CN103333215A - 一种合成2-氟腺苷的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成氟达拉滨重要中间体2-氟腺苷的方法，包括下列步骤：步骤(1)，式(II)化合物与苯甲酰氯在吡啶溶剂中反应，制得式(III)化合物；步骤(2)，在自制的HZSM-5分子筛催化下，将式(III)化合物与廉价硝化剂N2O5发生硝化反应，制得式(IV)化合物：步骤(3)，式(IV)化合物在有机溶剂中催化剂作用下先与廉价氟化剂作用，得到保护的2-氟腺苷，然后在混合溶剂中，碱性条件下脱去保护基，即得式(I)化合物。本发明提供的2-氟腺苷的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，对环境友好，较适于工业化生产。

Description

一种合成2-氟腺苷的方法
技术领域
本发明属于药物关键中间体制备技术领域，具体涉及一种慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤药物氟达拉滨中间体2-氟腺苷的合成方法。
背景技术
氟达拉滨，化学名为9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤，系德国先灵药业公司研制，1991年在美国首先上市，其磷酸酯商品名为Fludara，被广泛地运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗，目前在世界30多个国家使用。氟达拉滨在治疗CLL方面有比较显著的疗效，已成为治疗慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤的首选药物，其安全性也得到了认可，为患有CLL的患者带来了新的希望。
式(I)化合物2-氟腺苷是合成氟达拉滨的关键中间体，对于氟达拉滨的化学合成具有重要意义。
专利WO9412514Al中公开了2′，3′，5′-三-O-乙酰基-2-氟腺苷的合成方法：该方法以鸟苷为起始原料，经乙酰化、氯代、氟代、氨化、再氟代等5步反应制得2-氟腺苷2′，3′，5′-三-O-乙酰基-2-氟腺苷，总收率为26％。
该合成路线中氯代反应用三氯氧磷为氯代剂，易产生难与主产物分离的杂质，氟代反应中需用剧毒的高浓度氟化氢作为氟代剂，反应路线长，收率较低，成本较高，从而限制了该方法的工业化应用。
文献Synthesis，2006，18，2993也报道了一种合成2-氟腺苷的方法，该方法是以腺苷为起始原料，经酰化、硝化、氟代、脱保护制得2-氟腺苷，总收率为56％。
该方法较前面的方法有所改进，收率有所提高，但硝化反应中的硝化剂为硝酸四烷基铵，由于硝酸四烷基铵易吸水，不易制备，价格昂贵；氟代反应中用四丁基氟化铵为氟化剂，该试剂价格也较昂贵；另外，脱保护反应中用氨气作为脱保护剂，反应时间太长，需要20h，因此，原料成本较高，生产周期长，也难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中成本高、合成效率低、不利于工业化规模生产的缺陷，提供一种方便的合成2-氟腺苷的方法。
本发明的技术方案概述如下：
所述2-氟腺苷的制备方法，包括如下步骤：
步骤(1)，式(II)化合物与苯甲酰氯在吡啶溶剂中反应，制得式(III)化合物；步骤(2)，在自制的HZSM-5分子筛催化下，将步骤(1)所得式(III)化合物与廉价硝化剂N2O5发生硝化反应，制得式(IV)化合物；步骤(3)，式(IV)化合物在有机溶剂中催化剂作用下先与廉价氟化剂作用，得到保护的2-氟腺苷，然后在混合溶剂中，碱性条件下脱去保护基，得到的产品即为式(I)化合物。
Figure BSA0000092278970000021
其中，式(II)化合物的化学名称为腺苷；式(III)化合物的化学名称为N，N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷；式(IV)化合物的化学名称为2-硝基-N,N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷；式(I)化合物的化学名称为2-氟腺苷。
所述的步骤(3)中的氟化剂为廉价的喷雾干燥的KF，且其与式(IV)化合物的摩尔比为1.5～2.5∶1。
所述的步骤(3)中氟化反应的催化剂为相转移催化剂如四烷基卤化铵、十六烷基三甲基溴化铵，聚乙醇等，其中优选四甲基氯化铵，且其与式(IV)化合物的摩尔比为0.03～0.07∶1。
所述的步骤(3)中氟化反应的有机溶剂为非质子溶剂如DMF，DMSO，DMAC等，其中优选DMF，且其与式(IV)化合物的用量比为5～10mL∶1g。
所述的步骤(3)中氟化反应的温度为在DMF中回流。
所述的步骤(3)中氟化反应的回流时间为4～6h。
所述的步骤(3)中脱保护反应的碱指的是NaH，KH，甲醇钠，甲醇钾，氢氧化碱金属或碱土金属，氨气中的任意一种或几种的组合，其中优选氢氧化钠，且其与式(IV)化合物的摩尔比为2～4∶1。
所述的步骤(3)中脱保护反应的混合溶剂为水和2-甲基四氢呋喃的混合物，且水与2-甲基四氢呋喃的体积比为1∶8～15。
本发明的的优点在于：本发明提供的2-氟腺苷的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，操作简便，合成效率高，对环境友好，较易实现工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1式(III)化合物N,N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷的制备
将式(II)化合物腺苷40.2g(150mmol)，250mL吡比啶和苯甲酰氯147g(1046mmol)加入反应瓶中，搅拌混合均匀。将体系温度升至60～65℃，并搅拌反应4h，停止反应，冷却后将250mL乙醇加入，室温搅拌10min，减压蒸去溶剂，将800mL二氯甲烷和800mL水加入残留物中，分出二氯甲烷，水层用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，真空干燥得固体58g，收率96％。
实施例2式(IV)化合物2-硝基-N,N-二苯甲酰基-2′，3′，5′-三-O-苯甲酰基腺苷的制备
以无机铵为模板剂经水热晶化法制得NaZSM-5分子筛原粉，经硝酸铵交换制得HZSM-5。
取新制的N2O516.2g(150mmol)溶于150mL二氯甲烷中，配成浓度为1mol/L的N2O5的二氯甲烷溶液。将式(III)化合物94.6g(120mmol)溶在100mL二氯甲烷中，并加到上述配制好的N2O5的二氯甲烷溶液中，再将4.5g HZSM-5分子筛加入，反应混合物在45℃下搅拌反应2h。冷却后过滤催化剂，回收催化剂，减压蒸去溶剂，将400mL乙酸乙酯加入残余物中，乙酸乙酯层分别用400mL蒸馏水和200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得粗固体。将粗固体用CH2Cl2-EtOH(2∶1)重结晶，得固体.978g，收率80％。
实施例3式(I)化合物2-氟腺苷的制备
将式(IV)化合物41.7g(50mmol)、KF5.8g(100mmol)、250mL DMF和四甲基氯化铵0.28g(2.5mmol)加入反应瓶中，将反应混合物加热回流5h。冷却后过滤不溶物，减压蒸去溶剂，向残留物中加入60mL2.5N NaOH溶液，350mL2-甲基四氢呋喃和45mL水，将反应瓶放入冰水浴中冷却至0～5℃，并在此温度下搅拌反应2.0h；向反应混合物中加入6mL冰醋酸，搅拌反应5～10min。将反应混合物减压浓缩至干，向残留物中加入1000mL乙酸乙酯和100mL乙醇，置于冰箱中过夜，过滤析出的固体，减压干燥得到2-氟腺苷固体11.4g。收率：80％。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的化合物2-氟腺苷的合成方法，其特征在于包括下列步骤：步骤(1)，式(II)化合物与苯甲酰氯在吡啶溶剂中反应，制得式(III)化合物；步骤(2)，在自制的HZSM-5分子筛催化下，将步骤(1)所得式(III)化合物与廉价硝化剂N2O5发生硝化反应，制得式(IV)化合物；步骤(3)，式(IV)化合物在有机溶剂中催化剂作用下先与廉价氟化剂作用，得到保护的2-氟腺苷，然后在混合溶剂中，碱性条件下脱去保护基，即得2-氟腺苷。
Figure FSA0000092278960000011
2.根据权利要求1所述的2-氟腺苷的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中的氟化剂为廉价的喷雾干燥的KF，且其与式(IV)化合物的摩尔比为1.5～2.5∶1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中氟化反应的催化剂为相转移催化剂如四烷基卤化铵、十六烷基三甲基溴化铵，聚乙醇等，其中优选四甲基氯化铵，且其与式(IV)化合物的摩尔比为0.03～0.07∶1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中氟化反应的有机溶剂为非质子溶剂如DMF，DMSO，DMAC等，其中优选DMF，且其与式(IV)化合物的用量比为5～10mL∶lg。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中氟化反应的温度为在DMF中回流。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中氟化反应的回流时间为4～6h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中脱保护反应的碱指的是NaH，KH，甲醇钠，甲醇钾，氢氧化碱金属或碱土金属，氨气中的任意一种或几种的组合，其中优选氢氧化钠，且其与式(IV)化合物的摩尔比为3～5∶1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(3)中脱保护反应的混合溶剂为水和2-甲基四氢呋喃的混合物，且水与2-甲基四氢呋喃的体积比为1∶8～15。
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