KR20090033881A - 항바이러스제 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물 및 조성물 및 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 감염을 치료하기 위한 그것의 사용이 개시된다.
(화학식 I)
플라비비리다에, C형 간염, 바이러스 감염
Description
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 본원에서 그 전체가 참고로서 인용되는 2006년 7월 14일에 출원된 동시계속중인 가출원 US 일련번호 60/831,040호에 의거하여 우선권을 주장한다.
본 발명은 제약 화학의 분야에 관한 것이며, 구체적으로, 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 그리고 방법에 관한 것이다.
참고문헌
하기의 문헌, 특허, 및 출원은 본 출원에서 하기 번호를 위첨자로서 인용한다:
1. Szabo, E. et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221.
2. Hoofhagle J.H., Hepatology 1997, 26: 15S-20S.
3. Thomson B.J. and Finch R.G., Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94.
4. Moriishi K. and Matsuura Y., Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297.
5. Fried, M.W., et al. N. Engl. J Med 2002, 347:975-982.
6. Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459.
7. Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850.
8. Griffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004.
9. Watashi, K. et al, Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
10. Horsmans, Y. et al, Hepatology, 42, 724-731, 2005
HCV의 만성 감염은 간 경화, 간세포암종 및 간 부전과 관련된 주요한 건강문제이다. 1억7천만으로 추정되는 전세계의 만성 보균자는 간 질환 진행의 위험에 있다.1,2 미국에서만 2백7십만명이 만성적으로 HCV에 감염되어있고, 2000년의 HCV-관련 사망수는 8,000 내지 10,000명으로 추정되었으며, 그 수는 해를 거듭할 수록 상당히 증가한 것으로 생각된다. HCV에 의한 감염은 만성적으로 감염된(그리고 전염성의) 보균자 중 높은 비율에서 다년간 임상적인 증상이 나타나지 않을 수도 있는 잠복성이다. 간경화는 궁극적으로 간 부전을 일으킬 수 있다. 만성적인 HCV 감염으로부터 말미암은 간 부전은 이제 간 이식의 주요한 원인으로서 인식되고 있다.
HCV는 동물과 인간에게 영향을 미치는 RNA 바이러스의 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 종류이다. 게놈은 단일 ~9.6-킬로베이스 가닥의 RNA이고, 5' 및 3' 양 말단(5' 및 3'-UTR)에서 미번역 영역의 양쪽에 인접해 있는 ~3000 아미노산의 폴리프로테인을 코딩하는 하나의 오픈 리딩 프레임으로 구성된다. 복제 및 후대 바이러스 입자의 조합에 중요한 적어도 10개의 분리 바이러스성 단백질에 대한 선구체로서 도움이 되는 선구물질로서 역할을 한다. HCV 폴리단백질에서 구조적 및 비-구조적 단백질의 조직은 다음과 같다: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. HCV의 복제 사이클은 어떤 DNA 중간체를 포함하지 않고, 바이러스는 숙주 게놈으로 조직화하지 않기 때문에, HCV 감염은 이론상으로 치료될 수 있다. HCV 감염의 병리가 주로 간에 영향을 미치는 반면, 바이러스는 말초 혈액 림프구를 포함하는 신체 내의 다른 세포 형태에서 발견된다.3,4
현재, 만성 HCV를 위한 표준 치료법은 리바비린과 조합한 인터페론 알파(IFN-알파)이며, 이것은 적어도 6개월의 치료를 필요로 한다. IFN-알파는 몇 가지 질환, 특히 바이러스 감염에 응하여 대부분의 동물 유핵 세포에 의해 생성되고 분비되는, 항바이러스, 면역조절 및 항종양 활성과 같은 특징적인 생물학적 효과를 갖는 자연적으로 발생하는 소형 단백질의 부류에 속한다. IFN-알파는 세포의 교류와 면역 조절에 영향을 주는 성장과 분화의 중요한 조절자이다. 인터페론을 이용한 HCV의 치료는 흔히 피로, 발열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 경증 탈모증, 정신과 효과 및 관련 장애, 자가면역 현상 및 관련 장애 및 갑상선 기능 부전과 같은 부작용과 관련된다. 리바비린은 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)의 억제제이며, HCV의 치료에서 IFN-알파의 효능을 향상시킨다. 리바비린의 도입에도 불구하고, 환자의 50% 이상은 인터페론-알파(IFN) 및 리바비린의 현재 표준 요법으로 바이러스를 제거하지 못한다. 지금까지, 만성 C형 간염의 표준 요법은 페길화된 IFN- 알파와 리바비린의 조합으로 변화되었다. 그러나, 다수의 환자들은 주로 리바비린과 관련된 상당한 부작용을 여전히 가지고 있다. 리바비린은 현재 권장 투약량으로 치료된 환자의 10 내지 20%에서 상당한 용혈을 야기하며, 이 약물은 기형아 발생물질이며 배아 독성을 갖는다. 최근의 개선에서 조차도, 환자의 상당수는 바이러스성 부하의 지속된 감소에 반응하지 않고5, HCV 감염의 더 효과적인 항바이러스 치료가 분명히 필요하다.
많은 접근들이 바이러스와 항쟁하는 것을 추구한다. 그것들은 예를 들어서, HCV 복제를 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임의 적용을 포함한다. 게다가, HCV 단백질을 직접 억제하고, 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물은 HCV 감염을 조절하기 위한 매력적인 전략으로서 생각된다. 바이러스 표적 중에서, NS3/4A 프로테아제/헬리카제 및 NS5b RNA 의존성 RNA 폴리머라아제는 새로운 약물을 위한 가장 기대되는 바이러스 표적으로서 고려된다.6-8
타겟 바이러스 유전자 및 그들의 전사 및 번역 생성물 이외에, 항바이러스성 활성은 또한 바이러스 복제를 위해 필요한 타겟 숙주 세포 단백질을 표적화함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, Watashi et al.은 숙주 세포 사이클로필린을 억제함으로써 어떻게 항바이러스 활성이 달성 될 수 있는지를 보여준다.9 또 다르게는, 효능있는 TLR7 작용제는 인간에게서 HCV 혈장 수준을 감소시키는 것으로 나타났다.10
그러나, 상기 기술된 화합물 중 어떤 것도 임상적 시도를 넘어서 진전되지는 않았다.6,8
HCV 및 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스의 다른 일원의 전세계 전염성 수준을 고려하여 그리고 또한 제한된 치료법 선택을 고려하여, 이들 바이러스에 의해 원인이 되는 감염을 치료하기 위한 새로운 효과적인 약물의 강한 필요성이 있다.
발명의 개요
본 발명은 HCV와 같은 플리비비리다에 과의 바이러스의 멤버에 의해 적어도 부분적으로 매개된 포유동물의 바이러스 감염의 치료를 위한 신규한 화합물, 조성물 및 방법과 관련되어 있다. 구체적으로 본 발명의 화합물은 화학식 I 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 프로드러그 또는 호변체로 나타난다:
상기식에서
Y는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
HET는 6-원 아릴렌 환, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴렌 환 및 하기 화학식을 가지는 2고리 환으로 구성되는 군으로부터 선택되고
상기식에서 HET는 (X)t로 선택적으로 치환되고, X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고; t는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고; W1, W4, 및 W5는 독립적으로 N 또는 CH이고; W3은 N, CH이고, 또는 2고리 환 내의 단지 한 개의 질소가 선택적으로 산화되어 N-옥시드를 형성한다면 결합이고; 각 점선은 2개의 인접한 원자 사이의 단일 또는 이중 결합을 독립적으로 나타내고, 단, 점선 중 하나가 단일 결합일 때, 인접한 원자는 그것의 원자가를 만족시키기 위해 1 또는 2개의 수소 원자로 각각 치환되고;
D 또는 E 중의 하나는 C-Ra이고, D 또는 E의 다른 하나는 S이고;
Ra 및 R은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z는 하기 (a) 내지 (f)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(a) 카르복시 및 카르복시 에스테르;
(b) -C(X4)NR8R9, X4는 =0, =NH, 또는 =N-알킬이고, R8 및 R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또 다르게는, R8 및 R9는 그것에 현수된 질소와 함께 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환 기를 형성하고;
(c) -C(X3)NR21S(O)2R4, X3은 =0, =NR24, 및 =S로부터 선택되고, R24는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; R4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 및 NR22R23로 치환되고, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬이고; 또 다르게는, R21 및 R22 또는 R22 및 R23는 그것에 결합된 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;
(d) -C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1, X2는 =0, =S, 및 =NR11로부터 선택되고, R11은 수소 또는 알킬이고, R1은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택되고, R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로부터 선택되고; R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고;
R2 및 R2'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로부터 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, 정의한 바와 같은 R2 및 R2'은 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고,
또는 다르게는, R2 또는 R2' 중의 하나는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 다른 하나는 R7 및 그것에 현수된 산소 또는 R8 및 그것에 현수된 질소와 함께 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;
R3은 수소 및 알킬로부터 선택되고, 또는 R2 및 R2'가 함께 환을 형성하지 않을 때 그리고 R2 또는 R2' 및 R7 또는 R8이 결합하여 헤테로고리 또는 치환된 헤테로 고리 기를 형성하지 않을 때, R3은 그것에 현수된 질소 원자와 함께 R2 및 R2' 중 한 개와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환 기를 형성할 수 있고;
(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, X2 및 R3는 상기 정의되었고, R25, R26 및 R27은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R25 및 R26은 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;
(f) 카르복실산 동등체(isostere), 상기 동등체는 (a) 내지 (e)에 정의된 바와 같지 않다.
발명의 상세한 설명
정의
본원에 사용되는 용어는 단지 특정 구체예를 설명하는 목적을 위한 것이며 본 발명의 범주를 제한하기 위한 것으로 의도되지는 않는 것으로 이해되어야 한다. 이 명세서 및 하기 청구항에서, 참고문헌은 하기 의미를 가지도록 정의되는 다수의 용어로 구성될 것이다:
본원에서 사용되는 바와 같은, "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 우너자 및 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가지는 1가의 알킬기를 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로 예시된다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알킬기를 말한다.
"알콕시"는 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-" 기를 말한다.
"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-" 기를 말한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 헤테로고리-C(O)-, 및 치환된 헤테로고리-C(O)- 기를 말한다.
"아실아미노"는 -C(0)NRfRg 기를 말하며, Rf 및 Rg는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rf 및 Rg는 결합하여 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환을 형성한다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알 케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로고리-C(O)O-, 및 치환된 헤테로고리-C(O)O- 기를 말한다.
"알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 가지고, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지고 적어도 1개 및 바람직하게는 1-2개의 알케닐 불포화 자리를 가지는 알케닐 기를 말한다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알케닐 기를 말하며, 단, 어떤 히드록실 치환은 비닐 탄소 원자에 현수되지 않는다.
"알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 및 더 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 가지고 적어도 1개 및 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 자리를 가지는 알키닐 기를 말한다.
"치환된 알키닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알 킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 가지는 알키닐 기를 말하며, 단, 어떤 히드록실 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 현수되지 않는다.
"아미노"는 -NH2 기를 말한다.
"치환된 아미노"는 -NRhRi 기를 말하며, Rh 및 Ri는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, Rh 및 Ri는 결합되어 그것에 결합된 질소와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 단, Rh 및 Ri는 둘 다 수소가 아니다. Rh가 수소이고 R1이 알킬일 때, 치환된 아미노기는 때때로 알킬아미노로서 본원에 언급된다. Rh 및 Ri가 알킬일 때, 치환된 아미노기는 때때로 디알킬아미노로서 본원에 언급된다.
"아미노아실"은 -NRjC(O)알킬, -NRjC(O)치환된 알킬, -NRjC(O)-시클로알킬, -NRjC(O)치환된 시클로알킬, -NRjC(O)알케닐, -NRjC(O)치환된 알케닐, -NRjC(O)알키닐, -NRjC(O)치환된 알키닐, -NRjC(O)아릴, -NRjC(O)치환된 아릴, -NRjC(O)헤테로아 릴, -NRjC(O)치환된 헤테로아릴, -NRjC(O)헤테로고리, 및 -NRjC(O)치환된 헤테로고리 기를 말하며, Rj는 수소 또는 알킬이다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일환(예를 들어, 페닐) 또는 다중축합환(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 가지는 6 내지 14개의 탄소 원자의 1가의 방향족 카르보고리기를 말하며, 다중축합환은 방향족(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등)일 수도 아닐 수도 있는데, 단, 부착지점은 방향족 환 원자이다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴-알킬-기를 말하며, 예를 들어 벤질을 포함한다.
"치환된 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시아노, 티올, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 아릴기를 말한다.
"아릴렌" 및 "치환된 아릴렌"은 2가의 아릴 및 상기 정의된 바와 같은 치환된 아릴기를 말한다. "페닐렌"은 6-원의 선택적으로 치환된 아릴렌 기이며, 예를 들어, 1,2-페닐렌, 1,3-페닐렌, 및 1,4-페닐렌을 포함한다.
"아릴옥시"는 아릴-O- 기를 말하며, 예로써, 페녹시, 나프톡시 등을 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴-O- 기를 말한다.
"카르복시"는 -C(=O)OH 또는 그것의 염을 말한다.
"카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환된 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환된 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로고리, 및 -C(O)O-치환된 헤테로고리 기를 말한다. 바람직한 카르복시 에스테르는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-아릴, 및 -C(O)O-치환된 아릴이다.
"시클로알킬"은 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 선택적으로 포함하는 단일 또는 다중 고리 환을 가지는 3 내지 10개의 탄소 원자로부터의 고리 알킬기를 말한다. 적당한 시클로알킬 기는, 예로써, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 3-옥소시클로헥실 등을 포함한다. 다중 축합환에서, 하나 이상의 환은 시클로알킬(예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리) 이외일 수 있고, 단, 부착 지점은 시클로알킬기의 탄소 환 원자에서이다. 한 구체예에서, 시클로알킬 기는 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 시클로알킬기는 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 포함한다. 용어 "엑소"는 시클로알킬기의 탄소 환 원자에 카르보닐 또는 티오카르보닐의 부착을 말한다.
"치환된 시클로알킬"은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가지는 시클로알킬기를 말한다.
"시클로알케닐"은 고리 알케닐을 말하지만, 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 선택적으로 포함하는 단일 또는 다중 고리 환을 가지는 5 내지 10개의 탄소 원자의 방향족 기는 아니다. 적당한 시클로알케닐 기는, 예로써, 시클로펜틸, 시클로헥세닐, 시클로옥테닐, 3-옥소시클로헥세닐 등을 포함한다. 다중 축합 환에서, 하나 이상의 환은 시클로알케닐 (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로고리) 이외일 수 있으며, 단, 부착 지점은 시클로알킬기의 탄소 환 원자에서이다. 한 구체예에서, 시클로알케닐 기는 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐 기를 포함하지 않는다. 다른 구체예에서, 시클로알케닐기는 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 포함한다. 용어 "엑소"는 시클로알케닐기의 탄소 환 원자에 카르보닐 또는 티오카르보닐의 부착을 말한다.
"치환된 시클로알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가지는 시클로알케닐을 말하며, 단, 히드록실 치환기에 대한 부착지점은 비닐 탄소 원자에서가 아니다.
"시클로알콕시"는 -O-시클로알킬기를 말한다.
"치환된 시클로알콕시"는 -O-치환된 시클로알킬기를 말한다.
용어 "구아니디노"는 -NHC(=NH)NH2 기를 말하며, 용어 "치환된 구아니디노"는 -NRpC(=NRp)N(Rp)2를 말하고, 각 Rp는 수소 또는 알킬이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"할로알킬"은 1 내지 5개의 할로겐 기로 치환되는 알킬기를 말한다. 할로알킬의 예는 CF3이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 환 내의 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 기를 말한다. 바람직하게는, 이러한 헤테로아릴 기는 1 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 및 환 내의 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 기이다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 환(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중축합환(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가질 수 있다. 헤테로아릴 기의 황 원자(들)은 술폭시드 및 술폰 모이어티로 선택적으로 산화될 수 있다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환기의 동일한 기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴기를 말한다.
특이적 헤테로아릴은 "치환된", 예를 들어, 치환된 퀴놀린으로서 정의되며, 이러한 헤테로아릴은 상기 열거된 바와 같은 1 내지 3개의 치환기를 함유하는 것으로 이해된다.
"헤테로아릴렌" 및 "치환된 헤테로아릴렌"은 상기 정의된 바와 같은 2가의 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴을 말한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴 기를 말하며, "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴 기를 말한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클릴"은 환 내의 질소, 황 또는 산소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 환 또는 다중축합환을 가지는 포화 또는 불포화 기를 말하며, 환은 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 선택적으로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 헤테로고리기는 환 내의 질소, 황, 또는 산소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로 원자의 단일 환 또는 다중 축합환을 가지는 포화 또는 불포화 기이다. 헤테로아릴기의 황 원자(들)은 술폭시드 및 술폰 모이어티로 선택적으로 산화될 수 있다.
다중 축합환에서, 하나 이상의 환이 헤테로고리 (예를 들어, 아릴, 헤테로아릴 또는 시클로알킬) 이외의 것이고, 단, 부착 지점은 헤테로고리 환 원자에서 이다. 한 구체예에서, 헤테로고리 기는 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보 닐기를 포함하지 않는다. 바람직한 구체예에서, 헤테로고리기는 1 내지 3개의 엑소 카르보닐 또는 티오카르보닐기를 포함한다. 용어 "엑소"는 헤테로고리기의 탄소 환 원자에 카르보닐 또는 티오카르보닐의 부착을 말한다.
"치환된 헤테로고리"는 치환된 시클로알킬에 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 동일한 치환기로 치환되는 헤테로사이클 기를 말한다. 치환된 헤테로고리 기에 대한 바람직한 치환기는 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르복시 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 가지는 헤테로고리 기를 포함한다.
특이적 헤테로고리가 "치환된", 예를 들어, 치환된 모르폴리노로서 정의될 때, 이러한 헤테로고리가 상기 인용된 바와 같은 1 내지 3개의 치환기를 함유하는 것으로 이해된다.
헤테로고리 및 헤테로아릴의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로이돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라 히드로-이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(또한 티아모르폴리닐로서 언급됨), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함한다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로고리 기를 말하며 "치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로고리 기를 말한다.
용어 "티올"은 -SH 기를 말한다.
"동등체"는 다른 분자식을 가지지만 동일 또는 유사한 특성을 나타내는 다른 화합물이다. 예를 들어, 테트라졸은 카르복실산의 동등체인데, 그것들 둘 다 매우 다른 분자식을 가짐에도 불구하고 카르복실산의 특성을 모방하기 때문이다. 테트라졸은 카르복실산에 대한 가능한 등배전자 치환 중 하나이다. 본 발명에 의해 생각되는 다른 카르복실산 동등체는 -COOH, -SO3H, -SO2HNRk, -PO2(Rk)2, -CN, -PO3(Rk)2, -ORk, -SRk, -NHCORk, -N(Rk)2, -CON(Rk)2, -CONH(O)Rk, -CONHNHSO2Rk, -COHNSO2Rk, 및 -CONRkCN를 포함하고, Rk는 수소, 히드록시, 할로, 할로알킬, 티오카르보닐, 알콕시, 알케녹시, 알킬아릴옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 시아노, 니트로, 이미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 티오, 티오알킬, 알킬티오, 술포닐, 알킬, 알케닐 또는 알키닐, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 CO2Rm로부터 선택되고, Rm은 수소 알킬 또는 알케닐이다. 또한, 카르복실산 동등체는 어떤 화학적으 로 안정한 산화 상태에서 CH2, O, S, 또는 N의 어떤 조헙을 함유하는 5-7 원 카르보고리 또는 헤테로고리를 포함할 수 있고, 상기 환 구조의 어떤 원자는 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환된다. 하기 구조는 이 발명에 의해 생각되는 바람직한 동등체의 비-제한적 예이다:
상기 환 구조의 원자는 Rk로 하나 이상의 위치에서 선택적으로 치환될 수 있다. 본 발명은 화학 치환기가 카르복실산 동등체에 첨가될 때 본 발명 화합물이 카르복실산 동등체의 특성을 보유하는 것으로 생각된다. 본 발명은 카르복실산 동등체가 Rk로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환될 때, 치환이 본 발명 화합물의 카르복실산 등배전자 특성을 제거할 수 있는 것으로 생각된다. 본 발명은 카르복실산 동등체 상의 하나 이상의 Rk 치환기의 배치가 유지하는 하나 이상의 원자에서 허용되지 않을 수 있고 또는 이러한 치환기(들)이 본 발명 화합물의 카르복실산 등배전자 특성을 파괴한다면, 본 발명 화합물의 카르복실산 등배전자 특성에 필수적인 것으로 생각된다.
"카르복실산 생동등체(bioisostere)"는 생물학적 조건하에서 카르복실산의 동등체로서 행동하는 화합물이다.
본 명세서에서 구체적으로 예시되거나 설명되지 않는 다른 카르복실산 동등체는 또한 본 발명에 의해 생각된다.
"대사산물"은 모 화합물의 투여 후 대상에서 생성된 어떤 유도체를 말한다. 대사산물은 예를 들어, 산화, 환원, 가수분해 또는 접합과 같은 대상 내 다양한 생화학적 변환에 의한 모 화합물로부터 제조될 수 있다. 대사산물은, 예를 들어 산화 및 탈메틸화된 유도체를 포함한다.
"티오카르보닐"은 C(=S) 기를 말한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 말하며, 염은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등을 포함하고; 분자가 염기성 작용기를 함유할 때, 유기 또는 무기산은, 예로써 염산, 브롬화수소산, 타르타레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트, 옥살레이트 등이다.
"프로드러그"는 작용기가 본 발명의 화합물 또는 그것의 활성 대사산물을 제공하도록 생체내에서 대사되는 하나 이상의 작용기에서 당해 인식된 변형을 말한다. 이러한 작용기는 히드록실 및/또는 아미노 치환, 모노-, 디- 및 트리-포스페이트의 에스테르에 대한 아실 기를 포함하여 당업계에 인식되어 있고, 하나 이상의 현수된 히드록실기는 알콕시, 치환된 알콕시, 아릴옥시 또는 치환된 아릴옥시기 등으로 변환된다.
질병의 "치료하는" 또는 "치료"는 1) 병에 걸리기 쉽거나 또는 아직 질병의 증상을 나타내지 않는 환자가 발병하는 것으로부터 질병을 예방하는 것; 2) 질병을 억제 또는 그것의 진행을 저지하는 것; 또는 3) 질병을 완화 또는 퇴보를 야기하는 것을 말한다. "환자"는 포유동물을 말하며 인간 및 비-인간 포유동물을 포함한다.
"호변체"는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변체 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸과 같이 -NH-모이어티 환과 =N-모이어티 환 둘 다에 부착된 환 원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 호변체 형태와 같이 양성자의 위치가 다른 또 다른 화합물의 형성을 말한다.
달리 언급되지 않는다면, 본원에 명확하게 정의되지 않은 치환기의 명명은 작용기의 말단 부분 다음에 부착지점 앞의 인접한 작용기를 명명함으로써 도달된다. 예를 들어, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 말하며; 용어 "알킬아릴옥시"는 알킬-아릴-O- 기를 말하고; 용어 "아릴알킬옥시"는 아릴-알킬-O-를 말하고, "티오알킬"은 SH-알킬-을 말하고; "알킬티오"는 알킬-S- 등을 말한다. 다양한 치환기는 또 다른 그러나 동등한 명칭을 가질 수 있다. 예를 들어, 용어 2-옥소-에틸 및 용어 카르보닐메틸은 둘 다 -C(O)CH2- 기를 말한다.
상기 정의된 모든 치환된 기에서, 그것들 자신에 대한 추가의 치환기를 가지는 치환기(예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환되는 치환기로서 치환된 아릴기를 가지는 치환된 아릴, 이는 치환된 아릴 기 등으로 추가로 치환된다)를 정의함으로써 도달되는 폴리머는 본원에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 이 경우, 이 치환기의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴기를 가지는 치환된 아릴기의 연속 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
유사하게, 이는 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 형태(예를 들어 에테닐 또는 아세틸렌 불포화에 대해 5개의 플루오로 기 또는 히드록시기 알파로 치환된 메틸)를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 형태는 당업자에게 공지되어 있다.
따라서, 화학식 I 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 프로드러그 또는 호변체가 제공된다:
(화학식 I)
상기식에서:
Y는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
HET는 6-원 아릴렌 환, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴렌 환 및 하기 화학식을 가지는 2고리 환으로 구성되는 군으로부터 선택되고
상기식에서 HET는 (X)t로 선택적으로 치환되고, X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고; t는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고; W1, W4, 및 W5는 독립적으로 N 또는 CH이고; W3은 N, CH이고, 또는 2고리 환 내의 단지 한 개의 질소가 선택적으로 산화되어 N-옥시드를 형성한다면 결합이고; 각 점선은 2개의 인접한 원자 사이의 단일 또는 이중 결합을 독립적으로 나타내고, 단, 점선 중 하나가 단일 결합일 때, 인접한 원자는 그것의 원자가를 만족시키기 위해 1 또는 2개의 수소 원자로 각각 치환되고;
D 또는 E 중의 하나는 C-Ra이고, D 또는 E의 다른 하나는 S이고;
Ra 및 R은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z는 하기 (a) 내지 (f)로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(a) 카르복시 및 카르복시 에스테르;
(b) -C(X4)NR8R9, X4는 =0, =NH, 또는 =N-알킬이고, R8 및 R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또 다르게는, R8 및 R9는 그것에 현수된 질소와 함께 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환 기를 형성하고;
(c) -C(X3)NR21S(O)2R4, X3은 =0, =NR24, 및 =S로부터 선택되고, R24는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; R4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 및 NR22R23로 치환되고, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬이고; 또 다르게는, R21 및 R22 또는 R22 및 R23은 그것에 결합된 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;
(d) -C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1, X2는 =0, =S, 및 =NR11로부터 선택되고, R11은 수소 또는 알킬이고, R1은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택되고, R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로부터 선택되고; R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고;
R2 및 R2'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로부터 독립적으로 선택되고;
또 다르게는, 정의한 바와 같은 R2 및 R2'은 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고,
또는 다르게는, R2 또는 R2' 중의 하나는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 다른 하나는 R7 및 그것에 현수된 산소 또는 R8 및 그것에 현수된 질소와 함께 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;
R3은 수소 및 알킬로부터 선택되고, 또는 R2 및 R2'가 함께 환을 형성하지 않을 때 그리고 R2 또는 R2' 및 R7 또는 R8이 결합하여 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하지 않을 때, R3은 그것에 현수된 질소 원자와 함께 R2 및 R2' 중 한 개와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환 기를 형성할 수 있고;
(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, X2 및 R3는 상기 정의되었고, R25, R26 및 R27은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R25 및 R26은 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;
(f) 카르복실산 동등체, 상기 동등체는 (a) 내지 (e)에 정의된 바와 같지 않다.
다른 구체예에서, 화학식 Ia 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변체를 가지는 화합물이 제공된다:
상기식에서:
Y는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
t는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고;
Q는 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R12 및 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치 환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, -(CH2)0-3R16, 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택되고, 또는 그것들이 부착되는 R12 및 R13 및 질소 원자는 R12와 R13 둘다 수소가 아니라면 치환 또는 비치환된 헤테로고리 환을 형성하고; R16은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고; R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 4 내지 7개의 환 원자를 가지는 헤테로고리 환을 형성하고;
A 또는 B 중의 하나는 C-Ra이고 A 또는 B 중 다른 하나는 S이고;
Ra는 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z는 카르복시, 카르복시 에스테르, 및 카르복실산 동등체로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 (Ib)-(Is)의 화합물을 제공하고:
상기식에서 Z, Ra, 및 Y는 화학식 I에서 앞서 정의된 바와 같고 R12 및 R13 은 화학식 Ia에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 I 및 Ia의 각각의 일부 구체예에서, E는 S이다. 다른 구체예에서, D는 CH이고 E는 S이다.
화학식 I 및 Ia 내지 Is의 각각의 일부 구체예에서, 적절하게는 Ra는 수소이다. 다른 구체예에서, Ra는 치환된 알킬, 치환된 아미노, 또는 치환된 아미노알킬이다. 일부 양태에서, Ra는 하기 치환기로부터 선택된다:
화학식 I 및 Ia 내지 Is의 각각의 일부 구체예에서, 적절하게는, Q는 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, Q는 시클로알킬이다. 다른 구체예에서, Q는 시클로알케닐이다. 다른 구체예에서, Q는 시클로헥실이다. 다른 구체예에서, Q는 시클로헥세닐이다. 또 다른 구체예에서, T는 시클로펜틸이다.
화학식 I 및 Ia 내지 Is의 각각의 일부 구체예에서, 적절하게는, Z는 카르복시 또는 카르복시 에스테르이다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=0)0H, 및 -C(=O)OR"로부터 선택되고 R"는 알킬이다. 다른 구체예에서, Z는 카르복시, 메틸 카르복실레이트, 및 에틸 카르복실레이트로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, Z는 -C(=0)0H이다.
다른 구체예에서, Z는 카르복실산 동등체이다. 다른 구체예에서, 카르복실산 동등체는 카르복실산 생동등체이다. 다른 구체예에서, 카르복실산 동등체는 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R8은 수소이고, R9는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=0)NR8R9이고 R8은 수소이고, R9는 치환된 알킬이다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고 R8은 수소이고, R9는 치환된 알킬이고, 치환된 알킬은 술폰산(SO3H), 카르복시, 카르복시 에스테르, 아미노, 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 포함한다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R8은 수소이고, R9는 치환된 알킬이고, 치환된 알킬 기는 3,4-디메톡시벤질, 3,4-디히드록시벤질, 3-메톡시-4-히드록시벤질, 4-아미노술포닐벤질, 4-메틸술포닐벤질, (1-메틸-피페리딘-3-일)메틸, (1-메틸-피롤리딘-3-일)메틸, 푸르-2-일메틸, 6-메틸피리딘-2-일메틸, 2-(1-메틸-피롤리딘-3-일)에틸, 1-페닐에틸, 1-(3-메톡시페닐)-에틸, 1-(4-메톡시페닐)-에틸, N',N'-디메틸아미노에틸, 및 2-(1H-피라졸-1-일)에틸로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 N-메틸 카르복사미드, N,N-디메틸카르복사미도, N-이소프로필-카르복사미도, N-알릴-카르복사미도, 및 5-히드록시-트립토판-카르보닐로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 아릴 또는 치환된 아릴이다. 다 른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 치환된 아릴이다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 7-히드록시나프트-1-일, 6-히드록시나프트-1-일, 5-히드록시나프트-1-일, 6-카르복시나프트-2-일, (4-HOOCCH2-)페닐, (3,4-디카르복시)페닐, 3-카르복시페닐, 3-카르복시-4-히드록시페닐 및 2-비페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 치환된 헤테로아릴이다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 치환된 헤테로아릴이고, 치환된 헤테로아릴은 4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일, 1-페닐-4-카르복시-1H-피라졸-5-일, 5-카르복시피리드-2-일, 2-카르복시피라진-3-일, 및 3-카르복시티엔-2-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 헤테로고리이다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R9는 헤테로고리이고, 헤테로고리기는 N-모르폴리노, 테트라히드로푸라닐, 및 1,1-디옥시도테트라히드로티에닐이다.
다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R8 및 R9는 그것에 현수된 질소 원자와 함께, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환을 형성한다. 다른 구체예에서, Z 는 -C(=O)NR8R9이고 R8 및 R9는 그것에 현수된 질소 원자와 함께 환을 형성하고, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리 환은 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8개 원의 환을 포함한다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고 R8 및 R9는 그것에 현수된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로고리 환을 형성하고, 1 내지 3개의 헤테로원자는 1 내지 2개의 질소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고, R8 및 R9는 그것에 현수된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로고리 환을 형성하고, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환은 피페리딘, 치환된 피페리딘, 피페라진, 치환된 피페라진, 모르폴리노, 치환된 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 치환된 티오모르폴리노로 구성되는 군으로부터 선택되고, 티오모르폴리노 또는 치환된 티오모르폴리노 환의 황 원자는 선택적으로 산화되어 술폭시드 및 술폰 모이어티를 제공한다. 다른 구체예에서, Z는 -C(=O)NR8R9이고 R8 및 R9는 그것에 현수된 질소 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로고리 환을 형성하고, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환은 4-히드록시피페리딘-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로-3-카르복시-이소퀴놀린-2-일, 4-메틸피페리진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 및 2-옥소-피페라지닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1이다.
다른 구체예에서, Z는 -C(O)NHCHR2C(=O)R1이다.
다른 구체예에서, Z가 -C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1 또는 -C(O)NHCHR2C(=O)R1일 때, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Z는 -C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1 또는 -C(O)NHCHR2C(=O)R1이고, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 및 치환된 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Z는 -C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1 또는 -C(O)NHCHR2C(=O)R1이고, R2는 수소, 메틸, 1-메틸프로프-1-일, sec-부틸, 히드록시메틸, 1-히드록시에트-1-일, 4-아미노-n-부틸, 2-카르복시에트-1-일, 카르복시메틸, 벤질, (1H-이미다졸-4-일)메틸, (4-페닐)벤질, (4-페닐카르보닐)벤질, 시클로헥실메틸, 시클로헥실, 2-메틸티오에트-1-일, 이소-프로필, 카르바모일메틸, 2-카르바모일에트-1-일, (4-히드록시)벤질, 및 3-구아니디노-n-프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1 또는 -C(O)NHCHR2C(=O)R1이고, R1은 히드록시, 알콕시, 아미노(N-모르폴리노), 아미노, 및 치환된 아미노로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Z는 -C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1 또는 -C(O)NHCHR2C(=O)R1이고, R1은 히드록시, 알콕시, 아미노(N-모르폴리노), 아미노, 및 치환된 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고, R2 및 R3은 각각 그것에 결합된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성한다. 다른 구체예에서, Z는 -C(X)N(R3)CR2R2'C(=O)R1 또는 -C(O)NHCHR2C(=O)R1이고, R1은 히드록시, 알콕시, 아미노(N-모르폴리노), 아미노, 및 치환된 아미노로 구성되는 군으로부터 선택되고 R2 및 R3은 각각 그것에 결합된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리 기는 피롤리디닐, 2-카르복시-피롤리디닐, 2-카르복시-4-히드록시피롤리디닐, 및 3-카르복시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 1-카르복사미도시클로펜트-1-일아미노카르보닐, 1-카르복사미도-1-메틸-에트-1-일아미노카르보닐, 5-카르복시-1,3-디옥산-5-일아미노카르보닐, 1-(N-메틸카르복사미도)-1-(메틸)-에트-1-일아미노카르보닐, 1-(N,N-디메틸카르복사미도)-1-(메틸)-에트-1-일아미노카르보닐, 1-카르복시-1-메틸-에트-1-일아미노카르보닐, 1-(N-메틸카르복사미도)-시클로부탄아미노카르보닐, 1-카르복사미도-시클로부탄아미노카르보닐, 1-(N,N-디메틸카르복사미도)-시클로부탄아미노카르보닐, 1-(N-메틸카르복사미도)-시클로펜탄아미노카르보닐, 1-(N,N-디메틸카르복사미도)-시클로펜탄아미노카르보닐, 1-(카르복사미도)-시클로펜탄아미노카르보닐, 3-[N-(4-(2-아미노티아졸-4-일)페닐)아미노카르보닐]-피페리딘-3-일아미노카르보닐, 3-카르복사미도-피롤리딘-3-일아미노카르보닐, [1-(4-(아크릴산)-페닐)아미노카르보닐)-시클로부탄-1-일] 아미노카르보닐, 및 [1-메틸-1-(4-(아크릴산)-페닐)아미노카르보닐)-에트-1-일]아미노카르보닐로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(O)NR21S(O)2R4이다. 다른 구체예에서, Z는 -C(O)NR21S(O)2R4이고, R4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Z는 -C(O)NR21S(O)2R4이고, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 페닐, 벤질, 펜에틸, 4-브로모페닐, 4-니트로페닐 또는 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노에틸, 2-(디메틸아미노)에틸, 2-N-벤질옥시아미노에틸, 피리디닐, 티에닐, 2-클로로티엔-5-일, 2-메톡시카르보닐페닐, 나프틸, 3-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-클로로페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2,5-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-메틸페닐, 6-에톡시벤조[d]티아조-2-일, 4-클로로페닐, 3-메틸-5-플루오로벤조[b]티오펜-1-일, 4-아세틸아미노페닐, 퀴놀린-8-일, 4-t-부틸페닐, 시클로프로필, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디클로로-4-브로모-티엔-3-일, 2,5-디클로로-티엔-3-일, 2,6-디클로로페닐, 1,3-디메틸-5-클로로-1H-피라졸-4-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸-4-일, 2,6-디플루오로페닐, 6-클로로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-일, 2-(메틸술포닐)페닐, 이소퀴놀린-8-일, 2-메톡시-4-메틸페닐, 1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일, 1-페닐-5-메틸-1H-피라 졸-4-일, 2,4,6-트리메틸페닐 및 2-카르바모일-에트-1-일이다.
다른 구체예에서, Z는 수소, 할로, 알킬, 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 시아노로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Z는 -C(X2)-N(R3)CR25R26R27이고, X2 및 R3은 상기 정의되었고, R25, R26 및 R27은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴이고, 또는 R25 및 R26은 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리기를 형성한다.
다른 구체예에서, Z는 1-(6-(3-카르복시프로프-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로부탄아미노카르보닐, 3-(6-(3-카르복시프로프-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-1-메틸피롤리딘-3-아미노카르보닐, 1-(1-메틸-6-(3-카르복시프로프-2-엔-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)시클로부탄아미노카르보닐, 1-(벤조푸란-2-일)-5-카르복시-시클로부탄아미노카르보닐, 1-(2-메틸티아졸-4-일)-시클로부탄아미노카르보닐, 1-(2-아세틸아미노-티아졸-4-일)-시클로부탄아미노, 1-(2-메틸아미노-티아졸-4-일)-시클로부탄아미노카르보닐, 1-(2-에틸티아졸-4-일)-시클로부탄아미노카르보닐, 및 1-(시아노)-시클로부탄아미노카르보닐로부터 선택된다.
화학식 I 및 Ia 내지 Is의 각각의 또 다른 구체예에서, 적절하게는, Z는 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복실산 동등체, -C(O)NR8R9, 또는 -C(O)NHS(O)2R4이 고, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고 R4는 알킬 또는 아릴이다. 다른 구체예에서, Z는 카르복시, 메틸 카르복실레이트, 에틸 카르복실레이트, 6-(β-D-글루쿠론산) 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, N-2-시아노-에틸아미드, N-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미드, 메틸술포닐아미노카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐아미노카르보닐, 또는 페닐술포닐아미노카르보닐이다. 또 다른 구체예에서, Z는 카르복시이다. 또 다른 구체예에서 Z는 -C(=O)OH이다.
각각의 화학식 I 및 Ia-Is의 일부 구체예에서, 적절하게는, Z1은 수소, 할로, 알킬, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
각각의 화학식 I 및 Ia-Is의 일부 구체예에서, 적절하게는, R은 CνH2ν-C(O)-OR23이고, ν는 1, 2 또는 3이고; R23은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이다. 다른 구체예에서, R은 CνH2ν-C(O)-OR23이고, ν는 1이다. 다른 구체예에서, R은 CνH2ν-C(O)-OR23이고, R은 카르복시메틸 또는 메틸카르복시메틸이다.
다른 구체예에서, R은 수소이다.
다른 구체예에서, R은 CνH2ν-C(O)-NR12R13이고, ν는 1, 2 또는 3이고; R12 및 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐 알콕시, 치환된 알콕시 및 -(CH2)0-3R16으로부터 선택되고; R16은 아릴, 헤테로아릴, 헤 테로고리, -NR17R18이고; R17 및 R18은 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 또는 다르게는, R17 및 R18은 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 4 내지 7 환 원자를 가지는 헤테로고리 환을 형성하고; 또는 다르게는, R12 및 R13 및 그것이 부착된 질소 원자는 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환을 형성하고; 단, R12와 R13은 둘 다 알콕시 및/또는 치환된 알콕시가 아니다. 다른 구체예에서, ν는 1이다. 다른 구체예에서, R은 CνH2ν-C(O)-NR12R13이고, NR12R13 기는 N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸, [N-(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)아미노]-카르보닐메틸, (시클로프로필메틸아미노)-카르보닐메틸, (프로프-2-인-1-일아미노)-카르보닐메틸, (2-(모르폴리노)에트-1-일아미노)-카르보닐메틸, (페닐술포닐아미노)-카르보닐메틸, [N-벤질아미노]-카르보닐메틸, (N-(4-메틸술포닐-벤질)아미노)-카르보닐메틸, (트립토파닐)-카르보닐메틸, (티로신)-카르보닐메틸, (N-(1-카르복시프로프-1-일아미노)-카르보닐메틸, (N-(2-카르복시에트-1-일)-아미노)-카르보닐메틸, (N-(4-카르복시벤질)-아미노)-카르보닐메틸, N-[3-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피롤리딘-3-일]아미노-카르보닐메틸, N-[4-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피페리딘-4-일]아미노-카르보닐메틸, [2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일아미노]-카르보닐메틸, [(1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아미노]-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(1-메틸-2-카르복시-1H-인돌-5-일)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, [N-(1-메틸피롤리딘-3-일-에틸)-아미노]-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(4- (아크릴산)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(4-(2-카르복시-푸란-5-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(4-(4-카르복시-티아졸-2-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, (2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일아미노)-카르보닐메틸, [(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노]-카르보닐메틸, [N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, (1-피페리딘-1-일시클로펜틸)메틸아미노]-카르보닐메틸, (1-(아세틸)-피롤리딘-2-일메틸)아미노)-카르보닐메틸, [(2-(N,N-디메틸아미노)-카르보닐)메틸아미노]-카르보닐메틸, [N-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)메틸아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-시클로헥실-아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-카르복시메틸-아미노)-카르보닐메틸, [N-메틸-N-벤질-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-아미노)-카르보닐메틸, [N-메틸-N-페닐-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-이소프로필-아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-(N'-메틸피페리딘-4-일)아미노)-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피라진-2-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(히드록시)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(N',N'-디메틸아미노)에트-1-일]아미노)-카르보닐메티, N-메틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(피리딘-2-일)에트-1-일] 아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(피리딘-4-일)에트-1-일]아미노)-카르보닐메 틸, [N-메틸-N-(1-(1,3-티아졸-2-일)에틸)-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[3-(N',N'-디메틸아미노)프로프-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-아미노)-카르보닐메틸, (N-에틸-N-프로필-아미노)-카르보닐메틸, (N-에틸-N-[2-(메톡시)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-에틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, [7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-카르보닐메틸, (5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-2-일)-카르보닐메틸, (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-카르보닐메틸, (피페리딘일)-카르보닐메틸, (4-카르복시-피페리딘일)-카르보닐메틸, (3-카르복시피페리딘일)-카르보닐메틸, (4-히드록시피페리딘일)-카르보닐메틸, (4-(2-히드록시에트-1-일)피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, [4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일]-카르보닐메틸, (3-(N,N-디메틸아미노)-메틸피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-(2-(N,N-디메틸아미노)-에트-1-일)피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, [4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]-카르보닐메틸, (4-피롤리딘일-피페리딘일)-카르보닐메틸, (3-피롤리딘일-피페리딘일)-카르보닐메틸, [4-(N,N-디에틸아미노)-피페리딘-1-일]-카르보닐메틸, (4-(아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, (4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, (헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-카르보닐메틸, [(2-(N,N-디메틸아미노)-메틸)모르폴리노]-카르보닐메틸, (3,5-디메틸모르폴리노)-카르보닐메틸, (티오모르폴리노)-카르보닐메틸, 모르폴리노-카르보닐메틸, (피롤리디닐)-카르보닐메틸, (2-카르복시-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-(카르복시)-4-히드록시-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-카르복사미드-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-(N,N- 디메틸아미노카르보닐)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (3-(N',N'-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (3-(N',N'-디에틸아미노)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (3-(피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-피리딘-4-일피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, 피페라진-1-일-카르보닐메틸, (4-메틸피페리지닐)-카르보닐메틸, (4-(카르복시메틸)-피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(2-히드록시에트-1-일)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(이소프로필)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(2-메톡시에트-1-일)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(에틸)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-피페라진-1-일)-카르보닐메틸 및 (4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-카르보닐메틸로부터 선택된다.
다른 구체예에서, R은 모르폴리노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, (4-피롤리딘일-피페리딘-1-일)카르보닐메틸, 피페라지닐카르보닐메틸로부터 선택된다. 일부 양태에서, R은 모르폴리노카르보닐메틸, N,N-디메틸아미노카르보닐메틸, (4-피롤리딘일-피페리딘-1-일)카르보닐메틸, 피페라지닐카르보닐메틸의 산화물이다.
다른 구체예에서, R은 [(N,N-디메틸아미노)프로프-2-엔-1-일]-카르보닐메틸, (N,N-디메틸피페리딘-4-아미늄 트리플루오로아세테이트)아세틸, 2-(N,N-디메틸피페리딘-4-아미늄 트리플루오로아세테이트)모르폴리노 아세틸, (2-(디이소프로필)에트-1-일)-카르보닐메틸, (피리딘-4-일카르보닐히드라지노)-카르보닐메틸, (N-(4-카르복시벤질)-아미노)카르보닐히드라지노)-카르보닐메틸, (아세틸히드라지노)-카르보닐메틸, ((N',N'-디메틸아미노메틸-카르보닐)히드라지노)-카르보닐메틸로부터 선택 된다.
또 다른 구체예에서, R은 치환된 알킬이고, 상기 치환된 알킬은 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, -CH2COOH, 및 -CH2CONR12R13로 구성되는 군으로부터 선택되고, R12 및 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, -(CH2)0-3R16, 및 -NR17R18으로부터 독립적으로 선택되고 또는 R12 및 R13 및 그것이 부착되는 질소 원자는 R12과 R13이 둘다 수소가 아니라면 치환 또는 비치환된 헤테로고리 환을 형성하고; R16은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고; R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 4 내지 7개의 환 원자를 가지는 헤테로고리 환을 형성한다.
다른 구체예에서, R은 -CH2CONR12R13이고 적어도 하나의 R12 또는 R13은 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로아릴이다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 R12 및 R13은 메틸, 카르복시메틸, 2-히드록시에틸, 2-모르폴린-4-일에틸, 또는 테트라졸릴-5-일이다. 다른 양태에서 R은 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-메틸-피페리딘-3-일메틸 및 티아졸-2-일 카르바모일 메틸이다.
또 다른 구체예에서, R은 -CH2CONR12R13이고 R12 및 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환된 헤테로고리 환을 형성한다. 일부 양태에서, R12 및 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 치환된 또는 비치환된 모르폴리노, 치환된 또는 비치환된 피페리딘일, 또는 치환된 또는 비치환된 피롤리디닐 환을 형성한다. 다른 양태에서, 치환된 또는 비치환된 모르폴리노, 피페리딘일, 또는 피롤리디닐 환은 모르폴리노, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘일, 피페리딘일, 4-히드록시피페리딘일, 4-카르복시피페리딘일, 4-디메틸아미노피페리딘일, 4-디에틸아미노피페리딘일, 2-메틸피롤리딘일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘일, 3,5-디메틸-모르폴린-4-일, 4-메틸피페리딘일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R12 및 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 함께 N,N-디메틸아미노, N-(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)아미노, 시클로프로필메틸아미노, 프로프-2-인-1-일아미노, 2-(모르폴리노)에트-1-일아미노, 페닐술포닐아미노, N-벤질아미노, N-(4-메틸술포닐- 벤질)아미노, 트립토파닐, 티로신, N-1-카르복시프로프-1-일아미노, N-(2-카르복시에트-1-일)-아미노, N-(4-카르복시벤질)-아미노, N-[3-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피롤리딘-3-일]아미노, N-[4-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피페리딘-4-일]아미노, 2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일아미노, (1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아미노, 1-메틸-1-[N-(1-메틸-2-카르복시-1H-인돌-5-일)아미노카르보닐]에트-1-일아미노, N-(1-메 틸피롤리딘-3-일-에틸)-아미노, 1-메틸-1-[N-(4-(아크릴산)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노, 1-메틸-1-[N-(4-(2-카르복시-푸란-5-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노, 1-메틸-1-[N-(4-(4-카르복시-티아졸-2-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일아미노, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노, N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노, (1-피페리딘-1-일시클로펜틸)메틸아미노, 1-(아세틸)-피롤리딘-2-일메틸)아미노, (2-(N,N-디메틸아미노)-카르보닐)메틸아미노, N-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)메틸아미노, N-메틸-N-시클로헥실-아미노, N-메틸-N-카르복시메틸-아미노, N-메틸-N-벤질-아미노, N-메틸-N-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-아미노, N-메틸-N-페닐-아미노, N-메틸-N-이소프로필-아미노, N-메틸-N-(N'-메틸피페리딘-4-일)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(1-메틸피라진-2-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노, N-메틸-N-[2-(히드록시)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(N',N'-디메틸아미노)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(피리딘-2-일)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(피리딘-4-일)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-(1-(1,3-티아졸-2-일)에틸)-아미노, N-메틸-N-[3-(N',N'-디메틸아미노)프로프-1-일]아미노, N-메틸-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-아미노, N-에틸-N-프로필-아미노, N-에틸-N-[2-(메톡시)에트-1-일]아미노, N-에틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-2-일, 4-메틸-1,4-디아제 판-1-일, 피페리딘일, 4-카르복시-피페리딘일, 3-카르복시피페리딘일, 4-히드록시피페리딘일, 4-(2-히드록시에트-1-일)피페리딘-1-일, 4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일, 3-(N,N-디메틸아미노)-메틸피페리딘-1-일, 2-(2-(N,N-디메틸아미노)-에트-1-일)피페리딘-1-일, 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일, 4-피롤리딘일-피페리딘일, 3-피롤리딘일-피페리딘일, 4-(N,N-디에틸아미노)-피페리딘-1-일, 4-(아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (2-(N,N-디메틸아미노)-메틸)모르폴리노, 3,5-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 모르폴리노, 피롤리디닐, 2-카르복시-피롤리딘-1-일, 2-(카르복시)-4-히드록시-피롤리딘-1-일, 2-카르복사미드-피롤리딘-1-일, 2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-피롤리딘-1-일, 3-(N',N'-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일, 3-(N',N'-디에틸아미노)-피롤리딘-1-일, 3-(피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-4-일피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페리지닐, 4-(카르복시메틸)-피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에트-1-일)피페라진-1-일, 4-(이소프로필)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에트-1-일)피페라진-1-일, 4-(에틸)피페라진-1-일, 4-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-피페라진-1-일, 4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일, 및 2-디메틸아미노메틸모르폴린-4-일로부터 선택되는 군을 형성한다.
일부 구체예에서, HET는 퀴놀리닐렌 및 치환된 퀴놀리닐렌으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, HET는 퀴놀리닐렌, 이소퀴놀리닐렌, 7-메틸-퀴놀리닐렌, 7-트리플루오로메틸-퀴놀리닐렌, 8-플루오로-퀴놀리닐렌 및 7-플루오로-퀴놀리닐렌으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, HET는 2-[치환된]-퀴놀린-6-일, 2-[치환된]-7- 메틸-퀴놀리닐, 2-[치환된]-7-플루오로-퀴놀리닐, 2-[치환된]-7-트리플루오로메틸-퀴놀리닐 및 2-[치환된]-8-플루오로-퀴놀리닐이다.
일부 구체예에서, HET는 (X)t로 선택적으로 치환되는
일부 구체예에서, HET는 (X)t로 선택적으로 치환되는 1,4-페닐렌이고 X 및 t는 앞서 정의되었다.
일부 구체예에서, t는 0이다.
다른 구체예에서, t는 1이고 X는 아미노, 니트로, 메틸, 또는 할로이다.
다른 구체예에서, HET는 하기 기들으로부터 선택된다:
일부 구체예에서, Y는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구체예에서, Y는 페닐환에 선택적으로 융합된 치환된 비페닐, 치환된 페닐, 치환된 6-원 헤테로아릴 환으로 구성되고 N, O, 또는 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 군으로부터 선택되며, 헤테로원자 N 또는 S는 선택적으로 산화되고, 치환된 5-원 헤테로아릴 환은 페닐 환에 선택적으로 융합되고 N, O, 또는 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자 N 또는 S는 선택적으로 산화된다. 일부 구체예에서, Y는 페닐 환에 선택적으로 융합되는 치환된 5-원 헤테로아릴 환이고 N, O, 또는 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자 N 또는 S는 선택적으로 산화된다.
다른 구체예에서, -Y는 -Ar1-(G1)q이고 Ar1은 아릴렌 및 헤테로아릴렌으로부터 선택되고, G1은 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시 및 카르복시 에스테르로부터 선택되고; q는 1 내지 3의 정수이다. 다른 구체예에서, -Y는 -Ar1-(G1)q이고, Ar1은 페닐, 티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 및 피롤리디닐로부터 선택된다. 다른 구체예에서, -Y는 -Ar1-(G1)q이고, G1은 브로모, 클로로, 메틸, 히드록시, 메톡 시, 에톡시, 아세틸, 아세트아미도, 카르복시, 및 아미노로부터 선택된다. 다른 구체예에서, Y는 2,4-디메틸티아졸-5-일, 3-브로모-4-아미노페닐, 3-아미도-4-히드록시-페닐, 2-히드록시-6-메톡시-페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 2,4-디히드록시페닐, 2,4-디메톡시-6-히드록시페닐, 및 7-히드록시벤조푸라닐로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Y는 -Ar1-Ar2-이고, -Ar1Ar2- 기는 -아릴-아릴, -아릴-치환된 아릴, -치환된 아릴-아릴, -치환된 아릴-치환된 아릴, -아릴-헤테로아릴, -아릴-치환된 헤테로아릴, -치환된 아릴-헤테로아릴, -치환된 아릴-치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴, 헤테로아릴-치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴-아릴, 치환된 헤테로아릴-치환된 아릴, -아릴-시클로알킬, -아릴-치환된 시클로알킬, -치환된 아릴-시클로알킬, -치환된 아릴-치환된 시클로알킬, -아릴-헤테로고리, 아릴-치환된 헤테로고리, 치환된 아릴-헤테로고리, 및 치환된 아릴-치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Y는 -Ar1-Ar2-이고, -Ar1-Ar2- 기는 4'-클로로-4-메톡시비펜-2-일, 비펜-2-일, 비펜-4-일, 4-아미노-4'-클로로비펜-2-일, 4'-아미노메틸-4-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-플루오로비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-니트로비펜-2-일, 4-(카르바모일메틸-카르바모일)비펜-2-일, 4-(카르바모일메틸카르바모일)-4'-클로로비펜-2-일, 4-카르복시-4'-클로로비펜-2-일, 3-카르복시-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르복시-4'-메톡시비펜-2-일, 4'-카르복시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4- 카르복시메톡시비펜-2-일, 4-카르복시메톡시-4'-클로로비펜-2-일, 4'-클로로비펜-2-일, 4'-클로로-4-클로로비펜-2-일, 4'-클로로-4-(디메틸아미노에틸카르바모일비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-에톡시에톡시)비펜-2-일, 3'-클로로-4'-플루오로-4-메톡시비펜-2-일, 4'-클로로-4-플루오로비펜-2-일, 4'-클로로-4-히드록시비펜-2-일, 3'-클로로-4-메톡시비펜-2-일, 4'-클로로-4-메틸카르바모일비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-메톡시에톡시)비펜-2-일, 4'-클로로-4-니트로비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)비펜-2-일, 4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4'-클로로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)비펜-2-일, 4'-시아노-4-메톡시비펜-2-일, 3',4'-디클로로-4-메톡시비펜-2-일, 4,4'-디메톡시비펜-2-일, 3',4'-디메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4'-디메틸아미노-4-메톡시비펜-2-일, 4-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)비펜-2-일, 4'-에톡시-4-메톡시비펜-2-일, 4'-플루오로-4-메톡시비펜-2-일, 4-히드록시비페닐, 4-메톡시비페닐, 4-메톡시-4'-히드록시비펜-2-일, 4-(2-메톡시에톡시)비펜-2-일, 4-메톡시-4'-메틸비펜-2-일, 4-메톡시-3'-니트로비펜-2-일, 4-메톡시-4'-니트로비펜-2-일, 4-메틸카르바모일비펜-2-일, 3'-메틸-4-메톡시비펜-2-일, 4'-니트로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)비펜-2-일, 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)비펜-2-일, 및 4'-트리플루오로메틸-4-메톡시비펜-2-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Y는 -Ar1-Ar2-이고, -Ar1-Ar2 기는 4-(1H-이미다졸-1-일)페닐, 2-푸란-2-일-5-메톡시페닐, 5-메톡시-2-티오펜-2-일페닐, 2-(2,4-디메톡시피리 미딘-5-일)-4-메톡시페닐, 2-(피리드-4-일)페닐, 3-아미노-5-페닐티오펜-2-일, 5-(4-클로로페닐)-2-메틸푸란-2-일, 3-(4-클로로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일, 2-(4-클로로페닐)-4-메틸티아졸-5-일, 3-(3,4-디클로로-페닐)이속사졸-5-일, 3,5-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-일, 5-메틸-2-페닐티오펜-3-일, 및 1-페닐-1H-피라졸-4-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, Y는 -Ar1-Ar2-이고, -Ar1-Ar2- 기는 2-시클로헥실-N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸-5-메톡시페닐 및 4-모르폴리노페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, Y는 치환된 퀴놀릴, 치환된 벤조푸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 푸릴, 치환된 티에닐, 치환된 피리디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 피롤릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤리디닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 치환된 1,2,3-옥사디아졸릴, 치환된 1,2,3-트리아졸릴, 치환된 1,3,4-티아디아졸릴, 치환된 피리미디닐, 치환된 1,3,5-트리아지닐, 치환된 인돌리지닐, 치환된 인돌릴, 치환된 이소인돌릴, 치환된 인다졸릴, 치환된 벤조티에닐, 치환된 벤즈티아졸릴, 치환된 푸리닐, 치환된 퀴놀리지닐, 치환된 퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 치환된 신놀리닐, 치환된 프탈라지닐, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 퀴녹살리닐, 치환된 1,8-나프티리디닐, 및 치환된 프테리디닐로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, Y는 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노 아실, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시 및 카르복시 에스테르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다. 또 다른 양태에서, Y 는 2,4-디메틸티아졸-5-일이다.
일부 구체예에서, 표 1에서 대응하는 Y기로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -Het-Y는:
이다.
본 발명의 바람직한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 부분적 염 또는 호변체는 하기 표 I에서 설명하는 것을 포함한다:
| 화합물 | 구조식 | 명칭 |
| 1 |
 |
6-시클로펜틸-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 2 |
 |
6-시클로펜틸-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-{[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카르바모일]-메틸}-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 3 |
 |
6-시클로펜틸-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 4 |
 |
6-시클로펜틸-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 5 |
 |
6-시클로펜틸-4-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 6 |
 |
6-시클로펜틸-4-피리딘-4-일메틸-5-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 7 |
 |
6-시클로펜틸-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 8 |
 |
{6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-2-메탄술포닐아미노카르보닐-티에노[3,2-b]피롤-4-일}-아세트산 |
| 9 |
 |
2-{6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-2-메탄술포닐아미노카르보닐-티에노[3,2-b]피롤-4-일}-N,N-디메틸-아세트아미드 |
| 10 |
 |
N-{6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르보닐}-메탄술폰아미드 |
| 11 |
 |
N-{6-시클로헥실-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르보닐}-메탄술폰아미드 |
| 12 |
 |
2-[6-시클로헥실-2-메탄술포닐아미노카르보닐-5-(2-o-톨릴-퀴놀린-6-일)-티에노[3,2-b]피롤-4-일]-N-메틸-N-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-아세트아미드 |
| 13 |
 |
4-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-6-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 |
| 14 |
 |
4-시클로헥실-5-[2-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-6H-티에노[2,3-b]피롤-2-카르복실산 |
| 15 |
 |
6-시클로헥실-5-[4-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-페닐]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 16 |
 |
6-시클로헥실-5-[4-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-페닐]-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 17 |
 |
6-시클로헥실-5-(3'-메톡시-비페닐-4-일)-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 18 |
 |
4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-(2'-메틸-비페닐-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 19 |
 |
4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 20 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 21 |
 |
6-시클로헥실-5-[4-(4-메틸-피리딘-2-일)-페닐]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 22 |
 |
6-시클로헥실-5-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 23 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-(2'-플루오로-비페닐-4-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 24 |
 |
6-시클로헥실-5-[4-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-페닐]-4-{[메틸-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-카르바모일]-메틸}-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 25 |
 |
6-시클로헥실-5-[4-(3-메틸-피라진-2-일)-페닐]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 26 |
 |
6-시클로헥실-4-디메틸카르바모일메틸-5-[4-(2-에톡시-4-메틸-피리미딘-5-일)-페닐]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 27 |
 |
5-[2-(4'-클로로-4-메톡시-비페닐-2-일)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 28 |
 |
5-[2-(4'-클로로-4-메톡시-비페닐-2-일)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-(3-메톡시-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 29 |
 |
5-[2-(4'-클로로-4-메톡시-비페닐-2-일)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 30 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 31 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 32 |
 |
4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 33 |
 |
6-시클로헥실-4-디메틸카르바모일메틸-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 34 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 35 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 36 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 37 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 38 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 39 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(3-메톡시-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 40 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 41 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 42 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 43 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 44 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 45 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 46 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 47 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 48 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 49 |
 |
4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 50 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(1-옥소-1-티오모르폴린-4-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 51 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(티아졸-2-일카르바모일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 52 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-{[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카르바모일]-메틸}-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 53 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-{[메틸-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-카르바모일]-메틸}-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 54 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 55 |
 |
5-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 56 |
 |
5-[2-(5-클로로-티오펜-2-일)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 57 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 58 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 59 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 60 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 61 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 62 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(3-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 63 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 64 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 65 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,5-디메틸-푸란-3-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 66 | 6-시클로헥실-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-5-(2-m-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 | |
| 67 |
 |
6-시클로헥실-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-5-(2-m-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 68 |
 |
6-시클로헥실-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-5-(2-o-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 69 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-(2-o-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 70 |
 |
6-시클로헥실-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-5-(2-o-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 71 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 72 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 73 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 74 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-티오펜-2-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 75 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(4-메틸-티오펜-2-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 76 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(5-메틸-티오펜-2-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 77 |
 |
4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 78 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-5-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 79 |
 |
6-시클로헥실-4-(3-메톡시-벤질)-5-[2-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 80 |
 |
6-시클로헥실-4-디메틸카르바모일메틸-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 81 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 82 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(3-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 83 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 84 |
 |
6-시클로헥실-4-(3-메톡시-벤질)-5-[2-(4-메틸-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 85 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(4-메틸-2-트리플루오로메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 86 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 87 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 88 |
 |
4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-6-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 89 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메틸-피리딘-2-일)-퀴놀린-6-일]-4-(티아졸-2-일카르바모일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 90 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 91 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 92 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,5-디메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 93 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(3,4-디메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 94 |
 |
6-시클로헥실-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-5-(2-p-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 95 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-(2-p-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 96 |
 |
6-시클로헥실-4-(3-메톡시-벤질)-5-(2-p-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 97 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-(2-p-톨릴-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 98 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 99 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 100 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 101 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 102 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 103 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 104 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 105 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 106 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 107 |
 |
4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-6-시클로헥실-5-[2-(4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 108 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 109 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 110 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 111 |
 |
4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 112 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 113 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 114 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 115 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(티아졸-2-일카르바모일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 116 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,5-디메틸-티오펜-3-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 117 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,5-디메틸-티오펜-3-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 118 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,5-디메틸-티오펜-3-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 119 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,5-디메틸-티오펜-3-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(1-옥소-1-티오모르폴린-4-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 120 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-디메틸카르바모일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 121 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 122 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 123 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 124 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티아졸리딘-3-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 125 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(티아졸-2-일카르바모일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 126 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 127 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(3-메톡시-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 128 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 129 |
 |
4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 130 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-{[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-카르바모일]-메틸}-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 131 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-옥사졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 132 | 6-시클로헥실-4-디메틸카르바모일메틸-5-[2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 | |
| 133 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 134 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 135 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 136 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 137 |
 |
4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 138 |
 |
6-시클로헥실-4-(3-메톡시-벤질)-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 139 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(3,5-디메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 140 |
 |
5-[2-(3-아미노-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 141 |
 |
5-[2-(3-아미노-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 142 |
 |
5-[2-(3-아미노-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 143 |
 |
5-[2-(3-아미노-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-[2-(1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 144 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 145 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 146 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 147 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(3-메톡시-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 148 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 149 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 150 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(4-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 151 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 152 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 153 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 154 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(티아졸-2-일카르바모일메틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 155 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-옥소-2-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-에틸]-5-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 156 |
 |
6-시클로헥실-4-피리딘-4-일메틸-5-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 157 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2-트리플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 158 |
 |
6-시클로헥실-4-디메틸카르바모일메틸-5-[2-(3-메틸-피라진-2-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 159 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-메틸-피라진-2-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 160 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-에톡시-4-메틸-피리미딘-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 161 |
 |
4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 162 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 163 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 164 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 165 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 166 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 167 |
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6-시클로헥실-4-[2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 168 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 169 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-피리딘-4-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 170 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[(2-모르폴린-4-일-에틸카르바모일)-메틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 171 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-[2-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 172 |
 |
5-[2-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-[2-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 173 |
 |
5-[2-(2-클로로-페닐)-퀴놀린-6-일]-6-시클로헥실-4-(3-메톡시-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 174 |
 |
6-시클로헥실-4-디메틸카르바모일메틸-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 175 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(3-메톡시-벤질)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 176 |
 |
6-시클로헥실-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-모르폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 177 |
 |
5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-6-(2-메틸-시클로헥실)-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 178 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-8-플루오로-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 179 |
 |
3-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-메톡시메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 180 |
 |
6-시클로헥실-3-디메틸아미노메틸-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 181 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 182 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-8-플루오로-퀴놀린-6-일]-4-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 183 |
 |
3-[(벤조일-메틸-아미노)-메틸]-6-시클로헥실-4-디메틸카르바모일메틸-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 184 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-3-(이소부틸아미노-메틸)-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 185 |
 |
6-시클로헥실-3-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-5-[2-(2,6-디플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 186 |
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6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 187 |
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6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 188 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 189 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 190 |
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6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
| 191 |
 |
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 |
본 발명은 화학식 I, Ia 내지 Is의 어떤 화합물 또는 표 1의 화합물의 대사산물을 추가로 제공한다. 일부 양태에서, 대사산물은 산화물이다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용가능한 희석제 및 본원에 기술된 한 가지 이상의 화합물 또는 한 가지 이상의 이러한 화합물의 혼합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 추가로 포유동물에서 HCV와 같은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 상기 바이러스 감염으로 진단되고 또는 상기 바이러스 감염을 진행시키는 위험에 있는 포유동물에 투여하는 것을 포함하고, 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제 및 본원에 기술된 한 가지 이상의 화합물 또는 한 가지 이상의 이러한 화합물의 혼합물의 치료적으로 유효한 양을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 상기 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 사용을 제공한다. 다른 양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 포유동물에서 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되며, 본 발명의 화합물에서 HCV에 대해 활성인 한 가지 이상의 약제의 치료적으로 유효한 양의 투여와 조합하여 투여된다. HCV에 대한 활성 약제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, NS3 세린 프로테아제의 억제제, 및 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-알파, 페길화된 인터페론-알파, 단독 또는 리바비린 또는 비라미딘과 조합을 포함한다. 바람직하게는, HCV에 대해 활성인 추가 약제 활성은 인터페론-알파 또는 페길화된 인터페론-알파 단독 또는 리바비딘 또는 비라미딘과의 조합이다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는다면, 다른 처리 조건이 또한 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매로 다양할 수 있고, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 종래의 보호기는 특정의 작용기가 원치않는 반응을 겪는 것을 예방하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 작용기를 위한 적당한 작용기 뿐 아니라 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적당한 조건은 당업계에 알려져있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999, 및 본원에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다면, 이러한 화합물은 순수한 이성질체, 즉, 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)는 달리 표시되지 않는다면, 본 발명의 범위에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 당업계에서 공지된 선택적으로 활성인 출발 물질 또는 입체 선택성 시약을 사용하여 제조될 수도 있다. 또 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 상기 반응식 1에 나타나는 바와 같은 전이 금속 촉매화된 교차-커플링 반응을 통해 제조되며, L 및 L'는 적당한 교차-결합 치환기이고, P'는 수소, 질소 보호기이고, 또는 R, 및 Z, D, E, R, Q, HET, 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다. 전형적으로, L 또는 L' 중 하나는 Sn, B, Zr, 또는 Zn계 금속(예를 들어, -BOH2, Sn(CH3)3, 등)이고, L 또는 L'의 다른 하나는 할로겐 또는 술포네이트와 같은 이탈기이다. 적당한 할로겐 및 술포네이트는 Cl, Br, I, -OSO2CF3, 및 -OSO2CH3를 포함한다. 적당한 전이 금속 촉매는 Pd 및 Ni계 촉매들(예를 들어, Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(Ph3)]4 등)을 포함한다. 한 구체예에서, 1.1 또는 1.2 중의 하나는 -B(OH)2인 L을 가지며 1.1 또는 1.2의 화합물(L 또는 L'는 할로겐이다)을 트리페틸포스핀 팔라듐(II) 디클로라이드의 촉매적 양의 존재하에서 과량의 비스(네오펜틸글리콜라토)로 처리함으로써 제조된다. 결과 보론산은 1.1 또는 1.2의 다른 하나와(L은 할로겐 또는 술포네이트이다) 커플링되어, 스즈키 커플링 조건하 에서 화학식 I의 화합물 또는 중간체 1.3을 형성한다. 적당한 커플링 조건은 10 내지 20 시간 동안 Pd[P(Ph)3]4 및 NaHCO3를 함유하는 환류 메탄올에서 1.1 및 1.2의 반응을 포함한다. P'가 H 또는 보호기일 때, 보호기의 제거 다음 결과 NH기의 기능화로 화합물 I를 얻는다. 본 변환의 구체적 예는 반응식 5에서 보여진다.
한 구체예에서, 화합물 1.1은 반응식 2에 보여지는 바와 같이 합성될 수 있고, 예시의 목적으로, D는 CH이고, E는 S이고, Z는 COOP이고, Q는 시클로헥실이고, P는 알킬과 같은 히드록시 보호기이고, P'는 질소 보호기이고, L은 할로겐이다. 티오펜 2.1은 질산 및 황산의 혼합물로 처리되어 니트로 화합물 2.2를 형성한다. 니트로기의 환원 후 t-부틸옥실카르보닐과 같은 보호기 P'로 결과 아민의 보호에 의해 화합물 2.3을 얻는다. 티오펜 2.3은 N-브로모숙신이미드(NBS)와 같은 할로겐화제로 처리되어 브롬화물 2.4를 형성할 수 있다. 2.4의 트리메틸실릴아세틸렌, CuI, 및 PdCl2(PPh3)2 로 노출 후 아세틸렌 2.5를 얻었고 이어서 n-Bu4NF로 처리되고 마이크로파 방사선에 노출되어 2.6을 형성한다. 화합물 2.6은 다음에 환류 조건하에서 에탄올 중 시클로헥사논과 에톡시화나트륨과 반응되어 시클로헥센 2.7을 형성하고 그 다음 시클로헥산 2.8은 H2 및 Pd(OH)2/C 또는 트리에틸실란과 같은 환원제로 환원된다. 화합물 2.8은 그 다음 R기를 도입하기 위해 기능화될 수 있고, 또는 질소 환은 보호 후 NBS와 같은 할로겐화제로 처리되어 커플링 파트너 2.9를 형성할 수 있다.
반응식 1에 기술되는 L'-HET-Y 기 1.2는 당업계에 공지된 종래의 과정으로 제조될 수 있다. 반응식 3은 이러한 변환 합성에서 사용에 적당한 HET-Y 기를 제조하기 위한 한 개의 일반적인 방법을 예시한다. 반응식 3은 브로모 및 히드록실 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 화합물 3.1을 사용하며, 하나 이상의 X 기로 선택적으로 추가로 치환된다(도시하지 않음). 필요하다면, 히드록실 기는 종래의 보호기, Pg로 보호될 수 있고, 이는 당업계에 알려져 있다. 화합물 3.3은 종래의 스즈키 조건 하에서 3.1을 보론산 3.2와 반응시킴으로써 형성되고, 이는 대응하는 Y-Br로부터 상기 반응식 1에서 기술한 방법으로 제조될 수 있다. Pg는 수소가 아니고, 보호기는 종래의 과정으로 제거될 수 있다. 화합물 3.3의 결과 히드록실기는 다음에 반응식 1의 커플링 단계에서 사용을 위해 종래의 조건하에서 화합물 1.2로 변환될 수 있다.
하기 반응식 4는 화합물 1.1과 스즈키 커플링에 적당한 브로모기를 가지는 퀴놀리닐 HET-Y의 제조를 예시한다. 이 퀴놀리닐기가 단지 예시적인 목적을 위해 묘사되는 것임이 이해된다.
반응식 4에서, 등몰량의 질산 나트륨, 과량의 HBr 및 촉매적 양의 브롬화구리를 사용하여 종래의 조건하에서 상업적으로 이용가능한 아미노 2-메틸-4-니트로벤젠, 화합물 4.1은 대응하는 브로모-2-메틸-니트로벤젠, 화합물 4.2로 변환된다. 반응은 화합물 4.1을 약 -10 내지 10℃의 온도에서 비활성 용매 중 과량의 수성 브롬화수소(예를 들어, 48% HBr)와 합함으로써 바람직하게 처리된다. 반응 온도를 유지하는 동안 물 중에 용해된 등몰량의 질산나트륨은 서서히 반응 혼합물에 첨가된다. 촉매적 양의 고체 브롬화 구리는 그 다음에 반응 혼합물에 첨가되고, 반응 혼 합물은 실온보다 약간 낮게 가온된다. 반응은 질소 소용돌이가 반응 완료를 나타내는 것을 멈출때까지 모니터링된다. 그 후에, 결과 생성물, 브로모-2-메틸-니트로벤젠, 화합물 4.2는 증발, 추출, 침전, 여과, 크로마토그래피 등과 같은 종래의 기술로 분리될 수 있고; 또는 다르게는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
화합물 4.1의 적당한 예는 2-니트로-3-메틸아닐린, 4-메틸-3-니트로아닐린(둘 다 Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA로부터 상업적으로 이용가능) 및 3-메틸-4-니트로아닐린(Lancaster Synthesis Inc.로부터 상업적으로 이용가능)과 같은 상업적으로 이용가능한 변형물을 포함한다.
화합물 4.2는 다음에 과량의 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈, 화합물 4.3과 반응에 의해 (E)-2-(브로모-2-니트로페닐)비닐 디메틸아민, 화합물 4.4로 변환된다. 반응은 비활성 분위기 하에서 DMF와 같은 적당한 용매로 변환된다. 바람직하게는, 반응은 약 100℃ 내지 약 160℃의 높은 온도에서 수행된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 이는 전형적으로 약 1 내지 6시간내에 일어난다. 반응 완료 후, 결과 생성물은 증발, 추출, 침전, 여과, 크로마토그래피 등과 같은 종래의 기술로 분리될 수 있고; 또 다르게는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
(E)-2-(브로모-2-니트로페닐)비닐 디메틸아민, 화합물 4.4의 산화는 많은 과량의 과요오드산염나트륨과 접촉을 통새 진행하여 브로모-2-니트로벤즈알데히드를 제공한다. 이 반응은 전형적으로 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 수성 혼합물과 같 은 비활성 희석제로 전형적으로 수행된다. 바람직하게는, 반응은 주변 조건에서 수행되고 그것이 실질적으로 완료될 때까지 지속되는데, 이는 약 0.5 내지 6시간 내에 일어난다. 반응 완료 후, 결과 생성물, 브로모 2-니트로-벤즈알데히드, 화합물 4.5는 증발, 추출, 침전, 여과, 크로마토그래피 등과 같은 종래 기술로 분리될 수 있고; 또 다르게는, 추가 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다. 화합물 4.5의 보통의 환원은 대응하는 브로모 2-아미노벤즈알데히드, 화합물 4.10을 제공한다.
개별적으로, 브로모-5-메톡시벤조일 클로라이드, 화합물 4.7(Maybridge로부터 이용가능)은 디메틸아연과 반응에 의해 대응하는 브로모-3-아세틸-메톡시벤젠, 화합물 4.8로 변환된다. 반응은 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 적당한 비활성 희석제로 전형적으로 수행된다. 바람직하게는 디메틸 아연이 피로포릭(pyroforic)이기 때문에, 디메틸아연은 화합물 4.7의 첨가에 앞서 용매에서 존재된다. 바람직하게는, 반응은 약 -10 내지 약 10℃의 온도에서 처음에 수행된 후 실온에서 서서히 진행된다. 반응은 그것이 실질적으로 완료될 때까지 계속되며, 이는 약 0.2 내지 2시간 내에 전형적으로 일어난다. 반응 완료 후, 결과 생성물, 브로모-3-아세틸-메톡시-벤젠(화합물 4.8)은 증발, 추출, 침전, 여과, 크로마토그래피 등과 같은 종래 기술로 분리될 수 있고; 또 다르게는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
또 다르게는, 브로모-5-메톡시벤조일 클로라이드, 화합물 4.7은 산할로겐화물로 변환에 의해 대응하는 상업적으로 이용가능한 2-브로모-5-메톡시벤조산과 같 은 브로모-5-메톡시벤조산(Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA으로부터 이용가능)으로부터 제조될 수 있다. 산할로겐화물은 종래의 조건하에서 카르복실산을 무기산 할로겐화물, 예로써 염화티오닐, 삼염화인, 삼브롬화인 또는 오염화인 또는 바람직하게는 염화옥살릴로 접촉함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 약 0℃ 내지 약 80℃의 범위의 온도에서 약 1 내지 약 48시간 동안 약 1 내지 5 몰 당량의 무기산 할로겐화물 또는 니트 또는 비활성 용매, 예로써 염화옥살릴, 디클로로메탄 또는 사염화탄소 중 하나를 사용하여 수행된다. DMF와 같은 촉매는 또한 이 반응에 사용될 수 있다.
상업적으로 이용가능한 클로로페닐보론산, 화합물 4.9는 종래의 스즈키 조건을 통해 화합물 4.8과 커플링되어 클로로페닐 치환된 3-아세틸 메톡시 벤젠, 화합물 4.6을 제공한다. 2-, 3- 및 4-클로로페닐 보론산은 Aldrich Chemical Company, supra로부터 상업적으로 이용가능한다.
화합물 4.6은 이어서 농축 조건하에서 화합물 4.10과 커플링되어 2-비아릴-6-브로모퀴놀린, 화합물 4.11을 제공한다. 이 반응은 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 적당한 비활성 희석제에서 비활성 분위기 하에 수산화칼륨과 같은 적당한 염기의 존재에서 화합물 4.6과 4.10 둘 다의 대략의 화학량론적 양을 합함으로써 바람직하게 수행된다. 바람직하게는, 반응은 약 70℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되고 실질적으로 완료될 때까지 진행하는데 이는 전형적으로 약 2 내지 16시간 내에 일어난다. 반응 완료 후, 결과 생성물, 화합물 4.11은 증발, 추출, 침전, 여과, 크로마토그래피 등과 같은 종래의 기술로 분리될 수 있고; 또 다르게는, 정제 및/ 또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
반응식 1에 기술된 합성에 더하여, 화학식 I의 화합물은 또한 다른 방법으로 제조될 수 있다. 반응식 5는 한 가지의 이러한 방법을 보여주며, 예시의 목적으로, Z는 COOH이고, D는 CH이고, E는 S이고, Q는 시클로헥실이고, Ra, 및 HET-Y 기는 화합물 5.14로 도시되는 바와 같다. 화합물 5.1은 프래들랜더 조건을 사용하여 상업적으로 이용가능한(Aldrich) 5.2로 농축되어 퀴놀린 5.3을 형성한다. 이러한 조건의 예는 하기 실시예 2에서 주어진다. 화합물 5.3은 수소화알루미늄리튬과 같은 공지된 방법을 사용하여 대응하는 알코올 5.4로 변환된 후 데스-마틴 시약을 사용하 여 알데히드 5.5로 재산화될 수 있다. 상업적으로 이용가능한 티오펜 5.6은 질산/황산으로 처리에 의해 5.7로 변환된다. 화합물 5.7 및 5.5는 그 후 피롤리딘의 촉매적 양의 존재하에서 MeOH에서 함께 환류되어 니트로-올레핀 5.8을 형성한다. 화합물 5.8은 다음에 트리에틸 포스파이트로 환류되어 티에노-피롤 유도체 5.9를 얻는다. 시클로헥실 환은 5.9를 아세트산, 무수 아세트산 및 인산의 존재하에서 시클로헥사논과 함께 가열함으로써 반응식 2에 의해 도입되어 5.10을 제공한다. 화합물 5.10의 트리에틸실란으로 환원으로 5.11을 제공한다. 아세트아미도 모이어티는 5.11을 상업적으로 이용가능한 5.12와 함께 DMF에서 표준 알킬화 조건을 사용하여 반응시킴으로써 도입되어 5.13을 형성하고 수성 LiOH로 비누화되어 원하는 생성물 5.14를 얻는다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 반응식 6에 보여지는 바와 같이 합성되며, 예시의 목적으로, D는 S이고, E는 CH이고, Z는 COOP이고, Q는 시클로헥실이 고, P는 알킬과 같은 히드록시 보호기이고, P'는 질소 보호기이고, L'는 할로겐과 같은 이탈기이고, HET 및 Y는 앞서 정의되었다. 화합물 6.1은 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 메틸시아노아세테이트와 반응되어 알킬화된 생성물 6.2를 형성한다. 6.2의 HCl 기체에 노출로 피롤 6.3을 얻어 이어서 6.4와 같은 보호된 피롤로 변환될 수 있고, P'는 브롬화벤질 및 NaH와 반응에 의한 벤질이다. 에스테르 6.4는 다음에, 예로써, 6.4의 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 대응하는 알코올로 환원 후 (n-Pr)4N RuO4/ N-메틸모르폴린 N-옥시드와 같은 산화제로 알데히드 6.5로 산화하는 2단계 과정에 의해 알데히드 6.5로 변환된다. 알데히드 6.5의 THF 중 메틸티오글리콜레이트 및 칼륨 tert-부톡시드로 환원은 화합물 6.6을 제공하고, 이는 기능화되어 반응식 5에 기술된 바와 유사한 방법으로 6.7을 제공하여 시클로헥실 모이어티를 도입한다. 마찬가지로, P' 보호기는 6.7로부터 제거될 수 있고, R 기는 반응식 5에 기술된 바와 같이 도입되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 7은 니트로 화합물 7.3과 알데히드 7.6의 커플링으로부터 형성된 중간체 7.8의 합성을 예시한다. 아세트산 무수물 및 질산의 용액에 첨가에 의하는 것과 같은 적당한 니트로화 조건하에서 티오펜 7.1의 니트로화는 산 7.2를 형성하고 이어서 에스테르화되어 중간체 에스테르 7.3을 제공한다. 커플링 파트너 7.6은 2-클로로-6-메틸퀴놀린으로부터 출발하도록 제조되고 NBS(N-브로모숙신이미드)와 같은 적당한 할로겐화 시약으로 처리시 할로겐화되어 모노 및 디브로마이드 7.5의 혼합물을 제공한다. 혼합물을 그 다음 헥사메틸렌테트라민과 같은 아민의 존재하에서 50% aq. 에탄올과 같은 수성 용매로 환류된 후, 산성 워크업, 알데히드 7.6을 제공한다. 니트로 화합물 7.3 및 알데히드 7.6은 메탄올과 같은 알코올성 용매에서 함께 환류되어 피롤리딘과 같은 아민의 촉매적 양을 더해 올레핀 7.7.을 제공한 후 트리에틸 포스파이트로 처리되어 고리화된 티에노피롤 7.8을 형성한다. 7.8 제조의 상세는 실시예 4에서 주어진다.
반응식 8은 반응식 5에 기술된 방법에 따르는 화합물 8.2-8.6을 제조하기 위한 중간체 7.8의 사용을 예시한다.
반응식 8은 상기 반응식에서 기술된 방법에 따르는 9.3과 같은 화합물의 제조를 예시한다. 화합물 9.3(R' 및 R"가 함께 고리 기를 형성한다)의 합성의 예는 실시예 9 및 10에서 주어진다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은 C형 간염 바이러스와 같은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스를 포함하는 항바이러스 활성을 소유하는 신규한 화합물을 제공한다. 이 발명의 화합물은 RNA 의존성 RNA 폴리머라제를 포함하는 복제에 포함되는 효소를 억제함으로써 바이러스 복제를 억제한다. 그것들은 또한 플라비비리다에(Flaviviridae) 바이러스의 활성 또는 증식에서 사용되는 다른 효소를 억제할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대한 투여의 어떤 허용되는 방식에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제의 양은 치료되어야 하는 질병의 증상 정도, 환자의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 및 기타 요인과 같은 수많은 요인들에 의존할 것이다. 약물은 1일에 한 번 이상, 바람직하게는 1일에 한 번 또는 두 번 투여될 수 있다.
치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물은 1일에 수용자의 킬로그램 체중 당 대략 0.01 내지 50mg; 바람직하게는 약 0.1 내지 25mg/kg/일, 더 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg/일의 범위일 수도 있다. 따라서 70kg의 환자에게 투여하기 위하여, 투약 범위는 가장 바람직하게는 1일에 약 7-70mg일 것이다.
본 발명은 어떤 특정 조성물 또는 약학적 담체로 제한되지 않으며, 다양할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 다음 경로의 어떤 하나에 의해 약학 조성 물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌약에 의함), 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방법은 통상적인 1일 투약법을 사용하는 경구이고, 이것은 고통의 정도에 따라 조절될 수 있다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 다른 적합한 조성물의 형태를 취한다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 다른 바람직한 방법은 흡입이다.
제형의 선택은 약물 투여의 방식 및 약물 기질의 생체이용성과 같은 다양한 요인에 의존한다. 흡입을 통해 전달하기 위한 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제형화 될 수 있고, 투여를 위한 적당한 디스펜스에 장약될 수 있다. 약학적 흡입 장치의 몇 가지 형태가 있다-네뷸라이저 흡입기, 정량 흡입기(MDI) 및 건조 분말 흡입기(DPI). 네뷸라이저 장치는 치료제가 환자의 호흡관으로 운반되는 미스트로서 분무되도록 야기하는 빠른 속도 공기의 흐름을 만든다. MDI는 전형적으로 압축 기체와 함께 포장된 제형이다. 작동시에, 장치는 압축 기체에 의해 치료제의 측정된 양을 배출하고, 이와 같이 설정량의 약제를 투여하는 신뢰할 만한 방법을 제공한다. DPI는 장치로 호흡하는 동안 환자의 흡입 공기-흐름에 분산될 수 있는 자유 유동하는 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 얻기 위하여, 치료제는 락토오스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 측정된 양의 치료제를 캡슐 형태로 저장하고 각각의 작동과 함께 분배된다.
최근에, 약학적 제형은 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생체 이용성을 증가시킬 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 낮은 생체 이용 성을 나타내는 약물에 대하여 특히 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288은 활성 물질이 거대 분자의 가교 매트릭스 상에 지지된, 크기가 10 내지 1,000nm 범위인 입자를 가지는 약학 제형이 기술되어 있다. 미국 특허 번호 5,145,684는 표면 개질제의 존재 하에, 약물 성분을 나노 입자(평균 입자 크기는 400nm)로 분쇄시킨 후, 액체 매질에 분산시켜, 현저하게 높은 생체 이용성을 나타내는 약학 제형을 제공하는, 약학 제형의 제조가 기술되어 있다.
조성물은 일반적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 보조하고, 그리고 본 발명의 화합물의 치료적인 이점에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 일반적으로 당업자에게 이용가능한, 어떤 고체, 액체, 반고체일 수도 있으며, 에어로졸 조성물의 경우, 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 그리고 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수도 있다. 특히 주사 용액에 있어서, 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜을 포함한다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수도 있다. 본 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 이들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)에 기술되어 있다.
제형에서 화합물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전 범위에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제형은, 중량%(wt%) 기준으로, 전체 제형을 기준으로 약 0.01 내지 99.99wt%의 본 발명의 화합물을 함유할 것이고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제 일 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80wt%의 수준으로 존재한다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 조성물은 하기에서 설명된다.
추가적으로, 본 발명은 RNA 의존성 RNA 바이러스 및, 특히 HCV에 대항하는 다른 활성 약제의 치료적으로 유효한 양과 조합한 본 발명의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. HCV에 대한 활성 약제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, HCV NS3 세린 프로테아제의 억제제, 또는 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α(페그인터페론-α), 인터페론-α 및 리바비린의 조합, 페그인터페론-α 및 리바비린의 조합, 인터페론-α 및 레보비린의 조합, 및 페그인터페론-α 및 레보비린의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 인터페론-α는 재조합 인터페론-α2a(예로써, Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ로부터 이용가능한 ROFERON 인터페론), 인터페론-α2b(예로써, Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA로부터 이용가능한 인트론-A 인터페론), 콘센서스 인터페론, 및 정제된 인터페론-α 생성물을 포함하 지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 리바비린 및 HCV에 대한 그것의 활성의 논의를 위해, J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)을 참조.
C형 간염에 대한 활성 약제는 또한 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 및 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소를 억제하는 것을 포함한다. 다른 약제는 HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체를 포함한다. 또한 다른 화합물은 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852 및 이들에 포함된 참고문헌에서 기재된 것을 포함한다. 특허 출원 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852는 이들의 전체가 참고로써 본원에 인용된다.
구체적인 항바이러스 약제는 오메가 IFN(BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), 섬메트렐(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), 로페론 A(F. Hoffman-La Roche), 페가시스(F. Hoffman-La Roche), 페가시스/리바라빈(F. Hoffman-La Roche), 셀셉트(F. Hoffman-La Roche), 웰페론(GlaxoSmithKline), 알부페론-α(Human Genome Sciences Inc.), 레보비린(ICN Pharmaceuticals), IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals), IP-501(Indevus Pharmaceuticals), 액티뮨(InterMune Inc.), 인페르겐 A(InterMune Inc.), ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003(Japan Tobacco Inc.), 페가시스/세플렌(Maxim Pharmaceuticals), 세플렌(Maxim Pharmaceuticals), 시바시르(Nabi Biopharmaceuticals Inc.), 인트론 A/ 자닥신(RegeneRx), 레보비린(Ribapharm Inc.), 비라미딘(Ribapharm Inc.), 헵타자임(Ribozyme Pharmaceuticals), 인트론 A(Schering-Plough), PEG-인트론 (Schering-Plough), 레베트론(Schering-Plough), 리바비린(Schering-Plough), PEG-인트론/리바비린(Schering-Plough), 자다짐(SciClone), 레비프(Serono), IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics), T67(Tularik Inc.), VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.), 옴니페론(Viragen Inc.), XTL-002(XTL Biopharmaceuticals), SCH 503034(Schering-Plough), 이사토리빈 및 그것의 프로드러그 ANA971 및 ANA975(Anadys), R1479 (Roche Biosciences), 발로피시타빈(Idenix), NIM811(Novartis), 및 액틸론(Coley Pharmaceuticals)을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 본 발명의 화합물 및 인터페론을 함유한다. 일부 양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 콘센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 및 림포블라스티오드 인터페론 타우로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서 본 발명의 조성물 및 방법은 화학식 I의 화합물을 함유하고, 항-HCV 활성을 갖는 화합물은 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 1형 헬퍼 T 세포 반응의 발현을 향상시키는 화합물, 인터류킨 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'모노포스페이트 탈수소효소 억제제, 아만타딘, 및 리만타딘으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 항-HCV 활성을 가지는 화합물은 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, NS3 세린 프로테아제의 억제제, 및 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-알파 또는 페킬화된 인터페론-알파 단독 또는 리바비린 또는 비라미딘과의 조합이다.
다른 구체예에서, 항-HCV 활성을 가지는 화합물은 HCV에 대해 활성인 상기 약제이며, 인터페론-알파 또는 페길화된 인터페론-알파 단독 또는 리바비린 또는 비라미딘과 조합이다.
하기 실시예 및 상기 합성 반응식에서, 하기 약어는 다음의 의미를 가진다. 약어가 정의되지 않는다면, 그것의 일반적으로 받아들여지는 의미를 가진다.
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰농도
μg = 마이크로그램
NMR = 핵자기 공명
br = 브로드
d = 이중선
δ = 화학적 이동
dd = 이중선의 이중선
DMEM = 둘배코의 변형된 이글 배지(Dulbeco's Modified Eagle's Medium)
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
DTT = 디티오트레오톨
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
ESI = 전자 분사 이온화
g = 그램
h 또는 hr = 시간
HCV = C형 간염 바이러스
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Hz = 헤르츠
IPTG = 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드
IU = 국제 단위
IC50 = 50% 억제의 억제 농도
J = 커플링 상수(달리 언급되지 않는다면 Hz로 주어짐)
m = 다중선
M = 몰농도
M+H+ = 모 질량 스펙트럼 피크 + H+
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰농도
mmol = 밀리몰
MS = 질량 스펙트럼
nm = 나노미터
nM = 나노몰농도
ng = 나노그램
NTA = 니트릴로트리아세트산
NTP = 뉴클레오시드 트리포스페이트
PCR = 폴리머라제 연쇄반응
ppm = 백만분율
psi = 제곱인치 당 파운드
Rp-HPLC = 역상 고성능 액체 크로마토그래피
s = 단일선
t = 삼중선
TC50 = 50% 세포 독성에서 독성 농도
tetrakis 또는 tetrakis = 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 팔라듐
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
트리스 = 트리스(히드록시멘틸)아미노메탄
UTP = 우리딘 트리포스페이트
본 발명의 화합물을 만드는데 유용한 화합물 및 중간체가 하기 실시예에서 설명된다. 이들 화합물을 제조하기 위해 사용되는 합성 프로토콜의 개요는 상기 언급하였다.
실시예 1
6-브로모-2-(4'-클로로-4-메톡시-비페닐-2-일)-퀴놀린 4.11
단계 1. 4-브로모-2-메틸-1-니트로-벤젠(4.2):
200 mL 아세톤 중 10.0 g (65.7 mmol) 3-메틸-4-니트로-페닐아민의 빙냉 용액에 21 mL (197.2 mmol) 48% HBr을 첨가하였다. 4.54g (65.7 mmol) NaNO2를 20 mL 물에 용해하였고 5℃ 하에서 온도를 유지시키기 위한 속도로 아민 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 이 온도에서 교반한 후 1.5 g (10 mmol) 고체 CuBr을 15℃하에 온도를 유지하기 위한 속도로 분할하여 첨가하였다. 더 이상의 질소가 측정되지 않았을 때(약 15분) 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하였고; 잔여물을 500mL 물과 750mL 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물(2x), 포화 NaCl(2x)로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 그 후 증발건조시켜 황색 고체로서 미정제 생성물을 얻어 톨루엔 용리를 사용하는 400mL 실리카겔 패드를 통해 여과로 정제하였다;
수율: 10.45g (73%);
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.87 (d, 1H, J=8.7Hz), 7.51-7.46 (m, 2H), 2.61 (s, 3H).
단계 2. [(E)-2-(5-브로모-2-니트로-페닐)-비닐]-디메틸-아민 (4.4):
9.26 g (42.9 mmol)의 화합물 4.2, 14.3 mL (107.2 mmol) N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 4.3과 11 mL DMF의 혼합물을 145℃(욕)에서 느린 아르곤 흐름하에 가열하였다. 반응 혼합물을 그 다음 증발 건조시켰다. 진한 핑크색 생성물이 방치시 결정화되었다; MS: 271.01 & 273.01 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 7.88 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 5.59 (d, 1H), 2.90 (s, 6H).
단계 3. 5-브로모-2-니트로-벤즈알데히드 (4.5):
화합물 4.4 (11.63 g (42.9 mmol))를 THF와 물의 500 mL 1 : 1 혼합물에 용해하였다. 이 용액에 34.3 g (160 mmol) NaIO4를 첨가하였고 진한 용액이 무거운 침전물과 함께 연한 황색이 되는 동안 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하였고, 100ml 에틸 아세테이트로 2회 세척하였고 유기층을 풀링하고 증발건조시켰다. 잔여물을 용리를 위해 톨루엔을 사용하여 400ml 실리카겔 패드를 통해 여과하여 7.08g(71%)의 표제 화합물을 얻었다; 1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 10.10 (s, 1H), 8.09-7.99 (m, 3H).
단계 4. 2-아미노-5-브로모-벤즈알데히드 (4.10):
화합물 4.10을 L.I. Smith and J. W. Opie (Org. Synth. Coll.Vol. 3, 56)을 사용하여 5.45 g (23.7 mmol)의 화합물 4.5로부터 55% 수율(2.6 g)로 합성하였다; MS: 199.97 & 201.97 (M+H+); 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 9.75 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J=9.3Hz), 7.22 (s, 2H), 6.72 (d, 1H, J=9.3Hz).
단계 5. 1-(2-브로모-5-메톡시-페닐)-에탄온 (4.8):
40 mL 톨루엔 중 8.75 g (35 mmol) 2-브로모-5-메톡시-벤조일 클로라이드의 빙냉 용액에, 9.63 mL (19.25 mmol)의 디메틸아연의 2M 톨루엔 용액을 아르곤 분위기 하에 첨가하였다(디메틸아연은 자연발화성-공기와의 접촉을 피해야함!). 빙욕을 제거하고 혼합물을 서서히 실온으로 가온하였다. 일단 반응이 시작되면, 탁한 용액을 야기하는 것이 빠르게 진행된다. 반응은 30분 후 완료된다. 그 다음 0℃로 냉각시키고 10mL 에탄올을 첨가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 증발건조하였고, 잔여물을 50 mL 1M HCl과 100 mL 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해하였다. 유기층을 분리하고 50mL 물(2x), 식염수(2x)로 세척하였고, 건조시켰다(Na2SO4). 최종 용액을 증발시키고 오일을 밤새 고 진공에서 건조시켜 무색의 액체로서 7.96 g (99%)의 표제 화합물을 얻었다; 1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 7.46 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.63 (s, 3H).
단계 6. 1-(4'-클로로-4-메톡시-비페닐-2-일)-에탄온 (4.6):
톨루엔 (250 mL), MeOH (60 mL) 및 2 M NaHCO3 (25 mL)에서 화합물 4.8(6.0 g, 26.19 mmol), 4-클로로벤젠보론산(4.51 g, 28.81 mmol)과 Pd(PPh3)4 (0.303 g, 0.262 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 용매의 제거 후, 건조 잔여물을 CHCl3(150mL)에서 용해하였고 여과하였다. 용매를 증발시키 고, 잔여물을 용리액으로서 CHCl3-MeOH (70:1)를 사용하여 크로마토그래피로 정제하고 표제 화합물(6.33 g, 93%)을 얻었다; 1H NMR (CDCl3): 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.27-7.21 (m, 4H), 7.02 (d, 1H, J=2.7 Hz), 3.86 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) 261.07 (M + H).
단계 7. 6-브로모-2-(4'-클로로-4-메톡시-비페닐-2-일)-퀴놀린 (4.11):
화합물 4.11 (100 mg (0.5 mmol)) 및 화합물 4.6 (130 mg (0.5 mmol))을 5 mL 에탄올에 용해하였고, 800 μL 10% KOH (1.5 mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 아르곤하에 90℃ 욕에서 유지하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 물과 함께 저작하였다. 반고체 화합물 4.11을 용리를 위해 톨루엔을 사용하여 400 mL 실리카겔 패드에서 정제하여 2.03 g (44%) 황색 고무성 물질을 얻었다; MS: 424.03 & 426.03 (M+H+);1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.20 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.10 (d, 1H, J=9.0Hz), 7.93-7.83 (m , 2H), 7.40 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.26-7.23 (m, 3H0, 7.16-7.03 (m, 4H), 3.85 (s, 3H).
실시예 2
단계 1. 6-브로모-2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린
무수 EtOH(700 mL) 중 KOH (10.32 (85%) g, 156.27 mmol)의 용액에 2-아미노-5-브로모벤즈알데히드(10.42 g, 52.09 mmol) 및 5-아세틸-2,4-디메틸티아졸(8.16 mL, 60.42 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Ar 하에서 78℃에서 16시간 동안 교반한 후 빙욕에서 냉각시켰다. pH 7까지 5 N HCl로 중화한 후 약 60mL로 증발시켰다. 물(500 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하였고, 물로 완전히 세척하고, 건조시켜 6-브로모-2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린 (15.62 g, 94%)을 얻었다.
단계 2. 2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-보론산
무수 DMSO (260 mL)에서 6-브로모-2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린 (15 g, 46.99 mmol), 비스(네오펜틸글루콜라토)디보론(31.83 g, 141 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드 (1.65 g, 2.35 mmol), 및 아세트산 칼륨(13.81 g, 141 mmol)의 혼합물을 Ar 하에 90℃에서 2h 동안 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물(1.2L)에 붓고 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 건조된 고체에 EtOAc (600 mL)를 첨가하였고 불용성 고체를 여과하였다. 여과물을 증발시키고 생성물을 실리카겔에 흡착시키고 EtOAc-헥산(5:2)으로 용리하여 짧은 실리카 패드로 정제하여 2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-보론산을 얻었다(16.4 g, 또한 약 30% 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론을 함유하는 것이 NMR로 나타남- 94% 수율).
실시예 3
2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-8-플루오로-퀴놀린-6-보론산
단계 1. 4-아미노-3-플루오로-보론산
13 mL DMSO 중 상업적으로 이용가능한 4-브로모-2-플루오로아닐린(500 mg, 2.6 mmol), 아세트산 칼륨(764 mg, 7.8 mmol), [P(Ph3)]2Pd(II)Cl2 (18 mg, 0.026 mmol) 및 비스(네오펜틸글리콜라토)디보론(1.76 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 밤새 아르곤하에 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고, 물 및 식염수로 희석하였고, 건조시키고(황산 나트륨), 농축하였다. 미정제 생성물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하여 4-아미노-3-플루오로-보론산을 얻었다.
단계 2. 4-아미노-3-플루오로-5-요오도-보론산
4-아미노-3-플루오로-보론산을 아세트산 중 N-요오도숙신이미드로 처리한다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 농축하여 4-아미노-3-플루오로-5-요오도-보론산을 얻었다.
단계 3. 4-아미노-3-플루오로-5-프로밀-보론산
CO를 반응 용기를 통해 버블링하는 동안 4-아미노-3-플루오로-5-요오도-보론산을 THF에 용해시킨다. 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐을 첨가하고 반응을 50℃로 가열하였다. 트리부틸틴 히드라이드를 첨가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고(황산 나트륨), 농축하고, 정제하여 4-아미노-3-플루오로-5-포르밀-보론산을 얻었다.
단계 4. 2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-8-플루오로-퀴놀린-6-보론산
에탄올 중 4-아미노-3-플루오로-5-포르밀-보론산, 5-아세틸-2,4-디메틸티아졸, 및 10 % KOH/에탄올의 혼합물을 밤새 환류한다. 반응을 농축하고, 물과 함께 저작하고, 정제하여 2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-8-플루오로-퀴놀린-6-보론산을 얻 었다.
실시예 4
5-(2-클로로-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르(7.8)
단계 1. 5-메틸-4-니트로-티오펜-2-카르복실산(7.2)
아세트산 무수물(17 mL, 176 mmol, 5 당량)을 건조 얼음/아세톤 욕에서 -78℃로 냉각시키고 서서히 휴밍(fuming) 질산( 6 mL, 113 mmol, 3.2 당량)을 첨가하였고, 혼합물을 -20℃로 가온하였다. 5-메틸-티오펜-2-카르복실산 7.1 (5 g, 35.2 mmol, 1 당량)을 소부분 서서히 첨가하였다(RAPID EXHOTHERM). 온도는 -20 ℃ 내지 +10 ℃로 변동되었고 그 다음 -20 ℃로 안정화되었다. 반응 혼합물을 10분 동안 -20℃에서 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 얼음-물로 퀀칭하여 침전물을 얻었고 이를 여과로 수집하고 얼음-물로 세척하였다. 핑크색 고체를 EtOH/H2O로 재결정화하였다. 수집된 결정을 얼음-물로 세척하고, 공기 건조시키고, 진공에서 건조시켜 핑크-브라운 색의 고체로서 5-메틸-4-니트로-티오펜-2-카르복실산 7.2 (3.24 g, 50%)를 얻었다. 반응을 15 그램-스케일로 반복하였다(수율 9.82 g, 50%). MS: 188.70 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 13.77 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 2.79 (s, 3H).
단계 2. 5-메틸-4-니트로-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (7.3)
MeOH (100mL) 중 화합물 7.2 (10 g, 53.4 mmol, 1 당량)를 황산(10 mL, 19 mmol, 3.5 당량)으로 처리하고 가열하여 1일 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고 포화 NaHCO3로 퀀칭한 후 층을 분리하였다. 유기층을 식염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하고 진공에서 건조시켜 5-메틸-4-니트로-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 7.3 (9.95 g, 93%)을 연한 갈색 고체로서 얻었다. MS: 202.00 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 8.06 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.78 (s, 3H).
단계 3. 2-클로로-6-브로모메틸-퀴놀린 및 2-클로로-6-디브로모메틸-퀴놀린(7.5)
아르곤 하에서 벤젠 (13 mL) 중 2-클로로-6-메틸퀴놀린 7.4 (2 g, 11.3 mmol, 1 당량)의 용액에 NBS (4 g, 23 mmol, 2 당량) 다음 벤조일 과산화물(0.365 g, 1.13 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류하였다. RT로 냉각 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축하였다. 미정제 생성물을 ISCO (DCM:헥스 = 4:1)로 정제하여 백색 결정으로서 2-클로로-6-브로모메틸-퀴놀린 및 2-클로로-6-디브로모메틸-퀴놀린 7.5 (3 g, 80%)을 얻었고 이는 HPLC로 판단하여 1:8의 비율의 모노브로모-퀴놀린:디브로모퀴놀린으로 구성된다. TLC 기울기 DCM:Hex = 4:1. 2-클로로-6-브로모메틸-퀴놀린: MS: 255.65 & 257.65 (M+H+); 2-클로로-6-디브로모메틸-퀴놀린: MS: 333.80 & 335.80 & 337.80 (M+H+).
단계 4. 2-클로로-퀴놀린-6-카르발데히드(7.6)
브롬화된 퀴놀린 7.5 (3 g, 9.24 mmol, 1 당량)과 헥사메틸렌테트라민(3.89 g, 28 mmol, 3 당량)의 1:8 혼합물을 가열하여 1시간 동안 50% 수성 에탄올(16mL)에서 환류하였다. RT로 냉각 후, 물(10 mL)을 첨가한 후 5분에 걸쳐 12N HCl(1.50mL)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 0.5h동안 환류한 후 RT로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 식염수에 첨가하였고 DCM 4X로 추출하였다. 수집한 유기층을 식염수로 2X 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 고체를 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 2-클로로-퀴놀린-6-카르발데히드 7.6 (1.63 g, 92%)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 192.00 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 10.17 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.68 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.21 (dd, 1H, J = 9.0 Hz and 1.8 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 8.4 Hz 및 0.60 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
단계 5. 5-[(E)-2-(2-클로로-퀴놀린-6-일)-비닐]-4-니트로-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 (7.7)
MeOH (35 mL) 중 화합물 7.3(1.71 g, 8.51 mmol, 1 당량)의 용액을 화합물 7.6(1.63 g, 8.51 mmol, 1 당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 가열하여 용액이 획득될 때까지 환류하였다. 그 다음 촉매적 양의 피롤리딘(70μL, 0.0605 g, 0.851 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하여 밤새 환류하였다. RT로 냉각 후, 용매의 증발로 잔여물을 얻었고 ISCO (기울기 헥스:EtOAc = 100:0 내지 0:100)로 정제하여 오렌지-적색 고체로서 5-[(E)-2-(2-클로로-퀴놀린-6-일)-비닐]-4-니트로-티오펜-2-카르복실산 메틸 에스테르 7.7 (2.62 g, 82%)를 얻었다. TLC 기울기 헥스:EtOAc = 1:1. MS: 375.70 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.50 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.34 (bs, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.16 (bs, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 16.5 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.89 (s, 3H).
단계 6. 5-(2-클로로-퀴놀린-6-일)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (7.8)
트리에틸 포스파이트(7 mL) 중 화합물 7.7 (2.62 g, 7.00 mmol, 1 당량)의 용액을 가열하여 2시간 동안 환류하였다(160 ℃). RT로 냉각 후, 용매[P(OEt)3 bp 153-157℃; OP(OEt)3 bp 215℃]를 70℃로 유지된 물 욕으로 고 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc로 회수하였고 n-헥산으로 침전시켰다. 고체를 여과로 수집하였고 5% EtOAc/n-헥산으로 세척하였다. 몇 분동안 공기 건조 후, 고체를 진공에서 건조시켜 표적 화합물 7.8 (960 mg, 40%)을 브라운-황색 고체로서 얻었다. TLC 기울기 헥스:EtOAc = 1:1. MS: 343.00 (M+H+); 1H-NMR (DMSO-d6): δ(ppm) 12.3 (bs, 1H), 8.39 (m, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.16 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
실시예 5
6-시클로헥스-1-에닐 -5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 186)
단계 1. 5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (8.2a)
마이크로웨이브 반응 용기를 387 mg (1.13 mmol) 화합물 7.8 (실시예 4), 237 mg (1.69 mmol, 1.5 eq) 2-플루오로페닐 보론산 및 65 mg (0.057 mmol, 0.05 eq) Pd(PPh3)4로 채웠다. 이것에 12 mL 디옥산 및 4 mL 1M 수성 K3PO4를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 이후에 기체를 제거하고 Ar로 퍼지하였다(2x). 반응 혼합물을 그 후 마이크로웨이브로 10분 동안 120℃로 가열하였다. HPLC 분석은 화합물 7.8의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 침전물이 형성된 시간 동안 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하였고, 찬 H2O로 세척하고 진공하에서 건조시켜 황색 분말로서 399 mg (88%)의 5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 8.2a를 얻었다. MS: 403.1 (M+H+).
단계 2. 6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (8.3a)
마이크로웨이브 반응 용기를 245 mg (0.61 mmol) 화합물 8.2a, 947 μL (9.15 mmol, 15 eq) 시클로헥사논, 500 μL 아세트산 무수물, 500 μL 85% H3PO4 및 4 mL 아세트산으로 채웠다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로웨이브로 75분 동안 180℃로 가열하였다. HPLC 분석은 화합물 8.2a의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼 합물을 0℃에서 50 mL NH4OH (cone, aq.)에 부었다. 수성 혼합물을 H2O로 추가로 희석하였고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 그 다음 HCl(1M, aq.), NaHCO3 (sat., aq.) 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 그 다음 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 8.3a을 얻었다. 미정제 잔여물을 진공에서 건조시켜 추가 정제없이 사용하였다. MS: 483.1 (M+H+).
단계 3. 6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 186)
반응 용기를 75 mg (0.16 mmol) 화합물 8.3a로 채웠고 8 mL DMF로 용해하였다. 11 mg (0.31 mmol, 2 eq) NaH (미네랄 오일 중 67%)를 그 다음 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후 36 μL (0.31 mmol, 2 eq)의 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에탄온을 1 부분 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반을 계속하였다. 3h 후, HPLC 및 LC-MS 분석은 화합물 8.3a의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 0.1 mL H2O를 첨가하여 퀀칭하였고, 50 mL 플라스크에 붓고 농축하였다. 찬 H2O를 이어서 미정제 잔여물에 첨가하여 어두운 색 분말로서 메틸 에스테르를 침전시켰다. 고체를 원심분리로 수집하였고 H2O로 1회 이상 세척하였다. 메틸 에스테르를 그 후 반응 바이알에 옮겼고 3 mL THF, 1 mL MeOH 및 1 mL LiOH (1M, aq.)로 용해하였다. 반응 혼합물을 그 후 50℃로 가열하였고 HPLC 및 LC-MS 분석으 로 주의깊게 모니터링하였다. 완료 변환시, 반응 혼합물을 0.5 mL HCl (2M, aq.)로 중화하였고 농축하였다. 미정제 잔여물을 그 후 DMF로 용해하였고 TFA로 산성화하였다. 혼합물을 그 후 여과하였고 역상 HPLC로 정제하여 35 mg (37%)의 6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 186)을 오렌지색 분말로서 얻었다. MS: 596.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.55 (d, J= 8.1, 1H), 8.17 (d, J= 8.7, 1H), 8.09 (td, J= 7.9, 1.7, 1H), 8.03-7.99 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.4, 1.7, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 5.81-5.78 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.48-3.33 (m, 8H), 2.12 (br s, 2H), 1.99 (br s, 2H), 1.54 (br s, 4H).
실시예 6
6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 187)
단계 1. 5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노 [3,2-b] 피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (8.2b)
마이크로웨이브 반응 용기를 500 mg (1.46 mmol) 화합물 7.8 (실시예 4), 436 mg (1.82 mmol, 1.25 eq) 2,4-디메틸-티아졸-5-보론산 피나콜 에스테르 및 84 mg (0.073 mmol, 0.05 eq) Pd(PPh3)4로 채웠다. 이것에 12 mL 디옥산 및 4 mL K3PO4 (1M, aq.)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하였고, 이후에 기체를 제거하고 Ar (2x)로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브로 10분 동안 120℃로 가열하였다. HPLC 분석은 화합물 7.8의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 침전물이 형성된 시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 원심분리로 수집하였고, H2O로 세척하고 진공하에 건조시켜 506 mg (81%)의 5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르를 얻었다. 침전물을 원심분리로 수집하였고, 찬 H2O로 세척하였고 진공하에 건조시켜 506 mg (81%)의 5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 8.2b를 황색 분말로서 얻었다. MS: 420.1 (M+H+).
단계 2. 6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (8.3b)
마이크로웨이브 반응 용기를 200 mg (0.48 mmol) 화합물 8.2b, 740 μL (7.16 mmol, 15 eq) 시클로헥사논, 400 μL 아세트산 무수물, 400 μL 85% H3PO4 및 4 mL 아세트산으로 채웠다. 반응 용기를 밀봉하였고 마이크로웨이브로 100분 동안 150℃로 가열하였다. HPLC 분석은 화합물 8.2b의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 50 mL NH4OH (cone, aq.)에 부었다. 수성 혼합물을 H2O로 추가로 희석하였고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3x). 합한 추출물을 그 후 HCl (1M, aq.), NaHCO3 (sat., aq.) 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 그 후 Na2SO4로 건조시켰고, 여과하고 농축하여 6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)- 퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 8.3b를 얻었다. 미정제 잔여물을 진공에서 건조시키고 추가 정제없이 사용하였다. MS: 500.1 (M+H+).
단계 3. 6-시클로헥스-1-에닐-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 187)
반응 용기를 56 mg (0.11 mmol) 화합물 8.3b로 채웠고 4 mL DMF로 용해하였다. 9 mg (0.22 mmol, 2 eq) NaH (미네랄 오일 중 60%)를 그 후 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후 26 μL (0.22 mmol, 2 eq)의 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에탄온을 1 부분에 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반을 계속하였다. 6 h 후, HPLC 및 LC-MS 분석은 화합물 8.3b의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 0.1 mL H2O를 첨가함으로써 퀀칭하였고, 50 mL 플라스크에 붓고 농축하였다. 찬 H2O를 그 후 미정제 잔여물에 첨가하여 어두운 색 분말로서 메틸 에스테르를 침전시켰다. 고체를 원심분리로 수집하였고 H2O로 1회 이상 세척하였다. 메틸 에스테르를 그 다음 반응 바이알에 옮겼고 3 mL THF, 1 mL MeOH 및 1 mL LiOH (1M, aq.)로 용해시켰다. 반응 혼합물을 그 후 50 ℃로 가열하였고 HPLC 및 LC-MS 분석으로 주의깊게 모니터링하였다. 완전한 변환 시, 반응 혼합물을 0.5 mL HCl (2M, aq.)로 중화하였고 농축하였다. 미정제 잔여물을 그 다음 DMF로 용해하였고 TFA로 산성화하였다. 혼합물을 그 후 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 6-시클로헥스-1-에 닐-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 187)을 오렌지색 분말로서 얻었다. MS: 613.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.51 (d, J= 8.7, 1H), 8.04 (d, J= 8.7, 1H), 7.97-7.90 (m, 3H), 7.68 (dd, J= 8.7, 2.0, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.46-3.32 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.11 (br s, 2H), 1.97 (br s, 2H), 1.53 (br s, 4H).
실시예 7
6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 188)
단계 1. 6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노 [3,2-b] 피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (8.4a)
마이크로웨이브 반응 용기를 235 mg (0.49 mmol) 화합물 8.3a (실시예 5, 단계 2), 116 μL (0.73 mmol, 1.5 eq) 트리에틸실란 및 5 mL TFA로 채웠다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로웨이브로 70℃로 5분 동안 가열하였다. LC-MS 분석은 화합물 8.3a의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 50 mL로 부었고 농축하여 6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 8.4a를 적색 분말로서 얻었다. 미정제 잔여물을 진공에서 건조시키고 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 485.1 (M+H+).
단계 2. 6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린- 4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노 [3,2-b] 피롤-2-카르복실산 (화합물 188)
반응 용기를 307 mg (0.63 mmol) 화합물 8.4a로 채웠고 20 mL DMF로 용해하였다. 50 mg (1.26 mmol, 2 eq) NaH (미네랄 오일 중 60%)를 그 후 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후 146 μL (1.26 mmol, 2 eq)의 2-클로로-1-모르폴린-4-일-에탄온을 1 부분에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 교반을 계속하였다. 75분 후, HPLC 및 LC-MS 분석은 화합물 8.4a의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 0.5 mL H2O를 첨가함으로써 퀀칭하였고, 50 mL 플라스크에 부었고 농축하였다. 찬 H2O를 그 다음 미정제 잔여물에 첨가하여 어두운 색 분말로서 메틸 에스테르를 침전시켰다. 고체를 원심분리로 수집하였고 H2O로 1회 이상 세척하였다. 메틸 에스테르를 이어서 반응 바이알에 옮겼고 6 mL THF, 2 mL MeOH 및 2 mL LiOH (1M, aq.)로 용해시켰다. 반응 혼합물을 그 후 50℃로 가열하였고 HPLC 및 LC-MS 분석으로 주의깊게 모니터링 하였다. 완전한 변환 후, 반응 혼합물을 1 mL HCl (2M, aq.)로 중화하였고 농축하였다. 미정제 잔여물을 그 다음 DMF로 용해하였고 TFA로 산성화하였다. 혼합물을 그 후 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 107 mg (28%)의 6-시클로헥실-5-[2-(2-플루오로-페닐)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 188)을 오렌지색 분말로서 얻었다. MS: 598.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.58 (d, J= 8.3, 1H), 8.22 (d, J= 8.6, 1H), 8.11-7.99 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, J= 8.6, 2.0, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.51- 3.37 (m, 8H), 2.59 (m, 1H), 2.53-1.25 (m, 10H).
실시예 8
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 189)
단계 1. 6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (8.4b)
100 mL 둥근 바닥 플라스크를 360 mg (0.72 mmol) 화합물 8.3b (실시예 6, 단계 2), 172 μL (1.08 mmol, 1.5 eq) 트리에틸실란 및 7 mL TFA로 채웠다. 반응 혼합물을 캡핑하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS 분석은 화합물 8.3b의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 농축하여 6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 8.4b를 얻었다. 미정제 잔여물을 진공에서 건조시키고 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 502.1 (M+H+).
단계 2. 6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 189)
반응 용기를 361 mg (0.72 mmol) 화합물 8.4b로 채웠고 20 mL DMF로 용해하였다. 58 mg (1.44 mmol, 2 eq) NaH (미네랄 오일 중 60%)를 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후 167 μL (1.44 mmol, 2 eq)의 2-클로로-1-모르 폴린-4-일-에탄온을 1 부분에 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 교반을 계속하였다. 60분 후, HPLC 및 LC-MS 분석은 화합물 8.4b의 완전한 소비를 확인하였다. 반응 혼합물을 0.5 mL H2O를 첨가함으로써 퀀칭하였고, 50 mL 플라스크에 부었고 농축하였다. 찬 H2O를 그 후 미정제 잔여물에 첨가하여 어두운 색 분말로서 메틸 에스테르를 침전시켰다. 고체를 원심분리로 수집하였고 H2O로 1회 이상 세척하였다. 메틸 에스테르를 그 후 반응 바이알에 옮기고 6 mL THF, 2 mL MeOH 및 2 mL LiOH (1M, aq.)로 용해하였다. 반응 혼합물을 그 후 50℃로 가열하였고 HPLC 및 LC-MS 분석으로 주의깊게 모니터링 하였다. 완전한 변환 시, 반응 혼합물을 1 mL HCl (2M, aq.)로 중화하였고, 농축하였다. 미정제 잔여물을 그 다음 DMF로 용해하였고 TFA로 산성화하였다. 혼합물을 그 다음 여과시키고 역상 HPLC로 정제하여 178 mg (39%)의 6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 189)을 오렌지색 분말로서 얻었다. MS: 615.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.53 (d, J= 8.3, 1H), 8.08 (d, J= 8.6, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 8.6, 1.8, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.51-3.36 (m, 8H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.86-1.20 (m, 1OH).
실시예 9
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티 오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 44 및 190)
단계 1. 4-
tert
-부톡시카르보닐메틸-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (9.1)
반응 용기를 화합물 8.4b (실시예 8, 단계 1)로 채웠고 15 mL DMF로 용해하였다. 30 mg (0.76 mmol, 2 eq) NaH (미네랄 오일 중 60%)를 그 후 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15분 후, 112 μL (0.76 mmol, 2 eq)의 2-tert-부틸브로모아세테이트를 1부분에 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응을 HPLC 및 LC-MS 분석으로 모니터링 하였다. 화합물 8.4b의 완전한 변환 시, 반응 혼합물을 0.5 mL H2O를 첨가함으로써 퀀칭하였고, 50mL 플라스크에 부었고 농축하였다. 찬 H2O를 그 후 미정제 잔여물에 첨가하여 어두운 색 분말로서 메틸 에스테르를 침전시켰다. 고체를 원심분리로 수집하였고 H2O로 1회 이상 세척하였다. 미정제 4-tert-부톡시카르보닐메틸-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 9.1를 이어서 진공하에서 건조시키고 추가 정제없이 사용하였다. MS: 616.1 (M+H+).
단계 2. 4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 (9.2)
50 mL 플라스크를 234 mg (0.38 mmol) 화합물 9.1로 채웠고 디옥산 중 5 mL 4M HCl로 용해하였다. 250 μL (5% v/v) 아니솔을 이어서 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. HPLC 및 LC-MS 분석이 화합물 9.1의 완전한 변환을 나타 낸 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 미정제 4-카르복시메틸-6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 메틸 에스테르 9.2를 이어서 진공하에서 잠시 건조시키고 추가 정제없이 사용하였다. MS: 560.1 (M+H+).
단계 3. 6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 190)
반응 용기를 107 mg (0.19 mmol) 화합물 9.2로 채웠고 3 mL DMF로 용해하였다. 86 mg (0.23 mmol, 1.2 eq) HBTU 및 73 μL (0.42 mmol, 2.2 eq) DIEA를 이어서 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15 min 후 24 μL (0.24 mmol, 1.25 eq)의 티오모르폴린을 1 부분에 첨가하였고 반응 혼합물을 35℃에서 교반을 계속하였다. HPLC 및 LC-MS 분석으로 화합물 9.2의 완전한 소비를 확인한 후, 반응 혼합물을 스피드-배큠으로 농축하였다. 찬 H2O를 이어서 미정제 잔여물에 첨가하여 메틸 에스테르를 침전시켰다. 고체를 원심분리로 수집하였고 H2O로 1회 이상 세척하였다. 메틸 에스테르를 이어서 반응 바이알에 옮기고 3 mL THF, 1 mL MeOH 및 1 mL LiOH (1M, aq.)로 용해하였다. 반응 혼합물을 그 후 50℃로 가열하였고 HPLC 및 LC-MS 분석으로 주의깊게 모니터링하였다. 완전한 변환 시, 반응 혼합물을 0.5 mL HCl (2M, aq.)로 중화하였고 농축하였다. 미정제 잔여물을 그 후 DMF로 용해하였고 TFA로 산성화하였다. 혼합물을 그 다음 여과하고 역상 HPLC로 정제하여 24 mg (20%)의 6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2- 티오모르폴린-4-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 190)을 오렌지색 분말로서 얻었다. MS: 631.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.53 (d, J= 8.8, 1H), 8.08 (d, J= 8.8, 1H), 7.95- 7.87 (m, 3H), 7.68 (dd, J= 8.5, 2.0, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.67-3.57 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 4H), 1.86-1.21 (m, 10H).
실시예 10
6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 35 및 191)
반응 용기를 107 mg (0.19 mmol) 화합물 9.2 (실시예 9, 단계 2)로 채웠고 3 mL DMF로 용해하였다. 86 mg (0.23 mmol, 1.2 eq) HBTU 및 73 μL (0.42 mmol, 2.2 eq) DIEA를 이어서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 15 분 후 24 μL (0.24 mmol, 1.25 eq)의 피페리딘을 1 부분에 첨가하였고 반응 혼합물을 35℃에서 교반을 계속하였다. HPLC 및 LC-MS 분석으로 화합물 9.2의 완전한 소비를 확인한 수, 반응 혼합물은 스피드-배큠으로 농축하였다. 찬 H2O를 그 후 미정제 잔여물에 첨가하여 메틸 에스테르를 침전시켰다. 고체를 원심분리로 수집하였고 H2O로 1회 이상 세척하였다. 메틸 에스테르를 그 후 반응 바이알에 옮기고 3 mL THF, 1 mL MeOH and 1 mL LiOH (1M, aq.)로 용해하였다. 반응 혼합물을 그 후 50℃로 가열하였고 HPLC 및 LC-MS 분석으로 주의깊게 모니터링 하였다. 완전한 변환 시, 반응 혼합물을 0.5 mL HCl (2M, aq.)로 중화하였고 농축하였다. 미정제 잔여물을 그 후 DMF로 용해하였고 TFA로 산성화하였다. 혼합물을 그 후 여과하였고 역상 HPLC로 정제하여 24 mg (21%)의 6-시클로헥실-5-[2-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-퀴놀린-6-일]-4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-4H-티에노[3,2-b]피롤-2-카르복실산 (화합물 191)을 오렌지색 분말로서 얻었다. MS: 613.2 (M+H+); 1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.52 (d, J= 8.5, 1H), 8.07 (d, J= 8.5, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J= 8.2, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.38-3.26 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.86-1.24 (m, 16H).
표 I의 예상 물질 1-34, 36-43, 및 45-185는 일반적 합성 방법 및 상기 기술한 실시예에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
생물학적 실시예
생물학적 실시예
1. 항-C형 간염 활성
화합물은 HCV 폴리머라제를 억제함으로써, 복제 사이클에서 필요로 되는 다른 효소를 억제함으로써, 또는 다른 경로에 의해 항-C형 간염 활성을 나타낼 수 있다. 수많은 분석법이 이들 활성을 평가하기 위하여 공개되어왔다. 배양에서 HCV 바이러스의 총 증가를 평가하는 일반적인 방법은 Miles 등의 미국 특허 5,738,985호에 개시되었다. 시험관 내 분석법은 Ferrari et al. Jnl. of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al, J. of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; 및 Yamashita et al, J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998에서 보고되었다.
1996년 9월 27일 에모리 유니버시티에 의해 출원되고, 발명자로서 C. Hagedorn 및 A. Reinoldus를 열거하는 WO 97/12033는 본원에 기술된 화합물의 활성을 평가하는데 사용될 수 있는 HCV 폴리머라제 분석을 기술하는 1995년 9월 출원된 미국 가출원 일련번호 No. 60/004,383에 의거하여 우선권을 주장한다. 다른 HCV 폴리머라제 분석은 Bartholomeusz, et al, Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24로 보고되었다.
HCV 약물로부터 키나제 활성에서 환원을 측정하는 스크린은 미국 특허 No. 6,030,785, Katze et al., 미국 특허 No. 6,228,576, Delvecchio, 및 미국 특허 No. 5,759,795, Jubin et al.에서 개시되었다. 제안된 HCV 약물의 활성을 억제하는 프로테아제를 측정하는 스크린은 미국 특허 No. 5,861,267, Su et al., 미국 특허 No. 5,739,002, De Francesco et al., 및 미국 특허 No. 5,597,691, Houghton et al.에 개시되었다.
생물학적 실시예
2.
레플리콘 분석
셀라인, ET(Huh-lucubineo-ET)를 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라제에 대한 본 발명의 화합물을 스크리닝하기 위해 사용하였다. ET 셀라인을 I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET를 지니는 RNA 전사체; 반딧불이 루시퍼라아제-유비퀴틴-네오마이신 포르포트랜스퍼라아제 융합 단백질을 갖는 레플리콘 및 세포 배양 적응성 돌연변이를 갖는 EMCV-IRES 구동된 NS3-5B 폴리프로테인(E1202G; T1280I; K1846T)(Krieger at al, 2001 미공개)으로 안정적으로 트랜스펙션시켰다. ET 세포를 10% 태아 송아지 혈청, 2mM 글루타민, 페니실린(100IU/mL)/스트렙토마이신(100μg/mL), 1x 비필수 아미노산, 및 250μg/mL G418("Geneticin")으로 보충된 DMEM에서 성장시켰다. 그것들은 모두 Life Technologies(Bethesda, MD)를 통하여 이용가능하다. 세포는 96 웰 플레이트 내 0.5-1.0 x 104세포/웰로 플레이팅하고, 24시간 동안 배양한 후 뉴클레오시드 유사체를 첨가하였다. 화합물을 0.1nM 내지 50μm의 최종 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도를 이루도록 세포에 첨가하였다. 루시페라아제 활성을 라이시스 버퍼 및 물질(Catalog number Glo-lysis bffer E2661 및 Bright-Glo E2620 Promega, Madison, WI)을 첨가 후 48 내지 72 시간에 측정하였다. 세포는 분석 동안 지나치게 융합되어서는 안 된다. 복제 데이터의 억제%를 화합물 없는 대조군과 비교하여 플롯팅하였다. 동일한 조건 하에서, 화합물의 세포 독성은 세포 증식 시약, WST-1(Roche, Germany)를 사용하여 결정되었다. 항바이러스 활성을 보이지만, 현저한 세포독성을 보이지 않는 화합물을 EC50 및 TC50을 결정하기 위해 선택하였고, 최대 억제의 50%에서 효과적인 농도 및 독성 농도가 관찰되었다. 이러한 결정을 위해서, 각 화합물의 10 포인트, 2-배 연속 희석을 사용하였는데, 이는 1000배의 농도 범위에 걸쳐있다. EC50 및 유사하게는 TC50 값을 하기의 식에 의해 각 농도에서의 %억제를 적용함으로써 계산하였다:
% 억제 = 100%/[(EC50/[I])b + 1]
b는 힐 계수이다.
일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은 실시예 2의 분석에 따라서 시험될 때 50 μM 이하의 EC50를 가질것이다. 다른 양태에서, EC50은 10μM 이하이다. 또 다른 양태에서, EC50은 5 μM 이하이다.
6.25 μM에서, 화합물 181-191을 시험할 때, 각각 다음의 % 억제 값을 가지는 것으로 발견되었다: 75, 63, 99, 100, 98, 및 97.
생물학적 실시예 3. 재조합 HCV-NSSb의 클로닝 및 발현
NS5b 단백질의 코딩 서열을 WO 2005/012288의 266 페이지에 보이는 프라이머를 사용하여 Lohmann, V., et al. (1999) Science 285, 110-113에 의해 기술되는 pFKI389luc/NS3-3'/ET로부터 PCR로 클로닝하였다.
클로닝된 단편은 C 말단의 21개 아미노산 잔기를 누락한다. 클로닝된 단편을 단백질의 카르복시 말단에서 에피토프 태그 tag (His)6를 제공하는 IPTG-유도성 발현 플라스미드에 삽입하였다.
재조합 효소를 X1-I 세포에서 발현시켰고, 발현의 유도 후, 단백질을 니켈-NTA 컬럼에서 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 저장 조건은 -20℃에서 10 mM 트리스-HCl pH 7.5, 50 mM NaCl, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% 글리세롤이다.
생물학적 실시예 4. HCV-NSSb 효소 분석
폴리머라제 활성을 HCV 게놈의 부분을 포함하는 비오틴화된 헤테로폴리머 주 형을 사용하는 RNA 생성물에 방사성표지된 UTP의 도입을 측정함으로써 평가하였다. 전형적으로, 분석 혼합물(50 μL)은 10 mM 트리스-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 mM KCl, 1 단위/μL RNAsin, 1 mM DTT, 10 μM 각각 [H]-UTP, 및 10 ng/μL 헤테로폴리머 주형을 포함하는 NTP를 함유한다. 시험 화합물은 100% DMSO에 처음에 용해하였고 5% DMSO를 함유하는 수성 완충제로 추가로 희석하였다. 전형적으로, 화합물을 1 nM 내지 100 μM의 농도에서 시험하였다. 반응을 효소의 첨가로 시작하였고 2시간 동안 37℃에서 계속하였다. 반응을 8 μL의 100 mM EDTA 로 퀀칭하였고 반응 혼합물(30 μL)을 스트렙타비딘-코팅된 신틸레이션 근접 마이크로타이터 플레이트(FlashPlate)에 옮기고 4℃에서 밤새 배양하였다. 방사능의 포함을 신틸레이션 카운팅으로 결정하였다.
제형 실시예
하기는 화학식 I의 화합물을 함유하는 대표적인 약학 제형이다.
제형 실시예 1
정제 제형
하기의 성분을 직접적으로 혼합하고 단일 선이 그어진 정제로 압축하였다.
| 성분 | 정제 당 양, mg |
| 화합물 | 400 |
| 옥수수전분 | 50 |
| 크로스카멜로오스 나트륨 | 25 |
| 락토오스 | 120 |
| 스테아린산 마그네슘 | 5 |
제형 실시예 2
캡슐 제형
하기의 성분을 직접적으로 혼합하고, 딱딱한 껍질의 젤라틴 캡슐에 로딩하였다.
| 성분 | 캡슐 당 양 |
| 화합물 | 200 |
| 락토오스, 스프레이-건조됨 | 148 |
| 스테아린산 마그네슘 | 2 |
실시예 3: 현탁액 제형
하기의 성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다.
| 성분 | 양 |
| 화합물 | 1.0g |
| 푸마르산 | 0.5g |
| 염화 나트륨 | 2.0g |
| 메틸 파라벤 | 0.15g |
| 프로필 파라벤 | 0.05g |
| 그래뉴당 | 25.0g |
| 소르비톨(70% 용액) | 13.0g |
| Veegum K(Vanderbilt Co.) | 1.0g |
| 향료 | 0.035mL |
| 안료 | 0.5mg |
| 증류수 | 충분량 내지 100mL |
제형 실시예 4
주사 가능한 제형
하기의 성분을 혼합하여 주사 가능한 제형을 형성한다.
| 성분 | 양, mg |
| 화합물 | 0.2mg-20mg |
| 아세트산 나트륨 완충 용액, 0.4M | 2.0mL |
| HCl(1N) 또는 NaOH(1N) | 충분량 내지 적당한 pH |
| 물(증류, 멸균) | 충분량 내지 20mL |
제형 실시예 5
좌약 제형
총 중량 2.5g의 좌약은 본 발명의 화합물을 Witepsol®H-15(포화 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York)를 혼합함으로써 제조하 며, 하기의 조성물을 갖는다:
| 성분 | 양, mg |
| 본 발명의 화합물 | 500mg |
| Witepsol®H-15 | 나머지 |
Claims (53)
- 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 호변체:(화학식 I)
상기식에서Y는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;HET는 6-원 아릴렌 환, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴렌 환 및 하기 화학식을 가지는 2고리 환으로부터 선택되고또는
상기식에서 HET는 (X)t로 선택적으로 치환되고, X는 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 할로, 히드록시, 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고; t는 0, 1 또는 2와 동등한 정수이고; W1, W4, 및 W5는 독립적으로 N 또는 CH이고; W3은 N, CH이고, 또는 2고리 환 내의 단지 한 개의 질소 가 선택적으로 산화되어 N-옥시드를 형성한다면 결합이고; 각 점선은 2개의 인접한 원자 사이의 단일 또는 이중 결합을 독립적으로 나타내고, 단, 점선 중 하나가 단일 결합일 때, 인접한 원자는 그것의 원자가를 만족시키기 위해 1 또는 2개의 수소 원자로 각각 치환되고;D 또는 E 중의 하나는 C-Ra이고, D 또는 E의 다른 하나는 S이고;Ra 및 R은 수소, 알킬 및 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;Q는 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;Z는 하기 (a) 내지 (f)로 구성되는 군으로부터 선택된다.(a) 카르복시 및 카르복시 에스테르;(b) -C(X4)NR8R9, X4는 =0, =NH, 또는 =N-알킬이고, R8 및 R9는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또 다르게는, R8 및 R9는 그것에 현수된 질소와 함께 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴 환 기를 형성하고;(c) -C(X3)NR21S(O)2R4, X3은 =0, =NR24, 및 =S로부터 선택되고, R24는 수소, 알킬, 또는 치환된 알킬이고; R4는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 및 NR22R23로 치환되고, R21, R22 및 R23은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬이고; 또 다르게는, R21 및 R22 또는 R22 및 R23는 그것에 결합된 원자와 함께 결합하여 선택적으로 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;(d) -C(X2)-N(R3)CR2R2'C(=O)R1, X2는 =0, =S, 및 =NR11로부터 선택되고, R11은 수소 또는 알킬이고, R1은 -OR7 및 -NR8R9로부터 선택되고, R7은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로부터 선택되고; R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같고;R2 및 R2'은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로부터 독립적으로 선택되고;또 다르게는, 정의한 바와 같은 R2 및 R2'은 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고,또는 다르게는, R2 또는 R2' 중의 하나는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 다른 하나는 R7 및 그것에 현수된 산소 또는 R8 및 그것에 현수된 질소와 함께 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 결합되어 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;R3은 수소 및 알킬로부터 선택되고, 또는 R2 및 R2'가 함께 환을 형성하지 않을 때 그리고 R2 또는 R2' 및 R7 또는 R8이 결합하여 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하지 않을 때, R3은 그것에 현수된 질소 원자와 함께 R2 및 R2' 중 한 개와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환 기를 형성할 수 있고;(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, X2 및 R3는 상기 정의되었고, R25, R26 및 R27은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R25 및 R26은 그것에 현수된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하고;(f) 카르복실산 동등체, 상기 동등체는 (a) 내지 (e)에 정의된 바와 같지 않다. - 제 1 항에 있어서, Y는 페닐환에 선택적으로 융합되는 치환된 비페닐, 치환된 페닐, 치환된 6-원 헤테로아릴 환으로 구성되며 N, O, 또는 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 군으로부터 선택되고, 헤테로원자 N 또는 S는 선택적으로 산화되고, 페닐환에 선택적으로 융합되는 치환된 5-원 헤테로아릴 환이고, N, O, S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자 N 또는 S는 선택적으로 산화되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y는 4'-클로로-4-메톡시비펜-2-일, 비펜-2-일, 비펜-4-일, 4-아미노-4'-클로로비펜-2-일, 4'-아미노메틸-4-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-플루오로비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-니트로비펜-2-일, 4-(카르바모일메틸-카르바모일)비펜-2-일, 4-(카르바모일메틸카르바모일)-4'-클로로비펜-2-일, 4-카르복시-4'-클로로비펜-2-일, 3-카르복시-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르복시-4'-메톡시비펜-2-일, 4'-카르복시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4-카르복시메톡시비펜-2-일, 4-카르복시메톡시-4'-클로로비펜-2-일, 4'-클로로비펜-2-일, 4'-클로로-4-클로로비펜-2-일, 4'-클로로-4-(디메틸아미노에틸카르바모일비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-에톡시에톡시)비펜-2-일, 3'-클로로-4'-플루오로-4-메톡시비펜-2-일, 4'-클로로-4-플루오로비펜-2-일, 4'-클로로-4-히드록시비펜-2-일, 3'-클로로-4-메톡시비펜-2-일, 4'-클로로-4-메틸카르바모일비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-메톡시에톡시)비펜-2-일, 4'-클로로-4-니트로비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)비펜-2-일, 4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4'-클로로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)비펜-2-일, 4'-시아노-4-메톡시비펜-2-일, 3',4'-디클로로-4-메톡시비펜-2-일, 4,4'-디메톡시비펜-2-일, 3',4'-디메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4'-디메틸아미노-4-메톡시비펜-2-일, 4-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)비펜-2-일, 4'-에톡시-4-메톡시비펜-2-일, 4'-플루오로-4-메톡시비펜-2-일, 4-히드록시비펜-2-일, 4-메톡시비펜-2-일, 4-메톡시-4'-히드록시비펜-2-일, 4-(2-메톡시에톡시)비펜-2-일, 4-메톡시-4'-메틸비펜-2-일, 4-메톡시-3'-니트로비펜-2-일, 4-메톡시-4'-니트로비펜-2-일, 4-메틸카르바모일비펜-2-일, 3'-메틸-4-메톡시비펜-2-일, 4'-니트로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)비펜-2-일, 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)비펜-2-일, 및 4'-트리플루오로메틸-4-메톡시비펜-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 할로, 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 및 카르복시 에스테르로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y는 치환된 퀴놀릴, 치환된 벤조푸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 푸릴, 치환된 티에닐, 치환된 피리디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 피롤릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤리디닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 치환된 1,2,3-옥사디아졸릴, 치환된 1,2,3-트리아졸릴, 치환된 1,3,4-티아디아졸릴, 치환된 피리미디닐, 치환된 1,3,5-트리아지닐, 치환된 인돌리지닐, 치환된 인돌릴, 치환된 이소인돌릴, 치환된 인다졸릴, 치환된 벤조티에닐, 치환된 벤즈티아졸릴, 치환된 푸리닐, 치환된 퀴놀리지닐, 치환된 퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 치환된 신놀리닐, 치환된 프탈라지닐, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 퀴녹살리닐, 치환된 1,8-나프티리디닐, 및 치환된 프테리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 5 항에 있어서, Y는 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 및 카르복시 에스테르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, Y는 2,4-디메틸티아졸-5-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Q는 시클로알킬 또는 시클로알케닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 8 항에 있어서, Q는 시클로헥실 또는 시클로헥세닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z는 카르복시, 카르복시 에스테르, 카르복실산 동등체, -C(O)NR8R9, 또는 -C(O)NHS(O)2R4이고, R8 및 R9는 제 1 항에 정의된 바와 같고, R4는 알킬 또는 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 10 항에 있어서, Z는 카르복시, 메틸 카르복실레이트, 에틸 카르복실레이트, 6-(β-D-글루쿠론산)에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, N-2-시아노-에틸아미드, N-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미드, 메틸술포닐아미노카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐아미노카르보닐, 또는 페닐술포닐아미노카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 11 항에 있어서, Z는 카르복시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, D는 CH이고 E는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R은 치환된 알킬이고, 상기 치환된 알킬은 아미노알킬, 치환된 아미노알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 치환된 헤테로시클릴알킬, -CH2COOH, 및 -CH2CONR12R13로 구성되는 군으로부터 선택되고, R12 및 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, -(CH2)0-3R16 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R12 및 R13 및 그것들이 부착되는 질소 원자는 치환 또는 비치환된 헤테로고리 환을 형성하고, 단, R12 및 R13는 둘 다 수소가 아니고; R16은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고; R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 4 내지 7 환 원자를 가지는 헤테로고리 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R은 -CH2CONR12R13 이고 R12 또는 R13 중의 적어도 하나는 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 15 항에 있어서, R12 또는 R13 중의 적어도 하나는 메틸, 카르복시메틸, 2-히드록시에틸, 2-모르폴린-4-일에틸, 또는 테트라졸릴-5-일인 것을 특징으로 하 는 화합물.
- 제 14 항에 있어서, R은 -CH2CONR12R13이고 R12 및 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환된 헤테로고리 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 17 항에 있어서, R12 및 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 치환된 또는 비치환된 피페리딘일, 또는 치환 또는 비치환된 피롤리디닐 환인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 피페리딘일, 또는피롤리디닐 환은 모르폴리노, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘일, 피페리딘일, 4-히드록시피페리딘일, 4-카르복시피페리딘일, 4-디메틸아미노피페리딘일, 4-디에틸아미노피페리딘일, 2-메틸피롤리딘일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘일, 3,5-디메틸-모르폴린-4-일, 4-메틸피페리딘일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 14 항에 있어서, R은 N,N-디메틸아미노-카르보닐메틸, [N-(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)아미노]-카르보닐메틸, (시클로프로필메틸아미 노)-카르보닐메틸, (프로프-2-인-1-일아미노)-카르보닐메틸, (2-(모르폴리노)에트-1-일아미노)-카르보닐메틸, (페닐술포닐아미노)-카르보닐메틸, [N-벤질아미노]-카르보닐메틸, (N-(4-메틸술포닐-벤질)아미노)-카르보닐메틸, (트립토파닐)-카르보닐메틸, (티로신)-카르보닐메틸, (N-(1-카르복시프로프-1-일아미노)-카르보닐메틸, (N-(2-카르복시에트-1-일)-아미노)-카르보닐메틸, (N-(4-카르복시벤질)-아미노)-카르보닐메틸, N-[3-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피롤리딘-3-일]아미노-카르보닐메틸, N-[4-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피페리딘-4-일]아미노-카르보닐메틸, [2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일아미노]-카르보닐메틸, [(1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아미노]-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(1-메틸-2-카르복시-1H-인돌-5-일)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, [N-(1-메틸피롤리딘-3-일-에틸)-아미노]-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(4-(아크릴산)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(4-(2-카르복시-푸란-5-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, (1-메틸-1-[N-(4-(4-카르복시-티아졸-2-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노-카르보닐메틸, (2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일아미노)-카르보닐메틸, [(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노]-카르보닐메틸, [N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, (1-피페리딘-1-일시클로펜틸)메틸아미노]-카르보닐메틸, (1-(아세틸)-피롤리딘-2-일메틸)아미노)-카르보닐메틸, [(2-(N,N-디메틸아미노)-카르보닐)메틸아미노]-카르보닐메틸, [N-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)메틸아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-시클로헥실-아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-카르복시메틸-아미노)-카르보닐메틸, [N-메틸-N-벤질-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-아미노)-카르보닐메틸, [N-메틸-N-페닐-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-이소프로필-아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-(N'-메틸피페리딘-4-일)아미노)-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-메틸피라진-2-일-메틸)-아미노]-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(히드록시)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(N',N'-디메틸아미노)에트-1-일]아미노)-카르보닐메티, N-메틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(피리딘-2-일)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[2-(피리딘-4-일)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, [N-메틸-N-(1-(1,3-티아졸-2-일)에틸)-아미노]-카르보닐메틸, (N-메틸-N-[3-(N',N'-디메틸아미노)프로프-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-메틸-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-아미노)-카르보닐메틸, (N-에틸-N-프로필-아미노)-카르보닐메틸, (N-에틸-N-[2-(메톡시)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, (N-에틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노)-카르보닐메틸, [7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일]-카르보닐메틸, (5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-2-일)-카르보닐메틸, (4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-카르보닐메틸, (피페리딘일)-카르보닐메틸, (4-카르복시-피페리딘일)-카르보닐메틸, (3-카르복시피페리딘일)-카르보닐메틸, (4-히드록시피페리딘일)-카르보닐메틸, (4-(2-히드록시에트-1-일)피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, [4-(N,N-디메틸 아미노)-피페리딘-1-일]-카르보닐메틸, (3-(N,N-디메틸아미노)-메틸피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-(2-(N,N-디메틸아미노)-에트-1-일)피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, [4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일]-카르보닐메틸, (4-피롤리딘일-피페리딘일)-카르보닐메틸, (3-피롤리딘일-피페리딘일)-카르보닐메틸, [4-(N,N-디에틸아미노)-피페리딘-1-일]-카르보닐메틸, (4-(아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, (4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일)-카르보닐메틸, (헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-카르보닐메틸, [(2-(N,N-디메틸아미노)-메틸)모르폴리노]-카르보닐메틸, (3,5-디메틸모르폴리노)-카르보닐메틸, (티오모르폴리노)-카르보닐메틸, 모르폴리노-카르보닐메틸, (피롤리디닐)-카르보닐메틸, (2-카르복시-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-(카르복시)-4-히드록시-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-카르복사미드-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (3-(N',N'-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (3-(N',N'-디에틸아미노)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (3-(피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, (2-피리딘-4-일피롤리딘-1-일)-카르보닐메틸, 피페라진-1-일-카르보닐메틸, (4-메틸피페리지닐)-카르보닐메틸, (4-(카르복시메틸)-피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(2-히드록시에트-1-일)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(이소프로필)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(2-메톡시에트-1-일)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(에틸)피페라진-1-일)-카르보닐메틸, (4-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-피페라진-1-일)-카르보닐메틸, 및 (4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일)-카르보닐메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서 t는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서 t는 1이고, X는 아미노, 니트로, 메틸 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, HET는 (X)t로 선택적으로 치환되는 1,4-페닐렌이고, X 및 t는 제 1 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 23 항에 있어서, t는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, HET는 (X)t로 선택적으로 치환되는이고,
X, t, W1, W3, W4 및 W5는 제 1 항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물. - 제 25 항에 있어서, W1은 질소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 26 항에 있어서, HET는 하기로부터 구성되는 군으로부터 선택되고,
X 및 t는 제 1 항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물. - 화학식 Ia 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 호변체를 가지는 화합물:(화학식 Ia)
상기식에서:Y는 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;X는 아미노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;t는 0, 1 또는 2와 동일한 정수이고;Q는 시클로헥실 및 시클로펜틸로 구성되는 군으로부터 선택되고;R12 및 R13은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 알콕시, 치환된 알콕시, -(CH2)0-3R16, 및 -NR17R18로부터 독립적으로 선택되고, 또는 R12 및 R13 및 그것들이 부착되는 질소 원자는 R12와 R13 둘다 수소가 아니라면 치환 또는 비치환된 헤테로고리 환을 형성하고; R16은 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리이고; R17 및 R18은 독립적으로 수소 또는 알킬이고 또는 R17 및 R18은 그것들이 부착되는 질소 원자와 함께 결합하여 4 내지 7개의 환 원자를 가지는 헤테로고리 환을 형성하고;A 또는 B 중의 하나는 C-Ra이고 A 또는 B 중 다른 하나는 S이고;Ra는 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;Z는 카르복시, 카르복시 에스테르, 및 카르복실산 동등체로 구성되는 군으로부터 선택된다. - 제 28 항에 있어서, Y는 페닐환에 선택적으로 융합되는 치환된 비페닐, 치환된 페닐, 치환된 6-원 헤테로아릴 환으로 구성되며 N, O, 또는 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 군으로부터 선 택되고, 헤테로원자 N 또는 S는 선택적으로 산화되고, 페닐환에 선택적으로 융합되는 치환된 5-원 헤테로아릴 환이고, N, O, S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가지며, 헤테로원자 N 또는 S는 선택적으로 산화되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 29 항에 있어서, Y는 4'-클로로-4-메톡시비펜-2-일, 비펜-2-일, 비펜-4-일, 4-아미노-4'-클로로비펜-2-일, 4'-아미노메틸-4-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-플루오로비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르바모일-4'-니트로비펜-2-일, 4-(카르바모일메틸-카르바모일)비펜-2-일, 4-(카르바모일메틸카르바모일)-4'-클로로비펜-2-일, 4-카르복시-4'-클로로비펜-2-일, 3-카르복시-4'-메톡시비펜-2-일, 4-카르복시-4'-메톡시비펜-2-일, 4'-카르복시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4-카르복시메톡시비펜-2-일, 4-카르복시메톡시-4'-클로로비펜-2-일, 4'-클로로비펜-2-일, 4'-클로로-4-클로로비펜-2-일, 4'-클로로-4-(디메틸아미노에틸카르바모일비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-에톡시에톡시)비펜-2-일, 3'-클로로-4'-플루오로-4-메톡시비펜-2-일, 4'-클로로-4-플루오로비펜-2-일, 4'-클로로-4-히드록시비펜-2-일, 3'-클로로-4-메톡시비펜-2-일, 4'-클로로-4-메틸카르바모일비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-메톡시에톡시)비펜-2-일, 4'-클로로-4-니트로비펜-2-일, 4'-클로로-4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)비펜-2-일, 4'-클로로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4'-클로로-4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)비펜-2-일, 4'-시아노-4-메톡시비펜-2-일, 3',4'-디클로로-4-메톡시 비펜-2-일, 4,4'-디메톡시비펜-2-일, 3',4'-디메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4'-디메틸아미노-4-메톡시비펜-2-일, 4-(2-디메틸아미노에틸카르바모일)비펜-2-일, 4'-에톡시-4-메톡시비펜-2-일, 4'-플루오로-4-메톡시비펜-2-일, 4-히드록시비펜-2-일, 4-메톡시비펜-2-일, 4-메톡시-4'-히드록시비펜-2-일, 4-(2-메톡시에톡시)비펜-2-일, 4-메톡시-4'-메틸비펜-2-일, 4-메톡시-3'-니트로비펜-2-일, 4-메톡시-4'-니트로비펜-2-일, 4-메틸카르바모일비펜-2-일, 3'-메틸-4-메톡시비펜-2-일, 4'-니트로-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)비펜-2-일, 4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에톡시)비펜-2-일, 4-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)비펜-2-일, 및 4'-트리플루오로메틸-4-메톡시비펜-2-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 29 항에 있어서, 상기 치환된 페닐은 할로, 헤테로아릴, 히드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 및 카르복시 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 29 항에 있어서, Y는 치환된 퀴놀릴, 치환된 벤조푸릴, 치환된 티아졸릴, 치환된 푸릴, 치환된 티에닐, 치환된 피리디닐, 치환된 피라지닐, 치환된 옥사졸릴, 치환된 이속사졸릴, 치환된 피롤릴, 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤리디닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 이소티아졸릴, 치환된 1,2,3-옥사디아졸릴, 치환된 1,2,3-트리아졸릴, 치환된 1,3,4-티아디아졸릴, 치환된 피리미디닐, 치환된 1,3,5-트리아지닐, 치환된 인돌리지닐, 치환된 인돌릴, 치환된 이소인돌릴, 치환된 인다졸릴, 치환된 벤조티에닐, 치환된 벤즈티아졸릴, 치환된 푸리닐, 치환된 퀴놀리지닐, 치환된 퀴놀리닐, 치환된 이소퀴놀리닐, 치환된 신놀리닐, 치환된 프탈라지닐, 치환된 퀴나졸리닐, 치환된 퀴녹살리닐, 치환된 1,8-나프티리디닐, 및 치환된 프테리디닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 32 항에 있어서, Y는 알킬, 할로알킬, 할로, 히드록시, 니트로, 시아노, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아미노아실, 아미노, 치환된 아미노, 카르복시, 및 카르복시 에스테르로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 33 항에 있어서, Y는 2,4-디메틸티아졸-5-일인 것을 특지으로 하는 화합물.
- 제 28 항에 있어서, Q는 시클로헥실 또는 시클로헥세닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 35 항에 있어서, Z는 메틸 카르복실레이트, 에틸 카르복실레이트, 6-(β-D-글루쿠론산) 에스테르, 1H-테트라졸-5-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아 졸-3-일, N-2-시아노-에틸아미드, N-2-(1H-테트라졸-5-일)에틸아미드, 메틸술포닐아미노카르보닐, 트리플루오로메틸술포닐아미노카르보닐, 또는 페닐술포닐아미노카르보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 36 항에 있어서, Z는 카르복시인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 28 항에 있어서, R12 또는 R13 중의 적어도 한 가지는 알킬, 치환된 알킬, 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 38 항에 있어서, R12 또는 R13 중의 적어도 한 가지는 메틸, 카르복시메틸, 2-히드록시에틸, 2-모르폴린-4-일에틸, 또는 테트라졸릴-5-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 28 항에 있어서, R12 또는 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환된 헤테로고리 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 40 항에 있어서, R12 또는 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 치환된 또는 비치환된 피페리딘일, 또는 치환 또는 비치환된 피롤리디닐 환을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 41 항에 있어서, 상기 치환 또는 비치환된 모르폴리노, 피페리딘일, 또는 피롤리디닐 환은 모르폴리노, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘일, 피페리딘일, 4-히드록시피페리딘일, 4-카르복시피페리딘일, 4-디메틸아미노피페리딘일, 4-디에틸아미노피페리딘일, 2-메틸피롤리딘일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘일, 3,5-디메틸-모르폴린-4-일, 4-메틸피페리딘일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 28 항에 있어서, R12 및 R13 및 그것들이 부착된 질소 원자는 함께 N,N-디메틸아미노, N-(4-히드록시-1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)아미노, 시클로프로필메틸아미노, 프로프-2-인-1-일아미노, 2-(모르폴리노)에트-1-일아미노, 페닐술포닐아미노, N-벤질아미노, N-(4-메틸술포닐-벤질)아미노, 트립토파닐, 티로신, N-1-카르복시프로프-1-일아미노, N-(2-카르복시에트-1-일)-아미노, N-(4-카르복시벤질)-아미노, N-[3-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피롤리딘-3-일]아미노, N-[4-(N'-(4-(아크릴산)-페닐)카르복사미도)피페리딘-4-일]아미노, 2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일아미노, (1-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아미노, 1-메틸-1-[N-(1-메틸-2-카르복시-1H-인돌-5-일)아미노카르보닐]에트-1-일아미노, N-(1-메틸피롤리딘-3-일-에틸)-아미노, 1-메틸-1-[N-(4-(아크릴산)페닐)아미노카르보닐]에 트-1-일아미노, 1-메틸-1-[N-(4-(2-카르복시-푸란-5-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노, 1-메틸-1-[N-(4-(4-카르복시-티아졸-2-일)페닐)아미노카르보닐]에트-1-일아미노, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일아미노, (1-메틸피롤리딘-3-일)메틸아미노, N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노, (1-피페리딘-1-일시클로펜틸)메틸아미노, 1-(아세틸)-피롤리딘-2-일메틸)아미노, (2-(N,N-디메틸아미노)-카르보닐)메틸아미노, N-(1,1-디옥시도테트라히드로-3-티에닐)메틸아미노, N-메틸-N-시클로헥실-아미노, N-메틸-N-카르복시메틸-아미노, N-메틸-N-벤질-아미노, N-메틸-N-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-아미노, N-메틸-N-페닐-아미노, N-메틸-N-이소프로필-아미노, N-메틸-N-(N'-메틸피페리딘-4-일)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-3-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(1-메틸피라진-2-일-메틸)-아미노, N-메틸-N-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-아미노, N-메틸-N-[2-(히드록시)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(N',N'-디메틸아미노)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(피리딘-2-일)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-[2-(피리딘-4-일)에트-1-일]아미노, N-메틸-N-(1-(1,3-티아졸-2-일)에틸)-아미노, N-메틸-N-[3-(N',N'-디메틸아미노)프로프-1-일]아미노, N-메틸-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-아미노, N-에틸-N-프로필-아미노, N-에틸-N-[2-(메톡시)에트-1-일]아미노, N-에틸-N-[2-(N',N'-디에틸아미노)에트-1-일]아미노, 7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸-2-일, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, 피페리딘일, 4-카르복시-피페리딘일, 3-카르복시피페리딘일, 4-히드록시 피페리딘일, 4-(2-히드록시에트-1-일)피페리딘-1-일, 4-(N,N-디메틸아미노)-피페리딘-1-일, 3-(N,N-디메틸아미노)-메틸피페리딘-1-일, 2-(2-(N,N-디메틸아미노)-에트-1-일)피페리딘-1-일, 4-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페리딘-1-일, 4-피롤리딘일-피페리딘일, 3-피롤리딘일-피페리딘일, 4-(N,N-디에틸아미노)-피페리딘-1-일, 4-(아제티딘-1-일)-피페리딘-1-일, 4-(피페리딘-1-일)-피페리딘-1-일, 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (2-(N,N-디메틸아미노)-메틸)모르폴리노, 3,5-디메틸모르폴리노, 티오모르폴리노, 모르폴리노, 피롤리디닐, 2-카르복시-피롤리딘-1-일, 2-(카르복시)-4-히드록시-피롤리딘-1-일, 2-카르복사미드-피롤리딘-1-일, 2-(N,N-디메틸아미노카르보닐)-피롤리딘-1-일, 3-(N',N'-디메틸아미노)-피롤리딘-1-일, 3-(N',N'-디에틸아미노)-피롤리딘-1-일, 3-(피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일, 2-피리딘-4-일피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸피페리지닐, 4-(카르복시메틸)-피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에트-1-일)피페라진-1-일, 4-(이소프로필)피페라진-1-일, 4-(2-메톡시에트-1-일)피페라진-1-일, 4-(에틸)피페라진-1-일, 4-(N',N'-디메틸아미노아세틸)-피페라진-1-일, 및 4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페라진-1-일로부터 선택되는 군을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 28 항에 있어서, t는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 28 항에 있어서, t는 1이고, X는 아미노, 니트로, 메틸 또는 할로인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 28 항에 있어서, D는 CH이고 E는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 표 1로부터 선택되는 화합물 또는 그것의 호변체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 부분적 염.
- 약학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항, 제 28 항 또는 제 47 항 중 어느 한 항의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학 조성물.
- 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물 내 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항, 제 28 항 또는 제 47 항 중 어느 한 항의 화합물의 사용.
- 제 48 항의 조성물을 상기 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스 내 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 포유동물 내 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
- 제 50 항에 있어서, 바이러스 감염은 C형 감염 바이러스로 매개되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 50 항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대해 활성인 하나 이상의 약제의 치료적으로 유효한 양과 조합하는 방법.
- 제 52 항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대한 상기 약제 활성 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 또는 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소의 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
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