CN102911230A

CN102911230A - 一种氟达拉滨的合成方法

Info

Publication number: CN102911230A
Application number: CN2012101206638A
Authority: CN
Inventors: 程青芳; 王启发; 帅美; 王明逍; 谈婷
Original assignee: Huaihai Institute of Techology
Current assignee: Huaihai Institute of Techology
Priority date: 2012-04-16
Filing date: 2012-04-16
Publication date: 2013-02-06

Abstract

本发明公开了一种合成氟达拉滨的新方法。它是以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，以氢氧化钠和氨水的混合液为反应试剂，以水和2-甲基四氢呋喃的混合液为溶剂，在0～5℃下反应1～3小时，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体用水重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。本发明提供的氟达拉滨的制备方法是以水和绿色溶剂2-甲基四氢呋喃的混合液作为溶剂，对环境友好。另外，该合成方法与现有方法比还具有操作安全简单，反应时间短，原料价廉，产物易于纯化等优点。适合工业化生产。

Description

一种氟达拉滨的合成方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种氟达拉滨的合成方法。

背景技术

氟达拉滨(Fludarabine)，化学名为9-β-D-阿拉伯呋喃糖-2-氟腺嘌呤，是一种抗代谢的氟化嘌呤核苷类似物，它对淋巴细胞有高度的选择性，其作用机制是掺入肿瘤细胞的DNA链或RNA链，阻止链的延伸，抑制肿瘤细胞的DNA、RNA的生物合成；同时它还能够抑制处于静止期肿瘤细胞DNA的修复及处于分裂期肿瘤细胞DNA的合成，并且具有促进这些肿瘤细胞凋亡的作用，抑制DNA和RNA聚合酶、DNA的引物酶、DNA螺旋酶和核糖核酸还原酶的活性，显示出良好疗效。该药目前被广泛地运用于治疗各种血液系统疾病，尤其是慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗，已成为治疗慢性淋巴细胞白血病和低度恶性淋巴瘤的首选药物。其磷酸酯商品名为Fludara，由德国先灵药业有限公司研制并于1991年在美国首先上市，目前在世界30多个国家使用。

已有多篇文献报道了氟达拉滨的制备方法，如美国专利5602246中是以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-O-乙酰基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，氨气为脱保护剂，无水乙醇为溶剂，无水乙醇和原料的比为80mL∶1g。在0～5℃的反应温度下反应超过96小时，反应结束浓缩后用氯仿进行多次提纯，然后再用无水乙醇重结晶。

该法的缺点是反应时间长，溶剂比例太大，而且使用了含氯溶剂，对环境会造成污染；另外，需要浓缩、洗涤等步骤，操作过程复杂。

美国专利5602246中还公布了另一种氟达拉滨的制备方法，是以2-氟-9-β-D-(3′，5′-二-O-乙酰基-2′-O-(4-硝基苯甲酰基)阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，氢氧化钠为脱保护剂，四氢呋喃和水为溶剂，在冰水混合物下反应1小时。

该法虽然反应时间较短，操作相对比较简单，但收率较低。

美国专利5712099中也公布了一种氟达拉滨的制备方法，即以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-O-乙酰基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，酶为脱保护剂。

该方法虽然收率较高，但需使用价格昂贵的酶，反应条件比较苛刻，不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种工艺简单，反应时间短，成本低廉，收率高的氟达拉滨的合成方法。

本发明的技术方案概述如下：

一种氟达拉滨的合成方法，是以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，以氢氧化钠和浓氨水的混合液为反应试剂，水和2-甲基四氢呋喃的混合液为溶剂，在0～5℃下反应1～3h，点TLC硅胶板检测反应，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体经重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。

所述的氢氧化钠溶液的浓度为2N，且和浓氨水的体积比为10∶5～8；

所述的氢氧化钠和浓氨水的混合液与2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比为3～6mL∶1g；

所述的反应用下述反应式表示：

其中，所述反应物和产物中：R₁＝R₂＝乙酰基(Ac)；或R₁＝乙酰基(Ac)，R₂为4-硝基苯甲酰基。

其中，所述的水和2-甲基四氢呋喃的混合液的体积比为1∶10～20；

其中，所述的水和2-甲基四氢呋喃的混合液与2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比为10～20mL∶1g；

其中，所述的反应时间优选为1～3h；

其中，所述的重结晶的溶剂为水，且水与氟达拉滨粗品的用量比为25～40mL∶1g；

本发明的优点：是以水和绿色溶剂2-甲基四氢呋喃的混合液作为溶剂，对环境污染小。在产物的后处理过程中，省去了用含氯有机溶剂多次抽提反应液的精制操作步骤，只需用水重结晶，活性炭脱色即可。另外，该合成方法与现有方法比还具有操作简单，反应时间短，原料价廉，收率高，产物易于纯化等优点，适合工业化生产。

本发明的方法尚未见报道。

附图说明

图1为用本发明方法制备的氟达拉滨的质谱图。

图2为用本发明方法制备的氟达拉滨的的核磁共振氢谱图。

具体实施方式

下面结合实施具体实施例，进一步说明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1氟达拉滨的合成

将400mL 2.5N NaOH溶液和300mL浓氨水加入反应瓶中，将反应瓶放入冰水浴中冷却至0～5℃；将4L 2-甲基四氢呋喃和400mL水加入上述反应瓶中，搅拌并冷却至0～5℃；搅拌下将225g 2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-O-乙酰基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤分次加入；加完后混合物在0～5℃下搅拌反应2h；待TLC(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)检测表明反应完全后，向反应混合物中加入35mL冰醋酸，搅拌反应5～10min。将反应混合物减压浓缩至干，向残留物中加入1.5L水，室温下搅拌5～10min，过滤，得氟达拉滨粗品。粗品用水重结晶，并用活性炭脱色，过滤析出的固体，用少量乙醇溶液洗涤，减压干燥得到138.5g氟达拉滨白色固体。收率：89％，mp：254-255℃。HPLC检测纯度＞99.7％。

实施例2氟达拉滨的合成

将400mL 2.5N NaOH溶液和280mL浓氨水加入反应瓶中，将反应瓶放入冰水浴中冷却至0～5℃；将5L 2-甲基四氢呋喃和400mL水加入上述反应瓶中，搅拌并冷却至0～5℃；搅拌下将283g 2-氟-9-β-D-(3′，5′-二-O-乙酰基-2′-O-(4-硝基苯甲酰基)阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤分次加入；加完后混合物在0～5℃下搅拌反应2～2.5h；待TLC(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)检测表明反应完全后，向反应混合物中加入30mL冰醋酸，搅拌反应5～10min。将反应混合物减压浓缩至干，向残留物中加入1.2L水，室温下搅拌5～10min，过滤，得氟达拉滨粗品。粗品用水重结晶，并用活性炭脱色，过滤析出的固体，用少量乙醇溶液洗涤，减压干燥得到121g氟达拉滨白色固体。收率：78％，mp：253-255℃。HPLC检测纯度＞99.6％。

实施例3氟达拉滨的合成

将400mL 2.5N NaOH溶液和250mL浓氨水加入反应瓶中，将反应瓶放入冰水浴中冷却至0～5℃；将4000mL 2-甲基四氢呋喃和450mL水加入上述反应瓶中，搅拌并冷却至0～5℃；搅拌下将225g 2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-O-乙酰基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤分次加入；加完后混合物在0～5℃下搅拌反应1.5h；待TLC(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)检测表明反应完全后，向反应混合物中加入30mL冰醋酸，搅拌反应5～10min。将反应混合物减压浓缩至干，向残留物中加入1.2L水，室温下搅拌5～10min，过滤，得氟达拉滨粗品。粗品用水重结晶，并用活性炭脱色，过滤析出的固体，用少量乙醇溶液洗涤，减压干燥得到133g氟达拉滨白色固体。收率：85％，mp：254-255℃。HPLC检测纯度＞99.6％。

实施例3氟达拉滨的合成

将400mL 2.5N NaOH溶液和200mL浓氨水加入反应瓶中，将反应瓶放入冰水浴中冷却至0～5℃；将4L 2-甲基四氢呋喃和500mL水加入上述反应瓶中，搅拌并冷却至0～5℃；搅拌下将283g 2-氟-9-β-D-(3′，5′-二-O-乙酰基-2′-O-(4-硝基苯甲酰基)阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤分次加入；加完后混合物在0～5℃下搅拌反应1.5～2h；待TLC(展开剂为氯仿∶甲醇＝9∶1)检测表明反应完全后，向反应混合物中加入25mL冰醋酸，搅拌反应5～10min。将反应混合物减压浓缩至干，向残留物中加入1.2L水，室温下搅拌5～10min，过滤，得氟达拉滨粗品。粗品用水重结晶，并用活性炭脱色，过滤析出的固体，用少量乙醇溶液洗涤，减压干燥得到111.7g氟达拉滨白色固体。收率：72％，mp：254-255℃。HPLC检测纯度＞99.5％。

用液质连用仪LCQ Deca XP谱和超导傅里叶变换核磁共振波谱仪BRUKER 600，检测实施例中得到的氟达拉滨。

质谱检测结果：ESI-MS(m/z)：284[M-H]^-，285[M]。

质谱检测结果表明：质谱图中出现的分子离子峰与氟达拉滨的结构式的分子量一致。

核磁共振检测结果：¹H NMR(DMSO-d₆)δ：3.61-3.70(m，2H，2H-5′)，3.78(q，1H，H-4′)，4.10-4.16(m，2H，H-2′and H-3′)，5.04(t，1H，5′-OH)，5.49(d，1H，OH)，5.60(d，1H，OH)，6.11(d，1H，H-1′)，7.75(bs，2H，NH₂)，8.16(s，1H，H-8)。

核磁共振检测结果与氟达拉滨的结构比较吻合。

Claims

1.一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：以2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤为原料，氢氧化钠和浓氨水的混合液为反应试剂，在适量溶剂，适宜温度条件下反应一定的时间，然后经冰醋酸中和后抽滤，得到的粗固体经重结晶活性炭脱色而得到纯净的氟达拉滨。

2.根据权利要求1所述的一种新的氟达拉滨合成方法，其所述反应式为：

所述反应物和产物中：

R₁＝R₂＝乙酰基(Ac)；

或R₁＝乙酰基(Ac)，R₂为4-硝基苯甲酰基。

3.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：所述的氢氧化钠溶液的浓度为2N，且和浓氨水的体积比为10∶5～8。

4.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：所述的氢氧化钠和浓氨水的混合液与2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比为3～6mL∶1g。

5.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：所述的适量溶剂为水和2-甲基四氢呋喃的混合液，且水和2-甲基四氢呋喃的混合液的体积比为1∶10～20。

6.根据权利要求1所述的一种新的氟达拉滨合成方法，其特征在于：所述的适量溶剂与2-氟-9-β-D-(2′，3′，5′-三-烃氧基阿拉伯呋喃糖基)腺嘌呤的用量比为10～20mL∶1g。

7.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：反应适宜温度为0～5℃。

8.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：所述反应时间为1～3h。

9.根据权利要求1所述的一种氟达拉滨的合成方法，其特征在于：所述的重结晶所用的溶剂为水，且水与氟达拉滨粗品的用量比为25～40mL∶1g。