所需之宿主細胞蛋白質定爲標靶，而 達到抗病毒活性。例如，Watashi等人9，顯示可藉由抑 制宿主細胞親環素達到抗病毒活性之方式。或者，強效 TLR7促效劑顯然於人類體內降低HCV血漿濃度1()。 就HCV及黃病毒科病毒之其他成員的全世界流行水 準且另外就有限之治療選擇性而言，極需要用以治療此等 病毒所致之感染的新穎有效藥物。 【發明內容】 提供一種式（η之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： a)當X係爲CR2或Ν時，Υ或Ζ中之一係爲〇，且 Y或Z中之另一者係爲N;或Y或Z中之一係爲 -8 - 200920372 N，且Y或z中之另一者係爲NRa; b) 當X係爲0、NRa或S(0)p (其中p爲0或時 ，γ或Z中之一係_爲N，且Y或Z中之另一者係 爲N或CR2 : c) 當X係爲N時’ ¥或Z中之一係爲〇，且¥或Z 中之另一者係爲N， L1係爲L3 = L2係爲鍵結或L3 ; L3係獨立地爲C3·6伸環院基或係爲Ci·5伸垸基’其 中該C 1 - 5伸院基之一或兩個-c Η 2 -基團係視情況 經-N R b -、- s -、- (c = 0)-或-0 -所置換，且視情況兩 個-CH2-基團一起形成雙鍵或參鍵，其限制條件爲 L3不含-0-0-、-S-Ο-或-S-S-基團，且其中該（^至 C 5伸垸基係視情況經一至三個獨立選自鹵基、院 基及螺環烷基之基團所取代；
Ra及Rb係獨立地爲Η、烷基或經取代之烷基； V或Τ中之一係爲Ν且V或Τ中另一者係爲CR3 ; Q係爲Ν或CR3 ; R1及R4係獨立地選自芳基、經取代之芳基、雜芳基 、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、 環院基及經取代之環烷基； R係獨•地選自氫、鹵基、院基、經取代之垸基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、胺 基、經取代之胺基、醯基胺基、羥基、烷氧基、 -9- 200920372 經取代之烷氧基、羧基、羧基酯、環烷基、經取 代之環烷基及氰基；且 R係獨立地選自氫、_基、胺基、經取代之胺基、 醯基胺基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、羧基、羧基酯、 環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基 、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之 雜環基、疊氮基、羥基、烷氧基、經取代之烷氧 基、醯基氧基、氰基、硫醇、烷硫基、經取代之 烷硫基及經取代之磺醯基。 亦提供一種醫藥組成物’其包含醫藥上可接受之載劑 及治療有效量之式（I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽 或溶劑合物。 亦提供製備式（I)化合物或其醫藥上可接受之鹽或 溶劑合物及其組成物及其治療使用之方法。某些具體實施 態樣中’提供一種治療患者至少部分由黃病毒科之病毒所 中介之病毒感染的方法，其包含將包含式（I)化合物或 其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之組成物投予該患者。某 些具體實施態樣中，該病毒感染係由C型肝炎病毒所中介 〇 以下內容進一步描述該等及其他具體實施態樣。 本案全文中’提及有關化合物、組成物及方法之各種 具體實施態樣。所述之各種具體實施態樣係用以提供各種 說明實例，不應解釋爲備擇種類之描述。而應注意的是本 -10- 200920372 發明所提供之各種具體實施態樣的描述可能具有重疊範圍 。本發明所討論之具體實施態樣僅供說明’而不限制本發 明之範圍。 ^ 應瞭解本發明所用之術語係僅用以描述特定具體實施 態樣，而不限制本發明之範圍。本說明書及以下申請專利 範圍中，提及許多術語，此等術語應定義爲具有以下意義 “烷基”係指具有1至10個碳原子且在某些具體實 施態樣中係1至6個碳原子之單價飽和脂族烴基。“ cx.y 烷基”表示烷基具有X至y個碳原子之基團。此術語係包 括用以例示之直鏈及分支鏈烴基，諸如甲基（CH3-)、乙 基（CH3CH2-)、正丙基（CHsCHiCH〗-)、異丙基（ (CH3)2CH-)、正 丁基（CH3CH2CH2CH2-)、異 丁基（ (CH3)2CHCH2-)、第二丁基（（ch3)(ch3ch2)ch-)、第 三丁基（（ch3)3c-)、正戊基（ch3ch2ch2ch2ch2-)及 新戊基（（CH3)3CCH2 -)。 “經取代之烷基”表示具有1至5個且於某些具體實 施態樣中係1至3個或1至2各選自以下取代基的烷基： 嫌基、經取代之烯基、炔基、經取代之块基、烷氧基、經 取代之院氧基、酿基、酸基胺基、酿基氧基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺硫基羰基、胺基羰基胺基 '胺硫 基親基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧 基、胺基擴醒基胺基、眯基、芳基、經取代之芳基、芳基 氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、疊 -11 - 200920372 氮基、殘基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基 氣基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代 之環丨兀基氧基 '環烷硫基、經取代之環烷硫基、胍基、經 取代之狐基、鹵基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基 、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基 經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、 雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基 、雑環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、螺環烷基、 s 03 Η、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫代 氨酸醋 '硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代 基係如本發明定義。 亞院基”或“伸烷基”表示具有1至1 〇個碳原子 且在某些具體實施態樣中係i至6個碳原子之二價飽和脂 族烴基。‘（Cu.v)伸烷基”表示具有^^至v個碳原子之 伸h基。亞烷基及伸烷基包括分支鏈及直鏈烴基。例如“ (C i -6 )伸院基”係表示包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、 2 -甲基伸丙基、伸戊基及諸如此類者。 “經取代之亞烷基”或“經取代之伸烷基，，表示具有 1至5個且於某些具體實施態樣中爲1至3個或1至2個 运自以下取代基之亞院基：院氧基、經取代之院氧基、酸 基、酿基胺基、醋基氧基、胺基、經取代之胺基' 胺基羰 基、fee硫基羯基、胺基鑛基胺基、胺硫基羯基胺基、胺基 羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基擴醯基胺 基、脒基、方基、經取代之芳基、芳基氧基、經取代之芳 -12- 200920372 基氧基、方硫基、經取代之芳硫基、暨氮基、竣基、殘基 酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環院基、 經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環 烷硫基、經取代之環烷硫基、狐基、經取代之胍基、鹵基 、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基、經取代之肼基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代之雜 環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經取 代之雜環硫基、硝基 '側氧基、硫酮、螺環烷基、s 〇 3 H 、經取代之磺醯基、磺醯基氧基、硫代酿基、硫代氰酸酯 、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如 本發明定義。 ‘‘稀基”係指具有2至1〇個碳原子且於某些具體實 施態樣中爲2至6個碳原子或2至4個碳原子，且具有至 少1個乙烯基不飽和（>c = c<)部位的直鏈或分支鏈烴基 。例如’ （CX_Cy)烯基表示具有X至y個碳原子之烯基 ’且係表示包括例如乙烯基、丙烯基、丨，3_ 丁二烯基及諸 如此類者。 經取代之烯基”係指具有1至3個取代基且某些具 體貫施態樣中爲1至2個取代基之烯基，該取代基係選自 院氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基、 烷基、經取代之烷基、炔基、經取代之炔基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺 基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯 -13- 200920372 基氧基卩女基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之芳基、 方基氧基、經取代之芳基氧基'芳硫基、經取代之芳硫基 、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基'(羧基酯）氧基、氰 基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環 烷基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、胍基、經取代 之胍基、_基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基 氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫 基、雜远、經取代之雜環、雜環氧基、經取代之雜環氧基 、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、s〇3h、經取代 之磺醯基 '磺醯基氧基、硫代醯基、硫醇、烷硫基及經取 代之k硫基，其中該等取代基係如本文所定義且其限制條 件爲任一羥基或硫醇取代基皆不連接於乙烯基（不飽和） 碳原子。 炔基”表示含有至少一個參鍵之直鏈單價烴基或分 支鏈單價烴基。術|吾“炔基，，亦意以包括具有„個參鍵及 —個雙鍵之烴^。趣，（c2-c6u基係表示包括乙炔 基、丙炔基及諸如此類者。 鮏取代之炔基係指具有1至3個取代基且某些具 體實施態樣中貞1至2個取代基之炔基，該取代基係選自 烷氧基、經取代之烷氧基 '醯基、醯基胺基、醯基氧基、 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺硫基羰基、胺基羰基胺基、胺硫 基簾基胺基、胺基麵氧基、胺基龍基、胺基觀基氧 基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基、經取代之芳基、芳基 -14- 200920372 氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、，餐 基、竣基酯、（竣基酯）胺基、（竣_ 環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧a 氧基、環院硫基、經取代之環院硫基、 基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜 、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經 雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經 、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝^ 之磺醯基、磺醯基氧基、硫代醯基、硫 代之烷硫基，’其中該等取代基係如本 條件爲任一羥基或硫醇取代基皆不連接 fct;氧基 係指基團-0 -院基，其 義。院氧基係包括例如甲氧基、乙氧基 氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁 “經取代之烷氧基”係指基團 ，其中經取代之烷基係如本文定義。 ‘‘醯基”表示基團H-C(〇)_、院基 院基-C(〇)-、稀基_c(〇)_、經取代之 基-C(O)-、經取代之炔基_c(〇)_、環院 之環垸基-C(O)-、芳基-c(0)_、經取代 取代之肼基-c(0)-、雜芳基_c(〇)_ 基-c(0)-、雜環_c(0)_及經取代之雜環 、經取代之烷基、烯基、經取代之綠基 炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基 签取代之芳硫基、翔 ;酯）氧基、氰基、 ;、經取代之環烷基 胍基、經取代之胍 芳基、雜芳基氧基 取代之雜芳硫基、 取代之雜環基氧基 ^、so3h、經取代 醇、烷硫基及經取 文所定義且其限制 於乙炔基碳原子。 中烷基係如本文定 、正丙氧基、異丙 莉基及正戊氧基。 (經取代之烷基） _C(G)_、經取代之 :烯基-c(o)-、炔 基-C(0)_、經取代 之芳基-c(o)-、經 、經取代之雜芳 -c(0)-，其中烷基 、快基、經取代之 、經取代之芳基、 -15- 200920372 經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代 之雜環係如本發明定義。醒基係包括“乙醯基，’ ch3c(o)·。 “醯基胺基”表示基團-NR2GC(0)院基、-NR2()C(0)經 取代之垸基、-NR2QC(〇)環院基、_NR2()C(0)經取代之環院 基、-NR2QC(0)烯基、_NR2QC(0)經取代之烯基 、-NR2gC(0)炔基、-NR2()C(〇)經取代之炔基、_nr2〇c(〇) 方基' -NR2GC(0)經取代之芳基、_nr2Gc(〇)雜芳基 、-NR2GC(0)經取代之雜芳基、_nr2〇c(〇)雜環 及-NR2()C(0)經取代之雜環，其中R2〇係爲氫或烷基且其 中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經 取代之炔基、環院基、經取代之環烷基，芳基、經取代之 方基、雜方基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係 如本發明定義。 “醯基氧基”係指基團烷基-c(〇)〇-、經取代之烷 基-c(0)0-、烯基_c(〇)〇_、經取代之烯基_c(〇)〇、炔 基C(0)0-、經取代之炔基_c(〇)〇_、芳基_c(〇)〇_、經取 代之方基-C(0)0-、環烷基_c(〇)〇·、經取代之環烷 基C(〇)〇-、雜方基_c(〇)〇·、經取代之雜芳基_c⑴）〇_、 雜環-c(0)0-及經取代之雜環_c(〇)〇_，其中烷基、經取代 之k基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環 烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 •工取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本文所定義。 “胺基”係指基團-NH2。 200920372 經取代之胺基”係指基團_NR2lR22 ,其中及 R22係獨立選自氫、院基、經取代之院基、稀基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環 k基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環 、經取代之雜環、-so”烷基' _s〇2_經取代之烷基 、-so”烯基、-S〇2_經取代之烯基、_s〇”環烷基 -S〇2·經取代之環丨兀基、_s〇2_芳基、_s〇2_經取代之芳基 、-so2-雜芳基、-so2-經取代之雜芳基、_s〇2_雜環 及-S Ο2 -經取代之雜環且其中R2 1及R2 2視情況與其所連接 之氮一起結合形成雜環或經取代之雜環基團，其限制條件 爲R21及R22非兩者皆爲氫’且其中烷基、經取代之烷基 、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、 經取代之環院基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明所定義。當 R21係爲氫且R22係爲烷基時，經取代之胺基在本文中有 時稱爲烷基胺基。當R21及R22係爲烷基時，經取代之胺 基在本文中有時稱爲二烷基胺基。當指稱經單取代之胺基 時，表示R21或R2 2係爲氫，但非兩者皆是。當指稱經二 取代之胺基時’表示R21及r22兩者皆不爲氫。 “涇基胺基”表不基團-NHOH。 “烷氧基胺基”表示基團-NHO-烷基’其中烷基係於 本文定義。 “胺基羰基”意指基團-C(0)NR23R24，其中R23及 R24係獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取 -17- 200920372 代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、 環院基、經取代之環院基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜
經取代之雜環、羥基、烷氧基 基、經取代之胺基及醯基胺基，且其中 與其所鍵結之氮一起結合形成雜環或經 經取代之烷氧基、胺 R 3及R24視情況 取代之雜環基團， 且其中 、經取 烷基、經取代之烷基、稀基、經取代之烯基、炔基 代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取 代之方基、雜芳基、經取代之雜芳基 雜環及經取代之雜 環係如本發明定義。 “胺基硫代羰基”意指基團_C(S)NR23R24，其中r2: 及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基 、塚烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環，且其中R23及R24視情況與其所鍵 結之氮一起結合形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基 雜方基、經取代之雜方基' 雜環及經取代之雜環係如本 發明定義。 月女基擬基肢基意指基團-NR2(>C(〇)NR23R24，其中 R 〇係爲氫或烷基且R23及R24係獨立地選自氫、烷基、 糸二取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 基、方基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜 方基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中 -18- 200920372 R23及R24視情況與其所鍵結之氮一起結合形成雜環或經 取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 院基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環係如本發明定義。 “胺基硫代羰基胺基”意指基團_NR2GC(；S；)NR23R24， 其中R2()係爲氫或烷基且R23及R24係獨立地選自氫、烷 基、經取代之垸基、嫌基、經取代之烧基、炔基、經取代 之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基 、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其 中R23及R24視情況與其所鍵結之氮一起結合形成雜環或 經取代之雜環基團，且其中烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之 環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基 、雜環及經取代之雜環係如本發明定義。 “胺基羰基氧基”意指基團_〇_c(〇)NR23R24，其中 R23及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基 、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之 方基環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳 基、雜環及經取代之雜環，且其中R23及r24視情況與其 所鍵結之氮—起結合形成雜環或經取代之雜環基團，且其 中k基I取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經 :代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係 -19- 200920372 如本發明定義。 胺基磺醯基”意指基團-S02NR23R24，其 R2係獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯 代之嫌基 '炔基、經取代之炔基、芳基、經取代 環院基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜 環及經取代之雜環，且其中R23及R24視情況與 之氮一起結合形成雜環或經取代之雜環基團，且 、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代 雜方基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環 明定義。 胺基磺醯基氧基”意指基團_〇_S〇2NR23R R及R係獨立地選自氫、烷基、經取代之烷 、經取代之烯基 '炔基、經取代之炔基、芳基、 芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取 基、雜環及經取代之雜環，且其中r23及R24視 所鍵結之氮一起結合形成雜環或經取代之雜環基 中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 取代之炔基' 環院基、經取代之環院基、芳基、 方基、雜方基、經取代之雜芳基、雜環及經取代 如本發明定義。 胺基磺醯基胺基意指基團-NR2Q-S02NR: 中r2°係爲氫或院基且尺23及R24係獨立地選自 、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 中R23及 基、經取 之芳基、 芳基、雜 其所鍵結 其中烷基 經取代之 之芳基、 係如本發 .24，其中 基、烯基 經取代之 代之雜芳 情況與其 團，且其 炔基、經 經取代之 之雜環係 23R24，其 氫、烷基 經取代之 -20- 200920372 块基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、 雜方基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環，且其中 R23及R24視情況與其所鍵結之氮一起結合形成雜環或經 取代之雜環基團’且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之稀基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 院基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環係如本發明定義。 ‘‘脒基”意指基團-C( = NR25)NR23R24，其中 R25、R23 及R24係獨立地選自氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經 取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基 、環烷基、經取代之環烷基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環及經取代之雜環，且其中R2 3及R24視情況與其所鍵 結之氮一起結合形成雜環或經取代之雜環基團，且其中烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基 '雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本 發明定義。 方基 或 Ar 係表示具有6至14個碳原子且無 環雜原子並具有單環（例如苯基）或多縮合（稠合）環（ 例如萘基或蒽基）之芳族基團。就具有不含環雜原子的芳 族及非芳族環之多環系統（包括稠合、橋連及螺環系統） 而言’當連接點位於芳族碳原子時適用術語“芳基”或“ Ar” （例如5,6,7,8四氫萘-2 -基係爲連接點位於芳族苯 環之2-位置的芳基）。 -21 - 200920372 ‘經取代之芳基”表示經1¾ 8個且於某些具體實施 態樣中爲1至5個、3個或1S 2個選自以下之取代 基所取代的芳基：自基、經取代之院基、儲基、經取代之 烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基' 醯基、醯基胺基、醯基氧基、胺基、經取代之胺基、胺基 羰基、胺硫基羰基、胺基羰基胺基、胺硫基羰基胺基、胺 基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基 胺基、脒基、芳基、經取代之芳基、芳基氧基、經取代之 芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、疊氮基 '羧基、羧 基酯、（竣基酯）胺基、（竣基酯）氧基、氰基、環院基 、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基' 環烷硫基、經取代之環烷硫基、胍基、經取代之胍基、鹵 基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基 '經取代之肼基 雜方基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳 基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、雜環、經取代之 雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環硫基、經 取代之雜環硫基、硝基、S〇3H、經取代之磺醯基磺醯 基氧基、硫代醯基、硫代氰酸酯、硫醇、烷硫基及經取代 之院硫基’其中該等取代基係於本文中定義。 方基氧基”係指基團-0-芳基，其中芳基係如本文 所定義’係包括例如苯氧基及萘氧基。 “經取代之芳基氧基”意指基團-0-(經取代之芳基 )’其中經取代之芳基係如本文所定義。 “芳硫基”意指基團-S-芳基，其中芳基係如本文所 -22- 200920372 定義。 “經取代之芳硫基”係指基團-S-(經取代之芳基） ’其中經取代之芳基係如本文所定義。 “疊氮基”表示基團_N3。 “讲基”表示基團-NHNH2。 “經取代之肼基”表示基團-NR26NR27R28，其中R26 、R27及R28係獨立地選自以下基團：氫、烷基、經取代 之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳 基、經取代之芳基、羧基酯、環烷基、經取代之環烷基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環、經取代之雜環 、-S Ο 2 -垸基、-S Ο 2 -經取代之院基、-S Ο 2 -燦基、-S Ο 2 -經 取代之烯基、-S02_環烷基、-S〇2_經取代之環烷基 、-S02-芳基、_S02-經取代之芳基、-so2-雜芳基 、-S〇2_經取代之雜芳基、_s〇2_雜環及-S〇2-經取代之雜環 ，且其中R27及R28係視情況與其所鍵結之氮一起結合形 成雜環或經取代之雜環基，其限制條件爲R27及R28非兩 者皆爲氫且其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之嫌 基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳 基、經取代之芳基'雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經 取代之雜環係如本發明定義。 “氰基”或“腈”表示基團-CN。 “羰基”係表示二價基團- C(〇)_，其等同於 -c( = o)-。 “羧基’’或“羧基”表示-c ο ο Η或其鹽。 -23- 200920372 “羧基酯”或“羧基酯”係表示基團-C(0)0-烷基 、-c(〇)〇-經取代之烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-經取代 之烯基、-c(〇)〇_炔基、-C(0)0_經取代之炔基 、-C(0)0-芳基、-C(0)0jf取代之芳基、-C(〇)〇_環烷基 ' _c(0)0_經取代之環烷基、-c(0)0-雜芳基、-c(0)0-經 取代之雜方基、-C(0)〇-雜環及- C(〇)〇_經取代之雜環，其 中院基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經 取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之 芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係 如本發明定義。 (竣基酯）胺基”表示基團-NR2Q-C(0)0 -烷基、 -NR/u-C(0)0-經
環係如本發明定義。
、-0-C(0)0-稀基、·〇_ς;(〇)〇_ 經 -◦-c(o)〇•經取代之烷基、 表示基團-〇-C(o)〇-烷基、 -24- 200920372 取代之烯基、_ 〇 - c (Ο) Ο -炔基、·◦ - c (〇) ◦-經取代之炔基 、-0-C(0)0_芳基、-0-C(0)0_經取代之芳基 、-o-c(o)〇_環烷基、-0-C(0)0_經取代之環烷基 、-o-c(o)0_雜芳基、_〇_c(〇)〇_經取代之雜芳基 、-0_C(0)0-雜環及_〇-C(〇)〇_經取代之雜環，其中烷基、 經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 基、環烷基、經取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜 芳基、經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環係如本發明 定義。 環院基”表示具有單環或多環（包括稠合、橋連及 螺環系統）而有3至14個碳原子且無環雜原子之飽和或 部分飽和環狀基團。就具有不含環雜原子之芳族及非芳族 環的多環系統而言，當連接點位於非芳族碳原子上時，適 用術語“環烷基”（例如5，6,7，8，-四氫萘-5 -基）。術語 “環烷基”係包括環烯基。環烷基的實例係包括例如金剛 烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基及環己烯基。“ Cu-V環烷基”表示具有u至v個碳原子之環烷基。 “環烯基”表示具有至少一個 ><：=(：<環不飽和部位之 部分飽和環烷基環。 “伸環烷基”係表示如本文定義之二價環烷基。環烷 基之實例係包括具有三至六個碳環原子之基團，諸如伸環 丙基、伸環丁基、伸環戊基及伸環己基。 “經取代之環烷基”表示具有1至8個或1至5個或 於某些具體實施態樣中爲1至3個選自以下取代基之如本 -25- 200920372 文疋我的環院基：側氧基、硫酮、院基、經取代之院基、 稀基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經 取代之垸氧基、醯基、醯基胺基、醯基氧基'胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺硫基羰基、胺基羰基胺基、胺硫 基鑛基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧 基、胺基磺醯基胺基、脒基、芳基'經取代之芳基、芳基 氧基、經取代之芳基氧基、芳硫基、經取代之芳硫基、疊 氮基、錢基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基 、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代 之環院基氧基、環烷硫基、經取代之環烷硫基、胍基、經 取代之胍基、鹵基、羥基、羥基胺基、烷氧基胺基、肼基 、經取代之肼基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基 、經取代之雜芳基氧基、雜芳硫基、經取代之雜芳硫基、 雜環、經取代之雜環、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基 、雜環硫基、經取代之雜環硫基、硝基、s〇3h、經取代 之細醯基、擴醯基氧基、硫代藤基、硫代氰酸醋、硫醇、 院硫基及經取代之烷硫基，其中該等取代基係如本發明定 義。術語“經取代之環烷基”係包括經取代之環燒基。 “環院基氧基”表示-0-環烷基’其中環烷基係如本 文所定義。 經取代之環院基氧基表不-0 -(經取代之環院基） ’其中經取代之環烷基係如本文所定義。 “環院硫基”表示-S-環烷基’其中環烷基係如本文 所定義。 -26- 200920372 經取代之環烷硫基”係表示_s_ (經取代之環烷基 )° “胍基”意指基團-N H C (= N Η > N H 2。 經取代之胍基係表示-nr29c(=nr29)n(r29)2,其 中各R29係獨立選自氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經 取代之芳基' 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基及經取代 之雜環基，且連接於共同胍基氮原子之兩R29基團視情況 與其所鍵結之氮一起結合形成雜環或經取代之雜環基團， 其限制條件爲至少一 R29不爲氫，且其中該等取代基係如 本發明定義。 “鹵基”或“鹵素”係指氟、氯、溴及碘。 “鹵院基”表示烷基經1至5個或於某些具體實施態 樣中爲1至3個鹵基所取代。 “鹵烷氧基”表示烷氧基經1至5個或於某些具體實 施態樣中爲1至3個齒基所取代。 “羥基”意指基團-OH。 “雜芳基”表示具有1至14個碳原子及1至6個選 自氧、氮及硫之雜原子的芳族基團，包括單環（例如咪哩 基）及多環系統（例如苯并咪唑-2-基及苯并咪唑-6 -基） 。就具有芳族及非芳環之包括稠合、橋連及螺環系統的多 環系統而言’若至少有一環雜原子且連接點係位於芳族環 之原子上，則適用術語“雜芳基”（例如1,2，3,4 -四氫喹 啉-6-基及5,6,7,8 -四氨嗤啉-3-基）。於某些具體實施態 樣中，雜芳基之氮及/或硫環原子（等）係視情況經氧化 -27- 200920372 ’以提供N-氧化物（Ν— Ο )、亞磺醯基或磺醯基部分。 詳言之，術語雜芳基包括但不限於吡啶基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基 '異噻唑基、三唑基、咪唑基、異噁唑基、吡 咯基、耻唑基、嗒嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、四氫苯并 呋喃基、異苯并呋喃基 '苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯 并二哩基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基 '喹啉基 '四 氫喹啉基、異喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并異 噁唑基或苯并噻吩基。 經取代之雜芳基”表示經1至8個或於某些情況下 1至5個或i至3個或丨至2個的取代基所取代之雜芳基 ’該取代基係選自針對經取代芳基所定義之取代基。 ‘雜芳基氧基”表示_〇-雜芳基，其中雜芳基係如本 文所定義。 經取代之雜芳基氧基”表示基團-〇 -(經取代之雜 芳基）’其中經取代之雜芳基係如本文所定義。 雜芳硫基”表示基團-S-雜芳基，其中雜芳基係如 本文所定義。 經取代之雜芳硫基”表示基團-S-(經取代之雜芳 基）/、中經取代之雜芳基係如本文所定義。 雜環或“雜環”或“雜環烷基”或“雜環基，，表 不具有1至14個碳原子及1至ό個選自氮、硫及氧之雜 原子的飽和或部分飽和環狀基團，且係包括單環及多環系 統包括稠α、橋連及螺環系統。就具有芳族及/或非芳 族環之多環系統而言 術語“雜環” 雜環” “雜環 -28- 200920372 丈兀基或雜環基係適用於至少有一環雜原子且連接點 係位於非芳族環之原子上（例如1，2,3,4_四氫嗤啉-3_基、 5，6,7,8 -四氫喹啉-6 -基及十氫喹啉-6-基）。於某&具體實 施態樣中’雜環基之氮及/或硫環原子（等）係視情況經 氧化，以提供N-氧化物、亞磺醯基、磺醯基部分。詳言 之’雜環基包括但不限於四氫哌喃基、哌啶基、N_甲基哌 啶-3-基、哌曝基' N-甲基吡咯啶_3_基、3 _毗咯啶基、2_ 啦略啶酮-1-基、嗎啉基及吡咯啶基。表示碳原子數之字 首（例如C3-C1G)係表示雜環基部分中除雜原子數以外之 碳原子總數。 ‘‘經取代之雜環”或“經取代之雜環”或“經取代之 雜環烷基”或“經取代之雜環基，，表示經丨至5個或某些 具體實施態樣中之1至3個如同經取代之環烷基所定義之 取代基所取代的如本文定義之雜環基。 ‘‘雜環基氧基”表示基團_〇_雜環基，其中雜環基係 如本文所定義。 經取代之雜環基氧基”表示基團_ 〇 _ (經取代之雜 環基），其中經取代之雜環基係如本文所定義。 “雜環硫基”表示基團_S_雜環基，其中雜環基係如 本文所定義。 ‘‘經取代之雜環硫基”表示基團_s_ (經取代 基）/、中經取代之雜環基係如本文所定義。 雜環及雜芳基之實例係包括但不限於吖丁啶、 咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲哚嗪、 之雜環 吡咯、 異吲哚 -29- 200920372 、吲哚、二氫吲哚、吲唑'嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、 酞嗓、萘基吡陡、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、喋D定、咔唑、 昨琳、菲陡、吖B定、菲咐、異噻哩、吩嚷、異嚼唑、吩口惡 嗪、吩噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、酞 醯亞胺、1，2,3,4 -四氫異唾啉、4,5,6,7 -四氫苯并[b]噻吩、 噻唑、噻唑啶、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫代嗎啉 基（亦稱爲噻嗎啉基）、：1，1 -二側氧基硫代嗎啉基、哌啶 基、D比略陡及四氫呋喃基。 硝基 係指基團-Ν Ο 2。 “側氧基”表示原子（ = 0)。 “氧化物”表示一或多個雜原子之氧化形成的產物。 實例包括N-氧化物、亞颯及颯。 “螺環烷基”表示藉以具有2至9個碳原子之伸烷基 置換位於同一碳原子上之兩個氫原子所形成的3至10員 環狀取代基，例示以下結構，其中此處所示連接於波紋線 標示鍵結之亞甲基係經螺環烷基所取代：
“磺醯基”係表示二價基團-s(o)2-。 “經取代之磺醯基”意指基團-S02-烷基、-S02·經取 代之烷基、-S〇2-烯基、-S02-經取代之烯基、-S02-炔基 、-S02-經取代之炔基、-S02-環烷基、-S02-經取代之環烷 -30- 200920372 基、-SO”芳基、-so”經取代之芳 、-S02-經取代之雜芳基、_s〇2_雜環、 ’其中烷基、經取代之烷基、烯基、經 、經取代之炔基、環烷基、經取代之環 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 環係如本發明定義。經取代之磺醯基 基- S〇2-、苯基-8〇2_及4_甲基苯基4〇2 ‘‘擴醯基氧基”意指基團_0S02_^ 之焼基、-OS〇2_烯基、_〇8〇2_經取代之 基、-oso2-經取代之環烷基、_〇s〇2_芳 之方基、-0S02-雜芳基、-〇s〇2_g 、-〇s〇2_雜環' _08〇2_經取代之雜環， 之院基、烯基 '經取代之烯基、炔基、 太兀基、經取代之環院基、芳基、經取代 經取代之雜芳基、雜環及經取代之雜環 硫代醯基”表示基團 代之烷基-C(s)-、烯基_c(s)_、經取代 基-c (S)-、經取代之炔基_ c (s )…環院 環烷基-c(s)-、芳基-c(s)_、經取代之 基-C(s)-、經取代之雜芳基-(：(8)_、雜写 雜環-c(s)-，其中烷基、經取代之烷基 烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 經取代之雜環係如本發明定義。 基、-S 〇 2 -雜芳基 • S Ο2 -經取代之雜環 :取代之嫌基、块基 :院基、芳基、經取 雜環及經取代之雜 係包括基團諸如甲 • 〇 :基、-Ο S Ο 2 -經取代 烯基、-0S02-環烷 基、-Ο S Ο 2 -經取代 經取代之雜芳基 其中烷基、經取代 經取代之炔基、環 之芳基、雜芳基、 係如本發明定義。 烷基-c(s)-、經取 之烯基- c(s)-、炔 £ -C(S)-、經取代之 芳基-c(s)-、雜芳 震-C(s)-及經取代之 、烯基、經取代之 、經取代之環烷基， :之雜芳基、雜環及 -31 - 200920372 “硫醇”係指基團-S Η。 “烷硫基”係指基團-S -烷基，其中烷 疋我° 經取代之院硫基”係指基團-S -(經 ’其中經取代之烷基係如本文定義。 “硫代羰基”係指二價基團-C(s)-，等I “硫酮”係指原子（ = s)。 “硫代氰酸酯”表示基團-SCN。 本發明所使用之“化合物”及“化合物 發明所揭示之通式所涵蓋之化合物、該通式 該通式及子式內任一形式化合物，包括該化 等之消旋物、立體異構物及互變異構物。 “消旋物”表示鏡像異構物之混合物。 化合物之“溶劑合物”或“溶劑合物等 於化學計量或非化學計量之溶劑的化合物， 如前文定義。化合物之溶劑合物係包括所有 溶劑合物。某些具體實施態樣中，溶劑係爲 性且/或可接受微量投予人類。適當之溶劑 “立體異構物”或“立體異構物等”係 立體中心之對掌性相異的化合物。立體異構 異構物及非鏡像異構物。 “互變異構物”係表示化合物之質子位 形式，諸如烯醇-酮及亞胺-烯胺互變異構物 連接於環-NH -部分及環=N -部分之環原子的 基係如本文所 取代之烷基） 司於· C (= S )-。 等”係表示本 之任一子式及 合物及化合物 ”係表示鍵結 其中化合物係 形式化合物之 揮發性、非毒 包括水。 表不一或多個 物係包括鏡像 置相異的交替 ，或含有同時 雜芳基的互變 -32- 200920372 異構形式，諸如吡唑、咪并咪唑、三唑及四哩。 “醫藥上可接受之鹽，，係指係自技術界熟知之各種有 機及無機相對離子衍生之醫藥上可接受之鹽’該離子·彳系僅 供例示地包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨及四烷基敍’且當分子 含有鹼性官能性時，係爲有機或無機酸之鹽’諸如鹽酸鹽 、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸 鹽及草酸鹽。適當之鹽係包括P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts
Properties, Selection，and Use ; 2002 所描述者。 患者”係指哺乳類且包括人類及非人類哺乳類。 “進行治療”或“治療”患者之疾病係指1 )預防易 罹患或尙未顯示疾病症狀之患者發生疾病；2 )抑制疾病 或遏止其發展；或3)減輕疾病或使之復原。 除非另有陳述，否則本發明未明確定義之取代基命名 係藉由命名官能性之末端部分，接著是朝向連接點方向的 相關官能性來達成。例如，取代基“芳基烷基氧基羰基” 係指基團（芳基）-(院基）-〇_C(〇)-。 已知在前文定義之所有經取代基團中，藉由定義本身 具有其他取代基之取代基（例如具有經取代之芳基作爲取 係爲三。例如，經取代之芳基由 續取代係限制於-經取代之芳基_ 代基之經取代之芳基，其本身 該取代基進一步經由經取代之 物不包括於本文中。該等情況 經由經取代芳基所取代，而 方基取代等）所達成之聚合 下，該等取代基之最大數目 兩個其他經取代芳基所連 (經取代之芳基）-經取 -33- 200920372 代之芳基。 相同地’已知前文定義不包括不容許之取代模式（例 如經5個氟基取代之甲基）。該等不容許之取代模式係熟 習此技術者所熟知。 是故，提供一種式（I )之化合物：
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： a) 當X係爲CR2或N時，Y或Z中之一係爲〇，且 Y或Z中之另一者係爲N;或Y或Z中之〜係爲 N，且Y或Z中之另一者係爲NRa; b) 當X係爲Ο、NRa或S(0)p (其中P爲〇或1 )時 ，丫或Z中之一係爲N，且Y或Z中之另〜者係 爲N或CR2 ; c) 當X係爲N時，Y或Z中之一係爲〇’且Y或Z 中之另一者係爲N; L 1係爲L3 ; L2係爲鍵結或-L3 ; L3係獨立地爲C3-6伸環烷基或係爲C!_5伸烷基，其 中該C!.5伸烷基之一或兩個-CH2-基團係視情況經-NRb-、-S-、-(C = 0)-或-〇-所置換，且視情況兩個-CH2-基團一 起形成雙鍵或參鍵’其限制條件爲L3不含-0-0-、 -34- 200920372 或-S-S-基團’且其中該Ci至c5伸烷基係視情況經—至s 個獨立選自_基、烷基及螺環烷基之基團所取代； —R及Rb係獨立地爲Η、烷基或經取代之烷基； V或Τ中之—係爲ν且ν或τ中另—者係爲CR3 ; Q係爲Ν或cr3; R及r4係獨立地選自芳基、經取代之芳基、雜芳基 、經取代之雜芳基、雜環基、經取代之雜環基、 環院基及經取代之環烷基； R係獨立地選自氫、鹵基、烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、胺 基、經取代之胺基、醯基胺基 '羥基、院氧基、 經取代之烷氧基、羧基、羧基酯、環烷基、經取 代之環院基及氰基；且 R3係獨立地選自氫、鹵基、胺基、經 μ代/21妝基、 醯基胺基、烷基、經取代之烷基、烯 柿基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、羧篡 Α基、羧基酯、 環焼基、經取代之環烷基，芳基、經取 八之方基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環基、 經取代之雜 環基、疊氮基、羥基、烷氧基、經 驭代之烷氧基 經取代之烷 、醯基氧基、氰基、硫醇、烷硫基、 硫基及經取代之磺醯基。 之醫藥上可 某些具體實施態樣中，提供一種式（I ) 接受之鹽的化合物。 某些具體實施態樣中，提供一種式（η &溶劑合物 -35 200920372 的化合物。某些具體實施態樣中’該溶劑合物係爲式（j )之醫藥上可接受之鹽的溶劑合物。 -某些具體實施態樣中，Q係爲CR3。某些具體實施態 樣中，R3係選自氫及低碳烷基。某些具體實施態樣中， R3係爲氫。 某些具體實施態樣中，Q係爲N。 某些具體實施態樣中，V係爲N且T係爲CR3。某些 具體實施態樣中，當V係爲N且T係爲C R3時，R3係選 自氫及低碳烷基。某些具體實施態樣中，當V係爲N且 T係爲CR3時，R3係爲氫。 某些具體實施態樣中，V係爲CR3且T係爲N。某些 具體實施態樣中，當V係爲CR3且T係爲N時，R3係選 自氫及低碳烷基。某些具體實施態樣中，當V係爲CR3 且T係爲N時’ R3係爲氨。 某些具體實施態樣中，提供係爲式（II)之式（I) 化合物
或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中1133及R3b係獨 立地爲R3，且其中R1、R3、R4 ' X、γ、Z、及L2係如 式（I )所定義。 有關前述具體實施態樣之各種特徵係描述於下文。此 200920372 等特徵在使用於不同取代基或變數時，可彼此組合或胃# 案所述之任何其他具體實施態樣組合。某些具體實施態樣 中，提供具有以下一或多項特徵的式（I)或（11)化合 物。 某些具體實施態樣中，X係爲CR2，γ係爲〇且z係 爲N。某些具體實施態樣中，X係爲CR2，γ係爲n且Z 係爲0。某些具體實施態樣中，Y係爲N且z係爲0。某 些具體實施態樣中，X係爲N。 某些具體實施態樣中，X係爲CR2。某些具體實施態 樣中，X係爲CH。 某些具體實施態樣中，當X係爲CR2或N時，X、Y 及Z所形成之環係選自下列者，其中虛線表示連接至R1 之點且粗線表示連至化合物其餘部分之接點： R2 R2 R2
某些具體實施態樣中，當X係爲〇、NRa或s(0)p ( 其中P爲0或1)時，X、Y及Z所形成之環係選自下列 者： -37- 200920372
某些具體實施態樣中，X、Y及Z所形成之環係爲
某些具體實施態樣中，L1係爲Cl3伸烷基，其中該 c 1 -3伸烷基之一或兩個-c Η 2 -基團係視情況經以下基團所
C!至C3伸 烷基係視情況經一至三個獨立選自鹵基及低碳烷基之基團 所取代。某些具體實施態樣中，L1係爲視情況經一至三 個鹵基所取代之C^3伸烷基。某些具體實施態樣中，L1 係爲Cu伸院基。某些具體實施態樣中’ li係爲ch2。 某些具體實施態樣中，L2係爲鍵結。 某些具體實施態樣中，Ri係爲經取代之苯基或經取 代之雜芳基。某些具體實施態樣中，Ri係爲苯基或雜芳 基，其各經至少—個選自以下之基團所取代：烷基、鹵烷 基及視情況經取代之烷氧基。某些具體實施態樣中，Rl 係爲苯基或雜芳基，其各經至少一個選自以下之基團所取 代：低碳院基' CF3及視情況經取代之甲氧基。某些具體 實施％樣中，R 1係爲經至少一個選自以下之基團所取代 -38 - 200920372 的苯基：低碳烷基、CF3及視情況經取代之申氧基。某些 具體實施態樣中，Ri係爲經至少一個選自以下之基團所 取代的苯基-:低碳烷基、CF3及R5-CH2〇-，其中R5係爲 視情況經取代之雜芳基。某些具體實施態樣中，R 1係爲 經至少一個選自以下之基團所取代的苯基：低碳院基、 CF3及R5-CH2〇_ ,其中R5係爲視情況經取代之吡啶基。 某些具體實施態樣中’ Ri係爲經至少一個選自以下之基 團所取代的苯基：低碳烷基、CF;及R5-CH2〇_，其中R5 係爲批陡基。 某些具體實施態樣中，R1係爲經取代之苯基或經取 代之雜芳基。某些具體實施態樣中，R1係經至少一鹵院 基（諸如CF3基團）所取代。 某些具體實施態樣中，R4係爲經取代之苯基或經取 代之雜芳基。某些具體實施態樣中，R4係經至少一鹵烷 基（諸如至少一氟基）所取代。某些具體實施態樣中，R4 係爲經至少一氟基取代之苯基。某些具體實施態樣中，R4 係爲2,3 -二氟苯基。 某些具體實施態樣中，R3或R3b係爲氫。 某些具體實施態樣中，R3a係爲氫。 亦提供選自表1之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶 劑合物。 -39- 200920372 表1 化合物# 結構 名稱 101 F F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-氟-2-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 102 ^-o^ravbF 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-異丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 103 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-5H-咪哗并[4,5-d]嗒嗪 104 5-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪 105 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 106 5-[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2·(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 107 <Γ〇：Λ 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-戊氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 -40 - 200920372 108 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪嗤并[4,5-d]嗒嗪 109 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 110 5-[3-(4-乙氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 111 2-(2-氟-苯基)-5-(3-苯基-異噁哩-5-基甲基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 112 ^^rccyb 2-(2-氛-本基)-5-[3-(4-異丙氧基_ 苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 113 5-[3-(4-氯-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 114 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2_(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -41 - 200920372 115 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-氟-2-三氟 甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 116 5-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 117 2-(2-鐘(-苯基)-5-[3-(4-丙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪 119 HjN )^€ΓΟ：Ά F 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-(1]嗒嗪-2-基}-苯基胺 120 :^<^cr〇^c〇 F 2-苯并[b]噻吩-2-基_5-[3-(2,4-雙- 三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 121 F^cn〇：>^ F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 122 ^-cro：:^s F 5-[3_(2,4·雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-噻吩-3-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -42- 200920372 123 F 5-[3-(2,4-雙_三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(3,5-二甲基-異 噁唑-4-基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 124 F-)^F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-3-甲氧 基-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 125 F^cr〇c:^p F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2-甲氧基-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 126 F^cr〇：；vp 〆 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-鄰-甲苯基-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪 127 s/( Xx^〇；vd 2-(3-氟-苯基)-5-[3-(4-丙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 128 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]_2-(4-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -43- 200920372 129 5-[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(3-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 130 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 螺口坐-5-基甲基]-2-(3-鏡(-本基)· 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 131 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 132 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,4-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 133 0 ；)^€Γ〇Λ F 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)- 異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5叫嗒嗪-2-基}-苯醯胺 134 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-2-基}-酚 -44 - 200920372 135 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 136 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(1Η-吲哚-4-基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 137 F 1-(3-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-2-基}-4-氟-苯基)-乙 酮 138 2-(4-甲氧基-苯基)-5-[3-(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 139 f^ct〇：v€Ph F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(1Η-吲哚-5-基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 140 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,6-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -45- 200920372 141 5-[3-(4-丁氧基-本基)-異嚷哩-5_ 基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 142 ΡΚΚΓ〇：;κ) F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-呋喃-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 143 F 5-[3-(2+雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-噻吩-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 144 2-呋喃-2-基-5-[3-(4-丙氧基-苯基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 145 2-(4-氣-本基)-5-[3-(4-丙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 146 Ν^〇^τα:^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-吡啶-4-基乙炔基-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 147 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,4,5-三氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -46- 200920372 148 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡11定-4-基甲氧基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 149 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 150 V F 5-[3-(3,4_雙-二氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 151 r 5-[3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二 氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 152 ^locrcc^y 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(4-甲 基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-異噁 唑-5-基甲基} -5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 153 0 F Ν"^ταιΛ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-咪唑-1- 基甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪 154 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(1 -甲 基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 -47- 200920372 155 2-(2,3-二氟-苯基)-5-(3-吡啶-4-基-異噁唑-5-基甲基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 156 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-嗎啉-4- 基甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 157 q-ch^〇^f 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-哌啶-l-基甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 158 Q、^cr〇^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(2-吡 略D疋-1-基-乙氧基)-本基]-異嚼 唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 159 3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁哩-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸 160 O 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-氟-2-三 氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 161 [2-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺 -48- 200920372 162 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸 163 一0 5-[3-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-2_(2,3-二 氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 164 F 5-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 165 Cl 5-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪 166 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-5-甲氧基-酚 167 5_[3-(2,2·二氟-苯并[1,3]間二氧 雜環戊烯-5-基)-異噁唑-5-基甲基 ]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪 -49- 200920372 168 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(3-氟-4-三 氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 169 0 F 5-[3-(2,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 170 F^F^crocvbF 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(l，l，2,3,3,3-六氟-丙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪 171 ；^crCO^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-2-甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 172 2-(2,3-_·Μ_ 苯基)-5-{3-[4-(卩比陡-2-基甲氧基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5Η-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 173 5-[3-(4-苄氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪 174 v<^CT〇：>^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-2-三氟曱基-苯基)-異噁唑-5_ 基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -50- 200920372 175 H F 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(1,1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-異噁 唑-5-基甲基} -5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 - 176 5-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-異噁 唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 177 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-甲基-4- 三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基 甲基]-5H-咪嗖并[4,5-d]嗒嗪 178 〇ν^τα^ 2- (2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(卩比 II定- 3- 基氧基甲基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪哗并[4,5-d]嗒嗪 179 C^Ocrco^ 2- (2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡啶- 3- 基甲氧基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 180 z>^〇^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 181 vycTOC；^ 4-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -51 - 200920372 182 Cl 5-[3-(2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 183 5-[3-(2-丁基-3H-咪唑-4-基)-異噁 唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 184 S^rcc^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基)-異噁唑-5-基 甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 185 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2,5-二甲 基-嚼唑-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 186 ^^cno：:>^ 5-[3-(4-丁基-2-二氣甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 187 2-(2,3-二氟-苯基)-5-(3 -對-甲苯 基-異噁唑-5-基甲基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 -52- 200920372 188 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-乙基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 - 189 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-丙基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 190 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-異丁 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 191 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-戊基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 192 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁哩- 3-基}-苯氧基)-丁酸甲酯 193 一^cro^ 3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁哩-3 -基}-苯氧基)-丙-1 -醇 194 -O^-cTOC^tt 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(4-甲 基-喊嗪-1-基)-苯基]-異嚼哩-5-基 甲基}-5H-咪哩并[4,5-d]塔嗪 -53- 200920372 195 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(2-甲 氧基-乙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗉 196 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(2-嗎 啉-4-基-乙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 197 1-0 5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲酸丙酯 198 〇/ 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯 199 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-硝基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 200 5-[3-(4-溴-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-2-(2,3_二氟-苯基)_5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 201 5-[3-(4-丁基-苯基)-異噁唑-5-基 甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 -54- 200920372 202 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 203 F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 204 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(3-氟-吡 啶-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 205 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(6-三氟甲 基-吡啶-3-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 206 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(3-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異喔哩-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 207 F'^cr〇CvbF 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(3-氟- 丙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基 }-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 208 (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基} •本基)-—甲基-胺 209 4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸甲酯 -55- 200920372 210 'ο 3-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸甲酯 211 〇 / ^r〇^F 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸甲酯 212 N 3-{5·[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-节腈 213 4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-辛腈 214 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲 氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 215 °K-o^rcc^ (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}_苯氧基)-乙酸甲酯 216 /'^^rccybF [3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5·基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺 -56- 200920372 217 Q w 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡 D定-2-基氧基)-苯基]-異噁唑_5-基甲 基}-511-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 218 -ν^ο^γ〇：Λ (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-卞基)-—甲基-胺 219 〇v^x〇：)^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-吡咯 啶-1-基甲基-苯基)-異噁唑-5-基 甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 220 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-乙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 221 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 222 5-[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪 223 F^cr〇：:v〇 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-苯基-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 224 ΧΌ：λΌ 2-本基-5-[3-(4-丙氧基-本基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 -57- 200920372 225 5-[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-苯基-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 226 FK^Cc：>-bF 5-{1-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基]-乙基}-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 227 F F Ρ^^Οχ〇：ΛΡ 5-{1-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基]-1-甲基-乙基 二氟-苯基 )-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 228 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 229 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-甲氧 基-苯基HU, 4]噁二唑-2-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 230 F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-三氟甲 基-苯基)-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -58- 200920372 231 F^^〇：：v〇 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2_吡啶-2-基_511-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 232 a 5-[2-(4-氯-苯基)-1Η-咪唑-4-基甲 基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H_咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 233 〆F 6-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-6H-咪唑并[4,5-d]嗒曉-4-基胺 234 F^CKrp：y^F rsH 2-(2,3-二氟-苯基)-6-[3-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺 235 nh2 2-(2,3-二氟-苯基)-6-[3-(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺 236 NH, 2-(2,3-二氟-苯基)-6-[3-(2-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺 -59- 200920372 237 NH2 f 543-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-5印咪唑并[4,5-(1]嗒曉-4,7-二胺 238 Cl 5-[5-(4-氯-苯基)-噁唑-2-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 239 5-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲 基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 240 2-(2-氟-苯基)-5-[5-(4-甲氧基-苯 基)-[1,2,4]噁二唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 241 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 242 F^-mrav^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-三氟甲 氧基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 243 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -60- 200920372 244 5-[5-(4-丁基-苯基)-異噁唑-3-基 甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 245 :^cT〇^ 2-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)·異 噁唑-5-基甲基]-6-(2,3-二氟-苯基 )-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪 246 6-(2,3-二氟-苯基)-2-[3-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪 247 6-(2,3-二氟-苯基)-2-[3-(2-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪 248 F F {5-[3-(2,4-雙-三贏甲基-苯基)-異 噁哩-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-苯基-胺 249 F F fVcTctO^0。 5-p-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-嗎啉-4-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 250 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-哌啶-1 -基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -61 - 200920372 251 々 r〇 苄基-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪-2-基Η安 252 F 苄基-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5Η-咪唑并 [4,5-(1]嗒嗪-2-基}-甲基-胺 253 j^cra^g 1-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5Η-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-2-基}-1,2,3,4-四氫-喹 咐 254 ;>^cro：v^ F {5-[3-(2,4-雙-三氧甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(2-氟-节基)-胺 255 F {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(2,3-二氧-苄基)-胺 256 f/^C^C0"hn-\_q F {5-[3-(2,4-雙-三氣甲基-苯基)-異 噁唑_5_基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-苯乙基-胺 257 ff^^CTO^〇3 F 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-幻嗒嗪-2-基}-1，2,3,4-四氫-異 喹啉 -62- 200920372 258 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(1-苯基-乙基)-胺 259 :>^crco^ {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-二氫茚-1-基-胺 260 )^cro：:1 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(l,2,3,4-四氫-萘-1-基 )-胺 261 ；)^5ται^ο〇 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(1,3-二氫-異吲 哚-2-基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 262 F F FK>Vp：；y^F OH 6-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-6H-咪唑并[4,5-d]嗒曉-4-醇 263 0 ^Wra:^F 3-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸 264 4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸 -63- 200920372 265 HO F F (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯氧基)-乙酸 266 HO F F 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)_咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-5-甲氧基-苯甲酸 267 O F F 5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲酸 268 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4，-甲氧 基-聯苯-4-基)-異S惡哗-5-基甲某]· 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 269 2-(2,3-二氟-苯基)-5识4,-丙氧 基-聯苯-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 270 0 \~\ 0 F F 5-{5-[2_(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-义(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-丙氧 基-苯醯胺 271 H ^：K-^ra；vbF N-環丙基-2-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯 基)-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基 ]-異噁唑-3-基}-苯氧基)-乙醯胺 -64- 200920372 272 乙酸 3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異 噁唑-3-基}-苯氧基)-丙酯 273 οro^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5- {3-[4-(3-嗎 啉-4-基-丙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 274 F Μ0 Ncs-X 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基)-丁酸 275 °^r^ai>-b 2-(2-氟-苯基)-5_[3-(3-丙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 276 F F 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 277 5-[3-(4-丁基-苯基)-異噁唑-5-基 甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 278 Ff〇^ra:^ 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 279 F 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(2-氟-4-三氟 甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -65- 200920372 280 F F F F 5-[3-(2,5-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 281 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-甲烷磺醯 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 282 2-(2-氣-本基)-5-[3-(4-硕-本基)_ 異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 283 5-[3-(4-第三丁基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]塔嗪 284 4-{5-[2-(2-氟-苯基)-咪唑并[4,5_ d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}- 苄腈 285 ^-o^r〇：vb 5-[3-(4-溴-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]_2-(2_氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 286 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(3-氟-吡啶-4-基)_異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 -66- 200920372 287 2-(2-氟·苯基)-5-[3-(1Η-Π 引哄-5-基 )-異噁唑-5_基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 288 Η 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(出-_朵-6·基 )-異噁唑-5·基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 289 5-[3-(5溴·吡啶-2-基)-異噁唑_5_ 基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 290 1-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁口坐-3-基}-苯基)-乙酮 291 5-[5-(4-氯-苯基)-[1，3,4]噁二唑-2-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 292 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)_4-溴-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二 氟·苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 某些具體實施態樣中，提供醫藥組成物，其包含醫藥 上可接受之稀釋劑及治療有效量之其中一種本發明所述之 化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物’或一或多種該等 化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的混合物。 -67- 200920372 某些具體實施態樣中，提供至少一部分由黃病毒科之 病毒（諸如HCV )所中介之病毒感染的治療方法’該方 法係包含在已診斷爲該病毒感染或處於發展該病毒感染之 危檢的患者身上投予醫藥組成物，此組成物包含醫藥上可 接受之稀釋劑及治療有效量之其中一種本發明所述之化合 物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物或一或多種該等化合物 或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物的混合物。某些具體實施 態樣中，本發明提供式（I )化合物或醫藥上可接受之鹽 或溶劑合物的用途，其係用以製備供治療或預防該感染使 用的藥劑。某些具體實施態樣中，該患者係爲人類。 某些具體實施態樣中，提供治療或預防患者之病毒感 染的方法，其組合投予治療有效量之一或多種具有對抗 HCV之活性的藥劑。對抗HCV之活性劑包括利巴韋林（ ribavirin )、左旋韋林 （levovirin)、唯瑞米啶 （ viramidine )、胸腺肽α -1、NS3絲胺酸蛋白酶之抑制劑 及單獨或與利巴韋林 （ribavirin ) 或唯瑞米啶 （ viramidine )組合之肌苷單磷酸脫氫酶之抑制劑、干擾素-〇：、聚乙二醇化干擾素-α。於一實例中，對抗HCV之額 外活性劑係爲單獨或與利巴韋林（ribavirin)或唯瑞米U定 (viramidine )組合之干擾素或聚乙二醇化干擾素_α 。另一實例中，活性劑係爲干擾素。 一般合成方法 本發明所揭示之化合物可藉以下一般方法及下列實施 -68- 200920372 例製備。應瞭解當列出一般或較佳程序條件（即反應溫度 、時間、反應物莫耳比、溶劑、壓力等）時，亦可使用其 -他程序條件’除非另有陳述。最佳反應條件可視所使用之 特疋實施例物或溶劑而改變，但該等條件可由熟習此技術 者藉由慣用最佳化程序來決定。 此外’熟習此技術者應明瞭可能需要習用保護基以防 止特定官能基進行不需要之反應。適用於各種官能基之保 護基以及適用於保護特定官能基及將其脫保護的條件係技 術界所熟知。例如，許多保護基係描述於τ . W . G r e e n e and P G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley，New York, 1 999 及其中 所列之參考資料。 若本發明所述之化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合 物含有一或多個對掌性中心，則該等化合物可製備或單離 成純立體異構物，即爲個別鏡像異構物或非鏡像異構物或 爲富含立體異構物之混合物。所有該等立體異構物（及富 集混合物）皆包括於本發明範圍內，除非另有陳述。純立 體異構物（或富集混合物）可使用例如技術界熟知之光學 活性起始物質或立體選擇性試劑製備。或者，該等化合物 之消旋混合物可使用例如對掌性管柱層析、對掌性離析劑 及諸如此類者分離。 流程圖1
1.1 1-2 1.3 -69- 200920372 流程圖1顯示3 -經取代之氯甲基異噁哩中間物之合 成，其中R1係如式（I )所定義。醒1.1於賠形成條件下 以羥基胺處理產生1 · 2 ’其隨後經由炔丙基氯及氧化劑諸 如NaOCl處理環化成異噁唑13。 流程圖2 cr°^5cl： c,Xl-r4 — 〇"°^5c：ilV — 〇T°i5：v-
2.1 ! 2.2 M 2.3 H navLV _ 〇-〇^avLv _ (x〇^vLv
2·8 2.5 il 流程圖2顯示式（I )化合物之合成，其中供作說明
之Q及τ係爲CH，V係爲N，X係爲CH，γ係爲N，Z 係爲◦，L1係爲CH2且R1及L2-R4係如前文定義。二胺 2.1 ( J. Het_ Chem. 21，481，1 984 )於溶劑（諸如吡啶） 中與醯基氯縮合產生醯胺2_2或其區位異構物。2.2或其 區位異構物暴露於脫水條件（諸如以酸觸媒諸如乙_ Λ理 )產生1,5-二氫-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮2.3。酮基還原 可經由對應之硫酮2.4於吡啶中以硫化試劑諸如p2S5處理 而完成。隨後於溶劑（諸如乙醇）中以阮氏H ( Raney
Nickel)移除硫，產生經保護之5H_咪唑并[4,5_d]塔曉 -70- 200920372 2.5。以路易士酸諸如BC13移除苄氧基甲基保護基，產生 未經保護之5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪2.6。2.6以親電子物諸 如氯甲基異噁唑2.7於鹼存在下烷基化產生最終產物2.8
3.1 nh2
νη2 η 3.2 l2-r4 流程圖3
3.3
>L-R 3.5 流程圖3顯示式（I )化合物之合成，其中供作說明 之Q及V係爲CH’ T係爲N，X係爲CH’ Y係爲N，Z 係爲〇，L1係爲CH2且R1及L2-R4係如前文定義。二胺 3.1 ( J_ Het. Chem_ 2，67，1 965 )係於溶劑（諸如吡啶） 中以醯基氯醯化’產生醯胺3.2或其區位異構物。以酸觸 媒（諸如乙酸）處理3.2或其區位異構物，產生6-經取 代- 5H_咪唑并[4,5-c]嗒嗪3.3，其隨後於鹼存在下以親電 子物諸如氯甲基異噁唑3.4烷基化’產生異噁唑3.5。 流程圖4
-71 - 200920372 流程圖4顯示式（I )化合物之合成，其中供作說明 之T係爲CH，Q及V係爲N，X係爲CH，Y係爲N，Z 係爲0 ’ L1係爲CH2且R1及L2-R4係如前文定義。羧基 胺基咪唑4.1係於標準醯胺偶合試劑（諸如六氟磷酸N-[ (二甲基胺基）-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基 ]-N-甲基甲銨N-氧化物（HATU))存在下，與胺基甲基 異唑縮合，產生醯胺4.2。將4.2重氮化及環化，產生3-經取代- 3,7-二氫-咪唑并[4,5-d] [1,2,3]三嗪-4-酮4.3，隨 後以 P2S5處理，產生硫酮 4.4。4.4以阮氏鎳（Raney Nickel)還原，產生3-經取代-3H-咪唑并[4,5-d][l，2,3]三 嗪4·5。將4.5溴化產生4·6，其於Suzuki條件下與醒酸 或酯R4L2-B(OR)2偶合，產生4.7。 流程圖5 * nCnNXVl2-r4
5.1 5.2 . .H
5.6 流程圖5顯示式（I )化合物之合成，其中供作說明 之Q及T係爲N，V係爲CH ’ X係爲CH，Y係爲N，Z 係爲〇，L1係爲CH2且R1及L2-R4係如前文定義。二胺 5.1 ( J. 〇rg. Chem. 48，8, 1271，1 98 3 )與醯基氯於溶劑諸 如吡啶中縮合’產生醯胺5 ·2或其區位異構物。醯胺5.2 -72- 200920372 或其區位異構物可於酸觸媒（諸如乙酸）存在下環化，產 生6-經取代-3-甲基硫基-7H-咪唑并[4,5-e][l，2,4]三嗪S.3 。隨後於溶劑諸如乙醇中以阮氏鎳移除硫，產生6-經取 代-7H-咪唑并[4,5-e][l，2,4]三嗪5.4，其隨後於鹼存在下 以親電子物諸如氯甲基異噁唑5.5烷基化，產生5.6。 流程圖6
6.1 n2h4
· r4 . Raney Nickel
6.8 '流® Η 6顯示式（i)化合物之合成，其中供作說明 之 Q 及 τ 係爲 CH，v 係爲 N 且 R1、R4、L1、L2、X、Y 及Z係如θυ文定義。經取代之肼6.2係以胼置換對應之親 電子物諸如氯院基雜環63而形成。化合物6.2隨後以黏 漠1¾ 6.3環化，接著又以脒6.5環化，產生2，5·二經取 代- 3,5-一氯-味哩幷[4,5_d]嗒嗪_4_酮6.6。此等物質隨之 經由試劑諸女口 P2S5 _ _，接著以阮氏錬還原，轉化成最 終產物6.8。
流程圖7
7.4 r.2 崎 L,、s 7.5 -73- 200920372 流程圖7顯示式（I )化合物之合成，其中供作說明 之 Q 及 τ 係爲 CH，V 係爲 N 且 R1、R4、L1、L2、 X、Y 及 z 係如前文定義。二腈 7.1 ( Heterocycles, 29, 1325, 1 989 )係於溶劑（諸如THF)中以諸如DIBAL-H之試劑 還原’接著以肼或其衍生物環化，產生2-溴-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪7.2。此等物質以親電子物諸如氯烷基雜環 7.3於鹼存在下烷基化，產生2-溴-5-經取代-咪唑并[4,5-d]嗒嗪7.4。其可經由交叉偶合反應，諸如Suzuki反應， 轉化成對應之最終產物7.5。 流程圖8
流程圖8顯示式（I )化合物之合成，其中供作說明 之 Q 及 T 係爲 CH，V 係爲 N 且 R1、R4、L1、L2、X、Y 及Z係如前文定義。二腈8.1係與式H(〇) C_L2R4之醛 縮合’且氧化環化成2-經取代之咪哩4,5二腈8.3。此物 隨後於溶劑（諸如THF )中以試劑（諸如DIBAL-H )還 原’接著以肼或其衍生物環化，產生2-經取代_5H_咪唑并 [4,5-d]塔嗪8.4。此等物質隨後於鹼存在下以親電子物諸 200920372 如氯烷基雜環8.5烷基化，產生最終產物8.6。 流程圖9
流程圖9顯示式（〗）化合物之合成，其中供作說明 之Q及T係爲CH’V係爲N且 及Z係如即文疋義。咪唑9.2經由乙二醛及氨縮合以單一 步驟自對應之酸9.1形成。2 -經取代之咪哩9.2係與試劑 諸如[1,2,4,5]四嗪-3,6 甲酯 9.3 ( Org· Syn. Coll,
Vol· 9’ p 3 3 5’ 1 998 )縮合。中間物9.4隨後經皂化且脫 羧基，產生2-經取代_5 、：>^-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪9.5，其最終 於驗存在下以親電子物諸加每户其η 难如氣辰基雜環9.6院基化，產牛 最終產物9·7。 流程圖10
10.1 LG1~<^y L1、 ci
1 1 R~M —1(U
R4 10.5 10.3 -75- 200920372 流程圖1 0顯示式（I )化合物之合成，其中供作說明 之 Q 及 T 係爲 CH，V 係爲 N 且 R1、R4、L1、L2、X、γ 及Z係如前文定義。2-經取代-5H-咪唑并[4,5-d]嗒曝10.1 於鹼存在下以親電子物諸如氯烷基雜環10.2烷基化，產 生產物10.3，其可隨之轉化成最終產物1〇.5。 由以下代表性實施例可更充分明瞭本發明之前述及其 他態樣。 【實施方式】 實施例 以下實施例及前述合成流程圖中，以下縮寫具有以下 意義。若未定義該縮寫，則其具有一般可接受之意義。 aq· = 水溶液 U L 微升 U Μ 微莫耳濃度 nmr 核磁共振 b r = 寬峰 d = 雙峰 (5 化學位移 °C = 攝氏度數 dd 二 雙峰之雙峰 dmem = Dulbeco修飾之Eagle氏培養基 dmf = N，N-二甲基甲醯胺 dmso — 二甲某亞砸 -76- 200920372
DTT EDTA EtOH g h或hr HCV HPLC Hz IU IC5〇 J m M M + H + MeOH mg m L m M mmol MS ng PP: s 二硫蘇糖醇 乙二胺四乙酸 乙醇 克 小時 C型肝炎病毒 高效液相層析 赫茲 國際單位 於5 0 %抑制性之抑制濃度 耦合常數（以Hz表示，除非另有陳述） 多峰 莫耳濃度 質譜母峰加H + 甲醇 毫克 毫升 毫莫耳濃度 毫莫耳 質譜 毫微莫耳濃度 毫微克 百萬分之份數 單峰 -77- 200920372 t = 三峰
Wt% = 重量百分比 一般方法A :合成2-經取代之5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 4,5-二胺基-2-苄氧基甲基- 2H-嗒嗪-3-酮（5.0 g，來 自 J. Het. Chem. 21，481，1984)溶於吡啶（25 mL)中， 於室溫逐滴添加醯基氯（1 .1 eq )。混合物於環境溫度攪 拌2小時。移除溶劑，產生區位異構物混合物之形式的醯 胺。 乾燥之醯胺溶於HOAc ( 5 mL / g)且加熱至170°C歷 經30分鐘，產生2-經取代之5-苄氧基甲基-1,5-二氫-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-4-酮。產物可藉由以MeOH濕磨而純化 〇 產物及P 2 s 5 ( 1 g / m m ο 1 )隨後溶於卩比U定（3 0 m L / g )及水（〇. 7 5 % )中。反應回流隔夜。若反應不完全，則 添加更多P 2 S 5。將反應混合物冷卻並傾析溶液。固體以熱 吡啶洗滌並移除有機溶劑。形成之油分溶於氯仿（1 00 mL )及NaHC03 (飽和水溶液50 mL )之間。將有機物乾燥 (Na2S04 )且藉矽膠層析純化（CH2C12 / MeOH )，產生 2-經取代之5-苄氧基甲基-1，5-二氫-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-硫酮。 硫酮隨後溶於EtOH ( 20 mL / g )且以阮氏鎳（未經 洗滌，1 g / 1 g硫酮）處理並加熱至7 0 °C。若在1小時後 反應不完全，則添加更多鎳。隨後將反應冷卻，過濾，固 -78- 200920372 體以熱EtOH充分洗滌，結合並移除有機物，產生2·經取 代之5-苄氧基甲基-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。 產物溶於CH2C12(35 mL / mmol)且冷卻至-78°C。 添加BC13(於CH2C12中1M，8 mL / mmol)且混合物攪 拌30分鐘。完成時，添加MeOH ( 5mL)，混合物溫至 室溫。移除溶劑，產生純2-經取代之5H-咪唑并[4,5-d]嗒 嗪。其藉以MeOH濕磨而進一步純化。 一般方法B:合成氯甲基芳基異噁唑 醛（20 mmol )溶於乙醇（15 mL )且添加羥基胺（ 50%水溶液，3 mL )。混合物於環境溫度攪拌2小時。移 除溶劑，不採取進一步純化步驟。 肟（7.6 5 mmol )溶於二氯甲烷（8 mL )，將溶液冷 卻至。添加炔丙基氯（ 0.548 mL，7.65 mmol)，接著 逐滴添加NaOCl(6.5%水溶液，13 mL)。反應於〇°C攪 拌15分鐘且隨之加熱至50°C歷經3小時。冷卻後，反應 分溶於二氯甲烷與水之間，且水層以二氯甲烷（3x20 mL )萃取。結合有機層，以鹽水（4 0 mL )洗滌，以無水硫 酸鈉乾燥並過濾。移除溶劑產生所需產物，不採取進一步 純化步驟。 一般方法C:合成化合物101至105 2- (2,3-二氟-苯基）-5 H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（23.8 mg > 0.10 mmol )、氯甲基芳基異噁唑（1當量）及碳酸 -79- 200920372 絶（66_7 mg，0.20 mmol)溶於 DMF(3 mL)且於 120〇C 微波1 〇分鐘。過濾反應且以逆相HPLC純化產生所需產 物。產物在濃縮前藉由添加-IN HCI而轉化成HC1鹽。 實施例1 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物ιοί) 自1當量之5-氯甲基-3- ( 4-氟-2-三氟甲基-苯基）-異噁唑。產量 17.3 mg。MS 476_〇 (M + H+) ; !H NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 1 0.1 7 ( d ' 1 H ) ，9.55(d，lH) ，8.12-8.18 (m，1H) * 7.84-7.90 (m> ih) ’7.55-7.77 (m，3H) ，7.34-7.41 (m’ lH) ' 6.98 ( s > 1H ) ( 6.24 (s，2H )。 實施例2 2- ( 2,3-二氟-苯基）_5-[3- ( 4 -異丙氧基-苯基）-異D惡哩-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物1〇2) 自1當量之5 -氯甲基-3- (4 -異两氧基-苯基）-異噁唑 。產量 16.7 mg。MS 448.1 ( M + H+ ) ； >H NMR ( DMSO- d6 ) : <5 ( ppm ) 10.18 ( d - IH ) ’ 9.55 ( d，1H )， 8.12-8.19 ( m，1H)，7.72-7.78 ( m，2H) ’ 7.5 5 -7.65 ( m , 1H ) ，7.34-7.42 (m’ 1H) ’ 7.13(s’ 1H) ' 6.97-7.03 ( m » 2H) ’ 6.18 (s’ 2H) 4.64-4.73 ( m 1 1H) ’ 1 .27 ( d，6H )。 -80- 200920372 實施例3 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-5：»-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪（化合物103) 自1當量之3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。產量 12·2 mg。MS 526_0(M + H+ ) ； 'H NMR ( DMSO-de ) : (5 ( ppm ) 10.17 (d，1 H ) ，9.55 (d，1H ) ，8.12-8.26 (m，3 H ) ，7.93 (d，1H ) ，7.54-7.65 (m， 1H ) ，7.33-7.41 (m，1H) ，7.06 (s，1 H ) ，6_26(s， 2H )。 實施例4 5-[3- ( 4 -氯-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2,3 -二氟-苯基 )-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物1 0 4 ) 自1當量之5-氯甲基- 3-(4-氯-苯基）-異噁唑。產量 16.9 mg。MS : 424.0 ( M + H+) ； *H NMR ( DMS0-d6 ): δ ( ppm ) 10.21 ( d，1H) ，9.57 ( d，1H ) ，8.12-8.18 (m，1H) ，7.85-7.9 1 ( m，2H ) ，7.5 4 - 7 · 6 7 ( m，3 H ) ，7.35-7.42(m，1H) ，7.24(s，1H) ，6.23 (s，2H) 實施例5 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-丙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H_咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物105) -81 - 200920372 自1當量之5-氯甲基-3-(4-丙氧基-苯基）-異噁唑 。產量 21.9 mg。MS 448.1 (M + H+ ) ； JH NMR(DMSO- d6 ) ： δ (ppm) 10.36 ( s，1Η〇 ，9.67 ( d，1H )， 8.13-8.18 ( m，1H) ，7.63 -7.79 ( m，3H) ，7.40-7.47 ( m，lH) ，7.16(s，lH) ，7.00-7.05(m，2H) ，6.26( s，2H) ，3.95-4.00 ( t，2H ) > 1.67- 1.80 ( m > 2H )， 0.95 - 1 .02 ( t > 3H )。 一般方法D:合成化合物106至118 2-(2-氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪（30.〇1118, 0.14 mmol)、氯甲基芳基雜環（1當量）及碳酸鉋（91.3 mg，0.28 mmol)溶於DMF(3 mL)且於微波反應器中在 120°C加熱1〇分鐘。過濾反應且以逆相HPLC純化產生所 需產物。產物在濃縮前藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽 實施例6 5-[3- ( 4-丁氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2-氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物106) 自1當量之3- (4_ 丁氧基-苯基）-5 -氯甲基-異嚼D坐。 產量 8.8 mg。MS 444.1 (M + H+) ； lU NMR ( DMSO-d6 ) :δ (ppm) 1 0.45 ( s > 1H ) ，9.74 ( s - 1H ) ，8.32-8.39 (m，1H) ，7.67-7.78 (m’ 3H) ，7.44-7.56 (m，2H) ，7.17 ( s，1H) ，7.03 ( d，2H ) ，6.31 ( s，2H)， -82- 200920372 3.9 8 -4.04 ( t，2H ) ，1 .65 - 1 .74 ( m，2H ) ，1.3 6- 1.49 ( m，2H ) > 0.90-0.97 ( t > 3H )。 實施例7 2- ( 2-氟-苯基）-5-[3- ( 4-戊氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物107) 自1當量之5_氯甲基-3- (4-戊氧基-苯基）-異噁唑。 產量 10.1 mg。MS 458.1 (M + H+) ； *H NMR ( DMSO-d6 ):5 ( ppm) 10.42 ( s ’ 1 H ) ，9.72 ( s，1 H ) ，8.32-8.40 ( m，1H) - 7.65 -7.79 ( m > 3H ) ，7 · 4 3 - 7 · 5 4 ( m， 2H ) ，7_16(s，lH) ，7.03(d，2H) ，6.30(s，2H) ，3.97-4.03 (t，2H) ，：1.65-1.78 (m，2H) ，1.27-1.45 (m，4H ) ，0.8 6-0.92 ( t，3H )。 實施例8 2-(2-氟-苯基）-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物108) 自1當量之5-氯甲基-3- (4-三氟甲氧基-苯基）-異噁 唑。產量 10.4 mg。MS 456.1 (M + H+) ； NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.37 ( s > 1H ) ，9.68(s，1 H ) ，8.31-8.38 (m，1H) ，7.95-8.02 (m，2H) ，7.61-7.71 (m，lH) > 7.41-7.54 ( m - 4H ) ，7.28(s，lH) > 6.3 1 (s ， 2H)。 -83- 200920372 實施例9 2-(2-氟-苯基）-5-[3-(4-甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物109〇 自1當量之5_氯甲基-3- (4-甲氧基-苯基）-異噁唑。 產量 1 2.1 mg。MS 402.1 ( M + H+) ; 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 ) δ ( ppm ) 10.59(s，lH)，9.80(d，lH)，8.33-8.40 ( m，1H) ，7.70-7.80 ( m，3H ) > 7.46-7.59 ( m > 2H) ，7.19(s，1H ) ，7.01-7.07 (m，2H) ，6.37(s， 2H ) ，3.80(s，3H)。 實施例1 〇 5-[3- ( 4 -乙氧基-苯基）-異U惡哩-5-基甲基]-2- ( 2 -氣-苯基 )-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物1 1 0 ) 自1當量之5_氯甲基_3-(4_乙氧基-苯基）-異噁唑。 產量 1 0.2 mg。MS 41 6. 1 ( M + H+) ; 1 Η N M R ( D M S Ο - d 6 )δ ( ppm ) 10.39 ( s，1 H ) ，9.70 ( s，1H ) ，8.3 1-8.39 ( m，1H) ，7 · 6 4 - 7 · 7 9 ( m，3 H ) ，7.4 2 - 7 · 5 4 ( m， 2H ) ，7.16(s，lH) ，7.00-7.05 (m，2H) ，6.28(s， 2H ) ，4.02-4.12 (q，2H) - 1 .3 0- 1 .3 8 ( t » 3H )。 實施例n 2- ( 2 -氟-苯基）-5- ( 3 -苯基-異噁唑-5-基甲基）-5H -咪唑 并[4,5-d]嗒嗪（化合物1 1 1 ) 自1當量之5 -氯甲基-3-苯基-異嚼D坐。產量15.2 mg -84 - 200920372 。MS 3 72.1 ( M + H+) ； JH NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm )10.59 ( s，1 H ) ，9.80 ( d，1 H ) ，8.3 3 - 8 · 4 0 ( m，1 H )，7.70 -7.8 7 ( m，3H ) ，7.46-7.5 9 ( m - 5H ) ，7.26 ( s ，1 H ) ，6.39 ( s，2H )。 實施例1 2 2- ( 2-¾ -本基）-5-[3 - ( 4 -異丙氧基-本基）-異fl惡卩坐-5-基 甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物112) 自1當量之5-氯甲基-3- (4-異丙氧基-苯基）-異噁唑 。產量 34.6 mg。MS 430.1 (M + H+) ； !H NMR ( DMSO- d6 ) ： 5 ( ppm ) 10.51 ( s，1H) ，9.77 ( d，1H )， 8.3 2-8.3 9 ( m，1H ) ，7.6 9 - 7 · 7 7 ( m，3 H ) ，7.45 -7.59 ( m，2H) ，7.16(s，lH) > 6.96-7.04 ( m > 2H ) ，6.33( s，2H) > 4.63-4.72 ( m - 1 H ) ，l_28(d，6H)。 實施例1 3 5-[3- ( 4 -氯-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基甲基]-2- ( 2 -氟-苯 基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物113) 自5 -氯甲基-3- ( 4 -氯·苯基）-[1,2,4]噁二唑。MS ·_ 407.8 ( M + H+) ； !H NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.3
(s，lH) ，9.6(s，lH) ，8.3(m，lH) ，7.9(m，2H )，7_6(m，3H) ，7.4(m，2H) ，6.5(s，2H)。 實施例1 4 -85- 200920372 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物114) 自3- (2,4-雙-三氟甲基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。 MS ： 5 08.4 ( M + H+) ； 1H NMR ( DMS 0-d6 ) : δ (ppm) 10.3 (s，lH) ，9.6(s，lH) ，8.3(m，lH) ，8.2(m ，2H) ，7_9(d，lH) ，7_6(m，lH) ，7.4(m，2H) ，7.0 ( s，1H ) ，6_3 ( s，2H )。 實施例1 5 2-(2-氟-苯基）-5-[3-(4-氟-2-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5 -基甲基]-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物1 1 5 ) 自5-氯甲基-3- ( 4-氟-2-三氟甲基-苯基）-異噁唑。 MS ： 45 8.4 ( M + H+ ) ； 1H NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.3 (s，lH) ，9.6(s，lH) ，8.2(m，lH) ，7.8(m ，1H) ，7·6(ηα，3Η) ，7.4(m，2H) ，6.9(s，lH) ，6_3 ( s，2H )。 實施例1 6 5-[3- ( 4-氯-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2-氟-苯基）-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物1 1 6 )
自5-氯甲基-3-(4-氯-苯基）-異噁唑。MS: 406( M + H+) ； 1H NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10_4 ( s，1H )，9.7(s，lH) ，8.3(m，lH) ，7.8(m，2H) ，7.7 (m，lH) ，7.6-7.4 (m，4H) ，7_2(s，lH) ，6.3(s -86- 200920372 ，2H )。 實施例1 7 - 2- ( 2-氣-本基）-5-[3- ( 4 -丙氧基-本基）-異卩惡哩-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物117) 自5_氯甲基-3- (4 -丙氧基-苯基）-異噁唑。MS: 430 (M + H+) ； 1H NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.4 ( s， 1H ) ，9.7(s，lH) ，8.3(m，lH) ，7.8-7.7(m，3H) ，7.6-7.4(m，2H) ，7.1(m，lH) ，7.0(m，2H)， 6.3(s，2H) ，3.9(t，2H) ，1.7(m，2H) ，0.9(t， 3H )。 實施例1 8 5-[5- ( 4-氯-苯基）-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基]-2- ( 2-氟-苯 基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物118) 2- ( 2-氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（30.0 mg， 0.14 mmol) 、2 -氯甲基-5 -苯基-[1，3，4 ]噁二唑（3 2.1 m g ，0.14 mmol)及碳酸铯（91.3 mg，0.28 mmol)溶於 DMF且於12(TC微波1〇分鐘。過濾反應且以逆相HPLC 純化產生所需產物。產量12.7 mg。MS 407.0 (M + H+); NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.22 ( s，1 H ) ，9.58 (d，1H) > 8.3 1-8.38 ( m - 1H ) ，7.9 6 - 8 · 0 1 ( m，2 H ) ，7.57-7.70 ( m，3H ) ，7.3 7 - 7.4 7 ( m，2 H ) ，6.40 ( s， 2H )。 -87- 200920372 一般方法E:合成化合物H9至145 一般方法E . 合成2-芳基-5-經取代-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物119至 145 ) 2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 2 -漠-1H -咪哩- 4,5-二腈（2g，lOmmol，來自 Heterocycles 29，1 325，1 9 89 )於 THF ( 100 mL)中之溶 液冷卻至-7 8 °C且以D IB A L Η ( 5 0 m L於T H F中1 Μ溶液， 5 eq ·)處理1 0分鐘。混合物攪拌1 5分鐘且隨後以酒石酸 鉀（aq. 10% w/vol，80 mL )中止反應，於 15t：攪拌 15 分鐘’隨後以肼（無水，5 mL )處理，且於室溫攪拌1小 時。反應隨後冷卻至0 °C隔夜，之後過濾。固體以MeOH (2x1 〇〇mL )洗滌且將有機部分濃縮。粗產物隨後於矽膠 上純化，以 0-60% CH2C12: MeOH(w/ 10% NH4OH) 溶離。產量 350mg，( 18% ) MS 199 / 201 ( M + H+ )。 5-經取代-2-溴-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 2-溴- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（1 eq)於 DMF(5 mL/ mmol)中之溶液中添加過量K2C03及3-芳基-氯甲基-異 噁唑（1 eq )，且加熱至4〇t歷經1小時。混合物隨後冷 卻且倒入H20 ( 30 mL/ mmol )，收集沉澱物且乾燥產生 產物。 -88- 200920372 2-芳基-5-經取代-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 5-經取代-2-溴-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（1 eq.)、芳基醒 酸（1_3 eq.)、四（三苯膦）鈀（5 mol%) 、K2C03( 3eq. 1M，aq)於異丙醇（10 mL / mmol)中之溶液經脫 氣且以微波輻射加熱至1 2 0 °C歷經2 0分鐘。過瀘反應且 以逆相HP LC純化產生所需產物。產物在濃縮前藉由添加 1NHC1而轉化成HC1鹽。 實施例1 9 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-511-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基}-苯基胺（化合物119) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-胺基-苯基醒酸。MS 5 05.1 ( M + H+) ； Η1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.22 (s，1H ) ，9.57(s，1 H ) ，8.18-8.09 (m，3H) > 7.86- 7.83 (d，1H ) ，7.21 ( t > 1H ) ，7.02 (s，1H ) ，6.84- 6.82 ( d > 1 H ) ，6.63(t，lH) ，6.30(s，2H)。 實施例2 0 2-苯并[b]噻吩-2-基- 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁 唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（化合物120) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑_5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-苯并[b]噻吩醒酸。MS 546.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm ) 10.20 -89- 200920372 (s，1H ) ，9_54 ( s，1H ) ，8_39 ( s， (m，2H) - 8.02-7.94 ( m ' 2H ) ，Ί Λ ，7.41-7.38 (m，2H) ，7.00(s，1H) 實施例2 1 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑. 甲基-噻吩-3-基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基） ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 4-甲基-510.0 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) (s，1H ) ，9_74 ( s，1H ) ，8.62-6.61 8.20 ( m > 2H ) ，7 _ 9 1 - 7.8 9 ( d，1 H ) 1 H ) ，7.09 ( s，1 H ) ，6.37 ( s，2H ) 實施例22 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁口 吩-3-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基） ]-2-溴- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及噻吩3-i M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( 1 Η ) ，9_67 ( s，1Η ) ，8.66 ( s，1Η ) 2H ) ，7.91-7.76 ( m，3H ) ，7_02 ( s， 1H) ， 8.17-8.13 7-7.84 ( d > 1H ) ，6.26 ( s，2H ) -5 -基甲基]-2- ( 4-(化合物1 2 1 ) -異噁唑-5 -基甲基 噻吩3 -醒酸。M S :δ (ppm) 10.45 (d > 1 Η ) ，8.24- ，7.62-7.45 ( m ， ，2.65 ( s，3H ) 全-5-基甲基]-2-噻 122 ) -異噁唑-5-基甲基 I-酸。MS 496.0 ( ppm ) 10.39 ( s， ，8.18-8.14 ( m ， 1 Η ) ，6.32 ( s， -90- 200920372 2H )。 實施例23 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 3,5-二甲基-異噁唑-4-基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合 物 1 2 3 )
自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3,5-二甲基-異噁唑4-醒酸 。MS 5 09.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm )10.37 ( s，1 H ) ，9.66 ( s，1 H ) > 8.23-8. 1 9 ( m > 2H
)-7.91-7.89 (d> 1H) ，7.08(s，lH) ，6.36(s，2H )> 2.84 ( s > 3H ) ，2.56 ( s，3H )。 實施例24 5-[3- ( 2，4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2-氟-3-甲氧基-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物124 )
自5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-氟-3-甲氧基-苯基醒酸 。MS 5 3 8.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm )10.11 (s，1H) ，9.50(s，1 H ) ，8.23-8.19 (m，2H )，7.93-7.81 (m，2H) > 7.3 1 -7.26 ( m ' 2H ) > 7.04 ( s ，1H ) ，6_24 ( s，2H ) ，3 .85 ( s，3H )。 -91 - 200920372 實施例2 5 5-[3·( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2-甲氧基-苯基）-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（化合物125) 自5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-甲氧基苯基酬1酸。MS 520.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm) 9.80 (s，1H) ，8.43 - 8.40 ( d，1H ) ，8 · 2 5 - 8 · 2 1 ( m，3 H ) ' 7.91-7.88 ( d > 1H ) ，7.3 4 - 7 _ 6 8 ( t，1 H ) > 7.40-7.37 (d，1H) ，7.26-7.22 (t，1H) ，7.11 (s，1H) ，6.47 (s，2H ) ，4.1 0 ( s，3H )。 實施例2 6 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-鄰-甲苯基- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物126) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]_2_溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 2 -甲基苯基醒酸。MS 5 04.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : <5 (ppm) 10.53 (s，lH) ，9.80(s，lH) ，8.25-8.21 (m，2H) - 8.01 -
7.97 ( d > 1H ) ，7.92-7.8 9 ( d ' 1H ) ，7.53-7.44(m，3H )，7_10(s，lH) ，6.40(s，2H) ，2.70(s，3H)。 實施例27 2-(3-氟-苯基）-5-[3-.(4-丙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物127) -92- 200920372 自2-溴- 5-[3-(4-丙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-氟苯基醐酸。MS 430.1 (M + H + )；H1 NMR ( DMSO-de ) : (5 ( ppm ) 10.20 ( s，1H )， 9.54 ( s ' 1H ) > 8.19-8.17 ( d ' 1H ) ' 8.0 8 -8.05 ( d > 1H )，7.71-7.68 (d，2H) ，7_59-7.57(m，lH) - 7.37 ( t ，：IH) ，7_08 ( s，1H) > 6.97-6.94 ( d ' 2H ) ，6.15 ( s ，2H ) ，3.92-3.8 8 ( t，2H ) > 1 .70- 1 .63 ( m > 2H )， 0.93 -0.88 ( t > 3H )。 實施例2 8 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 4-氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物128) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-氟苯基醒酸。MS 5 08.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ·· δ ( ppm ) 10.27 ( s， 1H ) ，9.62 ( s，1H) ，8.46-8.42 ( q，2H ) > 8.24-8.20 (m，2H) > 7.92-7.8 9 ( d > 1 H ) ，7.47-7.41 (t，2H)， 6.03 ( s，2H )。 實施例2 9 5-[3- ( 4-丁氧基-苯基）-異噁唑-5_基甲基]-2- ( 3-氟-苯基 )-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物129) 自2-溴-5-[3- ( 4-丁氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-氟苯基醐酸。MS 444.2 (M + H + -93- 200920372 )；H1 NMR ( DMSO-d6) ： 5 (ppm) 10.22 ( s，1H )， 9.55 (s，lH) ，8.20-8.17 (d，lH) ，8.10-8.09 (d，lH )，7.70-7.67 ( d，2H ) ，7 · 6 0 - 7.5 7 ( m，1 H ) ，7.37 ( t ，1H) ，7_08 ( s，1H) ，6.97-6.94 ( d，2H ) ，6.16 ( s ，2H ) ，3.96-3.92 ( t，2H ) ，1 · 6 6 - 1 · 6 1 ( m，2 H )， 1.40-1.33 (m，2H) ，0.89-0.84 (t，3H)。 實施例3 0 5-[3- (2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 3-氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物（化合物130) 自5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-氟苯基醒酸。MS 5 0 8.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : (5 ( ppm ) 10.50 ( s， 1 H ) ，9.76 ( s，1 H ) ，8.29-8.20 ( m，4H ) ，7.91-7.89 (d，1H) ，7.70-7.67 (m，1 H ) ，7.05(t，1 H ) ，7.09 (s，1 H ) ，6.39 ( s，2H )。 實施例3 1 5-[3-( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 4-甲氧基-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物131) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-甲氧基苯基醐酸。MS 5 20.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.45 (s，lH) ，9.73(s，lH) ，8.39-8.36 (d，2H) - 8.25- -94 - 200920372
8.20 ( m > 2H ) > 7.9 1 -7.89 ( d > 1 H ) » 7.22-7.19 ( d - 2H )，7.09(s，lH) ，6.39(s，2H) ，3.88(s，3H)。 實施例3 2 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）·異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,4-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物132) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2,4-二氟苯基醒酸。MS 526.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.10 (s，lH) ，9.49(s，lH) ^ 8.44- 8.3 9 ( m > 1H ) - 8.23- 8.19 (m，2H) ，7.93-7.90 (d，lH) ，7_42(t，lH)， 7_26(t，lH) ，7.04(s，lH) ，6_24(s，2H)。 實施例3 3 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-511-咪唑并[4,5_d]嗒嗪-2-基}-苯醯胺（化合物133) 自5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及苯醯胺2-醒酸。MS 5 3 3.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 10.64 ( s， 1H ) ，9.86 ( s，1H) ，8.24-8. 1 3 ( m，4H ) ，7.92-7.88 (m，2H) ，7.77-7.68 (m，3H) ，7.13(s，lH) ，6.43 (s ， 2H)。 實施例3 4 -95- 200920372 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5^1-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基卜酚（化合物134) 自5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及酚 2-醒酸。MS 5 06.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm ) 10.16 ( s， 1H ) > 9.55 ( s > 1H ) ，8.30-8.27 (dd，1H ) ，8.18-8.14 (m，2H) ，7.87-7.84 (d，lH) ，7_38(t，lH) ，7.03- 6.96 ( m - 3H ) ，6.26(s，2H)。 實施例3 5 5-[3- (2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 4-三氟甲基-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物135) 自5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]_2_溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-三氟甲基苯基醐酸。MS 5 5 8.1 ( M + H+) ； Η1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.45 (s，lH) ，9_73(s，lH) ，8.63-8.61 (d，2H) > 8.23- 8.19 (m，2H) ，8.01-7.89 (m，3H) ，7.08(s，lH)， 6.37 ( s，2H )。 實施例3 6 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 1H-吲哚-4-基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物136)
自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2_溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 1H 吲哚 4-醒酸。MS -96- 200920372 529.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.68 (s，1H) ，9.97 ( s，1H) ，8_75 ( s，1H) ，8.47-8.42 (m，3H) ，8.29-8.26 (d，1H) ，8.14-8.11 (d，1H) ，8.01-7.99 (d，lH) ，7.87(m，lH) ，7.32(s，lH) ，6.80 ( s，1H ) ，6.64 ( s，2H )。 實施例3 7 1-(3-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基卜4-氟-苯基）-乙酮（化合物 13 7) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-氟 5-乙醯基苯基醒酸 。MS 5 5 0.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm )10.35 ( s，1H ) ，9.68 ( s，1H ) ，8.92- 8.89 ( dd，1H )，8.24-8.19 (m，3H) ，7.93-7.90 (d，lH) ，7.58(m ，1H) ，7.08(s，lH) ，6_35(s，2H) ，2_67(s，3H 實施例3 8 2-(4-甲氧基-苯基）-5-[3-(4-丙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物138) 自2-溴- 5_[3-(4-丙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4 -甲氧基苯基醐酸。MS 442.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : 5 ( ppm ) 10.31 ( s， -97- 200920372
• 68 70- 3H 丨基 MS .8 1 (m 基 MS .42 d， 1H ) ，9.63 ( s，1H) ，8.3 1-8.28 ( d，2H ) ，7.71-7 (d，2H) ，7.16-7.13 (d，2H) > 7.09 ( s - 1 H ) ，6. 6.95 ( d，2H ) ，6.22 ( s，2H ) ，3 · 9 3 - 3 _ 8 8 ( t，2 H ) 3.18 (s，3H) ，1.70-1.63 (m，2H) » 0.94-0.8 9 ( t > )° 實施例3 9 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2 1H-吲哚-5-基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物139) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及1H 吲哚 5-醞酸。 529.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-cU) ： δ ( ppm ) 10 (s，lH) ，10.11 (s，lH) ，9.07(s，lH) - 8.61 ，3H) - 8.2 8 - 8.26 ( d > 1H ) > 8.01-7.88 ( m > 3H ) 7.46(s，lH) ，7.02(s，lH) ，6.77(s，2H)。 實施例4 0 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2 2,6-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物140) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2,6二氟苯基_酸。 526.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： <5 (ppm) 10 (s > 1Η ) ，9.72(s，lH) ，8_25(m，3H) ，7.92( 6.3 5 ( s， 1Η ) ，7.38-7.33 (m，2H) ，7.08(s，lH)， -98- 200920372 2H )。 實施例4 1 5-[3- ( 4-丁氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 4-甲氧基-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物141) 自2 -漠- 5- [3- ( 4 -丁氧基-苯基）-異嚷哩-5-基甲基]_ 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-甲氧基苯基醒酸。MS 456.2 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.35 ( s， 1 H ) ，9.71 ( s，1H) ，8.40- 8.3 7 ( d，2H ) ，7_76-7_73 (d，2H) > 7.22-7.1 9 ( d > 2H ) ，7_15(s，lH) > 7.03- 7.00 ( d，2H ) ，6.30 ( s，2H ) ，4.02-3.9 8 ( t > 2H ) > 3.88(s，3H) ，1.69(m，2H) ，：1.43-1.41 (m，2H)， 0.94-0.90 ( t，3H )。 實施例42 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-呋 喃-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物142) 自5-[3- ( 2 雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-溴-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及呋喃 2-醐酸。MS 4 8 0.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： <5 ( ppm ) 10.24 ( s， 1H ) ，9.58 (s，1 H ) ，8.24-8.20 (m，2H ) ，8.06 (s， 1H ) ，7.92(d，lH) ，7.51-7.50 (d，lH) ，7_06(s， 1H ) > 6.81-6.80 ( m > 1H ) ，6.31(s，2H)。 -99- 200920372 實施例43 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲 吩-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物143) 自5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-]_2_溴-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪及噻吩2_醐酸。MS M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10. 1Η ) ，9.65(s，lH) > 8.23 - 8.20 ( m > 3H ) ，Ί
(m，2H ) ，7.34-7.31 (t，1H) ，7_07(s，1 H (s，2H )。 實施例44 2-呋喃-2-基-5-[3-(4-丙氧基-苯基）-異噁吗 基]-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物1 4 4 ) 自2-溴-5-[3- ( 4-丙氧基-苯基）-異噁唑- 5-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及呋喃 2-醞酸。MS 402.: )；H1 NMR ( DMSO-d6 ) : S ( ppm ) 1 0.270 ( ，9.57 ( s，1H ) ，8.05 ( s，1H ) ，7.7 0-7.67 ( ，7.54 -7.5 3 ( d，1H ) ，7_09 ( s，1H) ，6.97-6 2H ) ，6.78-6.76 (m，lH) > 6. 19 ( s > 2H )，： (t，2H) ，1.68-1.65 (m，2H) ，0.93-0.88 (t， 實施例4 5 2-(4-氟-苯基）-5-[3-(4-丙氧基-苯基）-異噁 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物145) 基]-2 -曝 5-基甲基 496.0 ( 3 4 ( s， r.80-7.89 )-6.35 -5-基甲 基甲基]-> (M + H + s，1 Η ) d，2Η ) 94 ( d， ί.92-3.88 3H )。 i -5-基甲 -100- 200920372 自2 -溴- 5- [3-(4 -丙氧基-苯基）-異噁哩-5-基甲基]_ 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-氟苯基醒酸。MS 430.2 ( M + H + )；H1 NMR ( DMSO-de ) : <5 ( PPm ) 10.21 ( s ’ 1H) ’ 9.55 ( s，1H) - 8.46-8.41 ( m > 2H ) ，7 · 7 8 - 7 _ 7 4 ( m ’ 2H ) > 7.45 -7.3 9 ( m ' 2H ) ，7.13 ( s，1H) ，7.03-7.00 (d，2H ) ，6.19 ( s，2H) ，3.9 8 - 3 _ 9 4 ( m，2 H )， 1.74-1.71 (q，2H) ，0.99-0.94 (m，3H)。
一般方法F 合成2 -芳基- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 二胺基順丁烯二腈於THF ( lmL / mmol )中之溶液中 添加芳基醛（leq)及後續催化量H2S04 ( 1滴/ 20 mmol )，且於室溫攪拌90分鐘。將溶劑蒸乾，固體以1:1乙 醚及己烷洗滌，產生純產物：2-胺基-3-芳基-丁 -2-烯二腈 〇 2-胺基-3-芳基-丁 -2-烯二腈溶於DMF ( 3mL / mmol) ，隨之以N C S ( 1 · 5 e q )接著菸醯胺（1 · 5 e q )處理。溶 液於2分鐘後變成暗棕色。1小時後，濾出沉澱之菸醯胺 HC1鹽，溶液濃縮成油。反應混合物隨後倒入冷水中，產 物油析出來。添加乙酸乙酯以溶解該油，有機物以鹽水洗 滌。有機物以MgS04乾燥並蒸發產生黑色油。該油溶於 最小量之DCM中，經矽膠（3g / mmol)以DCM: MeOH (4 : 1 )過濾。蒸發溶劑產生產物-2-芳基-1 Η-咪唑-4,5- 200920372 2-芳基-1H-咪唑-4,5-二腈溶於 THF ( 1.5 mL/ mmol) ，冷卻至-78°C且逐滴以DIBAL-H ( 6.5 eq，於THF中1M )處理。謹慎地將水添加於冷混合物直至使過量之 DIBAL-H完全驟冷。將肼（3 eq.水合物）添加至溶液， 隨後將反應溫至室溫。添加MeOH ( lmL / mmol )且過濾 鋁鹽。固體以另外50 mL MeOH洗滌。蒸發濾液且以二氧 化矽管柱純化，使用自10%至30% DC M/ MeOH (含10 % v/v NH4OH )梯度，以提供2-芳基-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪。
一般方法G 合成甲烷磺酸5_芳基-異噁唑-3-基甲酯 異氰酸苯酯（2.2^，1.1§)、2-(2-硝基-乙氧基）-四氫-峨喃（leq，875 mg)及芳基炔（leq，5 mmol)於 苯中（20 mL )之混合物以DIEA ( 20滴，過量）處理， 隨後於密封管瓶中加熱至75 °C隔夜。將混合物冷卻，傾 析溶液，濃縮並於矽膠上純化，以EtOAc :己烷0-40%溶 離’產生3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-芳基-異噁唑。 3-(四氫-哌喃-2-基氧基甲基）-5-芳基-異噁唑（725 mg)於 HOAc: H2〇: THF(4: 2: 1，10 mL)中之溶液 加熱至7 5 °C歷經5小時。將混合物冷卻至室溫，濃縮且 產物5-芳基-異噁唑-3-基-甲醇直接使用。 5-芳基-異噁唑-3-基-甲醇（2.2 mmol)於DCM( 20 mL)中之溶液中添加三乙胺（〇·5 mL，2 eq.)及甲磺醯 -102- 200920372 氯（1.5 eq ’ 0.2 6 mL ) ’且於室溫攪拌1小時。反應隨後 以水（1 0 mL )中止且將有機物分溶並濃縮，產生粗產物 甲院擴酸5 -方基-異嚼哩-3 -基甲醋。 _ 一般方法Η 合成化合物146至244及275至289 2-芳基- 5Η-咪哩并[4,5-d]塔嗪之溶液（0.10 mmol) 、芳基異噁唑化合物之氯甲基-或甲烷磺酸甲酯-(1當量 )，及鹼金屬碳酸鹽（0.20 mmol)於DMF中（3 mL)於 微波輻射下於60-1 20 °C加熱1 0分鐘。過濾反應且以逆相 HPLC純化產生所需產物。產物在濃縮前藉由添加IN HC1 而轉化成HC1鹽。 實施例4 6 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-[3- ( 4-吡啶-4-基乙炔基-苯基）-異噁唑-5_基甲基]-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（化合物146) (4 -吡啶-4 -基乙炔基-苯基）-甲醇 4-乙炔基卩比陡鹽酸鹽（210 mg，1.5 mmol) 、4 -碘节 醇（35 1 mg，1 .5 mmol )及三乙胺（4 mL )之混合物於微 波管瓶中以Ar換氣2分鐘。於此混合物中添加Cu ( I ) I (29 mg，0.15 mmol)及四（三苯膦）銷（92 mg，0.08 mmol )。將管瓶密封，內容物於微波中加熱至130°C歷經 10分鐘。冷卻之反應混合物不均勻，有沉重黑色ppt。反 應混合物分溶於EtOAc與水之間。有機層以鹽水洗滌， -103- 200920372 以硫酸鈉乾燥，吸附於塞里矽藻土上。產物藉Si〇2快速 層析使用於己烷中之EtOAc( 50-100%)純化’產生產物 之白色片狀固體。產量：H〇mg。 - 4-吡啶-4-基乙炔基-苯甲醛 (4-吡啶-4-基乙炔基-苯基）-甲醇（1〇〇 mg )懸浮於 DCM (20 mL )且添加過量Μη02(約1 g)。反應混合物 攪拌1小時，過濾，且濃縮於塞里矽藻土上。產物藉 Si〇2快速層析使用於己烷中之EtOAc( 30-100%)單離’ 產生產物之白色結晶性固體。產量：57 mg。 4- ( 2-吡啶-4-基-乙基）-苯甲醛 (4-吡啶-4-基乙炔基-苯基）-甲醇（180 mg )溶於 EtOH ( 50 mL )中且溶液以Ar換氣。添加Pd (於碳上10 %，50 mg)且混合物於充滿H2之氣球下擾拌1小時。反 應混合物經塞里矽藻土過濾且隨之濃縮於塞里矽藻土上。 產物藉Si02快速層析使用50- 1 00%於己烷中EtOAc單離 ，產生產物之片狀固體。此物溶於DCM ( 25 mL )且添加 大量過量之Μη02(約1 g)。反應混合物攪拌30min’ 且隨之經塞里矽藻土過濾並濃縮於塞里矽藻土上。產物藉 Si〇2快速層析使用於己烷中之EtOAc ( 5 0- 1 00 % )純化’ 產生產物之白色結晶。產量：5 7 mg。 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-吡啶-4-基乙炔基-苯基）- -104- 200920372 異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物146) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及4-[4- ( 5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯基乙炔基]-吡啶（一般方 法B，來自4- (2 -吡啶-4-基-乙基）-苯甲醛）。491.0( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.54 ( s， 1Η ) ，9_76(s，1Η) ，8.83-8.81 (dd，2H) ，8.19-8.15 (m > 1 H ) ，7.99-7.91 (m，4H) ，7.81-7.68 (m，3H) ，7.50-7.43 (m，1 H ) ，7.33 (s，1 H ) ，6.38 ( s > 2H ) 實施例47 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,4,5-三氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物147) 自3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑及 2- ( 2,4,5 -三氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。544.0 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.45 ( s， 1Η ) ，9_71 ( s，1H) > 8.42- 8.3 3 ( m > 1 H ) ，8.24-8.20 (m，2H) ，7.93-7.82 (m，2H) ，7.08(s，lH) > 6.37 (s > 2H )。 實施例4 8 2-(2,3 - —•氛-本基）-5-{3-[4- ( D比D疋-4 -基甲氧基）-本基 ]-異噁唑-5-基甲基}-H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物148) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4- -105- 200920372 [4- (5_氯甲基-異噁唑-3-基）-苯氧基甲基]-吡啶。MS 497.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.61 (s，1H ) ，9.79(s，1H) ，8.92-8_90(d，2H) ' 8.19-
8.16 (d，lH) > 8.06- 8.04 ( d > 2H ) ，7.84-7.69 (m，3H )，7.51-7.45 (t，lH) ，7.19-7.16 (m，3H) ，5_53(s ，2H ) ，6.36 ( s，2H )。 實施例49 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（化合物149) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5- 氯甲基-3- (2,4-二甲基-噻唑-5-基）-異噁唑。425.0 ( M + H" )；H1 NMR ( DMSO- d6 ) :(5 ( ppm ) 10.62 ( s ， 1H ) ，9.82 ( s，1 H )-8.1 6-8 • 1 4 ( t ，1 H ) ，7.79-7.75 (q 1 1 H )， 7.5 ( m ，1 H ) ，7. 14 ( s : '1 H ) ，6.37 ( s， 2H ) ，2.62 ( s，3H ) ，2.49 (s ，3H ) o 實施例5 0 5-[3-( 3,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物150) 自2- ( 2,3-二氟·苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-(3,4 -雙-二氟甲氧基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。522.0 ( M + H+ ) ； Η1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.50 ( s > 1Η ) > 9.74 ( s - 1 Η ) ，8.18-8.13 (t，1H) ，7.15-7.71 -106- 200920372 (m，3H) ，7.54-7.45 (m，2H) ，7.30(s，2H) > 7.05 (s，1 H ) ，6.3 5 ( s，2H )。 實施例5 1 5-[3- (4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 15 1) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氣甲基-3- (4 - 一·氣甲氧基-3-乙氧基-本基）-異嚼哩。 5 00.7 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： <5 ( ppm ) 10.12 (s，1H) ，9.50( s，1H) ，8.16(t，1H) > 7.56-7.52 (m，2H) ，7.46-7.43 (dd，1H ) ，7.38-7.34 (m，1 H ) ，7.27-7.23 (m，2H ) ，7.13 (s，1 H ) ，6.18 (s，2H ) ，4.17-4.10 (q，2H) ，1.36-1.32 (t，3H)。 實施例5 2 2-(2,3 - —氧-本基）-5-{3-[4-(4 -甲基-峨嗦-1-基甲基）_ 苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 152) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及1-[4- (5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苄基]-4 -甲基-哌嗪。502.1 (M + H+) ； Η1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 10.58 ( s， 1 H ) ，9.76( s，1H) > 8.18-8.14 (t> 1H) ，7.93-7.90 (d，2H) ，7.78-7.71 (m，3H) ，7.50-7.46 (m，1H) -107 - 200920372 ，7.29 ( s，1Η ) ，6.36 ( s，2H ) ，4.40 ( b，2H )， 3.59-3.51 ( d，8H ) ，2.79 ( s，3H )。 實施例5 3 2- ( 2,3 -二氟-苯基）-5-[3- ( 4 -咪唑-1-基甲基-苯基）-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物153) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基- 3-( 4 -咪唑-1-基甲基-苯基）-異噁唑。MS 470.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.49 ( s， 1 H ) ，9_71(s，lH) ，9.33(s，lH) ，8.17-8.15 (d， 1H ) ，7.8 9-7.8 6 ( d，2H ) ，7.80 ( s，1H) > 7.71-7.70 (m，2H) ，7.53-7.44 (m，3H) ，7.25(d，lH) > 6.33 (s，2H) ，5.49(s，2H)。 實施例5 4 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(1-甲基-111-咪唑-2-基甲氧 基）-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化 合物1 5 4 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 5-氯 甲基- 3- [4- ( 1-甲基-1H-咪唑-2-基甲氧基）-苯基]-異噁唑 。MS 5 00.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： (5 ( ppm )10.59 (s，1H ) ，9.78 (s，1H ) ，8.19-8.15 (m，1H )，7.8 5 -7.70 ( m，5H ) ，7 _ 5 0 - 7 _ 4 7 ( t，1 H ) ，7.26-7.21 (m，3H) ，6.36(s，2H) ，5_55(s，2H) ，3.87 -108- 200920372 (s，3H )。 實施例5 5 2 - ( 2,3- —藏-本基）-5- ( 3-¾卩疋-4-基-異嚼哩-5-基甲基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物155) 自2-(2,3-二氟-苯基）-5：«-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-吡啶。MS 391 · 1 ( M + H+ )； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.42 ( s，1 H ) > 9.70 (s，lH) ' 8.8 6- 8.8 4 ( d > 2H ) > 8.17-8.12 (t> 1H)， 8.07-8.0 5 ( dd，2H ) > 7.72-7.6 8 ( m ' 1 H ) ，7.48-7.44 (m，2H ) ，6.37 ( s，2H )。 實施例5 6 2- ( 2,3 -二氟-苯基）-5-[3- ( 4 -嗎啉-4-基甲基-苯基）-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物156) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-[4 - ( 5 -氯甲基-異噁唑-3 -基）-苄基]-嗎啉。M S 4 8 9.2 ( Μ + Η+ ) ； H1 NMR ( DMS 0-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.43 ( s， 1H ) ，9.70(s，1H) ，8.17-8.14 (m，1H) ，7.94-7.91 (d，2H) ，7.75-7.72 ( m，3H ) - 7.48-7.4 1 ( m > 1H ) ，7.27 ( s，1H ) ，6_32 ( s，2H ) ，4.37 ( s，2H )， 3.94-3.74 (m，4H) ，3.24-3.10 (m，4H)。 實施例5 7 -109- 200920372 2-(2,3 - 一·鐘(-苯基）-5-[3- ( 4-喊U定-1-基甲基-苯基）-異 噁唑-5 -基甲基]-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物1 5 7 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及1-[4- ( 5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苄基]-哌啶。MS 48 7.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.87 ( s - 1H ) ，9_66 ( s，1H) > 8.17-8.14 ( m > 1H ) ，7.94-7.91 (d，2H) ，7.72-7.66 ( m，3H ) ，7 _ 4 6 - 7 · 3 9 ( m，1 H ) ，7.26 ( s，1H ) ，6.30 ( s，2H ) ，4.03 -4.29 ( d - 2H ) ，3.29-3.25 ( d > 2H) ，2.84 (b，2H ) ，1.75- 1.66 (m， 6H )。 實施例5 8 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(2-吡略啶-1-基-乙氧基）-苯基]-異噁唑-5 -基甲基} - 5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物 15 8) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基_3-[4- ( 2 -耻略H疋-1-基-乙氧基）-苯基]-異嚼哩。 MS 5 03.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMS 0-d6 ) ： δ (ppm) 1 0.32 ( s > 1 H ) ，9.62(s，1H) ，8.17-8.13 (m，1H) ，7.8 3 -7.80 ( d > 2H ) ，7 _ 6 6 - 7.6 3 ( m，1 H ) ，7.43-7.37 (m，1H) ，7.1 6-7.09 ( m，3H ) ，6.24 ( s，2H)， 4.3 9-4.3 6 ( m，2H ) > 3.60-3.5 6 ( m > 4H ) ，3.12-3.06 ( b，2H ) > 2.01-1 .86 ( m > 4H )。 -110- 200920372 實施例5 9 3- ( 4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基甲基）-苯甲酸（化合物159) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-[斗-^-氯甲基-異噁唑^-基彡-苯氧基甲基卜苯甲酸。1^ 540.2 ( M + H+) ; H1 NMR ( DMSO-d6) : <5 ( PPm) 10·27 (s > 1Η ) > 9.60 ( s > 1Η ) ，8.13-8.09 (in’ 1Η) ，7.80 (s，1H ) ，7.8 6-7.83 ( d，1H ) ，7.76-7.73 ( d ’ 2H ) ’ 7.66-7.60 ( m，2H) ，7.49-7.37 ( m，2H) ’ 7.10-7.07 ( d，3H) ，6.19(s，2H) ，5.19(s，2H)。 實施例6 0 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-[3- ( 4-氟-2-三氟甲氧基-苯基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 160 ) 4- 氟-2-三氟甲氧基-苯甲醛 卜氟-、三氟甲氧基-苯（1.73g，9.6 mmol)於THF( 20 mL)中之溶液於- 78°C 添加 nBuLi(1.2eq，4.6 mL 於 己烷中2.5M)。混合物攪拌180分鐘且以DMF(2 mL) 驟冷且使之溫至室溫。移除溶劑’反應以H20 ( 10 mL ) 洗滌，有機物濃縮產生粗產物。 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4·氟-2-三氟甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物160) -111 - 200920372 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4-氟-2-三氟甲氧基-苯基）-異噁唑（一般方 法B，來自4-氟-2-三氟甲氧基-苯甲醛）。MS 492.0( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 10.67 ( s， 1H ) ，9.67 ( s，1H) ，8.16-8.12 ( m，1H ) ，7.76-7.66 (m，2H) ，7.53-7.39 (m，3H) ，7_05 (s，1H ) > 6.34 (s，2H )。 實施例6 1 [2-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-乙基]-二甲基-胺（化合物 16 1) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及{2-[4- ( 5 -氯甲基-異噁唑-3-基）-苯氧基]-乙基卜二甲基-胺 。MS 477.2 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ·· δ ( ppm
)10.47 (s，1H) ，9.72(s，1H) ，8.18-8.15 (m，1H )，7_83-7_66(m，3H) ，7.49-7.42 (m，lH) ，7.18(s ，1H) ，7. 1 2-7.08 ( m，2H ) ，6_31 ( s，2H) ，4_43-
4.39 ( t，2H ) ，3.5 3 -3.45 ( q，2H ) ，2.84-2.82 ( d，6H 、° 實施例62 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基甲基）-苯甲酸（化合物162) -112 - 200920372 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-[4- (5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯氧基甲基]-苯甲酸。MS 540.7 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.41 (s，lH) ，9_69(s，lH) - 8.18-8.14 ( m - 1H) - 7.95- 7.93 ( m，2H) ，7.7 9 - 7 · 7 6 ( m，2 H ) > 7.70- 7.67 ( m > 1H ) ，7.5 6-7.54 ( d，2H ) - 7.47-7.40 ( m - 1H )， 7.157.11 (m，3H) ，6.47(s，2H) ，5_24(s，2H)。 實施例6 3 5-[3-(4-二氟甲氧基-3_甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基 ]-2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪（化合物 163) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3-(4-二氟甲氧基-3 -甲氧基-苯基）-異噁唑。MS 4 86.0 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.27 (s，lH) ，9.61(s，lH) ，8.17-8.13 (m，lH) > 7.45- 7.62 ( m > 1 H ) ，7.54(s，lH) ，7.47-7.37 (m，2H)， 7.2 8 -7.28 ( m > 2H ) ，7.14(s，lH) ，6.24(s，2H)， 3.87 ( s，3H )。 實施例64 5-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪（化合物164) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3- -113- 200920372 (3,5-雙-三氟甲基-苯基）_5_氯甲基-異 M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( 1Η ) ，9.55 ( s，1H ) ，8.48 ( s，2H ) -8.16-8.12 ( m > 1H ) ，7.61-7.57 (m， 1H ) ，7.4 0- 7.3 3 ( m，1H ) ，6.26 ( s， 實施例6 5 5-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基）-異噁 2,3-二氟-苯基）_5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑_ 氯甲基-3- ( 3-氯-4-三氟甲氧基-苯_ 5 08.0 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) (s > 1 H ) ，9_75 ( s，1H ) ，8.17-8.13 7.94 ( dd > 1 H ) > 7.73 -7.69 ( m - 2H ) 1 H ) ，7.34 ( s，1 H ) ，6.36 ( s，2H ) 實施例6 6 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-異噁唑-3-基}-5-甲氧基-酚（化合物166 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑_ (5 -氯甲基-異噁唑-3 -基）-5 -甲氧基 M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) __ <5 ( 1 Η ) ，10.30 ( s，1H ) ，9_71 ( s，1H ，1H ) ，7.74-7.61 ( m，2H ) ，7.47- 噁唑。M S 5 2 6.0 ( ppm) 10.18 ( s， ，8_26 ( s，1H ) 1 H) > 7.45 ( s > 2H )。 唑-5-基甲基]-2-( (化合物1 6 5 ) ^[彳^-“嗒嗪及五-;)-異噁唑。M S :δ (ppm) 10.50 (t，2H ) > 7.98- ，7.48-7.45 ( m ， d]嗒嗪-5-基甲基]- ) f[4,5-d]嗒嗪及 2-•酚。MS 4 3 6.1 ( ppm) 10.45 ( s， )，8.17-8.14 (m 7_41 ( m，1H )， -114- 200920372 7.17 ( s，1H) ，6.5 7-6.5 6 ( d，1H ) ，6.5 0 - 6 _ 4 6 ( d d， 1 H ) ，6.27 ( s，2H ) ，3.72 ( s，3H )。 實施例6 7 5-[3-(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜環戊烯-5-基）-異噁 唑-5-基甲基]-2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 (化合物1 6 7 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (2,2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環戊烯-5-基）-異噁唑。MS 470.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.62 ( s - 1H ) ，9_79(s，1H ) > 8.18-8.14 (m ，1H) ，7.89 ( d，1H) ，7.7 5 - 7.7 0 ( m，2 H ) - 7.55- 7.44 ( m > 2H ) ，7_27(s，lH) ，6_40(s，2H)。 實施例6 8 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物168) 自 2- (2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3- ( 3-氟-4-三氟甲氧基-苯基）-異噁唑。MS 492.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.26 (s > 1 H ) ，9.61(s，lH) ，8.16-8.12 (m，lH) > 8.03- 7.99 ( dd > 1H ) ，7.84-7.81 ( d，1H ) > 7.74- 7.62 ( m > 2H ) > 7.43 -7.3 8 ( m > 1H ) ，7.28(s，lH) ，6.26(s， 2H )。 -115- 200920372 實施例6 9 5-[3-(2,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物169) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-(2,4-雙-二氟甲氧基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。MS 522.0 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) l〇.〇9 ( s， 1H ) > 9.57 ( s > 1H ) ，8.17-8.13 (m，1H) . 7.90-7.87 (d > 1H ) ，7.62-7.56 (m，1H) ' 7.3 8 -7.3 2 ( m , 2H ) ，7.20-7.10(m，1H) > 7.05 ( s - 1H ) > 6. 1 9 ( s * 2H ) ，3.32 ( s，2H )。 實施例70 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4- ( 1，1，2,3,3,3-六氟_丙氧基 )-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗜曝（化合 物 170) 自2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗜曉及5· 氯甲基- 3-[4- ( 1，1，2,3,3,3-六氟-丙氧基）-苯基卜異嚼哩。 MS 556.0 ( M + H+) ; H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.48 ( s，1H) ，9.23 ( s，1H) ，8.17-8.13 ( m , 1H) ’ 7.96-7.93 ( d，2H ) > 7.75-7.66 ( m > 1H ) ，7 48_7.38 (m，3H ) ，7.27 6-40-6.34 ( m，2H ) 1H ) 6.54-6.52 m - 1 H ) -116- 200920372 實施例7 1 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基）-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物171) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4-甲氧基-2-甲基-苯基）-異噁唑。MS 434.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.43 (s， 1H ) ，9.71 (s，1H) ，8.18-8.13 (m，1H) ，7.71-7.67 (m，1H) ，7.48-7.41 ( m，2H ) ，7.03 ( s，1H)， 6.91-6.83 (m，2H) ，6.28(s，2H) ，3.76(s，3H)， 2.40 ( s，3H )。 實施例72 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(吡啶-2-基甲氧基）-苯基 ]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 172 ) 自2- ( 2,3·二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-[4- ( 5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯氧基甲基]-吡啶。MS 497.0 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.57 (s，lH) ，9.79(s，lH) ，8.72-8.71 (d，lH) > 8.19- 8.12 ( m，2H) ，7.8 2 - 7.7 4 ( m，4 H ) ，7 · 6 4 - 7 · 6 0 ( m， 1H ) > 7.5 1 -7.47 ( m - 1H ) > 7.19-7.16 (d^ 3H) > 6.34 (s，2H ) ，5 .3 8 ( s，2H )。 實施例7 3 -117- 200920372 5-[3-(4-苄氧基·苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物173) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-(4 -苄氧基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。MS 496.0 (M + H + )；H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 (ppm) 10.10 (s，1H )， 9.48 ( s，1H) ，8_1 9-8, 14 ( m，1H ) > 7.8 0-7.5 6 ( m - 2H ) ，7.60-7.51 ( m，1H ) ，7 _ 4 6 - 7 _ 3 1 ( m，6 H )， 7.14-7.07 (m> 3H) ，6.14(s，2H) ，5_15(s，2H)。 實施例7 4 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-甲氧基-2-三氟甲基-苯基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 174 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3- (4 -甲氧基-2-三氟甲基-苯基）-異噁唑。MS 48 8.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： <5 ( ppm) 10.58 (s，lH) ，9.8(s，lH) - 8.18-8.14 ( m > 1H ) > 7.75-
7_73(q，1H ) ，7.58-7.56 (d，1H) ，7.50-7.44 (m，1H
)，7.3 77.3 1 ( m，2H ) ，6.95 ( s，1H ) ，6.38 ( s，2H )，3.87 ( s，3H )。 實施例7 5 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(l，l，2,2-四氟-乙氧基）-苯 基]-異噁唑-5 -基甲基} - 5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物 -118- 200920372 175) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-5：«-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪及5-氯甲基_3-[4- ( 1，1，2,2-四氟-乙氧基）-苯基]-異噁唑。MS 5 06.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.55 (s > 1H ) ，9_76(s，lH) > 8.17-8.14 ( m - 1H ) > 7.97-7.92 ( m，2H) - 7.74-7.71 ( m > 1H ) ，7.4 9 - 7 · 3 9 ( m， 3H ) > 7.27 ( s > 1 H ) ，7.00-6.66 (t，lH) ，6_37(s， 2H )。 實施例7 6 5-[3- ( 4-二氟甲氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物176) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3- (4 -二氟甲氧基-苯基）-異噁唑。MS 456.0 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.40 ( s， 1H ) ，9.72(s，lH) ，8.17-8.13 (t，1H) ，7.91-7.88 (m，2H) ，7.75-7.66 (m，1H) ，7.49-7.41 (m，1H) ，7.3 0-7.23 ( t，3H ) > 7.5 8,7.3 3,7.09, ( t * 1H ) > 6.31 (s ， 2H)。 實施例7 7 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基 )-異噁唑-5 -基甲基]-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物1 7 7 -119- 200920372 2-甲基-4-三氟甲氧基-苯甲醛 卜溴-2-甲基-4-三氟甲氧基-苯（1.25g，5 mmol)於 THF ( 20 mL )中之溶液於-78 °C 添力口 η B u L i ( 1 · 2 e q，2.4 mL於己烷中2 · 5 M )。混合物攪拌1 8 0分鐘且以DMF ( 2 mL )驟冷且使之溫至室溫。移除溶劑，反應以H20 ( 1 0 mL )洗滌，有機物濃縮產生粗產物。 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基 )-異噁唑-5 -基甲基]-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物 1 7 7 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (2 -甲基-4-三氟甲氧基-苯基）-異噁唑（一般 方法B，來自2 -甲基-4-三氟甲氧基-苯甲醛）。MS 488.0 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.47 ( s， 1 H ) ，9.73( s，1H) ，8.17-8.13 (m，1H) ，7.76-7.63 (m，2H) - 7.48 -7.3 9 ( m > 2H ) > 7.3 2-7.28 ( d - 1H ) ，7.11(s，lH) ，6.34(s，2H) ，2_45(s，3H)。 實施例7 8 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(吡啶-3-基氧基甲基）-苯 基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 178) 自 2- (2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 3-[4- (5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苄氧基]-吡啶。MS 497.2 ( -120- 200920372 M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.52 ( s， 1 H ) ，9_75(s，1H) ，8.71-8.70 (d，1H) ，8.47-8.45 (d，1H) ，8.19-8.10 (m，2H) ，7.91-7.84 (m，3H) ，7.34-7.71 ( m，1H ) > 7.61 -7.59 ( d > 2H ) ，7.49-7.45 (m，lH) ，7.26(s，lH) ，6_34(s，2H) ，5.37(s， 2H )。 實施例7 9 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(吡啶-3-基甲氧基）-苯基 ]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物179 ) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪及3-[4 - ( 5 -氯甲基-異噁唑-3 -基）-苯氧基甲基]-吡啶。M S 497.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm) 10.62 (s，1H) ，9_78 ( s，1 H ) ，8.90 ( s，1 H ) > 8.87-8.85 (d，lH) ，8.58-8.55 (d，lH) ，8_18-8_16(d，lH)， 8.04-7.99 ( t，1H ) ，7 _ 8 2 - 7 · 7 3 ( m，3 H ) ，7.5 0-7.47 ( m，lH) > 7.20-7.16 (m- 3H) ，6_36(s，2H) ，5.38( s，2H )。 實施例8 0 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物180) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-5：«-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪及5- -121 - 200920372 氯甲基-3- (4 -甲基-噻唑-2_基）-異噁唑。MS 411.0( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.41 ( s， 1H ) ，9.71 ( s，1H) ，8. 1 7-8_ 1 2 ( t，1 H ) ，7.74-7.69 (m，lH) ，7.53(s，lH) ，7.45-7.41 (m，lH) > 7.22 (s，lH) ，6.33(s，2H) ，2.42(s，3H)。 貫施例8 1 2- ( 2,3 -二氟-苯基）-5-[3- ( 2 -甲基-噻唑-4-基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物181) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511_咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及5-氯甲基-3- (2 -甲基-噻唑-4-基）-異噁唑。MS 411.0( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： <5 (ppm) 10.67 ( s > 1H ) ，9.83 (s，1H) ，8.19-8.13 (m，2H) > 7.79-7.76 (m，lH) ，7.53-7.49 (m，lH) ，7.13(s，lH) - 6.40 (s，2H ) ，2.68 ( s，3H )。 實施例8 2 5-[3- ( 2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-基）-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪（化合物182) 自2-(2,3-二氟-苯基）-5：«-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及3-(2-丁基-5-氯-1H -咪唑-4-基）-5-氯甲基-異噁唑。MS 470.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm ) 10.59 (s，lH) ，9_80(s，lH) ，8.18-8.13 (t，lH) > 7.80- 7.7 1 ( m > 1 H ) ，7.52-7.45 (m，lH) ，7.21(s，lH)， -122- 200920372
6.37 (s，2H ) ，2.64-2.59 (t，2H) ，1.63-1.55 (m，2H )，1.30-1.21 (m，2H) ，0.87-0.83 (t，3H)。 實施例8 3 5-[3- ( 2-丁基-1H-咪唑-4-基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-5H_咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物183) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 3-(2 -丁基-1H -咪唑-4-基）-5 -氯甲基-異噁唑。MS 436.2 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.43 ( s， 1H ) ，9.68(s，lH) ，8.23(s，lH) ，8.17-8.13 (m， 1H) ， 7.69-7.66 ( m ， 1H) > 7.46-7.40 ( m ' 1H) ， 7.24 (s，lH) ，6.35(s，2H) ，2.96-2.91 (m，2H) > 1.75- 1_67 ( m，2H) ，1 _ 3 0 -1 · 2 1 ( m，2 H ) ，0.8 9 - 0 · 8 3 ( m， 3H )。 實施例8 4 . 2- ( 2,3 -二氟-苯基）-5-[3- ( 2 -乙基-5-甲基-1H -咪唑-4-基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物184 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (2 -乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基）-異噁唑。MS 422.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： 5 ( ppm) 10.50 (s，lH) ，9.71(s，lH) ' 8.18-8.14 ( m > 1H) > 7.71- 7.68 (m，lH) ，7.47-7.42 (m，lH) ，7_36(s，lH)， -123 - 200920372 6.38 ( s，2H) ，2.96-2.87 ( m ’ 2H ) ，2.45 ( s - 3H ) ’ 1 .3 3 - 1 .2 8 ( m，3H )。 實施例8 5 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(2,5-二甲基-噁唑-4-基）-異 嚼唑_5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物185) 自2_ ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5_ 氯甲基-3-(2,5-二甲基-噁唑-4-基）-異噁唑。MS 409.1 ( Μ + η+) ; Η1 NMR ( DMSO-d6 ) : <5 ( ppm ) 10.66 ( s， 1 h ) - 9.8 1 ( s > 1H ) ，8.19-8.14 (m’lH) ’7.81-7.72 (m，1H) ，7.52-7.46 (m，1H) ，6.70(s，1H) ，6_39 (s，2H) ，2.49(s’3H) ’2.38(s’3H)。 實施例8 6 5_[3- (4-丁基-2-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物186 ) 4-丁基-2-氟-苯甲醛 4 -溴-2-氟-苯甲醒（Tetrahedron 61，6590，2005)( 253 mg，1·〇 mmol) 、丁院醒酸（165 mg’ 1_6 mmol)、 碳酸鉀（1.0 mL’ 2 Μ，2.0 mmol)及甲苯（2.0 mL)係 結合於管瓶中且以氬換氣。添加四（三苯膦）鈀（58 mg > 0.05 mmol )，且密封管瓶。反應於1 0 0 °C磁性攪拌隔 夜。冷卻之反應混合物以乙醚萃取（3 x4 mL )，結合之萃 取液濃縮於塞里矽藻土上。產物藉矽膠快速層析（於己烷 -124- 200920372 中 EtOAc，0-15%)單離。收集無色油狀之產物。產量 1 65 mg，72 %。 5-[3-(4-丁基-2-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物186) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及3-(4-丁基-2-三氟甲基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑（一般方 法 B，來自 4 -丁基-2-氟-苯甲醛）°MS 514.3(M + H+ ); H1 NMR ( DMS0-d6 ) : δ ( ppm ) 10.40 ( s，1H )， 10.22 ( s，1H) ，9.70( s，1H) ，8.17-8.13 (m，1H) ，7.72-7.40 ( m，4H ) ，6.32 ( s，2H ) ，6.95 ( s，1 H ) ，2.74-2.69 ( t，2H ) ，1 · 6 0 -1 · 5 2 ( m，2 H ) ，1.3 3-1.25 (m > 2H ) ，0.90-0.8 5 ( t，3H )。 實施例8 7 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5- ( 3-對-甲苯基-異噁唑-5-基甲基 )-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物1 8 7 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪及 5-氯甲基-3 -對-甲苯基-異噁唑。MS 404.1 (Μ + Η+) ； Η1 NMR ( DMS 0-d6 ) : δ ( ppm ) 1 0.5 3 ( s， 1 H ) ，9 · 7 5 ( s ，1H) ，8 · 1 8-8. 1 4 ( m，1 H ) ，7 _ 2 8 - 7 · 7 0 ( q，3 H )，
7.49-7.42 ( m > 1H ) - 7.3 0-7.2 8 ( d > 2H ) ，7.19(s，1H )，6_33 ( s，2H ) ，2.32 ( s，3H )。 -125- 200920372 實施例8 8 2-(2,3 - 一氧-本基）-5-[3- ( 4 -乙基-本基）-異嚷哩-5-基 甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物188) 自2- (2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4-乙基-苯基）-異噁唑。MS 418.1 (M + H+) ；H1 NMR ( DMSO-d6) : δ (ppm) 10.53 ( s，1H)， 9_75 ( s，1H) ，8.18-8.14 ( m，1H) ，7.76-7.67 ( m， 3H ) ，7.49-7.42 ( m，1 H ) ，7 · 3 3 - 7.3 1 ( d，2 H ) ，7.19 (s，lH) ，6.33(s，2H) ，2.66-2.59 (q，2H) > 1.19- 1 · 1 4 ( t，3 H )。 實施例8 9 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-[3- ( 4-丙基-苯基）-異噁唑-5-基 甲基]-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物1 8 9 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4-丙基-苯基）-異噁唑。MS 432.1 (M + H+) ；H1 NMR ( DMSO-de ) : 5 ( ppm ) 10.51 ( s，1H)， 9.74 ( s，1H) ，8 · 1 8-8. 14 ( m，1H ) > 7.74-7.67 ( m - 3H ) > 7.46-7.42 (m> 1H) ，7.31-7.28 (d，2H) ，7.19 (s，lH) ，6.32(s，2H) ，2.60-2.46 (t，2H) - 1.6 1- 1.54 ( m，2H ) ，0 _ 8 9 - 0.8 4 ( t，3 H )。 實施例90 2- ( 2，3-二氟-苯基）-5-[3- ( 4-異丁基-苯基）-異噁唑- 5- -126- 200920372 基甲基]-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（化合物190) 自2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4-異丁基-苯基）-異噁唑。MS 446.1 (M + H + )；H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.48 ( s，1H)， 9.73 ( s，1H) > 8.18-8.14 (m - 1H) > 7.75 -7.66 ( m > 3H ) - 7.48-7.40 ( m > 1H ) ，7 · 2 8 - 7 _ 2 3 ( d，2 H ) ，7,19 (s，1H) ，6.31 ( s，2H) ，2_45 ( m，2H) ，1.90-1.73 (m，1H ) ，0.8 5 -0.8 3 ( d，6H )。 實施例9 1 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-戊基-苯基）-異噁唑-5-基 甲基]-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物1 9 1 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4-戊基-苯基）-異噁唑。MS 460.1 (M + H+) ；H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.54 ( s，1H)， 9.76 ( s，1H) ，8. 1 8-8. 15 ( m，1H ) > 7.74-7.67 ( m > 3H ) ，7.48-7.42 ( m，1 H ) ，7 · 3 卜 7 · 2 8 ( d，2 H ) » 7.19 (s，lH) ，6.34(s，2H) > 2.61-2.50 ( t ' 2H ) » 1.5 8- 1.51 (m，2H ) ，1.29-1.20 (m，4H ) ，0.85-0.80 (t，3H 實施例92 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-丁酸甲酯（化合物192) -127- 200920372 於燒瓶置入4-羥基苯甲醛（1.22 g’ 10 mmol )及 DMF (10 mL )。形成之溶液於冰浴中冷卻且以NaH處理 ( 380 mg，於礦油中60%，9.5 mmol) 。5分鐘後，逐滴 添加4-溴丁酸甲酯（1.4 mL，11 mmol)。反應以超首波 處理1 5分鐘，且隨之於室溫攪拌隔夜。反應混合物分溶 於乙酸乙酯（2 50 mL )及水（lOOmL )之間。有機層以水 及鹽水洗滌。有機層以硫酸鈉乾燥並濃縮於塞里矽藻土上 。產物經Si02快速層析使用0-5%於二氯甲烷中之甲醇離 ，產生油（1 · 4 g )。 自2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-4]嗒嗪及3-(4-丁基-2-三氟甲基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑（一般方 法B，來自4-(4-甲醯基-苯氧基）-丁酸甲酯。MS 506.1 (M + H+ ) ; H1 NMR ( DMSO-d6 ) ·· δ ( ppm ) 10.09 ( d ，1H) ，9.48(d，lH) ，8.14-8.19(m，lH) ，7.77( d，2H) > 7.52 -7.60 ( m > 1H ) > 7.3 1-7.37 ( m > 1H )， 7.1 2 ( s - 1 H ) ，7.01(d，2H) ，6.14(s，2H) ，4.03( t，2H) ，3.59(s，3H) ，2.44-2.50 (m，2H) ，1.97( 五重峰，2H )。 實施例9 3 3- ( 4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-丙-1-醇（化合物193) 於燒瓶置入4-羥基苯甲醛（0.96 g，7.9 mmol )及 DMF ( 10 mL )。形成之溶液於冰浴中冷卻且以NaH處理 -128- 200920372 (350 mg，於礦油中60%，8_7 mmol) 。5分鐘後，逐滴 添加（3-溴丙氧基）-第三丁基二甲基矽烷（2.0 mL，8.7 mmol)。反應以超音波處理15分鐘，且隨之於室溫攪拌 隔夜。反應混合物分溶於乙酸乙酯（250 mL )及水（ 1 0 0 m L )之間。有機層以水及鹽水洗淌。有機層以硫酸鈉 乾燥且濃縮產生粗製TBS-醇。TBS-醇懸浮於120 mL之1 :1乙腈與1 N HC1之混合物中。反應於室溫攪拌1 .5小 時，且隨之於真空中移除溶劑。殘留物吸附於塞里矽藻土 上，經由Si〇2快速層析使用1 : 1己烷：乙酸乙酯純化， 產生產物醇（1. 〇 g )之無色油。 自2-(2,3-二氟-苯基）-51咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及3-(4-丁基-2-三氟甲基-苯基）_5_氯甲基-異噁唑（一般方 法B，來自4-(3-羥基-苯氧基）_苯甲醛）。MS 464.0( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.08 ( d， 1H ) ，9.47(d，lH) ，8.13-8.18(m，lH) ，7.76(d， 2H) ，7.51-7.60 (m，lH) 5 7.31-7.38 ( m > 1H) - 7.12 (s’lH) ' 7.02 ( d > 2H) > 6.14 (s» 2H) ，4.56(t， 1 H ) ，4.07(t，2H) ，3.55(q，2H) ，1.86(m，2H) 實施例94 2 - ( 2,3- 一·氣-苯基）-5-{3-[4-(4 -甲基-喷曉-1-基）-苯基 ]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物194 -129- 200920372 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 1-[4 - ( 5 -氯甲基-異噁唑-3 -基）-苯基]-4 -甲基-哌嗪。M S : 48 8.1 ( M + H+) ； H'-NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm) 11.0 (bs，lH) ，10_5(s，lH) ，9.7(s，lH) > 8.1-8.2 ( m ，1H) ，7.7(m，3H) ，7.4(m，lH) ，7.1(s，lH) ，7.1(d，2H) ，6_3(s，2H) ，3.9(d，2H) ，3.4(d ，2H) ，3.0-3.2 (m，4H) ，2.8(d，3H)。 實施例9 5 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基 ]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 194 ) 自 2·(2,3 -二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基- 3- [4-(2 -甲氧基-乙氧基）-苯基]-異噁唑。MS: 464.2 ( M + H+ ) ； H'-NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.3 (s，lH) ，9.7(s，lH) ，8.1-8.2 (m，lH) ,7.6-7.8
(m，3H) ，7.4(m，lH) ，7_2(s，lH) ，7_0(d，2H )，6.3(s，2H) ，4.2(m，2H) ，3.6(m，2H) ，3_3 (s > 1 H )。 實施例9 6 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-苯 基]-異噁唑-5 -基甲基}-5H -咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 196 ) -130- 200920372 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及4-{2-[4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯氧基]-乙基卜嗎啉。 MS ： 5 19.2 ( M + H+ ) ; Η 1 - N M R ( D M S Ο - d 6 ) ： 5 (ppm) 10_4(s，lH) ，9.7(s，lH) ，8.1-8.2 (m，lH) - 7.8
(d，2H) ，7.7(m，lH) ，7.4(m，lH) ，7.2(s，lH )，7.0(d，2H) > 6.3 ( s - 2H ) ，4.4(m，2H) > 3.9 (m，2H) ，3.8(m，2H) ，3.4-3.6(m，4H) - 3.2 ( m ，2H )。 實施例9 7 5-{5_[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲酸丙酯（化合物197) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及5-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-2-丙氧基-苯甲酸丙酯。MS: 5 3 4.2 ( M + H+) ； H'-NMR ( DMSO-d6) : 5 ( ppm ) 10.3 (s，lH) ，9.7(s，lH) ，8_ 卜 8_2(m，lH) ，8.1(s，
1 H ) - 7.9-8.0 ( m > 1H ) > 7.7 ( m - 1 H ) ，7.4(m，lH )，7.2(m，2H) ，7_0(d，2H) ，6.3(s，2H) > 4.2 (tr，2H) ，4.0(tr，2H) ，l_6-l，8(m，4H) ，3.4-3.6 (m，4H ) ，0.9- 1 ·0 ( m，6H )。 實施例9 8 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基甲基]- 異噁唑-3-基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯（化合物198) -131 - 200920372 自2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及 5- (5-氯甲基-異噁唑-3_基）-2-甲氧基-苯甲酸甲酯。 MS ： 47 8.1 ( M + H+ ) ； Η 1 - N M R ( D M S Ο - d 6 ) ： δ ( ppm ) 10.3 (s，lH) ，9.6(s，lH) ，8.2(m，lH) ，7.6-7.7 (m，2H) ，7.4(m，lH) ，7.3(d，lH) ，7.2(dd， 1H ) ，6.9(s，lH) ，6.3(s，2H) ，3.8(s，3H)， 3.7 ( s，3H )。 實施例99 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-[3_ ( 4-硝基-苯基）-異噁唑-5-基 甲基]-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物1 9 9 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3- ( 4-硝基-苯基）-異噁唑。MS : 4 3 5.1 ( M + H+ )
；H1 -NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 1 0.2 ( s > 1 Η ) ，9.6 (s，lH) ，8.8(m，lH) ，8_3(d，2H) ，8_l(d，2H )，7.8(m，lH) ，7.6(m，lH) ，7.4(m，2H) ，6_3 (s，2H )。 實施例1 〇 〇 5-[3- ( 4-溴-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2,3-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物200 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H_咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-(4 -溴-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。MS: 468.0 (M + H+ ); H*-NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm ) 1 0.3 ( d > 1H ) ，9.6 ( -132- 200920372 d，lH) ，8.1(m，lH) > 7.8 ( d > 2H ) ，7_7(d，2H) ，7.6(m，lH) ，7_5(m，lH) ，7.2(s，lH) ，6_2(s ，2H )。 實施例1 〇 1 5-[3- ( 4 -丁基·•苯基）-異卩惡哩-5-基甲基]-2- ( 2,3 - 一氣-苯 基）_5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物201 ) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-5：«-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及3-(4-丁基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。MS: 446.1 (M + H+) ;H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm ) 10.26 ( s，1H)， 9.60 ( s，1H) ，8.1 1-8.20 ( m，1H ) ^ 7.71 -7.77 ( m > 2H ) ，7.55-7.69 (m，lH) ，7.27-7.45 (m，3H) > 7.18 (m，1H ) ，6.23(s，2H) > 2.62 ( t > 2H ) ，1.48-1.63 (m，2H) ，1.21-1.36 (m，2H) > 0.90 ( t > 3H )。 實施例102 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物202 ) 自2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5_(1]嗒嗪及5-氯甲基-3- ( 4·三氟甲基-苯基）-異噁唑 MS : 45 8.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : <5 (ppm) 10.46 ( s， 1 Η ) ，9_73 ( s，1H) > 8.04-8.20 (m> 3H) ，7.84-7.91 (m，2H) ，7.64-7.77 ( m，1H ) ，7 3 4 - 7 · 5 0 ( m，2 H ) ，6.35 ( s，1H )。 -133- 200920372 實施例103 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物203 ) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪及5-氯甲基-3- (2-氟-4-三氟甲基-苯基）-異噁唑。MS: 476.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.39 ( s， 1 H ) ，9_68 ( s，1H) ，8.07-8.2 0 ( m，2H ) ，7.90-7.98 (m，1H) ，7.62-7.77 ( m，2H ) - 7.38-7.48 ( m > 1H) ，7.24-7.29 (m，1 H ) ，6_34(s，1H)。 實施例1 〇 4 2 - ( 2,3 ·二氟-苯基）-5 - [ 3 - ( 3 -氟-吡啶-4 -基）-異噁唑-5 -基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物2〇4 ) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511_咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及4-(5-氯甲基-異噁唑-3 -基）-3-氟-吡啶。MS: 409.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 10.60 ( s， 1H ) ，9_81 (s，1H) ，8.78-8.83 (m，1H) ，8.55-8.61 (m，1H) ，8.12-8.20 (m，1H) ，7.87-7.95 (m，1H) > 7.73 -7.8 2 ( m - 1 H ) ，7.45-7.55 (m，1H) ，7.31-7.36 (m，1H ) ，6.44 ( s，2H )。 實施例1 〇 5 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基）-異 -134- 200920372 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物205 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪及 5-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-2-三氟甲基-吡啤。MS: 459.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMS 0-d6 ) : δ (ppm) 10.24 ( s， 1H ) ，9.58(s，lH) ，9324 (s，lH) ，8.50-8.57 (m， 1H ) > 8.11-8.19 (m- 1H) ，8,0 2 - 8 · 0 9 ( m，1 H )， 7.5 6 - 7.6 8 ( m，1 H ) ，7.3 4 - 7 · 4 4 ( m，2 H ) ，6.2 9 ( s， 2H )。 實施例1 06 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基）-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物206 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3- (3-氟-4 -三氟甲基-苯基）-異噁唑。MS: 476.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： ¢5 ( ppm ) 10.18 ( s， 1H ) ，9_56(s，lH) ，8.10-8.20 (m，lH) ，7.88-8.07 (m，3H) - 7.5 5-7.65 ( m > 1 H ) > 7.3 0-7.42 ( m > 2H ) ，6.25 ( s，2H )。 實施例107 2- ( 2，3-二氟-苯基）-5-{3-[4- ( 3-氟-丙氧基）-苯基]-異 噁唑-5-基甲基} - 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物207 ) 自2- (2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基- 3- [4- ( 3 -氟-丙氧基）-苯基]-異噁唑。MS: 466.1 -135- 200920372 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.17 ( s > 1 H ) ，9.54 ( s，1H) ，8 · 1 1-8_ 1 9 ( s，1 H ) * 7.73-7.8 1 (m，2H) ，7.53 -7.66 ( m，1 H ) ，7 · 3 2 - 7 · 4 3 ( m，1 H ) ，7.14(s，lH) ，7.00-7.09(m，2H) ，6.18(s，2H) ，4.68 ( t，1H ) ，4_53 ( t，1 H ) ，4.12 ( t，2H)， 2_01 -2.22 ( m，2H )。 實施例1 〇 8 (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-引嗒嗪-5-基甲 基]-異噁唑-3 -基}-苯基）-二甲基-胺（化合物2 0 8 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及[4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯基]-二甲基-胺。MS: 433.2 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : 5 ( ppm ) 10.21 ( s， 1 H ) ，9_57(s，1H) > 8.11-8.19 (m- 1H) ，7.60-7.68 (m，3H ) ，7.3 4-7.44 ( m，1H ) ，7.07 ( s，1H)， 6.71-6.79 (m，2H) ，6_17(s，2H) ，2.96(s，6H)。 實施例109 4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-<1]嗒嗪-5-基甲基]_ 異噁唑-3-基卜苯甲酸甲酯（化合物209 ) 自2-(2,3-二氟-苯基）-5：«-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯甲酸甲酯。MS: 448.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6) : ό ( ppm ) 10.12 ( s， 1 H ) ，9_51 (s，1H) ，8.11-8.20 (m，1H) ，7.77-7.84 -136- 200920372 (m - 1Η ) ，7.52-7.73 (m，4H) - 7.3 0- 7.40 ( m > 1 H ) ，6.94(s，lH) ，6.18(s，2H) ，3.68(s，3H)。 實施例1 1 〇 3-{5-[2- (2,3 -二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯甲酸甲酯（化合物210 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 3-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯甲酸甲酯。MS: 448.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 (ppm) 10.43 ( s， 1H ) ，9.71 ( s，1H) ，8.34-8.3 9 ( m，1H ) ，8.02-8.20 (m，3H) ，7.64-7.74 ( m，2H ) ，7 · 3 9 - 7 · 5 0 ( m，1 H ) ，7_36(s，lH) ，6.33(s，2H) ，3.88(s，3H)。 實施例1 1 1 2-{5-[2- (2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁哇-3-基}-苯甲酸甲酯（化合物21 1 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 2-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯甲酸甲酯。MS: 448.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.26 ( s， 1H ) ，9.62 ( s，1H) > 8.12-8.18 ( m > 1H ) ，7.77-7.84 (m，1H) ，7.57-7.72 (m，4H) ，7.35-7.44 (m，1H) ，6_95 ( s，1 H ) ，6.24 ( s - 2H ) ，6.69 ( s，3H )。 實施例1 1 2 -137- 200920372 3- {5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苄腈（化合物212 ) 自2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,54]嗒嗪及3-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苄腈。MS : 41 5_ 1 ( M + H+ )； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 1 0 · 3 8 ( s，1 Η ) ，9 · 6 9 (s，1H) ，8.29-8.34 (m，1H) ，8.11-8.23 (m，2H) ，7.94-8.01 ( m，1H ) ，7.6 2 - 7 _ 7 6 ( m，2 H ) ，7.38-7.66 (m，lH) > 7.32 ( s - 1H ) ，6_33(s，2H)。 實施例1 1 3 4- {5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3 -基}-苄腈（化合物2 1 3 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苄腈。MS:415_1(M + H+)； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.23 ( s - 1H ) - 9.58 (s> 1H ) ，8.12-8.18 (m，1H) ，7.94-8.09 (m，4H) ，7.5 6-7.68 ( m，1H) ，7.31-7.44 ( m，2H) ，6.26 ( s， 2H )。 實施例1 1 4 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基）-異噁 唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物214) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5- 氯甲基-3- (4 -三氟甲氧基-苯基）-異噁唑。MS: 474.1 ( -138- 200920372 M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.21 ( s > 1 H ) ，9.57(s，1H) > 8.1 1-8. 19 ( m ' 1H ) ，7.95-8.02 (m，2H) ，7.34-7.67 (m，4H) ，7.25(s，lH) > 6.24 (s ， 2H)。 實施例1 1 5 (4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪- 5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物215) 自2- (2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及[4-(5 -氯甲基-異噁唑-3-基）-苯氧基]-乙酸甲酯。MS: 47 8.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : <5 ( ppm ) 10.09 (s，lH) ，9.47(s，lH) > 8.11-8.20 (m> 1H) > 7.74- 7_81 ( m，2H) ' 7.48-7.61 ( m > 1H ) ，7 · 2 9 - 7 · 4 0 ( m， 1 H ) ，7.13(s，lH) ，7.00-7.06 (m，2H) ，6.07(s， 2H ) ，4.69 ( s，2H ) ，3.70 ( s，3H )。 實施例1 1 6 [3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-〇1]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-丙基]-二甲基-胺（化合物 2 16) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及{3-[4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯氧基]-丙基}-二甲基-胺 。MS : 49 1.2 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm
)10.18 (s' 1H) ，9.54(s，1H) ，8.11-8.20 (m，1H -139- 200920372 )，7.76-7.83 ( m，2H ) ，7.5 2 - 7.6 8 ( m，1 Η ) > 7.33- 7.43 (m，lH) ，7_14(s，lH) ，7.00-7.07 (m，2H)， 6.19 (s，2H) ，4.10(t，2H) ，3.15-3.26 (m，2H)， 7.76-2.82 (m，6H) ，2.06-2.18 (m，2H)。 實施例1 1 7 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-吡啶-2-基甲基-苯基）-異 噁唑-5 -基甲基]-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物2 1 7 ) 自2- ( 2,3_二氟·苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-[4 - ( 5 -氯甲基-異噁唑-3 -基）-苄基]-吡啶。M S : 4 8 3 . 1 ( Μ + Η+) ； H1 NMR ( DMSO-dg ) : 5 (ppm) 10.70 ( s， 1 Η ) ，9.88(s，lH) ，8.11-8.20 (m，2H) ，7.73-7.92 (m，4H ) ，7.46-7.5 7 ( m，1 H ) ，7.0 4 - 7 _ 5 0 ( m，5 H ) ，6_42 ( s，2H )。 實施例1 1 8 (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基甲 基]-異噁唑-3-基}-苄基）-二甲基-胺（化合物218 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及[4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苄基]-二甲基-胺。另外藉矽膠 層析純化產生所需產物。MS : 447.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR (DMSO-de ) : 5 (ppm) 1 0 · 0 9 ( s，1 Η ) ，9 _ 4 8 ( s，1 Η )，8_1 1-8.20 ( m，1H ) ，7.7 7 - 7.8 4 ( m，2 Η ) > 7.48- 7.62(m，lH) ，7.29-7.44(m，3H) ，7_18(s，lH)， -140- 200920372 6.17(s，2H) ，3_50(s，2H) ，2.20(s，6H)。 實施例1 1 9 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物2 1 9 ) 自2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及5-氯甲基-3- ( 4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-異噁唑。MS : 473.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： 5 ( ppm) 10.44 (s，lH) ，9_70(s，lH) - 8. 12-8.20 ( m - 1H ) > 7.88- 7.94 ( m，2H) ，7.6 3 - 7.7 6 ( m，3 H ) ，7 · 3 9 7 _ 5 0 ( m， 1H ) ，7.28 ( s，1H ) ，6.33 ( s，2H) - 4.34-4.40 ( m > 2H ) > 3.26-3.40 ( m - 1H ) ，2 · 9 6 - 3 _ 1 0 ( m，1 H )， 1 .82 -2.05 ( m，4H )。 實施例1 2 0 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-乙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物220 ) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3- (4-乙氧基-苯基）-異噁唑。MS: 434.1 (M + H + )；H1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 10.42 ( s，1H)， 9.71 ( s，1H) ，8_ 1 3-8.22 ( m，1 H ) ，7.6 4 _ 7 · 8 1 ( m， 3H ) ，7.40-7.5 1 ( m，1H ) ，7.17 ( s，1H) ，6.97-7.06 (m，2H) ，6.28(s，2H) ，4.07(q，2H) ，l_33(t， 3H )。 -141 - 200920372 實施例1 2 1 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-[3- ( 4-甲氧基-苯基）-異噁唑- 5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物221) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-5：«-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4-甲氧基-苯基）-異噁唑。MS: 420.2 (M + H + );H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.48 ( s，1H)， 9.74 ( s，1H) > 8.13-8.22 (m> 1H) ，7.6 6 - 7.8 4 ( m， 3H ) > 7.4 1 -7.52 ( m > 1 H ) ，7.18 ( s，1H) ，7.00-7.09 (m，2H) ，6.31(s，2H) ，3.80(s，3H)。 實施例122 5-[3- ( 4 -丁氧基-本基）-異B惡哩-5-基甲基]-2- ( 2,3 - —_氣_ 苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物222) 自 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及 3-(4-丁氧基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑。MS: 462.3 (M + H + )；H1 NMR ( DMSO-d6) ： 5 ( ppm ) 10.43 ( s，1H)， 9.72 ( s > 1H ) ，8.13-8.21 ( m，1H ) - 7.64-7.8 1 ( m > 3H ) - 7.40-7.5 3 ( m - 1 H ) ，7.17 ( s，1H) ，7.00-7.07 (m > 2H ) ，6.29(s，2H) ，4.02(t，2H) > 1.63-1.76 (m，2H) ，1.34-1.51 (m，2H) ，0.93(t，3H)。 實施例1 2 3 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-苯 -142- 200920372 基-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（化合物223 ) 自3- (2,4-雙-三氟甲基-苯基）-5 -氯甲基-異噁唑及 2 -苯基- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。MS 490 (Μ + Η+) ； Η1 NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm ) 1 0 · 4 5 ( s， 1 H ) ，9 · 7 4 ( s
> 1 H ) ，8.4(m，2H) ，8_2(m，2H) ，7.91(m，lH )，7.65(s，3H) ，7.03(s，lH) ，6.38(s，2H)。 貫施例1 2 4 2-苯基- 5-[3-(4-丙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物224 )
自3 5-氯甲基-3- ( 4-丙氧基-苯基）·異噁唑及2-苯 基- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。MS 412.1 (M + H+ ) ; H1 NMR (DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.37 (s，1Η ) ，9_69(s，1 Η )，8.4(m，2H) ，7.76(m，2H) > 7.63 ( m > 3H )， 7.15 (s，lH) ，7.03(d，2H) ，6.26(s，2H) ，3.98( t，2H) ，1.74(m，2H) ，0.99(q，3H)。 實施例1 2 5 5-[3-(4-丁氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-苯基- 5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物225 ) 自3- ( 4-丁氧基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑及2-苯基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。MS 426.1 (M + H+ ) ; H1 NMR( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.23 (s，1H ) ，9.57 (s，1 H ) ，8.34 ( m，2H) ，7.7 ( m，2H) ，7.54 ( m，3H)， -143- 200920372 7.08 ( s * 1 Η ) ，6.97 ( m，2H) ，6.17 ( s，2H) > 3.94 (t，2H) ，1.63(m，2H) ，1.37(m，2H) - 0.88 ( t ^ 3H )。 實施例1 2 6 5-{1-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基]-乙基}-2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物226 ) 自 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及甲 烷磺酸1-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基]-乙 酯。MS 540,1 (M + H+) ; H1 NMR(DMSO-d6) : <5 ( ppm ) 10.33 (s，1 Η ) ，9.65(s，1Η ) ，8.11-8.26 (m， 3 Η ) ，7_90(m，lH) ，7_6(m，lH) ，7.40(m，lH) ，7.01(s，lH) ，6.64(q，lH) ，2.1(d，3H)。 實施例127 5-{l-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基]-1-甲基-乙基}-2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合 物 2 2 7 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-5-(1-氯-1-甲基-乙基）-異噁 唑。MS 554.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm ) 10.44 ( s > 1 H ) ， 9.69 ( s > 1 H ) ，8.24 ( m > 2H ) ，8.10(m，2H) ，7_99(m，lH) ，7.71(m，lH) > -144- 200920372 7.44(m，lH) ，7.12(s，lH) ，2.3(s，6H)。 實施例1 2 8 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二 唑-5_基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物228 ) 自2-(2,3-二氟-苯基）_511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪及5-氯甲基-3- (4 -甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑。MS 421.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.11 ( d， 1H ) ，9_50(d，lH) ，8.14-8.20(m，lH) ，7.87(d， 2H ) > 7.5 1 -7.60 ( m - 1H ) ，7.31-7.38 (m，lH) > 7.06 (d，2H) ，6.40(s，lH) ，3.80(s，3H)。 實施例1 2 9 2-(2,3 - —氣-本基）-5-[5- ( 4 -甲氧基-苯基）-[1，3,4]U惡一. 唑-2 -基甲基]-5 Η -咪唑并[4,5 _ d ]嗒嗪（化合物2 2 9 ) 自2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-氯甲基-5- (4 -甲氧基-苯基）-[1,3,4]噁二唑。MS 421.1 ( M + H+ ) ； Η1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.10 ( d， 1H ) ，9_47(d，lH) ，8.14-8.19 (m，lH) ，7_91(d， 2H ) ，7.52-7.60 (m，lH) - 7.31-7.37 ( m > 1H ) > 7.11 (d，2H) ，6.30(s，lH) ，3_82(s，3H)。 實施例1 3 0 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[5-(4-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]噁 -145 - 200920372 二唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物23〇 ) 自2-(2,3 - 一氣-苯基）-5H -咪Π坐并[4,5-d]塔曉及3_ 氯甲基-5- (4 -二氣甲基-苯基）-[1,2,4] B惡二吨。MS 458.9 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : ^ (ppm) i〇_13 ( d ，1H) ，9.48(d，lH) ，8.28(d，2H) ，8.14_8_i9(m ，1H) ，7.96 ( d，2H) ，7.51-7.59 ( m，1H ) ,7.32- 7.37 ( m，1H ) ，6.24 ( s，2H )。 實施例1 3 1 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基·苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-吡 啶-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物231 ) 2- ( 1H-咪唑-2-基）-吡啶 圓底燒瓶中置入2_吡啶甲醛（5.0g)、乙二醛（10.7 mL，於水中 40% )及甲醇（100 mL )。此混合物邊分批 添加26 mL濃氨水邊於室溫攪拌。1小時之後，移除溶劑 ，殘留之棕色殘留物於乙腈（約40 mL )中再結晶。收集 產物2 - ( 1 Η -咪唑-2 -基）-吡啶之棕色結晶。 2-吡啶-2-基-5 Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 一部分 2 - ( 1 Η -咪唑-2 -基）-吡啶（6 1 m g，0.4 2 mmol)及 1，2,4,5 -四嗪-3,6 -二甲酸二甲酯（165 mg，0.84 m m ο 1 ) —起硏磨，且於管瓶中以熱槍緩緩加熱（謹慎！） 直至觀察到劇烈釋出氣體。冷卻之粗產物與DMF (約3 m L )結合且添加數滴T F A。蒼白色固體沉澱並加以收集 -146 - 200920372 。此固體溶於7 mL之2 : 1乙酸與濃HC1混合物中，此 溶液加熱至9 5 °C歷經3小時。於真空中移除溶劑，產生 23 7 mg粗製2-吡啶-2-基- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2·吡 啶-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物231) 2-吡啶-2-基-5 H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪根據一般方法Η 偶合於3-(2，4 -雙-三氟甲基-苯基）-5 -氯甲基-異囉哩。 MS 491.1 ( M + H+ ) ; H1 NMR ( DMSO-d6) ： 5 ( ppm) 10.08 (d，1H) ，9_46(d，1H) ，8.71-8.73 (m， 1H ) ，8.43-8.46 (m，lH) ，8_24(s，lH) ，8.21(d， 1 H ) - 7.91-7.97 ( m > 2H ) ，7.45-7.49 (m，lH) - 7.05 (s，1H ) ，6.24 ( s，2H )。 實施例1 3 2 5-[2-(4-氯-苯基）-311-咪唑-4-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基）-5 H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物23 2 ) 4-氯·苄腈溶於乙醇且HC1冒泡通經溶液歷經1小時 。將反應燒瓶密封且儲存於冷凍機中隔夜。於真空中移除 溶劑產生4-氯-苯亞胺酸乙酯。4-氯-苯亞胺酸乙酯置入 Parr高壓裝置中且添加1當量1,3 -二經基丙酮（二聚物形 式）。導入液體NH3 (約20 mL )，將該裝置密封且加熱 至6 0°C隔夜。使N Η 3蒸發，剩餘之殘留物以異丙醇濕磨 。將異丙醇濃縮，產生[2-(4_氯-苯基）-3Η -味哩-4 -基卜 -147- 200920372
甲醇。將[2- ( 4-氯-苯基）-3H-咪唑-4-基]-甲醇（45 mg， 0.22 mmol)懸浮於苯中（2 mL)且添加 SOC12(〇.〇5 mL )。反應於781攪拌3小時，且隨之於真空中移除溶劑 〇 粗製氯甲基衍生物根據一般方法Η偶合於2- ( 2,3-二 氟-苯基）-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。MS 423.1 (Μ + Η+); H1 NMR ( DMSO-de ) : 5 ( ppm ) 10.60 ( s - 1H ) ，9.76 (s，lH) > 8.12-8.20 (m- 3H) ，7.96(s，lH) > 7.67- 7.80 ( m > 3 H ) > 7.45 -7.52 ( m > 1H ) ，6.21(s，lH)。 實施例1 3 3 6-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）·異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-611-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪-4-基胺（化合物 23 3 ) 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-4-基胺 2-(2,3-二氟-苯基）-11咪唑-4,5-二腈（1_158)於 THF ( 50 mL)中在- 78°C 逐滴添力口 DIBALH(12_5 mL 於 THF中1 Μ，2.5 eq.)且溫至RT。添加肼（5 mL，過量 )且混合物攪拌1小時。移除溶劑，產物於矽膠上0 - 2 0 %MeOH CH2C12純化。由1H NMR顯示產物爲未環化之 。中間物溶於M e Ο Η ( 1 / 2 m L )且於"-波輻射加熱至1 4 5 °C歷經1 5分鐘。移除 M e Ο Η且產物於矽膠上 0 -1 0 % MeOH CH2C12純化，產生所需產物。 -148- 200920372 6-[3- ( 2，4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-611-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-4-基胺（化合物 23 3 ) 依照類似一般方法Η之方法，來自3 - ( 2,4-雙-三氟 甲基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑及2- (2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺（取代2- ( 2,3-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪）。MS 541.1 (M + H+) ； Η1 NMR ( DMS 0-d6 ) : δ ( ppm ) 9.53 ( s，1 H ) ，8.22 ( m ，2H ) ，8.05 ( m，1H) ，7_94 ( m，1H) ，7_49 ( m，
1 H ) ，7.31(m，lH) ，7_14(brs，2H) ，6.98(s，lH )，5.94 ( s，2H )。 實施例1 3 4 2- ( 2,3 -二氟-苯基）-6-[3- ( 4 -三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺（化合物234) 依照類似一般方法Η之方法，來自5-氯甲基-3- ( 4-三氟甲基-苯基）-異噁唑及2- (2,3 -二氟-苯基）-6Η -咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺（取代 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪）。MS 473.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 9.55 ( s > 1 H ) > 8.01-8.1 (m» 3H ) ，7.86 ( d，2H) ，7 _ 4 1 - 7 _ 5 0 ( m，1 H ) ，7.28-7.32 (m，2H) ，7_12(s，2H) ，5.92(s，2H)。 實施例1 3 5 -149- 200920372 2- ( 2,3-二氟-苯基）-6-[3- ( 4-丙氧基-苯基）-勇 基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺（化合物2 依照類似一般方法Η之方法，來自2 - ( 2，3 基）-6Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺（取代 2- ( 2 苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪）及 5-氯甲基-3-基-苯基）-異噁唑。MS 463.1 (Μ + Η+) ； Η1 DMSO-d6 ) ： 5 ( ppm ) 9.53 ( s，1H ) ，8.01-8. 1H ) ，7.74-7.79 ( m，2H ) ，7.4 0 - 7 · 4 7 ( m， 7.25-7.32 (m，1H) ，7_ll(s，2H) ，7_09(s， 6.99-7.04 ( m，2H ) ，5.86 ( s，2H ) ，3.97 ( t， 1.73 ( sext.，2H) ，0.98(t，3H)。 實施例1 3 6 2-(2,3-二氟-苯基）-6-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯 噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4_基胺I 23 6 ) I噁唑-5 -35 ) -二氟-苯 ，3-二氟-(4-丙氧 NMR ( 07 ( m， 1 Η )， 1 Η )， 2H )， 基）-異 〔化合物 -二氟-苯 ，3 - _氣-〔2-氟-4-H1 NMR (t，1H (d，1H 7.18 ( d 依照類似一般方法Η之方法，來自2- ( 2,3 基）-6Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺（取代 2- ( 2 苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪）及 5-氯甲基- 3-1 二 氣甲基-苯基 )- 異嚼哩。 MS 491.1 (M + H+ )； ( DMSO-d6 ) ：δ (ppm ) 9.55 (s， 1H ) > 8.12 ) ，8.00-8.06 (m ，1 Η )， 7.92 (d， 1H ) ，7.72 ) ，7.41-7.50 (m ，1 Η )， 7.25 -7.32 (m， 1 H )， > 1 Η ) ，7.12 ( s，2Η ) ，5.94 ( s，2Η )。 -150- 200920372 實施例1 3 7 5-[3- ( 2,4 -雙-二氣甲基-本基）-異D惡 2.3- 二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-£1]嗒曉 23 7 ) 2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4 於 2-(2,3-二氟-苯基）-1H-咪唑 )添加肼（無水，1 mL )，且於室溫攪 肼且產物以HPLC純化。 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁 2.3- 二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 23 7 ) 依照類似一般方法Η之方法，來 甲基-苯基）-5 -氯甲基-異噁唑及 2-( 5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4,7-二胺（取代 )-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪）〇MS 556 ( (DMSO-d6) : δ ( ppm) 8.96 ( brs， 2H ) ，8_00 ( m，1H ) ，7.90 ( m，1ί )，7.45 ( m，1 Η ) ，7.3 1 ( b r s，2 Η : ，5_71(s，lH)。 實施例1 3 8 5-[5-(4-氯-苯基）-噁唑-2-基甲基]-2- 唑-5-基甲基]-2-( -4,7 -二胺（化合物 ，5-d]嗒嗪-4,7-二胺 -4,5-二腈（100 mg 拌1 6小時。移除 唑-5 -基甲基]-2 -( -4,7 -二胺（化合物 自3- ( 2,4-雙-三氟 :2,3-二氟-苯基）-2- ( 2,3-二氟-苯基 M + H+) ； H1 NMR 2H ) ，8_22 ( m， i ) ，7.77 ( m，1 Η )，6.95(s，lH) (2-氟-苯基）-5Η- -151 - 200920372 咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物238 ) 自2·(2-氟·苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及2-氯甲 基-5- ( 4-氯-苯基）-噁唑（類似於—般方法B，使用對應 之噪哩衍生物取代異噁唑衍生物）。MS : 406.1 ( M + H+ ) ；H1 NMR ( DMs〇-d6 ) : ^ ( ppm ) 10.56 ( s » 1Η )- 9.77-9.79 ( m ’ iH) ，8.3 2- 8.42 ( m，1H) ，7.64-7.83 ( m，4H) ，7.44-7.59 (m，4H) ，6.37(s’2H)。 實施例1 3 9 5-[5· ( 4 -氯-苯基）-異噁唑-3_基甲基]-2- ( 2 -氟-苯基）-5 H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物239 ) 自2- ( 2-氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及甲烷磺 酸5- (4-氯-苯基）.異噁唑-3-基甲酯。MS: 406.1 (M + H + )；Η1 NMR ( DMS0-d6) : <5 (ppm) 10.45 ( s，1H)， 9.73 ( s > 1 H ) ，8.3 0-8.40 ( m，1H ) ，7.8 1 - 7 · 9 0 ( m， 2H ) > 7.6 5 -7.76 ( m > 1H ) > 7.42-7.64 ( m > 4H ) ，7.19 (s，1H ) ，6.23 ( s，2H )。 實施例140 2· ( 2 -氟-苯基）·5-[5- ( 4 -甲氧基-苯基）-[l，2,4]噁二唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物240) 自2- ( 2-氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪及3-氯甲 基-5· (4 -甲氧基-苯基）-Π，2,4]噁二唑。MS: 403.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.57 ( s > -152- 200920372 1 Η ) ，9.79 ( s，1Η) ' 8.31-8.40 (m- 1H) ，7.97-8.04 (m，2H) > 7.68-7.79 ( m > 1 H ) ，7.4 4 - 7 _ 5 8 ( m，2 H ) ，7.09-7.17 (m，2H) ，6.37(s，1H) ，3.85(s，3H) 實施例1 4 1 2- (2,3-二氟-苯基）-5-[5-(4-三氟甲基-苯基）-異噁唑- 3- 基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物241) 自甲烷磺酸3- ( 4-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲酯 及 2-(2J-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 MS 458.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.34 ( s， 1 H ) ，9.6(s，lH) ，8.08-8.16 (m，3H) ，7_78(m， 2H ) ，7.67(m，lH) ，7.44(s，lH) > 7.32 ( s - 1H ) ，6. 1 8 ( s，2H )。 實施例142 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[5-(4-三氟甲氧基-苯基）-異噁 唑-3 -基甲基]-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物2 4 2 ) 自甲烷磺酸5- ( 4_三氟甲氧基-苯基）-異噁唑-3-基甲 酯及 2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。MS 474.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.27 (s > 1H ) ，9.6(s，lH) ，8.16(m，lH) ，7_98(m，
2H ) ，7.67 ( m，1H) ，7.54 ( m，2H) ，7_42 ( m，1H )，7.2(s，lH) ，6.13(s，2H)。 -153 - 200920372 實施例1 4 3 2-(2,3 - 一每-本基）-5-[5- ( 4 -丙氧基-本基）-異D惡哩- 3_ 基甲基]-5 Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物243 ) 自甲烷磺酸5- ( 4-丙氧基-苯基）-異噁唑-3-基甲酯及 2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。MS 448·l( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.34 ( s， 1 Η ) ，9.6(s，lH) ，8.08-8.16 (m，lH) - 7.75 ( m - 3H ) ，7.02(m，3H) ，6.13(s，2H) ，3.96(t，2H) ，1 _7 ( m，2H ) ，0.97 ( t，3H )。 實施例1 4 4 5-[5- ( 4-丁基-苯基）-異噁唑-3-基甲基]-2- ( 2,3-二 氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物244)
自甲烷磺酸 5- ( 4-丁基-苯基）-異噁唑-3-基甲酯及 2- (2,3 -二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。MS 446.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.54 ( s > 1H
)，9_7(s，lH) ，8.08-8.16 (m，1H) ，7_75(m，3H )，7.5(m，lH) ，7.32(m，2H) > 7.06 ( s - 1 H )， 6.21 (s，2H) ，2.61(m，2H) ，l_54(m，2H) ，1_3( m，2H ) ，0.85 ( t，3H )。
一般方法J 合成化合物245至247 6-(2,3-二氟·苯基）-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪 -154- 200920372 塔嗪-3,4-二胺係如1(_1^&丨3111等人於』.1^1(1；1^111. 1964，1，42-47 中所述般合成。MS: 111.1 (M + H+); H.1 - NMR ( DMSO-de) : δ ( ppm) 8.2-8.3 ( m，3H) ’ 7.31 (s，2H) ，6.73(d，lH，6.1Hz)。 將 2,3-二氟-苯甲酸（1〇〇11^)、1^八1'1；( 345_6 11^) 及二異丙基乙基胺（3 eq_ )添加至DMF ( 900 # L )且攪 拌15分鐘。添加嗒嗪-3,4-二胺，反應混合物於室溫攪拌 隔夜。蒸發反應混合物，分溶於水及乙酸乙酯之間。有機 部分以硫酸鈉乾燥並於真空中濃縮。殘留物隨後於乙酸中 在回流下加熱1日。蒸發混合物且經逆相HP LC純化，產 生13611^之6-(2,3-二氟-苯基）-211-咪唑并[4,5-〇]嗒嗪 。MS : 23 3.1 ( M + H+) H^NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm) 9_〇4(d，1Η，5_8Ηζ) ，8.08(m，1H ) ，7.96(d，1H， 5.3Hz ) ，7.70(m，lH) ，7_44(m，lH) 化合物245至247 6-(2,3-二氟-苯基）-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪及5-氯甲 基-2-芳基-異噁唑化合物（1當量）及碳酸鉋（66.7 mg， 0.20 mmol )於DMF ( 3 mL )中之溶液於微波輻射下在 12(TC加熱10分鐘。過濾反應且以逆相HPLC純化產生所 需產物。產物在濃縮前藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽 實施例1 4 5 -155- 200920372 2-[3 -(2,4-雙 -三氟甲 基 -苯基） -異 噁 唑-5 -基甲 丨基]-6 -( 2,3- 二氟 -苯基 )-2 Η -咪哩 并[4,5- C]嗒 嗪 (化合物 245 ) _白 3- ( 2: ，4-雙-三 氟 甲基-苯 基） -5 -氣甲基- 異 噁唑及 6-( 2,3- 二氟- 苯基） 2Η -咪唑并 [4,5-c ]嗒嗪。M S ：526.1 (Μ + Η + )；Η 1-NMR (DMSO-d6 ): δ (ppm ) 9 _ 4 ( d， 1Η ) -S !.4 ( d ，1 Η ) ，ί ί. 2 ( m， 3H ) > 7.9 ( d j 2H )， 7.7 (m 1 1H ) ，7.4 ( m , 1 Η )， 7.1 ( s，1 Η )， 6 _ 4 ( s， 2Η ) 〇 實施例1 4 6 6-(2,3-二氟-苯基）-2-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5 -基甲基]-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪（化合物246) 自5-氯甲基-3- (4-三氟甲基-苯基）-異噁唑及6-( 2.3- 二氟-苯基）-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪。MS:458.0 ( M + H+) ； H1-NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 9.4 ( d，1Η )，8.4(d，lH) ，8.2(m，lH) ，8.1(d，2H) > 7.9
(d，2H) ，7.7(m，lH) ，7_4(m，lH) ，7_4(s，lH )，6.3(s，2H)。 實施例1 4 7 6-(2,3-二氟-苯基）-2-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-異 噁唑-5 -基甲基]-2 Η -咪唑并[4，5 - c ]嗒嗪（化合物2 4 7 ) 自5 -氧甲基-3- (2 -氣-4-二每-本基）-異嚼D坐及6-( 2.3- 二氟-苯基）-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪。MS:476_l( -156- 200920372
M + H+) ; Η丨-NMr ( DMS0-d6) : δ ( ppm) 9 4 ( ,，1H )，9.4(d’lH)，8.1-8.2(m，2H) ,79(m,lH)， 7.6-7.8 ( m，2H) ' 7.4-7.5 ( m , JH) , 7_4 ( d ’ lH)， 6.4 ( s - 1 H )。
一般方法K 合成2 -(經取代之胺基）-5 _經取代_咪哩并[*，$ _ d ]嗒嗪 化合物248至261 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）_異噁唑_5_基甲基]•2_溴_ 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 2-溴- 5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（35〇 mg)於 dmF ( 5 mL )中之丨谷液中添加過量K2C〇3(5〇〇 mg)及3-(2,4-雙-二氟甲基-苯基）-5-氯甲基-異噁唑（leq，600mg)且加 熱至4 0 °C歷經1小時。混合物隨後冷卻且倒入H 2 〇 ( 3 〇 mL) ’收集沉澱物且乾燥產生產物（59〇 mg，70% )。 MS 492.1 » 494.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : ^ ( ppm ) 10.08 ( s , ih )，9.41 ( s，1H) ，8.22 ( m，2H) ’7.91(m，1H)，7_01(s，ih)，6.21(s，lH)。 2-(經取代之胺基）-5_經取代-咪唑并[4,5_d]嗒嗪 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-溴-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（7〇 mg)溶於經取代之胺基化 合物（〇·5 mL )中且於微波輻射下加熱至160〇C歷經10 分鐘。將混合物冷卻且移除溶劑，於HPLC純化後產生胺 -157- 200920372 實施例148 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-511-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基}-苯基-胺（化合物248 ) 自苯胺。MS 505.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ：δ (ppm) 11.1 (brsj 1H) ，9.8(s，lH) 1 9.31 ( s
，1H) ，8.2(m，2H) ，7_91(m，lH) ，7.77(m，2H )，7.4(m，2H) ，7.11(m，lH) ，7.05(s，lH)， 6.27 ( s，2H )。 實施例1 4 9 5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-嗎 啉-4 -基-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物2 4 9 ) 自嗎啉。MS 499.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ：δ ( ppm ) 9.86 ( s > 1H ) ，9.26(s，lH) > 8.23 ( m > 2H ) ，7.91(m，lH) > 7.03 ( s - 1 H ) ，6_28(s，2H) ，3.77(m，8H)。 實施例1 5 0 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-哌 啶-1-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物250 ) 自哌啶。MS 497.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) :δ ( ppm ) 9.74 ( s > 1 H ) ，9.2(s，lH) ，8.23(m， -158- 200920372 2H ) ，7.91(m，lH) ，7.02(s，lH) ，6.25(s，2H) ，3 .80 ( m，4H ) ，1 .65 ( m，6H )。 實施例1 5 1 苄基-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基}-胺（化合物251 ) 自苄基胺。MS 519(M + H+ ) ; H1 NMR(DMSO-d6) ：δ (ppm) 9_7(s，1 Η ) ，9.37 ( brs > 1 Η ) ，9.2(s，
1Η ) ，8.23 ( m，2H) ，7.90 ( m，1H) ，7.23 ( m，5H )，7.02(s，lH) ，6.24(s，2H) ，4.7(d，2H)。 實施例1 5 2 苄基-{5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基卜甲基-胺（化合物252 ) 自苄基-甲基-胺。533.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO- d6 ) : δ (ppm) 9.7 1 ( s > 1Η ) ’ 9.18 ( s ' 1Η ) > 8.18-8.14 ( m，2H) ，7.8 5 - 7 · 8 3 ( d，1 Η ) > 7.29-7.25 ( m > 5H ) ，6.98(s，lH) ，6.20(s，2H) ，4.88(s，2H) ，3_17(s，3H)。 實施例1 5 3 1-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁嗖-5-基甲基]-511-咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪-2 -基} -1，2，3,4 -四氫-喹啉（化合物2 5 3 -159- 200920372 自 1,2,3,4 -四氫-喹啉。545.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： δ (ppm) 9.82 ( s，1H ) ，9.32 ( s，1H ) ，8.24- 8.20 ( m，2H ) ，7 _ 9 3 - 7.8 9 ( t，2 H ) > 7.30-7.24 (m，2H) ，7.16-7.11 (m，lH) ，7.05(s，lH) » 6.29 (s，2H ) ，4.06 ( t > 2H ) ，2.83 -2.79 (t，2H)，2.05- 2.0 1 ( m，2H )。 實施例1 5 4 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-511-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基} - ( 2-氟-苄基）-胺（化合物25 4 ) 自 2 -氟-苄基胺。537.1 (M + H+ ) ; H1 NMR(DMSO- d6 ) : δ ( ppm ) 9.69 ( s，1H ) ’ 9.34 ( s，1 H ) ，9.17 (s，1H) ，8.17-8.13 (m，2H) ，7.84-7.82 (d，1H) ，7.40-7.0 8 ( m，4H ) ，6.97 ( s，1 H ) ，6.20 ( s，2H) ，4.70-4.68 ( d，2H )。 實施例1 5 5 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基}- ( 2,3-二氟-苄基）-胺（化合物 25 5 ) 自 2,3 -二氟-苄基胺 555.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 9.71 ( s > 1 Η ) ，9.37 (s，1Η ) > 9. 1 8 ( s > 1 Η ) ，8.17-8.13 (m，2H) ，7.84-7.82 (d， 1H ) > 7.31-7.10 (m> 3H) ，6.97(s，1H) ，6.20(s， -160- 200920372 2H ) ，4.71-4.72 ( d，2H )。 實施例1 5 6 {5-[3 - ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基}-苯乙基-胺（化合物25 6 ) 自苯乙基胺。533.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) :5 (ppm) 9.69 ( s > 1 Η ) ，9_20(s，1 Η ) ，8.96(b， 1 Η ) ，8.23-8.20 (m，2H) ，7.91-7.88 (d，1H) ，7.31- 7.16(m，5H) ，7.02(s，lH) ，6.24(s，2H) > 3.71- 3.67 (m，2H) ，2.96-2.91 (t，2H)。 實施例1 5 7 2-{5-[3- ( 2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基}-1,2,3,4-四氫-異喹啉（化合物 2 5 7 ) 自 1，2,3,4 -四氫-異喹啉。545.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-cU) : 5 (ppm) 9.75 ( s - 1 Η ) ，9.19 (s，1Η ) ，8 . 1 7-8 . 1 3 ( m，2H ) ，7.8 5 - 7.8 2 ( d，1 Η ) ，7.19-7.16 (m，4H) ，6.97(s，lH) ，6_21(s，2H) ，4_92(s， 2H ) ，4.01-3.97 (t，2H) ，2.97-2.93 (t，2H)。 實施例1 5 8 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-511-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基} - ( 1-苯基-乙基）-胺（化合物 -161 - 200920372 自 1-苯基-乙基胺。533.1 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 9.70-9.56 (m，2H) > 9. 1 8 ( s - 1H ) ，8.22-8.18 (m，2H) ，7.89-7.87 (d，lH) > 7.47- 7.44 ( d，2H) ，7_35-7_02 ( m，3H ) ，7.00 ( s，1H)，
6.24 ( s，2H ) ，5.22-5.17 ( q，1H) ，1.57-1.55 (d，3H 、° 實施例1 5 9 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-511-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-2-基}-氫茚-1-基-胺（化合物25 9 ) 自氫茚-1-基胺。545.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-
d6 ) : δ (ppm) 9.75 ( s > 1 Η ) ，9.40-9.38 (d，1Η)， 9.24 ( s，1H ) ，8.24- 8.20 ( d，2H ) ，7.92-7.89 ( d，1H )，7.31-7.15 (m，4H) ，6.28(s，2H) > 7.05 ( s > 1H )，5.5 6-5.54 ( q，1H ) ，3 · 0 7 - 2.8 4 ( m，2 H ) > 2.62- 2.58 (m，lH) > 2.06- 1.99 ( m > 1 H )。 實施例160 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-511-咪 唑并[4,5-(1]嗒嗪-2-基}-(1,2,3,4-四氫-萘-1-基）-胺（化 合物260 ) 自 1，2,3,4-四氫-萘-1-基胺。559.2 (]^1 + 11+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 9.59 ( s - 1 Η ) ，9.27 ( s -162 - 200920372 > 1Η ) ，9_16 ( s，1Η) ，8· 1 8-8_ 14 ( d，2Η ) > 7.86-7_83(d，lH) - 7.2 1 -7.02 ( m - 4H ) ，6.98(s，lH)， 6.21 (s，2H) > 5. 1 7 s > 1 H ) ，2_80-2.66(m，2H)， 2.02- 1 .6 8 ( m > 5H )。 實施例1 6 1 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 1.3- 二氫-異吲哚-2-基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 26 1) 自 2,3-二氫-1H-異吲哚。531.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-de ) : δ (ppm) 9.24 ( s > 1Η ) ， 8.84 ( s > 1Η ) ，8.22-8. 1 8 ( m，2Η ) > 7.93-7.91 ( d - 1H ) ，7.42-7.29 (m，4H) ，6.94(s，lH) ，6.05(s，2H) ，4_92(s， 4H )。 實施例162 6-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-( 2,3-二氟-苯基）-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-醇（化合物262 ) 於在HOAc(l mL)中之6-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯 基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2,3-二氟-苯基）-6H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-4-基胺（化合物2 3 3，54 mg)中添加NOBF4 3 2 m g，2 e q.)且於室溫攪拌2小時。移除溶劑且粗產物 以 HPLC 純化。MS 542.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 -163- 200920372 )：5 ( ppm ) 9.87 ( s，1H ) ，8_23 ( m，2H ) ，7.93 ( m，2H) ，7_77(m，lH) ，7_43(m，lH) > 7.06 ( s - 1 H ) ，6.08 ( s，2H )。 實施例163 3- {5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-£1]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯甲酸（化合物263 ) 3- {5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯甲酸甲酯（化合物210，138.5 mg ，0.31 mmol)於二氯甲院（3.8 mL)中之溶液中添加三 溴化硼（於二氯甲烷中1 ·〇Μ，2.79 mL )。混合物於421 加熱至完全。藉添加IN HC1中止反應，且移除溶劑。形 成之殘留物以逆相Η P L C純化產生所需產物。產物在濃縮 前藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽。MS: 434.1 (Μ + Η + )；H! NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm) 10.26 ( s，1H )， 9.61 ( s，1H) - 8.3 3 - 8.3 8 ( m > 1H ) » 8.00-8.19 ( m > 3H ) ，7.5 9-7.6 8 ( m，2H ) > 7.3 5 -7.45 ( m > 1H ) ，7.32 (s，1 H ) ，6_26 ( s，2H )。 實施例164 4- {5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基卜苯甲酸（化合物264 ) 4- {5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5_(1]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯甲酸甲酯（化合物209，50.0 mg， -164- 200920372 0.11 mmol)於二氯甲烷（1.4 mL)中之溶液中添加三溴 化硼（於二氯甲院中1.0M，1.00 mL)。混合物於42。(：加 熱至完全。藉添加IN HC1中止反應，且移除溶劑。形成 之殘留物以逆相HPLC純化產生所需產物。產物在濃縮前 藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽。MS: 434.1 (m + H+) ;H1 NMR ( DMSO-de ) : δ ( ppm ) 10.23 ( s，ιΗ)， 9.58 ( s，1H) ，8 · 1 1-8.20 ( m，1 H ) ，7 · 9 4 - 8 · 0 7 ( m , 4H ) ，7.5 6-7.68 (m，lH) ，7.34-7.44 (m，lH) , 7.29 (s，1H ) ，6_25 ( s，2H )。 實施例1 6 5 (4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲 基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-乙酸（化合物265) (4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-乙酸甲酯（化合物215, 150 mg’ 0.31 mmol)於乙腈（3 mL)中之溶液中添加2M HC1 ( 3 mL )。混合物於5(TC加熱以攪拌隔夜。移除乙腈 ，形成之殘留物以逆相Η P L C純化產生所需產物。產物在 濃縮前藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽。MS: 434.1 ( M + H+ ) ; Η1 NMR ( DMSO-dg) : δ ( ppm) 10.39 ( s ' 1H) ，9.67 ( s，1H) ，8.12-8.20 ( m，1H ) > 7.60-7.80 (m，3H) ’ 7.38-7.48 ( m，1H) ，7.16( s，1H)， 6.97-7.07 ( m，2H) ，6.27 ( s，2H) ，4.74 ( s，2H)。 -165- 200920372 實施例166 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-5-甲氧基-苯甲酸（化合物266 ) 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基 甲基]•異噁唑-3-基}-5-甲氧基-苯甲酸甲酯（化合物198, 1 OOmg )於6mL之1 : 1 6N HC1 /4MHC1二噁烷溶液中在 9 5 °C加熱歷經三小時。將反應冷卻，蒸發且經逆相HP LC 純化，產生2-{5_[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒 嗪-5 -基甲基]-異噁唑-3 -基} - 5 -甲氧基-苯甲酸。產物在濃 縮前藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽。 MS ： 464.1 ( M + H+ ) ; Η 1-N M R ( D M S Ο - d 6 ) ： δ ( ppm ) 1 0.4 ( s > 1 H ) ，9.7(s，1H) ，8.2(m，1H)，
8.0 ( s，1H) ，7.7 ( m，1H) ，7 _ 4 - 7 _ 5 ( m，2 H ) > 7.3 (d，lH) ，7.2(m，lH) ，6.9(s，lH) ，6_3(s，2H )，3.8 ( s，3H )。 實施例1 6 7 5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲酸（化合物267 ) 5-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基卜2-丙氧基-苯甲酸丙酯（化合物197, llOmg)於 6mL 之 1: 1 6NHClaq. /4MHC1 二噁烷溶液 中於95 t加熱歷經三小時。將反應冷卻，蒸發且經逆相 HPLC純化，產生43 mg之5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪 -166- 200920372 唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲 酸。產物在濃縮前藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽。MS :492.1 ( M + H+ ) ； H*-NMR ( DMS〇-d6) ： δ ( ppm) 10.2(s，lH) ，9_6(s，lH) ，8.2(m，lH) > 8.0 ( s ，1H) ，7.9(dd，lH) ，7.6(m，lH) ，7.4(m，lH) ，7.2(m，2H) ，6.2(s，2H) ，4.〇(t，2H) > l . 7 ( m ，2H ) ，1 ·0 ( t，3H )。 實施例1 6 8 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3·(4’-甲氧基-聯苯·4-基）-異嚼 唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物268) 反應谷益置入5-[3- ( 4 -漠-苯基）-異卩惡哩-5-基甲基]_ 2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物200 ’ 50mg ’ 〇· 1 mmol ) 、4 -甲氧基-苯基-醒酸（2 4 · 3 m g，1 - 5 eq.)、四（三苯膦）-鈀（0) (6mg，0.05eq·)，於真 空中抽空且塡以氬氣三次。添加2N碳酸鈉溶液（107//L ’ 2 eq.)及甲苯（427//L)且溶液脫氣5分鐘。密封之 反應容器隨後加熱至8 0 °C歷經3小時。冷卻後，將反應 混合物濃縮且經逆相HPLC純化，產生17mg之2- ( 2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4’-甲氧基-聯苯-4-基）-異噁唑-5-基 甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。產物在濃縮前藉由添加1N HC1 而轉化成 HC1 鹽。MS: 496.2 (M + H+) ； H'-NMR ( DMS〇-d6 ) ： δ (ppm) 1 0.4 ( s - l H ) ，9.9 ( s > 1 H ) ’ 8 ·2 ( m > 1H ) ，7.9 ( d，2H) ，7_7 ( d，2H) ，7.4-7.7 -167- 200920372
(m，6H) ，7.3(s，lH) ，7.0(d，2H) ，6.3(s，2H )，3.8(s，3H)。 實施例169 2-(2,3-二氟-苯基）-5-[3-(4’-丙氧基-聯苯-4-基）-異噁 唑-5-基甲基]-5H·咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物269) 反應容器置入5-[3-(4-溴-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物200 ，50mg，O.lmmol) 、4 -丙氧基-苯基-醒酸（28_8 mg，1.5 eq_)、四（三苯膦）-IE (0) (6 mg，0_05eq.)，於真 空中抽空且塡以氬氣三次。添加2N碳酸鈉溶液（1 07 /z L ，2 eq.)及甲苯（427 // L )且溶液脫氣5分鐘。密封之 反應容器隨後加熱至80°C歷經3小時。冷卻後，將反應 混合物濃縮且經逆相HPLC純化，產生2- ( 2,3-二氟-苯基 )-5_[3-(4’-丙氧基·聯苯-4-基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪。產物在濃縮前藉由添加IN HC1而轉 化成 HC1 鹽。MS : 524.2 ( M + H+) ; Η 1-N M R ( D M S 0 - d 6 )· δ (ppm) 10.3 (d» 1H) ，9.6(d’ 1H) ’ 8.1-8.2 (m，1H) ，7.9(m，1H) ，7.7-7.8 (m，2H) ，7.6-7.7
(m，3H) ，7·4(πι，1Η) ，7.2(s，lH) ，7_0(m，2H )，6.2(s，2H) ，4.0(t，2H) ，：l.7-1.8(m，2H)， 1,0 ( t，3H )。 實施例170 -168- 200920372 5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-N- ( 2-嗎啉-4-基-乙基）-2-丙氧基-苯醯胺 (化合物270 ) . 5-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲酸（化合物 267，30 mg) 、HATU(23.4mg)及二異丙基乙基胺（21.8#L) 溶於0.5 mL DMF且攪拌5分鐘。添加2-胺基乙基嗎啉（ 6 // L )且反應於室溫攙拌2小時。隨後蒸發反應且經逆相 HPLC純化，產生21 mg之5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-N- ( 2-嗎啉-4-基-乙基）-2-丙氧基-苯醯胺。產物在濃縮前藉由添加1N HC1 而轉化成 HC1 鹽。MS : 604.1 ( M + H+) ； H^NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 10.9 ( bs ^ 1H ) ，10.4(s，1H ) ，9.7(s，1H) ，8.5(tr，1H) ，8.1-8.2 (m，2H)， 7.9 ( m > 1H ) ，7_7(m，lH) ，7.4(m，lH) ，7.2-7.3 (m，2H) ，6.3(s，2H) ，4_l(tr，2H) > 3.7-4.0 ( m ，6H) ，3.5(m，2H) ，3.2(m，2H) ，3_l(m，2H) ，l_8(m，2H) ，1.0(t，3H)。 實施例1 7 1 N-環丙基-2- ( 4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-乙醯胺（化合物 27 1) (4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5- -169- 200920372 基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）·乙酸（化合物265’ 39 mg > 0.0 84 mmol )、環丙胺（7/zL，0.10 mmol)、二異 丙基乙基胺（30#L)及 HATU(35 mg’_0.92 mmol)於 Ar下結合於管瓶中且於室溫攪拌1小時。反應混合物分 溶於乙酸乙酯與IN HC1之間。有機層依序以NaHC03飽 和水溶液、水及鹽水。以硫酸鈉乾燥後，有機物濃縮於塞 里矽藻土上。產物經Si02快速層析使用0-20%於乙酸乙 酯中之甲醇純化。MS 503.1 ( M + H+) ; H1 NMR ( DMF-d7 ):δ (ppm) 10.96 ( s > 1Η ) ，10.02 (s， 1 Η ) ，8.5 1-8.56 (m，1H) ，8.42(s，1H) ，7.88-7.97 (m，1H)， 7_65-7_72(m，lH) ，7.50(s，lH) ，7_27(s，2H)， 6.72(s，2H) ，4.76(s，2H) ，4.14(t，lH) ，0.8l- 0.88 (m，2H) ，0.71-0.76 (m，2H)。 實施例1 7 2 乙酸3- ( 4-{5-[2· ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒曉_ 5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-丙酯（化合物272) 3- ( 4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基卜苯氧基）-丙-1-醇（化合物193 ，20 mg)溶於1 mL之乙酸酐，且添加過量三乙胺（約 0.1 rnL)。反應溫至85 °c歷經1小時，且隨之移除揮發 性組份。殘留物分溶於乙酸乙酯與水之間。有機層濃縮產 生純產物。MS 506.0 (M + H+) ； H1 NMR(CDC13) ·· δ (ppm) 9.3 5 ( d - 1Η ) - 9.27 ( d - 1Η ) ，8.14-8,19 (m -170- 200920372 ，1H) ，7.68(d，2H) ，7.19-7.29 (m，2H) > 6.95 ( d
，2H) ，6.69(d，lH) ，5_90(s，2H) ，4.26(t，2H
)，4.08(t，2H) ，2.13(五重峰，2H) ，2.06(s，3H )° 實施例1 7 3 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(3-嗎啉-4-基-丙氧基）-苯 基]-異噁唑-5-基甲基} -5 H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物 273 ) 3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,54]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-丙-1_醇（化合物193 ，40 mg)於DMF(1 mL)中之溶液以三乙胺（0_1 mL )隨之甲烷磺醯氯（0.1 mL)處理。10分鐘後，添加 0.20 mL之嗎啉且混合物加熱至90 °C歷經1小時。反應混 合物以逆相HPLC純化，產生產物，其轉化成HC1鹽且以 白色粉末形式收集。MS 5 3 3.0 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 10.49 ( s，1H ) ，9_75 ( s，1 H ) ，8.18-8.23 (m，1H) ，7_82(d，2H) ，7.70-7.79 (m， 1H ) > 7.45 -7.5 2 ( m > 1 H ) ，7.20(s，lH) ，7_08(d， 2H ) ，6.33(s，2H) ，4.15(t，2H) ，3.98(dd，2H) ，3.84(t，2H) ，3_46(d，2H) ，3.23-3.31 (m，2H) ，3.03-3.14 (m，2H) ，2.21-2.29 (m，2H)。 實施例174 -171 - 200920372 4- (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-丁酸（化合物2 74 ) 4- ( 4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪- 5- 基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基）-丁酸甲酯（化合物192 ，6 0 m g )懸浮於乙醇中且邊添加5 m L之Κ Ο Η ( 2 0 %， aq.)邊於冰浴中機械攪拌。反應於室溫攪拌隔夜，且隨 之於真空下移除大部分乙醇。殘留液體以5 0 mL之水稀釋 ，以濃HC1將pH調至3。產物沉澱且藉過瀘單離。MS 492.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm ) 10.37 (s，lH) ，9.66(s，lH) - 8.14-8.17 (m> 1H) ，7.76 (d，2H) ，7.6 7 ( quartet，1 H ) ，7 _ 4 0 - 7.4 7 ( m，1 H ) ，7.15(s，lH) ，7_02(d，2H) ，6.25(s，2H) > 4.02 (t，2H) ，2.37(t，2H) ，1.93(五重峰，2H)。 實施例1 7 5 2-(2-氟-苯基）-5-[3-(3-丙氧基-苯基）-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物27 5 ) 依照一般方法Η，來自2- (2 -氟-苯基）-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基- 3-(3-丙氧基-苯基）-異噁唑。 MS : 43 0.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 10.59 ( s，1H) ，9_82 ( s，1H) ，8.3 2- 8.42 ( m，1H) > 7.69-7.80 ( m ' 1H ) ，7 _ 4 5 - 7 _ 6 0 ( m，2 H ) ，7.32-7.43 (m，3H) ，7.27(s，lH) ，7.01-7.09 (m，lH) > 6.39 (s，2H) ，3.97(t，3H) > 1 .65 - 1 .8 0 ( m > 2H ) ' 0.98 -172 - 200920372 (t，3H )。 實施例1 7 6 2- ( 2-氟-苯基）-5-[3- ( 3-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基 甲基]-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪（化合物276) 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5Η-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (3-三氟甲基-苯基）-異噁唑。 MS ： 440.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： 5 (ppm) 10.15 ( s > 1H ) ，9.77(s，1 H ) ，8.3 卜 8_40(m，1H) > 8. 12-8.21 ( m > 2H ) ，7.85-7.92 (m，1H) ，7.65-7.80 (m，2H) ，7.38-7.57(m，3H) ，6.39(s，2H)。 實施例1 7 7 5-[3- ( 4-丁基-本基）-異嚼哩-5-基甲基]-2- ( 2 -氣-苯某 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物277 ) 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5Η-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及 3- (4 -丁基-苯基）-5 -氯甲基-異噁唑。MS :42 8.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 1 0.40 ( s > 1 Η ) ，9.71 ( s，1H) ，8 · 3 0 - 8 · 4 0 ( m，1 H ) ，7.63 -7.77 ( m，3H ) ，7 _ 4 1 7 _ 5 5 ( m，2 H ) ，7.28-7.34 (m，2H) ，7.20(s，lH) ，6.30(s，2H) ，2.62(t， 2H ) ，1.49-1.63 (m，2H) ，1.22-1.38 (m，2H) > 0.90 (t，3H )。 -173- 200920372 實施例1 7 8 2-(2-氟-苯基）-5-[3-(4-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基 甲基]-5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物2 7 8 ) 依照一般方法Η，來自2-(2 -氟-苯基）-5H -咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基- 3-( 4_三氟甲基-苯基）-異噁唑。 MS ： 440.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : <5 (ppm) 10.43 ( s，1H) ，9.72 ( s，1H) ，8 · 3 0 - 8 · 3 9 ( m，1 H ) ，8.04-8. 1 1 ( m，2H ) ，7 · 8 4 - 7 · 9 1 ( m，2 H ) ，7.60-7.74 (m，lH) ，7.41-7.55 (m，2H) ，7.36(s，lH) > 6.35 (s ， 2H)。 實施例179 2-(2-氟-苯基）-5-[3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物279) 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5Η-咪唑并 [4，5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3- (2-氟-4-三氟甲基-苯基）-異 噁唑。MS: 45 8.0 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm ) 10.37 (s，1H ) ，9_68(s，1 H ) ，8.3 0- 8.3 9 ( m ，1H) ' 8.06-8.16 ( m - 1H ) ，7 · 9 1 - 7.9 8 ( m，1 H )， 7.5 8 -7.77 ( m，2H) ，7.40-7.5 3 ( m，2H) ，7.24-7.29 ( m，lH) ，6.35(s，2H)。 實施例1 8 0 5-[3- ( 2,5-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-(2- -174- 200920372 氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物2 80 ) 依照一般方法Η，來自2- (2 -氟-苯基）-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及3-(2,5-雙-三氟甲基-苯基）-5-氯甲基-畢 噁唑。MS: 508.1 (M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 10.34 (s，1 H ) ，9.68 ( s - 1H ) ，8.29-8.3 9 ( m ，1H) ，8. 1 1-8 _22 ( m，2H ) ，8.04 ( s，1H) ，7.60-7.70 (m，lH) ，7.39-7.52 (m，2H) ，7.10(s，lH)， 6_35 ( s，2H )。 實施例1 8 1 2- ( 2-氟-苯基）-5-[3- ( 4-甲烷磺醯基-苯基）-異噁唑- 5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物28 1 ) 依照一般方法Η，來自2- (2-氟-苯基）-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及5-氯甲基-3-(4-甲烷磺醯基-苯基）-異噁唑 。MS : 45 0.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm )10.47 ( s，1 Η ) ，9.74 ( s，1Η ) > 8.31-8.40 ( m > 1Η )，8.01-8.15 ( m，4H ) - 7.64-7.76 ( m > 1H ) ，7.35- 7.56(m，3H) ，6.38(s，lH) ，3.28(s，3H)。 實施例1 8 2 2- ( 2-氧-本基）-5-[3- ( 4-姚-本基）-異卩惡哩-5-基甲基]_ 5 Η -咪唑并[4,5 - d ]嗒嗪（化合物2 8 2 ) 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及 5-氯甲基-3- ( 4-碘-苯基）-異噁唑。MS : -175- 200920372 498.0 ( M + H+) ； Η1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) (s，lH) ，9.74(s，lH) > 8.3 0- 8.4 5 ( m > 1 H )， 7.9 1 ( m > 2H ) > 7.4 3 -7.72 ( m > 5H ) ，7_25(s，1] 6.34 ( s，2H )。 實施例1 8 3 5-[3-(4-第三丁基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-(2-基）-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物2 8 3 ) 依照一般方法Η，來自 m 2-(2 -氟-苯基）-5H 并[4,5-d]嗒嗪及3-(4-第三丁基-苯基）-5-氯甲基-勇 。MS : 42 8.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： (5 )10.4 1-10.45 (m- 1H) ，9 · 7 1 - 9 · 7 6 ( m，1 H )， 8.43 ( m，1H) ，7 _ 6 2 - 7 _ 7 9 ( m，3 H ) ，7.42-7.56 4H ) ，7_21(s，lH) ，6.32(s，2H) ，1.30(s， 實施例1 8 4 4-{5-[2-(2-氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲； 噁唑-3 -基}-苄腈（化合物2 8 4 ) 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5Η-1Ϊ [4,5-d]嗒嗪及4- ( 5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苄腈。 3 97.2 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6) ： δ ( ppm) (s，lH) ，9.79(s，lH) > 8.3 1-8.40 ( m > 1H )， 8.08 ( m，4H) ，7 · 6 8 - 7 · 7 8 ( m，1 H ) ' 7.44-7.58 10.46 7.84- 氟-苯 -咪唑 丨噁唑 (ppm 8.29-(m > 9H ) Π-異 :唑并 MS : 10.56 7.94- (m， -176- 200920372 1 Η ) ，7.3 8 ( s，1 Η ) ，6.4 1 ( s，2Η )。 實施例1 8 5 5-[3- ( 4 -溴-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2- ( 2 -氟-¾ 5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物2 8 5 ) 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5Η-[4,5-d]嗒嗪及 3- ( 4-溴-苯基）-5-氯甲基-異噁唑 451.0 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： <5 (ppm: (s > 1 Η ) ，9.67(s，lH) > 8.3 0- 8.40 ( m ^ 1H ) 7.84 ( m - 5H ) ，7.39-7.53 (m，2H) ，7_26(s， 6.30 ( s，2H )。 實施例1 8 6 2- ( 2-氟-苯基）-5-[3- ( 3-氟-吡啶-4-基）-異噁唑-基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物2 86 ) 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5Η-[4,5-d]嗒嗪及4- (5-氯甲基-異噁唑-3-基）-3-氟-MS : 3 9 1.1 ( M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( 1 0.77 ( s - 1 H ) ，9.88(s，lH) ，8_83(s，lH) (d，lH) ，8.38(t，lH) ，7.88-7.96 (m，lH) 7.84 ( m，1H) ，7.4 7 - 7.6 3 ( m，2 H ) ，7.37 ( s， 6.53 ( s，2H )。 實施例1 8 7 安基）- 咪唑并 。MS : )10.35 > 7.64-1 Η )， 5 -基甲 咪唑并 U比D定。 ppm ) ，8.59 -7.71-1 Η )， -177- 200920372 2 - ( 2 -氟-苯基）-5 - [ 3 - ( 1 Η -吲哚-5 -基）-異噁唑-5 -基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物2 8 7 ) 依照一般方法Η，來自2 - ( 2 -氟-苯基）-5 Η -咪唑并 [4,5 - d ]嗒嗪及5 - ( 5 -氯甲基-異噁唑-3 -基）-1 Η -吲哚。M S :411.1 ( Μ + Η+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : δ (ppm) 11.34(s，1H) ，10.31 (s，1H) ，9.65(s，1H)， 8.3 0 -8.40 ( m，1 H ) ，8_03 ( s，1H) ，7 · 3 8 - 7 _ 7 0 ( m， 6H ) ，7_19 ( s，1 H ) ，6.46-6.52 ( s，1H ) ，6.26 ( s， 2H )。 實施例1 8 8 2- ( 2-氟-苯基）-5-[3- ( 1 H-吲哚-6-基）·異噁唑-5-基甲 基]-5 Η -咪唑并[4，5 - d ]嗒嗪（化合物2 8 8 ) 依照一般方法Η，來自2-(2-氟-苯基）-511-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及5- ( 5-氯甲基-異噁唑-3-基）-1Η-吲哚。MS ：4 11.2 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ ( ppm ) 11.43 ( s，1 H ) ，10.63 ( s，1H) ，9.82 ( s，1 H )， 8.32-8.41 ( m，1H ) ，7.86 ( s，1H) ，7.4 2 - 7.7 9 ( m， 6H ) ，7_25(s，lH) ，6.47(s，lH) ，6_39(s，2H) o 實施例1 8 9 5-[3- ( 5-漠-啦卩定-2-基）-異U惡哩-5-基甲基]-2- ( 2-氣-苯 基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物2 8 9 ) -178- 200920372 依照一般方法Η，來自2- ( 2-氟-苯基）-5 Η-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪及 5-溴-2- ( 5-氯甲基-異噁唑-3-基）-吡啶。 MS ： 45 1.0 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ： δ (ppm) 1 0.56 ( s > 1 H ) ，9.78(s，1H) ，8.80-8.86(m，1H) ，8.31-8.40 (m，1H) ，8.18-8.26 (m，1H) > 7.93-8.00 (m - 1 H ) ，7.68-7.80 (m，1H) > 7.4 3 -7.5 9 ( m > 2H ) ，7.28 ( s，1 H ) ，6·42 ( s，2H )。 實施例190 1- ( 4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯基）-乙酮（化合物290 ) 1-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基 甲基]-異噁唑-3-基}-苯基）-乙酮肟 依照一般方法Η，來自2 - ( 2，3 -二氟-苯基）-5 Η -咪唑 并[4,5-d]嗒嗪及1-[4-(5-氯甲基-異噁唑-3-基）-苯基]-乙 酮肟。 1_(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪-5-基 甲基]•異噁唑-3-基卜苯基）-乙酮（化合物290 ) 1- ( 4-{5-[2- ( 2,3-二氟-苯基）-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯基）-乙酮肟（171.5 mg，0.38
m m ο 1 )溶於二羥基乙酸（5 0 %水溶液，3 m L )且於室溫 攪拌二小時。移除溶劑後，以逆相HPLC純化產生所需產 物。產物在濃縮前藉由添加IN HC1而轉化成HC1鹽。MS -179- 200920372 ：43 2.1 ( M + H+ ) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) : 5 ( ppm ) 1 0.57 ( s - 1 H ) ，9.78(s，1H) ，8.12-8.21 (m，1H) ，8_02(q，4H) ，7.66-7.80 (m，1H) ，7_41-7_52(m， 1H ) ，7.36(s，lH) ，6.40(s，2H) ，2_61(s，3H) 實施例1 9 1 5-[5- ( 4-氯-苯基）-[1，3,4]噁二唑-2-基甲基]-2- ( 2-氟-苯 基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物291 ) 2-(2-氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪（30_〇1^， 0.14 mmol ) 、2 -氯甲基-5 -苯基-[1，3,4 ]噁二唑及碳酸絶（ 91.3 mg，0.28 mmol)溶於 DMF 且於 120 °C 微波 10 分鐘 。過濾反應且以逆相HPLC純化產生所需產物。產量12.7 mg。MS 407.0 (M + H+) ； H1 NMR ( DMSO-d6 ) ·· δ ( ppm ) 10.22 ( s > 1 H ) ，9.58 ( d > 1H ) ，8.3 1-8.38 ( m > 1H ) ，7.96-8.01 ( m，2H ) ，7 · 5 7 - 7 _ 7 0 ( m，3 H )， 7.3 7-7.47 ( m，2H ) ，6.40 ( s > 2H )。 實施例192 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基）-4-溴-異噁唑-5-基甲基]- 2-(2,3-二氟-苯基）-511-咪唑并[4,5-(1]嗒嗪（化合物292 ) 5-[3- (2,4-雙-三氟甲基-苯基）-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基）-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪（化合物103, -180- 200920372 535 mg，1 mmol)於H〇Ac(l〇 mL)中之溶液中添加 H2S04(5滴）及NBS(725 mg，4 eq.)，混合物於密封 管瓶中加熱至1 1 5 °C歷經1 8小時。移除溶劑且粗產物以 HPLC 純化。MS 604.1 / 6 06.1 ( M + H+ ) ； H! NMR ( DMSO-d6 ) : δ ( ppm ) 10.1 ( s > 1H ) ，9.51 ( s > 1H ) ，8.3(m，2H) ’8.16(m，2H) > 7.8 ( m > 1H ) ,7.56 (m，lH) ，7.36(m，lH) ，6.28(s，2H)。 投藥及醫藥組成物 亦提供具有抗病毒活性（包括黃病毒科病毒，諸如C 型肝炎病毒）之化合物。本發明所述之化合物或醫藥上可 接受之鹽或溶劑合物藉由抑制涉及複製之酶（包括RNA 依賴性RNA聚合酶）而抑制病毒複製。其亦可抑制黃病 毒科病毒之活性或增殖中所利用之其他酶。 通常，本發明所述之化合物或醫藥上可接受之鹽或溶 劑合物係藉提供類似功用之藥劑所接受的任一投藥模式於 治療有效量下投藥。本發明所述之化合物或醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物（即活性成份）之實際量係視許多因素而 定’諸如待治療之疾病的嚴重性、個體之年齡及相對健康 、所使用之化合物的效能、投藥路徑及形式及其他因素。 藥物可每日投藥一次以上’諸如每日一次或兩次。 本發明所述之化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物 之治療有效量可爲約0.01至50毫克/公斤受藥者體重/曰 ;諸如約0.01-25毫克/公斤/日，例如約（^至1〇毫克/公 200920372 斤/日。因此，投藥至7 0公斤個體時，劑量範圍係約7至 70毫克/日。 本發明不限於任何特定組成物或醫藥載劑，因爲其可 改變。通常，通常，本發明所述之化合物或醫藥上可接受 之鹽或溶劑合物係藉由以下任一路徑以醫藥組成物形式投 藥：經口、全身（例如經皮、鼻內或藉栓劑）或非經腸（ 例如肌內、靜脈內或皮下）投藥。某些具體實施態樣中， 投藥方式係使用可根據疾患程度調整之適宜每日劑量治療 方案經口投藥。組合物可採用銳劑、九劑、膠囊、半固體 、粉劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酊劑、氣溶膠 或任何其他適當之組合物形式。投予本發明所述化合物之 另一種方式係爲吸入。 調配物之選擇係視各種因素而定，諸如藥物投藥模式 及藥物物質之生物可利用性。經由吸入輸送時，化合物可 調配成液體溶液、懸浮液、氣溶膠推進劑或乾粉且塡入適 當之投藥用分配器內。有數種類型之醫藥吸入裝置-霧化 器吸入器、計量劑量吸入器（MDI )及乾粉吸入器（DPI )。霧化器裝置產生高速氣流，使得療劑（調配成液體形 式）噴灑成霧，被帶入患者之呼吸道。MDI —般係以壓縮 氣體包裝之調配物。啓動時’裝置藉由壓縮氣體排出經計 量之量的療劑’因而產生投予設定量之藥劑的可信方法。 DPI分配自由流動粉末形式之療劑，該粉末可藉由該裝置 於患者呼吸期間分散於吸入氣流中。爲了達到自由流動粉 末’療劑係以賦形劑（諸如乳糖）調配。經測量之量的療 -182- 200920372 劑係以膠囊形式儲存且以每一次啓動分配。 近來，已基於生物可利用性可藉由增加表面積（即縮 小粒度）而增加的原理，特別針對顯示較差生物可利用性 之藥物發展醫藥調配物。例如，美國專利編號4,1 07,288 描述一種具有粒度範圍爲10至1,000奈米之粒子的醫藥 調配物，其中活性物質係承載於巨分子之交聯基質上。美 國專利編號5,1 45,6 84描述一種醫藥調配物之製造，其中 藥物物質係於表面修飾劑存在下粉碎成奈米粒子（平均粒 度400奈米），隨後分散於液體介質中，產生具有異常高 生物可利用性之醫藥調配物。 組成物通常由本發明所述之化合物或醫藥上可接受之 鹽或溶劑合物與至少一醫藥上可接受之賦形劑組合而組成 。可接受之賦形劑係無毒性、幫助投藥且對所申請化合物 之療效不會有負面影響。該種賦形劑可爲熟習此技術者一 般可取得之任何固體、液體、半固體或（若爲氣溶膠組合 物）氣體賦形劑。 固體醫藥賦形劑係包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖 、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白聖、矽膠、硬 脂酸鎂 '硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、脫脂奶粉 及諸如此類者。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇 、水 '乙醇及各種油’包括石油、動物、植物或合成來源 ’例如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。液體載劑（尤 其是用於注射溶被）係包括水、鹽水、葡萄糖水溶液及二 醇類。 -183- 200920372 壓縮氣體可用以分配氣溶膠形式之本發明所述之化合 物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。適用於此目的之惰性 氣體有氮、二氧化碳等。其他適當之醫藥賦形劑及其調配 物係描述於E. W. Martin編之Remington’s Pharmaceutical Sciences ( Mack Publishing Company, 18th ed., 1990 )。 調配物中化合物之量可於熟習此技術者所採用之全範 圍內變化。一般，調配物含有以重量百分比（重量％ )計 約整體調配物之0.0 1 -99.99重量％的本發明所述之化合物 或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其餘係爲一或多種適當 之醫藥賦形劑。某些具體實施態樣中，該化合物係存在約 1 - 8 0重量％之濃度。以下調配物實施例部分描述代表性 醫藥調配物。 亦提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之本發明 所述之化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與治療有效 量之對抗RNA依賴性RNA病毒（尤其是對抗HCV )的另 一種活性劑。對抗HCV之活性劑包括但不限於利巴韋林 (ribavirin )、左旋韋林（levovirin)、唯瑞米啶（ viramidine )、胸腺肽α -1、HCV NS3絲胺酸蛋白酶之抑 制劑或肌苷單磷酸脫氫酶之抑制劑、干擾素-〇:、聚乙二 醇化干擾素-a ( peg干擾素-α )、干擾素-α與利巴韋林 (ribavirin )之組合物、peg干擾素-α與利巴韋林（ ribavirin)之組合物、干擾素-α與左旋韋林（levovirin) 之組合物及peg干擾素-α與左旋韋林（levovirin)之組 -184- 200920372 合物。干擾素-<2包括但不限於重組干擾素-α 2a (諸如 ROFERON 干擾素，購自 Hoffman-LaRoche，Nutley, NJ) 、干擾素-a2b (諸如Intron-A干擾素，釋自Schering Corp.，Kenilworth, New Jersey, USA)、複合干擾素及純 化干擾素-α產物。利巴韋林（ribavirin )及其對抗HCV 之活性的討論參見 J.O. Saunders and S.A. Raybuck，“ Ino sine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,” Ann. Rep. Med. Chem., 35 ： 20 1 -2 1 0 ( 2000 )。 對抗C型肝炎病毒之活性劑係包括抑制H C V蛋白酶 、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV 進入、HCV組裝、HCV出核、HCV NS5A蛋白質及肌苷 5’-單磷酸脫氫酶之藥劑。其他藥劑包括用以治療HCV感 染之核苷類似物。另外其他化合物包括 W Ο 2 0 0 4 / 0 1 4 3 1 3 及WO 20〇4/0 1 48 5 2及其中所列之參考資料所揭示之化合 物。專利申請案 WO 2 004/0 1 43 1 3 及 WO 2004/0 1 48 52 在 此整體以引用方式倂入。 特定抗病毒劑係包括Omega IFN(BioMedicines Inc. )' BILN-2061 ( Boehringer Ingelheim ) 、Summetrel (
Endo Pharmaceuticals Holdings Inc. ) 、Roferon A ( F.
Hoffman-La Roche) 、Pegasys ( F. Hoffman-La Roche ) 、Pegasys/Ribaravin ( F. Hoffman-La Roche ) 、CellCept (F. Hoffman-La Roche) 、Wellferon ( GlaxoSmithKline )、Albuferon- a ( Human Genome Sciences Inc.) 、左旋 -185- 200920372 韋林（levovirin) ( ICN Pharmaceuticals ) 、IDN-6556 (
Idun Pharmaceuticals ) 、IP-501 ( Indevus
Pharmaceuticals ) 、 Actimmune ( InterMune Inc.) 、
Infergen A ( InterMune Inc. ) 、 ISIS 1 4 803 ( ISIS
Pharamceuticals Inc.) 、JTK-003 ( Japan Tobacco Inc.) 、Pegasys/Ceplene ( Maxim Pharmaceuticals ) 、C e p 1 e n e (Maxim Pharmaceuticals ) 、Civacir ( Nabi
Biopharmaceuticals Inc.) 、Intron A/Zadaxin ( RegeneRx ) 左旋韋林（levovirin) (Ribapharm Inc_)、唯瑞米 口定 (v i rami dine ) ( Ribapharm Inc. ) 、 Heptazy me (
Ribozyme Pharmaceutical s ) 、Intron A ( Schering-Plough ) 、PEG-Intron ( Schering-Plough ) 、Rebetron (
Schering-Plough )、利巴韋林（ribavirin) (Schering-Plough ) 、PEG-Intron/利巴韋林（ribavirin) ( Schering-
Plough )、Zadazim ( SciClone ) 、Rebif ( S erono )、 IFN - β/ΕΜΖ7 01 ( Transition Therapeutics ) 、 T 6 7 (
Tularik Inc.) 、VX-497 ( Vertex Pharmaceuticals Inc.) 、V X - 9 5 0/L Y 5 7 0 3 1 0 ( Vertex Pharmaceuticals Inc.)、 Omniferon ( Viragen Inc.) 、XTL-002 ( XTL Biopharmaceuticals ) 、SCH 5 0 3 0 3 4 ( Schering-Plough) 、艾沙托立賓（isatoribine )及其前藥 ANA971 及 ANA975 ( Anadys ) 、R 1 479 ( Roche Biosciences)、
Valopicitabine ( Idenix) 、NIM811 ( Novartis)及 Actilon ( Coley Pharmaceuticals ) ° -186- 200920372 某些具體實施態樣中，本發明所述之組成物及方法含 有本發明所述之化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及 干擾素。某些具體實施態樣中，干擾素係選自干擾素α 2B 、聚乙二醇化干擾素α '複合干擾素、干擾素α2Α及淋 巴母細胞干擾素t。 其他具體實施態樣中，本發明所述之組成物及方法含 有本發明所述之化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物及 選自以下具有抗-H C V活性之化合物：間白素2、間白素6 、間白素1 2、增進第1型助手Τ細胞反應的化合物、干 擾性RNA、反義RNA、咪奎莫特（Imiquimod)、利巴韋 林（ribavirin )、肌苷5單磷酸脫氫酶抑制劑、阿曼他 丁（amantadine)及金剛乙胺（rimantadine)。 某些具體實施態樣中，具有抗-HCV活性之化合物有 利巴韋林（ribavirin)、左旋韋林（levovirin)、唯瑞米 啶（viramidine)、胸腺肽a-l、NS3絲胺酸蛋白酶之抑 制劑及肌苷單磷酸脫氫酶之抑制劑、單獨或與利巴韋林（ ribavirin)或唯瑞米陡（viramidine)組合之干擾素-α或 聚乙二醇化干擾素-α。 某些具體實施態樣中，具有抗-HCV活性之化合物係 爲前述對抗 HCV之活性劑，有單獨或與利巴韋林（ ribavirin)或唯瑞米陡（viramidine)組合之干擾素-〇：或 聚乙二醇化干擾素-〇：。 生物實施例 -187- 200920372 生物實施例1 ·抗c型肝炎活性 化合物可藉由抑制複製週期中所需之病毒及宿主細胞 標靶而展現接C型肝炎活性。已發表數種用以評估此等活 性之檢測。評估培養物中H C V病毒總增量之一般方法係 揭示於M i 1 e s等人之美國專利編號5,7 3 8，9 8 5。體外檢測 記載於 Ferrari 等人 J. of Vir_, 73:1649-1654, 1999 ; Ishii 等人，Hepatology > 2 9 : 1 2 2 7 - 1 2 3 5，1 999 ； Lohmann 等人 ，J. of Bio. Chem., 274: 1 08 07- 1 0 8 1 5, 1 999 ；及 Y amashita 等人，J. of Bio. Chem., 273:15479-15486 > 1 99 8 ° 複製子檢測 使用細胞系ET(Huh-lucUbineo-ET)篩檢本發明所述 之化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物抑制HCV RNA 依賴性 RNA聚合酶之性質。ET細胞系穩定轉染含有 I 3 8 9 luc-ubi-neo/NS3-3’/ET之RNA轉錄體；複製子具有含 細胞培養物適應性突變的螢火蟲螢光素酶-泛素-新黴素磷 酸轉移酶融合蛋白及EMCV-IRES驅動NS3-5B聚合蛋白 質（E1202G ; T 1 280I ； K 1 846T) ( K r i e g e 等人，2 0 0 1 且 未公開）。ET細胞於補充有1 0 %胎牛血清、2 mM穀胺 醯胺、青黴素（1〇〇 IU/mL) /鏈黴素（100/zg/mL) 、lx 與必要胺基酸及 250// g/mL G418 ( “Geneticin” ）之 DMEM 中生長。皆經 Life Technologies (Bethesda，MD )取得。細胞於0 · 5 -1 · 0 x 1 04細胞/孔接種於9 6孔板中， -188- 200920372 且在添加試驗化合物前培育24小時。隨後將化 於細胞，達到最終濃度5或50 // Μ。在48至72 添加裂解緩衝劑及受質而測量螢光素酶活性（ Glo-裂解緩衝劑Ε266 1及Bright-Glo螢光素酶系 Promega，Madison，WI)。檢測期間，細胞應 融合。複製之抑制百分比相對於無化合物對照組 相同條件下，使用細胞增殖試劑 WST-1 ( Germany)決定化合物之胞毒性。選擇顯示抗病 無明顯胞毒性之化合物決定EC5Q及TC5G，觀察 制之5 0 %的有效濃度及毒性濃度。此等測定使 合物之6個稀釋物。化合物一般稀釋3倍至延伸 的濃度範圍。EC5G及類似之TC5G値係藉由將各 抑制％擬合至下式而計算： 抑制 ％ = 100% /[(EC50/[I])b +1] 其中b係爲Hill氏係數。 特定式（I )化合物在5 Μ Μ測試時展現至4 抑制％。就特定式（I )化合物而言’在5 # Μ 現至少5 0 %之抑制％。就特定化合物而言，在5 時之抑制％至少1 〇 %。 當於5 μ Μ測試時，個別發現以下化合物具 制％値： 合物添加 小時後藉 目錄編_號 統 Ε2620 不要過度 繪圖。在 Roche ， 毒活性但 到最大抑 用各個化 到25 0倍 濃度下之 户80%之 測試時展 μ Μ測試 有以下抑 -189- 200920372 化合物 抑制％ 10 1 80.3 102 99.8 103 100.0 104 99.7 105 99.9 106 99.3 107 98.4 108 99.9 109 98.0 110 99.4 111 16.0 112 80.9 113 24.9 114 99.3 115 67.6 116 92.1 117 99.8 特定式（I )化合物在1 〇 // Μ測試時展現至少8 0 %之 抑制％。就特定式（I )化合物而言，在1 〇 Μ測試時展 現至少5 0 %之抑制％。就特定化合物而言，在1 0 // Μ測 試時之抑制％至少1 〇 %。 當於1 0 // Μ測試時，個別發現以下化合物具有以下 抑制％値： 化合物編號 於1 0 // Μ之抑制％ 10 1 92.92 102 99.7 1 103 99.99 104 99.73 105 99.69 106 99.70 107 99.3 9 108 99.98 109 95.44 110 97.3 9 112 85.89 113 4 1.67 114 98.50 115 75.3 1 -190- 200920372 200920372 192 54.09 193 76.34 194 57.47 195 98.82 196 89.03 197 54.08 198 50.3 1 199 98.5 1 200 99.3 8 20 1 99.95 202 99.17 203 99.60 205 98.74 206 98.06 207 99.47 208 69.66 209 93.56 2 13 98.11 2 14 98.5 5 2 16 79.10 2 17 85.3 3 2 19 34.98 220 99.69 22 1 98.9 1 222 98.19 226 99.74 227 97.90 228 40.76 23 0 35.76 23 1 41.95 23 3 96.83 23 5 56.0 1 236 76.82 23 7 1.73 23 9 95.29 240 16.39 24 1 99.68 242 96.96 243 99.44 245 72.79 246 62.14 247 80.02 248 15.46 25 1 97.73 255 4.67 256 9.34 -192- 200920372 257 0. 87 258 40 • 00 25 9 50 .60 260 53.17 26 1 73 .92 262 96 • 63 266 10 • 03 268 93 .74 269 36 .56 27 1 2. 27 272 9 1 .14 273 94 .00 274 54 .88 276 60 .05 277 99 .87 278 99 • 71 279 98 .89 282 83 .42 283 66 .67 284 77 .3 8 28 5 90 1 1 289 57 • 32 290 95 • 15 29 1 22 .48 292 64 • 06 調配物實施例 以下係含有式（I)化合物或醫藥上可接受之鹽或溶 劑合物的代表性醫藥調配物。 調配物實施例1 錠劑調配物 充分混合以下成份並壓製成單一刻痕錠劑。 -193- 200920372 成份 用量 每淀，mg 化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 調配物實施例2 膠囊調配物 充分混合以下成份並塡入硬殼明膠膠囊內。 成份 用量 每錠，mg 化合物 200 乳糖，噴乾 148 硬脂酸鎂 2 調配物實施例3 懸浮液調配物 混合以下成份以形成經口投藥用之懸浮液。 -194- 200920372
成份 用量 每淀，mg 化合物 l.o g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化鈉 2.0 g 對氧苯甲酸甲酯 0.15 g 對氧苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.0 g 山梨糖醇（70%溶液） 13.00 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.03 5 m L 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 q_s_(充分量）至100 mL
調配物實施例4 注射調配物 混合以下成份以形成注射調配物。 成份 用量 每錠，mg 化合物 0.2 mg 至 20 mg 乙酸鈉緩衝劑溶液，0.4 Μ 2.0 m L HC1(1N)或 NaOH(lN) q . s. 至適當之pH 水（蒸餾，無菌） q . s ;·至 2 0 m L 調配物實施例5 栓劑調配物 總重2.5克之栓劑係藉由混合化合物與 Witepsol® H-15 (飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯；Riches-Nelson， -195- 200920372
Inc.，New York)製備，且具有以下組成： 成份 用量 _每錠，mg 化合物 5 0 0 m g
Witepsol® H-l 5_其餘量 -196-

Claims (1)

  1. 200920372 十、申請專利範圍 1 · 一種式（I)之化合物 R1
    或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其中： 〇當X係爲CR2或N時，Y或Z中之一係爲〇’且 Y或Z中之另一者係爲N;或Y或Z中之一係爲 N，且Y或Z中之另一者係爲NRa; b) 當X係爲0、NRa_ S(0)p (其中p爲〇或1)時 ，Y或Z中之一係爲N，且Y或Z中之另一者係 爲N或CR2 ; c) 當X係爲N時，Y或Z中之一係爲0，且Y或Z 中之另一者係爲N; L 1係爲L3 ; L2係爲鍵結或L 3 ; L3係獨立地爲C3-6伸環烷基或係爲伸烷基，其 中該Cu伸烷基之一或兩個-CH2-基團係視情況 經-NRb-、-S-、-(C = 0)-或-〇-所置換，且視情況兩 個-CH2-基團一起形成雙鍵或參鍵，其限制條件爲 L3不含- 〇-〇-、-S-Ο-或-S-S·基團，且其中該山至 C5伸烷基係視情況經一至三個獨立選自鹵基、烷 基及螺環烷基之基團所取代； Ra及Rb係獨立地爲Η、烷基或經取代之烷基； V或τ中之一係爲Ν且V或Τ中另一者係爲CR3; -197- 200920372 Q係爲N或cR3 ; R及r4係獨立地選自芳基、經取代之芳基、雜芳基 糸二取代之雜方基、雜環基、經取代之雜環基、環 烷基及經取代之環烷基； R2係獨立地選自氫、鹵基、烷基、經取代之烷基、烯 基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、胺基、 經取代之胺基、醯基胺基、羥基、烷氧基、經取代 之烷氧基、羧基、羧基酯、環烷基、經取代之環烷 基及氰基；且 R3係獨立地選自氫、鹵基 '胺基、經取代之胺基、醯 基胺基、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、：基、經取代之炔基、環院基、經取代之環院 基、方基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳 基、雜環基、經取代之雜環基、疊氮基、羥基、烷 氧基、經取代之烷氧基、羧基、羧基酯、醯基氧基 、氰基、硫醇、烷硫基、經取代之烷硫基及 之磺醯基。 2_如申請專利範圍第丨項之化合物’其中q係 CR3。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中r3 氫及低碳烷基。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中r3係爲氫 〇 5. 如申請專利範圍第"頁之化合物，其中q係爲n -198- 200920372 6 ·如申請專利範圍第 且T係爲CR3。 7 ·如申請專利範圍第 氫及低碳烷基。 8 .如申請專利範圍第 9 ·如申請專利範圍第 CR3且T係爲N。 10. 如申請專利範圍第 自氫及低碳烷基。 11. 如申請專利範圍第 氫。 12 ·如申請專利範圍第 1項之化合物，其中V係爲N 6項之化合物，其中R3係選自 7項之化合物’其中R3係爲氫 1項之化合物，其中V係爲 9項之化合物’其中R3係選 項之化合物，其中R3係爲 1項之化合物，其係爲式（II R1 R3a R3b /^-L2-R4 (Π) 其中R3a及R 係獨立地選自 胺基、酿基胺基、院基、經取二:：、、胺基、經取代之 烯基、炔基 '經取什々t 兀 烯基、經取代之 芳基、《代之_ =夕㈣、經取代之環院基、 、經取代之雜環㈣代之雜芳基、雜環基 氧基、殘基、竣基心某，、院氧基、經取代之院 酯、醯基氧基、氰基、硫醇、烷硫基、 -199- 200920372 經取代之烷硫基及經取代之磺醯基° 13. 如申請專利範圍第1項之化合物’其中X係爲 CR2，Y係爲Ο且Z係爲N。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係爲 CR2，Y係爲N且Z係爲〇。 1 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中Y係爲N 且Z係爲0。 1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係爲N 〇 17.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係爲 CR2。 1 8.如申請專利範圍第1 7項之化合物，其中X係爲 CH。 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中L1係爲 Cu伸烷基，其中該Ci-3伸烷基之一或兩個_Ch2-基團係 視情況經以下基團所置換：-NRb-、-S-、-(C = 0)-或-〇-， 且其中該C !至C 3伸烷基係視情況經一至三個獨立選自鹵 基及低碳烷基之基團所取代。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項之化合物，其中L 1係爲 視情況具有一至三個鹵基之C丨_ 3伸烷基。 2 1 .如申請專利範圍第2 0項之化合物，其中L 1係爲 Cu伸烷基。 2 2 ·如申請專利範圍第2 1項之化合物，其中L 1係爲 CH2。 -200- 200920372 23. 鍵結。 24. 經取代之 25. 苯基或雜 況經取代 26. 苯基或雜 情況經取 27. 經至少一 的基團所 28. 經至少一 之苯基， 29. 經至少一 之苯基， 30. 經至少一 之苯基， 3 1. 苯基或雜 如申sra專利範圍第1項之化合物，其中l2係爲 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Ri係爲 苯基或經取代之雜芳基。 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R1係爲 芳基’其各經至少一個選自烷基、鹵烷基及視情 之院氧基的基團所取代。 如申請專利範圍第2 5項之化合物，其中R1係爲 芳基’其各經至少一個選自低碳烷基、CF3及視 代之甲氧基的基團所取代。 如申請專利範圍第26項之化合物，其中Ri係爲 個選自低碳烷基、CF3及視情況經取代之甲氧基 取代之苯基。 如申請專利範圍第2 7項之化合物，其中R1係爲 個選自低碳焼基、CF3及R5-CH2〇 -的基團所取代 其中R5係爲視情況經取代之雜芳基。 如申請專利範圍第28項之化合物，其中R1係爲 個選自低碳垸基、CF;及R5-CH2〇-的基團所取代 其中R5係爲視情況經取代之吡啶基。 如申請專利範圍第29項之化合物，其中Ri係胃 個選自低碳丨兀基、CF3及R5-CH2〇 -的基團所取代 其中R5係爲吡啶基。 如申請專利範圍第24項之化合物，其中Ri係爲 芳基，其各經至少一個鹵烷基所取代。 -201 - 200920372 32. 如申請專利範圍第3 1項之化合物，其中R1係爲 苯基或雜芳基，其各經至少一個CF3基團所取代。 33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係爲 經取代之苯基或經取代之雜芳基。 3 4.如申請專利範圍第3 3項之化合物，其中R4係爲 苯基或雜芳基，其各經至少一個鹵基所取代。 35.如申請專利範圍第3 4項之化合物，其中R4係爲 苯基或雜芳基，其各經至少一個氟基所取代。 3 6.如申請專利範圍第3 5項之化合物，其中R4係爲 經至少一氟基取代之苯基。 3 7.如申請專利範圍第3 6項之化合物，其中R4係爲 2,3-二氟苯基。 3 8 .如申請專利範圍第1 2至3 7項中任一項之化合物 ，其中R3b係爲氫。 3 9 .如申請專利範圍第1 2至3 7項中任一項之化合物 ，其中R3a係爲氫。 4 0. —種選自下表之化合物或其醫藥上可接受之鹽或 溶劑合物： -202- 200920372 化合物# 結構 名稱 101 F F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-氟-2-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 102 "^^r〇：v^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-異丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 103 F^^CTCC：^ F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 104 CT〇：:>^F 5-[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 105 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 106 5_[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 107 s F 2_(2_氟-苯基)-5-[3-(4-戊氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 -203- 200920372 108 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 109 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 110 5-[3-(4-乙氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 111 2-(2-赢-本基)-5-(3-本基異卩惡口坐_ 5-基甲基)·5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 112 ^-crccvb 2-(2-每-本基)-5-[3-(4-異丙氧基_ 苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 113 5-[3-(4-氯-苯基)-[1，2,4]噁二唑 _5_ 基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 114 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基 > 異 噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 -204- 200920372 115 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-氟-2-三氟 甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 116 5_[3-(4-氯-苯基)-異噁唑-5-基甲 _-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 117 hcr〇：vb 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-丙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪 119 I^N F 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒曉-2-基}-苯基胺 120 ρ/^ςΓΟ^Ο F 2_ 苯并[b]噻吩-2-基-5-[3-(2,4-雙- 三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 121 F^^ai>-^ F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(4-甲基-噻吩-3-基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 122 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-噻吩-3-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -205- 200920372 123 F 5-[3-(2,4_雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(3,5-二甲基-異 噁唑-4-基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 124 F-)F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-3-甲氧 基-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 125 F^^rccvp F7 543-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2·(2-甲氧基-苯基 )-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 126 F^cr〇；i>-p F’ 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-鄰-甲苯基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 127 2-(3-氟-苯基)-5-[3-(4-丙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 128 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 [I惡哩_5_基甲基]-2-(4-氣-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 129 '^cr〇>^F 5-[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(3-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 -206- 200920372 130 Fi^sr〇：y<i F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(3-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 131 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 D惡唑-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 132 5-[3-(2,4_雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,4-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 133 0 H：N-/ :)^€Π〇^ F 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪-2-基}-苯醯胺 134 F^irai>i3 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪-2-基}-酚 135 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(4-三氟甲基-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -207- 200920372 136 F^cr〇>~BNH F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(1Η-吲哚-4-基 )-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 137 F H3-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-2-基}-4-氟-苯基)-乙 酮 138 2-(4-甲氧基-苯基)-5-[3_(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 139 F+^cr〇><pH F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基_苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(1Η·吲哚-5-基 )-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 140 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,6-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 141 5-[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(4-甲氧基-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 142 Ρ^φΧ0：ΐΚ3 F-yf F 5-p-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-呋喃-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -208- 200920372 143 F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-噻吩-2-基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 144 ^-〇^r〇：K3 2-呋喃-2-基-5-[3-(4-丙氧基-苯基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 145 2-(4-氟-苯基)-5-[3-(4-丙氧基-苯 基)-異噁唑_5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5_d]嗒嗪 146 〇^>^rccvbF 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-吡啶-4- 基乙快基-本基)-異嗤哩-5-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 147 5-|>(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,4,5-三氟-苯 基)-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 148 OwO^rCcl·^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 149 v^cTO：^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -209- 200920372 150 F 5-[3-(3,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 151 ^^>crav^F 「r 5-[3-(4-二氟甲氧基-3-乙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二 氟-苯基)-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 152 0^〇cT0：vbF 2-(2,3-二截-苯基)-5-{3-[4-(4-甲 基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 153 0 F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-咪唑-l-基甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 154 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(1-甲 基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 155 2-(2,3-二氟-苯基)-5-(3-吡啶-4- 基-異噁唑-5-基甲基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 156 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-嗎啉-4- 基甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -210- 200920372 157 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-_定-1- 基甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 158 2-(2,3-二氟-苯基)-5- {3-[4-(2-吡 咯陡-1-基-乙氧基)-苯基]-異噁哩-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 159 3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁哩-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸 160 F7i 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-氟-2-三 氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基 ]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 161 [2_(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]塔曉-5-基甲基]-異噁Π坐-3-基}-本氧基)-乙基]-—甲基-胺 162 Μ>^ταΛΡ 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁哗-3-基}-苯氧基甲基)-苯甲酸 163 ^F^>cr〇：vbF —·0 5-[3-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二 氟-苯基)-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 -211 - 200920372 164 F 5-[3-(3,5-雙-三氟甲基-苯基)_異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 165 ^^crav^F α 5-[3-(3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 166 '^ςτο^ό 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-5-甲氧基-酉分 167 543-(2,2-二氟-苯并[1,3]間二氧雜 環戊烯-5-基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3 -二氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 168 K^ro：}^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(3-氟-4-三 氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基 ]-5H-咪哗并[4,5-d]嗒嗪 169 0 F 5-[3-(2,4-雙-二氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 170 iv^ocrocvy 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(l，l，2,3,3,3-六氟-丙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 -212- 200920372 171 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-2-甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 172 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苯基]•異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 173 5-[3-(4-苄氧基-苯基)_異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪 174 v<^cr〇：y^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-2-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 175 H F 2-(2,3-二氟-苯基）-5-{3-[4-(1，1，2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-異噁 唑-5-基甲基} -5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 176 5-[3-(4-二氟甲氧基-苯基)-異噁 唑-5-基甲基]-2-(2,3_二氟-苯基)-5H-咪卩坐并[4,5-d]嗒嗪 177 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-甲基-4- 三氟甲氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -213- 200920372 178 2- (2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡啶- 3- 基氧基甲基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 179 2- (2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡啶- 3- 基甲氧基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 180 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲基-噻唑-2-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 181 νν^ΓΟ：；^ 4-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-甲基-噻唑-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 182 VcTO：^ Cl 5-[3-(2-丁基-5-氯-3H-咪唑-4-基)- 異H惡哩-5-基曱基]-2-(2,3-_苯 基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 183 VcTCC^ 5-[3-(2-丁基-3H-咪唑-4-基)-異噁 唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 184 V^cTO：^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基)-異噁唑-5_基 甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -214- 200920372 185 v^cra:^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2,5-二甲 基-噁唑-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 186 5-[3-(4-丁基-2-三氟甲基-苯基)- 異B惡哗-5-基甲基]-2-(2,3·—氣-苯 基)-5Η-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 187 2-(2,3 -二氟-苯基)-5-(3-對-甲苯 基-異噁唑-5-基甲基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 188 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-乙基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 189 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-丙基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 190 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-異丁 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -215- 200920372 191 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-戊基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 192 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5_d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑- 3-基}-苯氧基)-丁酸甲酯 193 一。 3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲異噁哩-3-基}-苯氧基)-丙-1-醇 194 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(4-甲 基-峨嗪-1-基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 195 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(2-甲 氧基-乙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基 甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 196 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(2-嗎 啉-4-基-乙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 197 1-〇 5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲酸丙酯 199 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-硝基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]塔嗪 -216- 200920372 200 5-[3-(4-溴-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 201 5-[3-(4-丁基-苯基)-異噁唑-5-基 甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 202 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 203 ^-cro：:^ F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(2-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 204 Nd^r〇：v^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(3-氟-吡 啶-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 205 Ft^X〇cv^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(6-三氟甲 基-_定-3-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 206 Ft^cr〇：:>-b 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(3-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 207 F'^^r〇^y 2-(2,3-_·Μ_苯基)-5-{3-[4-(3-每_ 丙氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲基 }-5Η-咪嗤并[4,5-d]嗒嗪 -217- 200920372 208 (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯基)-—甲基-胺 209 4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸甲酯 210 \〇 ^Wr〇^vbF 3-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸甲酯 211 〇 / 2-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯甲酸甲酯 212 N Wr〇>^F 3-{5_[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-节腈 213 4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-节腈 214 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲 氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -218- 200920372 215 (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯氧基)-乙酸甲酯 216 [3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺 217 Q w 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-異噁唑-5-基甲 基}-511-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 218 ~NC^^r〇：;>-bF (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}•苄基)-二甲基-胺 219 2-(2,3-二氟 _ 苯基)-5-[3-(4-吡咯 啶-1-基甲基-苯基)-異噁唑-5-基 甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 220 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-乙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 221 x^^r〇：v^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 222 5-[3-(4-丁氧基_苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪 唑并[4,5-d]嗒嗪 -219- 200920372 223 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-苯基-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 224 2-本基-5-[3-(4-丙氧基-本基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 225 5-[3-(4-丁氧基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2-苯基-5H-咪哩并[4,5-d] 嗒嗪 226 fK^O：；^F 5-{ 1-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基]-乙基}-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 227 F F F^€A^〇：:vbF 5-{1-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基]-1-甲基-乙基}-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 228 -^00-¾ \炉。 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4-甲氧 基-苯基)-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基 ]-5H-咪卩坐并[4,5-d]嗒嗪 229 \/y^a>bF 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-甲氧 基-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -220- 200920372 230 F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-三氟甲 基-苯基)-[l，2,4]噁二唑-3-基甲基 ]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 231 F?^ir〇：:MD 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 螺口坐-5-基甲基]-2·υ比D疋-2-基-5H_ 咪唑并[4,5-d]嗒嗪 232 ακ 5-[2-(4-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基甲 基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 233 F F 6-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺 234 FK>^rp：ivbF m, 2-(2,3-二氟-苯基)-6-[3-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺 235 nh2 2-(2,3-二氟-苯基)-6-[3-(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺 -221 - 200920372 236 NH, 2-(2,3-二氟-苯基)-6-[3-(2-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-基胺 237 p F^pn^bF 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 H惡口坐-5-基甲基]-2-(2,3-—氟·苯基 )-5H-咪唑并[4,5-d]嗒曝-4,7-二胺 238 ^r〇^b Cl 5-[5-(4-氯-苯基)-嚷唑-2-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 239 a^iT〇：vb 5-[5-(4-氯-苯基)-異噁唑-3-基甲 基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 240 2-(2-氟-苯基)-5-[5-(4-甲氧基-苯 基)-[1，2,4]噁二唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 241 「VCKTO^ 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 242 F、F^<ro^F 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-三氟甲 氧基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -222- 200920372 243 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[5-(4-丙氧 基-苯基)-異噁唑-3-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 244 5-[5-(4-丁基-本基)-異卩惡哩-3-基 甲基]-2-(2,3-二氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]塔嗪 245 2-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 口惡口坐-5-基甲基]-6-(2,3-_氣-苯基 )-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪 246 6-(2,3-二氟-苯基)-2-[3-(4-三氟甲 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪 247 6-(2,3-二氟-苯基)-2-[3-(2-氟-4-三 氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-2H-咪唑并[4,5-c]嗒嗪 248 F F {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲®-5H-咪哩并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-苯基-胺 249 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-嗎啉-4-基-5H-咪哩并[4,5-d]嗒嗪 -223- 200920372 250 F F 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-哌啶-1 -基-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 251 FylF 苄基-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-2-基}-胺 252 )^cr〇：K^ F 苄基-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-2-基}•甲基-胺 253 ：>^5ravg 1-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]塔嗪-2-基}-1，2,3,4-四氫-喹 啉 254 f~0 ；>^-CTCcv^ F {5-[3-(2,4-雙-三氣甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(2-氧-节基)-胺 255 F {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(2,3-二氟-节基)-胺 257 F 2-{5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-幻嗒嗪-2-基}-1,2,3,4-四氫-異 喹啉 -224- 200920372 258 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(i-苯基-乙基)-胺 259 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-氫茚-1-基-胺 260 {5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪-2-基}-(l,2,3,4-四氫-萘-1-基 )-胺 261 ;^-cravNCQ F 5-[3·(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(1,3-二氫-異吲 哚-2-基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 262 F F FK^p：v^F OH 6-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二氟-苯基 )-6H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-4-醇 263 0 3-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸 264 4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯甲酸 -225- 200920372 265 H〇 F F (4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5_基甲基]-異噁唑-3- 基}-苯氧基)-乙酸 266 HO F F 2-{5-[2-(2,3-二氟·苯基)_咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3_ 基}-5-甲氧基-苯甲酸 267 0 F F ^^crco^ 5-{5-[2-(2>二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-2-丙氧基-苯甲酸 268 ^^cro^b 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4’-甲氧 基-聯苯-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 269 2-(2,3-二氟-苯基)-5-[3-(4’-丙氧 基-聯苯-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 270 0 \~\ 〇 F F 5-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}_N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-2-丙氧 基-苯醯胺 271 H N-環丙基-2-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯 基)-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5_基甲基 ]-異噁唑各基}-苯氧基)-乙醯胺 -226- 200920372 272 乙酸 3-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異 噁唑-3-基}-苯氧基)-丙酯 273 0— 2-(2,3-二氟-苯基)-5-{3-[4-(3-嗎 琳-4-基·丙氧基)-本基]-異嚼哩-5_ 基甲基}-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 274 F Ησ^Χλ<^〇ί)^ fsh-0 4-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁哩-3-基}-苯氧®-丁酸 275 °^r〇：yb 2-(2-氟·苯基)-5-[3-(3-丙氧基-苯 基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 276 F F F_Wr〇^vb 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-異噁哩-5-基甲基]-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 277 5-[3-(4-丁基-苯基)-異噁唑-5-基 甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 278 Ft^^TCC>^ 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪哩 并[4,5-d]嗒嗪 279 t^xavb F 2-(2-氟苯基)-5-[3-(2-氟-4-三氟 甲基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 -227- 200920372 280 F F F^iXO：I>-b F F 5-[3-(2,5-雙-三氟甲基-苯基)-異 口惡口坐-5-基甲基]-2-(2-銳·本基)-5H·咪唑并[4,5-d]嗒嗪 281 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-甲烷磺醯 基-苯基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 282 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(4-碘-苯基)-異 噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并[4,5-d] 嗒嗪 283 ->^ταΛ 5-[3-(4-第三丁基-苯基)-異噁唑-5-基甲_-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 284 4-{5-[2-(2-氟-苯基)-咪唑并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}- 苄腈 285 -mrxc^b 5-[3-(4-溴-苯基)-異噁唑-5-基甲 基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5-d]嗒嗪 286 Nd^r〇：vb 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(3-氟-吡啶-4-基)-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5_d]嗒嗪 287 N^iXO>b 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(1Η-吲哚-5-基 )-異噁唑-5-基甲基]-5H-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 -228- 200920372 288 Η 2-(2-氟-苯基)-5-[3-(1Η-卩引噪-6-基 )-異噁唑-5-基甲基]-5Η-咪唑并 [4,5-d]嗒嗪 289 5-[3-(5-溴飛卩定-2-基)-異噁唑-5-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 290 〇v^-cra:^F 1-(4-{5-[2-(2,3-二氟-苯基)-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪-5-基甲基]-異噁唑-3-基}-苯基)-乙酮 291 5-[5-(4-氯-苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基甲基]-2-(2-氟-苯基)-5H-咪唑 并[4,5-d]嗒嗪 292 ^ir〇：:vbF 5-[3-(2,4-雙-三氟甲基-苯基)-4- 溴-異噁唑-5-基甲基]-2-(2,3-二 氟-苯基)-5H-咪唑并[4,5_d]嗒嗪 41·—種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之載劑及 治療有效量之如申請專利範圍第1至37及40項中任一項 之化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 42. 如申請專利範圍第4 1項之醫藥組成物，其係用 以治療患者體內至少部分由黃病毒科之病毒所中介之病毒 感染。 43. 如申請專利範圍第42項之醫藥組成物’其中該 病毒感染係爲由C型肝炎中介之病i感染。 -229- 200920372 44_如申請專利範圍第42或43項之醫藥組成物 進一步包含治療有效量之一或多種對抗c型肝炎病毒 性劑。 45·如申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其 對抗C型肝炎病毒之活性劑係爲HCV蛋白酶、HCV 酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、 組裝、HCV出核、HCV NS5A蛋白質或肌苷5，-單磷 氫酶之抑制劑。 46_如申請專利範圍第44項之醫藥組成物，其 對抗C型肝炎病毒之活性劑係爲干擾素。 ,其 之活 中該 聚合 HC V 酸脫 中該 -230- 200920372 七 無 明 說 單 簡 號 Λ 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表' ' 代 定一二 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： R1
    -4-
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