CN103342727A - 一种2-甲氧基腺苷的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成2-甲氧基腺苷的方法，包括下列步骤：步骤(1)，式(II)化合物与苯甲酰氯在吡啶溶剂中反应，制得式(III)化合物；步骤(2)，在催化剂作用下，将式(III)化合物与廉价硝化剂发生硝化反应，制得式(IV)化合物；步骤(3)，式(IV)化合物在碱性条件下与甲醇反应，发生甲基化反应并脱去保护基，得到的粗品经重结晶而得到纯净的2-甲氧基腺苷。本发明提供的2-甲氧基腺苷的制备方法原料价廉易得，反应条件温和，操作简便，催化剂可循环利用，对环境友好，合成效率高，较适于工业化生产。

Description

一种2-甲氧基腺苷的合成方法
技术领域
本发明属于药物及中间体制备技术领域，具体涉及一种2-甲氧基腺苷的制备新方法。
背景技术
2-甲氧基腺苷也叫海绵核苷，1945年首先从隐南瓜海绵(Cryptotethia crypta)中分离得到。它是第一个被发现的自然界中存在的甲氧基嘌呤，近年来也被广泛地用于合成新药及药物中间体。
目前已有较多关于2-甲氧基腺苷的合成方法的报道，如文献J.Org.Chem，1957，22，1575最早报道了一种合成2-甲氧基腺苷的方法，该方法是以1-氯-2，3，5-三-O-苯甲酰基核糖和2-甲氧基腺嘌呤氯化汞为原料，将这两个反应物在二甲苯中回流缩合得到带保护基的2-甲氧基腺苷，然后在甲醇钠甲醇溶液中脱去保护基得到2-甲氧基腺苷，粗产品收率仅为31％。
该法的缺点是反应中要使用汞盐，汞残留很难安全地除去，对环境和人身危害较大，另外，起始原料价格昂贵，不易得到，反应收率较低，难以实现工业化生产。
文献J.Am.Chem.Soc，1958，80，3738中也报道了一种合成2-甲氧基腺苷的方法，该方法是以2-氯腺苷为起始原料，经一步制备了2-甲氧基腺苷，收率仅为35％。
该法的缺点是起始原料2-氯腺苷不易得到，价格昂贵，反应收率也较低，不适合工业化生产。
文献Tetrahedron Lett，2000，41，1291中也报道了一种合成2-甲氧基腺苷的方法，该方法是以腺苷为起始原料，制备了2-硝基腺苷，2-甲氧基腺苷作为副产物也同时得到。
由于该合成方法中2-甲氧基腺苷是作为副产物得到的，因此，合成2-甲氧基腺苷的收率以及纯度都较低，也不适合工业化生产。
中国专利1910194A中也公开了一种合成2-甲氧基腺苷的方法，该方法是以2，6-二氯嘌呤为起始原料，经氨化、甲基化、缩合、脱保护和重结晶等5步而制备，总收率为37％。
该方法中氨化反应需在高压条件下进行，另外，缩合反应中的原料1-氯-2，3，5-三-O-苯甲酰基核糖价格也较昂贵，反应步骤较多，收率也较低，也难以实现工业化生产。
美国专利US20090131651A1中也公开了一种合成2-甲氧基腺苷的方法，该方法是以腺苷为起始原料，通过保护、硝化、甲基化和脱保护等4步制备了2-甲氧基腺苷，总收率为46％。
该方法较前面介绍的方法有所改进，收率有所提高，但是硝化反应中的硝化剂为硝酸四烷基铵，由于硝酸四烷基铵较易吸水，又不易制备，价格昂贵，另外，目标产物的纯化需通过柱层析后再重结晶，因此，也不太适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中成本高、合成效率低、不利于工业化规模生产的缺陷，提供了一种合成2-甲氧基腺苷的方法。该合成方法原料廉价易得，反应条件温和，纯化操作简便，催化剂可循环使用，合成效率高，对环境友好，较适于工业化生产。
本发明的技术方案概述如下：
所述2-甲氧基腺苷的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，式(II)化合物与苯甲酰氯在吡啶溶剂中反应，制得式(III)化合物；步骤(2)，在二氯甲烷溶剂中催化剂催化下，将式(III)化合物与廉价硝化剂发生硝化反应，制得式(IV)化合物；步骤(3)，式(IV)化合物在碱性条件下与甲醇反应，发生甲基化反应并脱去保护基，得到的粗固体经重结晶而得到纯净的2-甲氧基腺苷。
Figure BSA0000092278230000021
其中，式(II)化合物的化学名称为腺苷；式(III)化合物的化学名称为N，N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷；式(IV)化合物的化学名称为2-硝基-N，N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷；式(I)化合物的化学名称为2-甲氧基腺苷。
所述的步骤(1)中的反应温度较佳的为50～70℃。
所述的步骤(2)中的催化剂为自制的HZSM-5分子筛，且其与式(III)化合物的用量比为35～50∶1g/mol。
所述的步骤(2)中的反应温度为35～45℃。
所述的步骤(2)中的搅拌反应时间为1.5～3h。
所述的步骤(2)中的硝化剂为新制的N2O5，且其与式(III)化合物的摩尔比为1.1～1.5∶1。
所述的步骤(3)中的碱指的是NaH，KH，甲醇钠，甲醇钾，氢氧化碱金属或碱土金属中的任意一种或几种的组合，其中优选氢氧化钠，且其与式(IV)化合物的摩尔比为2～4∶1。
所述的步骤(3)中的重结晶溶剂为乙醇与水的混合溶液，优选50％乙醇，且其与2-甲氧基腺苷粗品的用量比为20～35mL∶1g。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1  式(III)化合物N，N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷的制备
将式(II)化合物20.1g(75mmol)，150mL吡啶和苯甲酰氯73.5g(523mmol)加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至65℃，并搅拌反应4h，停止反应，冷却后将150mL乙醇加入，室温搅拌10min，减压蒸去溶剂，将500mL二氯甲烷和500mL水加入残留物中，分出二氯甲烷，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，真空干燥得固体58g，收率98％。
实施例2  式(IV)化合物2-硝基-N，N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷的制备
以无机铵为模板剂经水热晶化法制得NaZSM-5分子筛原粉，经硝酸铵交换制得HZSM-5。
取新制备的N2O515.1g(140mmol)溶于140mL二氯甲烷中，配成浓度为1mol/L的N2O5的二氯甲烷溶液。将式(III)化合物94.6g(120mmol)溶在100mL二氯甲烷中，并加到上述配制好的N2O5的二氯甲烷溶液中，再将5g HZSM-5分子筛加入，反应混合物在40℃下搅拌反应2h。冷却后过滤，回收催化剂，减压蒸去溶剂，将400mL乙酸乙酯加入残余物中，乙酸乙酯层分别用400mL蒸馏水和200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得粗固体。将粗固体用CH2Cl2-EtOH(2∶1)重结晶，得类白色固体78g，收率79％。
实施例3  式(I)化合物2-甲氧基腺苷的制备
将式(IV)化合物41.7g(50mmol)、氢氧化钠6g(150mmol)和400mL甲醇加入反应瓶中。反应混合物在室温下搅拌反应10h。向反应混合物中加入3mL冰醋酸，搅拌反应5～10min。将反应混合物减压浓缩至干，向残留物中加入1L水，室温下搅拌5～10min，过滤，得2-甲氧基腺苷粗品。将粗固体用50％乙醇重结晶，得固体12.6g，收率85％。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的化合物2-甲氧基腺苷的合成方法，其特征在于包括下列步骤：步骤(1)，式(II)化合物与苯甲酰氯在吡啶溶剂中反应，制得保护的腺苷式(III)化合物：步骤(2)，在二氯甲烷溶剂中催化剂作用下，将式(III)化合物与廉价硝化剂发生硝化反应，制得式(IV)化合物；步骤(3)，式(IV)化合物在碱性条件下与甲醇反应，发生甲基化反应并脱去保护基，得到的粗固体经重结晶而得到纯净的2-甲氧基腺苷。
Figure FSA0000092278220000011
2.根据权利要求1所述的2-甲氧基腺苷制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)中的温度较佳的为50～70℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的催化剂为自制的HZSM-5分子筛，该催化剂可循环使用，且其与式(III)化合物的用量比为35～50∶1g/mol。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的反应温度为35～45℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的搅拌时间为1.5～3h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(2)中的硝化剂为新制的N2O5，且其与式(III)化合物的摩尔比为1.1～1.5∶1。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中的碱指的是NaH，KH，甲醇钠，甲醇钾，氢氧化碱金属或碱土金属中的任意一种或几种的组合，其中优选氢氧化钠，且其与式(IV)化合物的摩尔比为2～4∶1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中的重结晶溶剂为乙醇与水的混合溶液，优选50％乙醇，且其与2-甲氧基腺苷粗品的用量比为20～35mL∶1g。
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