CN1886415A - 改进的2－取代腺苷的合成 - Google Patents

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Abstract

式I的2－取代腺苷的合成方法，包括将式II的化合物转化成式(I)的化合物，其中：R为C1－6烷氧基(直链或支链)、苯氧基(未被取代或者被卤素、氨基、CF3－、氰基、硝基、C1－6烷基或C1－6烷氧基一或二取代)、苄氧基(未被取代或者被卤素、氨基、CF3－、氰基、硝基、C1－6烷基或C1－6烷氧基一或二取代)或苯甲酰基(未被取代或者被卤素、氨基、CF3－、氰基、硝基、C1－6烷基或C1－6烷氧基一或二取代)；R′＝H或保护基。

Description

改进的2-取代腺苷的合成
本发明涉及2-取代腺苷、例如海绵核苷(2-甲氧基腺苷)的合成，以及用于合成这种化合物的中间产物的合成。
1945年从佛罗里达海岸收集的海绵，隐南瓜海绵(Cryptotethiacrypta)中首次分离出天然产物海绵核苷(Bergmann和Feeney，J.Org.Chem.1951，16，981；Ibid 1956，21，226)。海绵核苷被认为是一种不寻常的核苷的原因是它不仅是在自然界发现的第一种甲氧基嘌呤，而且是从动物组织中分离的第一种O-甲基化合物之一。
已报道多种合成海绵核苷的方法。第一种方法由Bergmann和Stempien公开(J.Org.Chem.1957，22，1575)，其中海绵核苷是通过氯代汞2-甲氧基腺嘌呤与2，3，5-三-O-苯甲酰基-D-呋喃核糖氯化物偶合形成的。这种简单的偶合反应提供粗产率为31％的海绵核苷，然后用热水将其重结晶得到熔点显示为191-191.5℃并且旋光度为-43.5°(NaOH)的海绵核苷。
Ojha等人使用该主题的变体(Nucleosides和Nucleotides(1995，14，1889)，他们首先将2-乙基硫代腺嘌呤与适宜保护的核糖偶合。然后调节保护基并进行氧化得到一种底物，该底物与甲醇钠反应得到海绵核苷，最后步骤的产率为87％。通过元素分析和熔点(189-190℃)证明柱色谱处理后的目标海绵核苷的纯度。
一种最常见的海绵核苷的分离方法通过用甲醇盐代替2-取代的氯原子：
Figure A20048003559300081
已通过多种基团成功地应用这种方法得到不同产率和纯度的海绵核苷：Schaeffer等人，J.Am.Chem.Soc.1958，80，3738(35％产率，mpt.190-192℃)；Bartlett等人，J.Med.Chem.1981，24，947(未提供产率和纯度)；Sato等人，Synth.Proceed.Nucleic AcidChem.1968，1，264。但是，这种方法的缺点在于2-氯代腺苷原料难以合成，因此生产成本高。
Cook等人报道海绵核苷(J.Org.Chem.1980，45，4020)为通过碘甲烷使异鸟嘌呤核苷发生甲基化反应的副产物。期望的1-甲基异鸟嘌呤核苷和海绵核苷的粗产率较差(分别为19和30％)。首先通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：氯仿/甲醇)纯化粗海绵核苷部分，然后用水重结晶得到在189-192℃下熔解的样品(7％产率纯)。
Deghati等人(Tetrahedron Letters 41(2000)1291-1295)和Wanner等人(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10(2000)2141-2144)描述了通过在甲醇中用氰化钾处理2-硝基腺苷五乙酸，形成作为在2-硝基腺苷合成中重要副产物的海绵核苷。所得的2-硝基腺苷产率仅为10％，海绵核苷产率为47％产率(Deghati等人)。通过用四丁基硝酸铵/三氟乙酸酐(TBAN/TFAA)硝化腺苷五乙酸(adenosinepentaacetate)产生2-硝基腺苷五乙酸：
这种方法的缺点是海绵核苷的产率或纯度不高。另一种缺点是它涉及使用毒性试剂氰化钾。
因此，期望提供一种合成海绵核苷和其它2-取代腺苷以及用于合成这些化合物的中间产物的可替代方法。还期望改善所得的2-取代腺苷和中间产物的产率和纯度。
根据本发明的一方面，提供一种式I的化合物的合成方法，所述方法包括将式II的化合物转化成式I的化合物：
Figure A20048003559300101
其中：
R为C1-6烷氧基(直链或支链)、苯氧基(未被取代，或者被卤素、氨基、CF3-、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基一或二取代)、苄氧基(未被取代，或者被卤素、氨基、CF3-、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基一或二取代)，或苯甲酰基(未被取代，或者被卤素、氨基、CF3-、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基一或二取代)；
R′＝H或保护基。
优选R为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苯氧基、苄氧基或苯甲酰基。更优选R为甲氧基。
优选式II的R基团彼此相同，虽然在某些情况下可以优选R基团彼此不同。
优选R′基团彼此相同。但是，在某些情况下可以优选使用二或三个不同的R′基团(例如一个乙酰基和两个苯甲酰基，或者两个乙酰基和一个苯甲酰基)。
优选分离产生的式I的化合物。
在本发明的某些优选的实施方案中，R′为H，并将式II的化合物氨化形成式I的化合物。例如，这可以通过以下方法实现：加热在氨溶液中的式II的化合物(例如至多80℃)，然后将溶液冷却以沉淀式I的化合物。优选使用氨的水溶液，虽然可以可替代地使用在甲醇或乙醇中的氨。优选然后分离沉淀物，例如通过过滤和洗涤。
优选式II的化合物为2，6-二甲氧基腺苷，而式I的化合物为海绵核苷。优选的将2，6-二甲氧基腺苷转化为海绵核苷并分离产生的海绵核苷的方法在以下实施例的步骤5中作了描述。
在本发明的另一个优选的实施方案中，R′为保护基。如果用氨基取代式II的化合物的嘌呤组分的6位的R基团的条件与保护基去除的条件相同的话是有利的。这允许在单一反应步骤中将式II的化合物转化成式I的化合物。优选R′为可以通过用氨处理除去的保护基。适宜的保护基为乙酰基和苯甲酰基。
本发明的第一方面的优选方法还包括将式III的化合物(优选三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)转化成式II的化合物：
Figure A20048003559300111
其中R″为保护基，优选乙酰基或苯甲酰基。
优选R″保护基彼此相同。但是，在某些情况下，使用两个或三个不同的R″保护基(例如一个乙酰基和两个苯甲酰基，或者两个乙酰基和一个苯甲酰基)可能是优选的。
根据本发明的另一方面，提供一种式I的化合物的合成方法，所述方法包括将式III的化合物(优选三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)转化成式II的化合物的步骤。
根据本发明的另一方面，还提供一种式II的化合物的合成方法，所述方法包括将式III的化合物(优选三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)转化成式II的化合物。
优选分离产生的式II的化合物。
当式II的化合物的R′基团为保护基时，可以认为它们通常彼此相同，式III的化合物的R″保护基也如此。但是，在某些情况下，R″保护基不同于R′保护基可能是期望的。
优选在式II的化合物的2和6位将式III的化合物(例如三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)烷氧基化或苯甲酰化。
优选式I的化合物为海绵核苷，而式II的化合物为2，6-二甲氧基腺苷。
对于式II的化合物为2，6-二甲氧基腺苷并且式III的化合物为三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷的本发明的实施方案，优选在2位和6位将三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷甲氧基化以形成2，6-二甲氧基腺苷。这可以例如通过使在甲醇中的甲醇钠溶液与在二氯甲烷(DCM)或氯仿中的三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷的溶液接触来实现。
使用甲醇钠/甲醇作为甲氧基化试剂的一个优点是毒性明显小于Deghati等人和Wanner等人所用的氰化钾/甲醇。甲醇钠/甲醇还似乎提供比氰化钾/甲醇更高的甲氧基化产物的产率。
然后优选从接触溶液中分离2，6-二甲氧基腺苷，例如通过除去甲醇和DCM，并通过反相柱色谱法纯化2，6-二甲氧基腺苷。
在以下实施例的步骤4中公开了优选的将三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷转化成2，6-二甲氧基腺苷和分离产生的2，6-二甲氧基腺苷的方法。
本发明的第一或其它方面的优选方法还包括将式IV的化合物(优选三乙酸基6-氯代腺苷)转化成式III的化合物(优选三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)：
其中R″为保护基，优选乙酰基或苯甲酰基。R″保护基优选应该与式III的R″保护基相同。
根据本发明的另一方面，提供一种式I的化合物或式II的化合物的合成方法，所述方法包括将式IV的化合物(优选三乙酸基6-氯代腺苷)转化成式III的化合物(优选三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)的步骤。
优选分离产生的式III的化合物(例如三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)。
优选式I的化合物为海绵核苷，而式II的化合物为2，6-二甲氧基腺苷。
优选在2位硝化三乙酸基6-氯代腺苷以形成三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷。适宜的硝化试剂包括四丁基硝酸铵(TBAN)、四甲基硝酸铵(TMAN)和硝酸钠。例如可以使三乙酸基6-氯代腺苷的溶液与TBAN和三氟乙酸(TFAA)、或者TMAN和TFAA的溶液接触。优选使用氯化溶剂，例如DCM或氯仿。
在Deghati等人，1292页，第4-6行描述了用在DCM中的TBAN/TFAA将三乙酸基6-氯代腺苷硝化形成三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷(虽然不涉及海绵核苷的合成)。在此文献公开的海绵核苷的合成方法中，Deghati等人也使用了TBAN/TFAA硝化腺苷五乙酸。
但是，我们已经认识到，Deghati等人的方法未产生高产率和纯度的海绵核苷的一个主要原因是TBAN和其它四丁基铵(TBA)盐污染2-硝基腺苷五乙酸中间产物，并干扰随后的合成步骤。
根据本发明，如果污染性TBA盐的数量下降，则可以显著改善海绵核苷产物的产率和纯度。但是，除去这些污染物是有问题的，因为它们是两性的，因而不能完全通过水处理除去。
我们已发现，通过用异丙醇或者优选乙醇研磨三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷，并用水和乙醇的混合物洗涤除去TBA杂质可以令人惊奇地改善三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷以及随后产生的2，6-二甲氧基腺苷和海绵核苷的纯度和产率。
我们已经认识到，如果使用四甲基硝酸铵(TMAN)作为硝化试剂代替TBAN，则可以使用类似的方法除去四甲基铵(TMA)杂质。使用TMAN作为硝化试剂优于使用TBAN，因为TMAN比TBAN更容易用水洗掉。
从三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷中比从2-硝基腺苷五乙酸中更容易除去TBA或TMA杂质(Deghati等人使用)，因为后者化合物在水中分解。因此，可以通过使用三乙酸基6-氯代腺苷中间产物更容易地以高产率和纯度合成海绵核苷。
优选的将三乙酸基6-氯代腺苷转化成三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷并分离产生的三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷的方法在以下实施例的步骤3中作了描述。
我们已经认识到，可以用以上方法除去污染化合物的TBA或TMA杂质，所述的化合物是在其它使用TBAN或TMAN硝化取代腺苷的反应中合成的。因此，可以产生较高产率的该化合物，并且可以提高随后合成步骤产生的产物的纯度和产率。
因此，根据本发明的另一方面，提供一种通过用TBAN或TMAN硝化取代腺苷来降低污染形成的产物的TBA或TMA杂质量的方法，所述方法包括用异丙醇或乙醇研磨产物，并用水和乙醇的混合物洗涤产物。
本发明还提供一种生产硝化的取代腺苷的方法，所述方法包括用TBAN或TMAN硝化取代腺苷，并降低污染硝化的取代腺苷的TBA或TMA杂质的量。
优选该取代腺苷为式VI的化合物：
其中：
X为卤素，优选Cl或-OMe；和
R″为H或保护基，优选乙酰基或苯甲酰基。
优选通过用异丙醇或乙醇研磨硝化的取代腺苷，并用水和乙醇的混合物洗涤研磨的产物来降低TBA或TMA杂质的量。
一般地，已发现除去大量TBA或TMA杂质最少需要用水/乙醇洗涤三次。但是，通常洗涤5次以确保尽可能多地除去TBA或TMA杂质。
可以使用柱色谱法或反相色谱法代替研磨来降低存在的TBA或TMA杂质的量。
本发明还提供用这样的方法产生的硝化的取代腺苷。
优选本发明的第一或其它方面的方法还包括将式V的化合物(优选三乙酸基肌苷)转化成式IV的化合物(优选三乙酸基6-氯代腺苷)：
其中R″为保护基，优选乙酰基或苯甲酰基。R″保护基优选应该与式IV(和/或式III)的R″保护基相同。
根据本发明的另一方面，提供一种式I的化合物、式II的化合物或式III的化合物的合成方法，所述方法包括将式V的化合物(优选三乙酸基肌苷)转化成式IV的化合物(优选三乙酸基6-氯代腺苷)的步骤。
优选分离产生的式IV的化合物(例如三乙酸基6-氯代腺苷)。
优选式I的化合物为海绵核苷，而式II的化合物为2，6-二甲氧基腺苷。
优选将三乙酸基肌苷氯化形成三乙酸基6-氯代腺苷。这可以通过使DMF和亚硫酰氯与在氯仿中的三乙酸基肌苷的溶液接触来实现。可以使用DCM代替氯仿作为溶剂。可以使用POCl3代替亚硫酰氯作为氯化试剂。
优选从接触的DMF、亚硫酰氯和三乙酸基肌苷溶液分离三乙酸基6-氯代腺苷，例如通过除去DMF、亚硫酰氯和氯仿，在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配所得的残余物，并用盐水洗涤分离的有机相，并用硫酸镁干燥。
优选的由三乙酸基肌苷形成三乙酸基6-氯代腺苷，并分离产生的三乙酸基6-氯代腺苷的方法在以下实施例的步骤2中作了描述。
本发明的第一或其它方面的优选方法还包括将肌苷转化成式V的化合物(优选三乙酸基肌苷)。
根据本发明的另一方面，提供一种式I、II、III或IV的化合物的合成方法，所述方法包括将肌苷转化成式V的化合物(优选三乙酸基肌苷)的步骤。
优选分离产生的式V的化合物(例如三乙酸基肌苷)。
优选式I的化合物为海绵核苷，并且式II的化合物为2，6-二甲氧基腺苷。
优选将肌苷乙酰化或苯甲酰化以形成式V的化合物(优选三乙酸基肌苷)。肌苷乙酰化形成三乙酸基肌苷可以例如通过使在MeCN中的肌苷和催化性DMAP的悬浮液与Et3N和乙酸酐接触形成溶液、然后使该溶液与甲醇接触来实现。
优选的将肌苷转化成三乙酸基肌苷并分离产生的三乙酸基肌苷的方法在以下实施例的步骤1中作了描述。
本发明还提供式II、III的化合物(优选三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)，式IV的化合物(优选三乙酸基6氯代腺苷)、式V的化合物(优选三乙酸基肌苷)或肌苷在式I的化合物的合成中的应用。
本发明还提供式III的化合物(优选三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷)、式IV的化合物IV(优选三乙酸基6-氯代腺苷)、式V的化合物(优选三乙酸基肌苷)或肌苷在式II的化合物的合成中的应用。
优选式I的化合物为海绵核苷，并且式II的化合物为2，6-二甲氧基腺苷。
本发明的方法允许以高产率和纯度合成用于2-取代腺苷合成的2-取代腺苷和中间产物，并且不需要使用毒性试剂如氰化钾。
现在以例举的方式，仅参照所附的表示由肌苷合成海绵核苷的方案1来详细描述本发明的实施方案。
实施例
Figure A20048003559300171
                        方案1
步骤1
向在MeCN(60mL)中的肌苷(10g，37.3mmol)和催化性DMAP的悬浮液中加入Et3N(20mL，143mmol)和乙酸酐(12.5mL)，并将所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后加入MeOH(5mL)。搅拌5分钟后，在真空下浓缩溶液得到一种白色固体，用异丙醇洗涤得到三乙酸基肌苷(12.1g，82％)。
步骤2
向在CHCl3(25mL)中的三乙酸基肌苷(3.00g，7.63mol)的溶液中加入DMF(1.80mL，22.9mmol)和亚硫酰氯(1.68mL，22.9mmol)，并将所得的溶液回流过夜，然后在真空下除去溶液。然后用DCM和NaHCO3水溶液分配残余物，用盐水洗涤分离的有机相，并用MgSO4干燥得到三乙酸基6-氯代腺苷，其为一种灰黄色油(3.03g，96％)。
步骤3
0℃下向在DCM(15mL)中的TBAN(4.43g，14.5mmol)的溶液中加入TFAA(2.05mL，14.5mmol)，并将所得的溶液搅拌5分钟，然后加入在DCM(20mL)中的三乙酸基6-氯代腺苷(4g，9.7mmol)。将所得的褐色溶液搅拌2.5小时，然后用NaHCO3水溶液终止反应，萃取进入DCM，并用MgSO4干燥。用EtOH研磨进行纯化得到三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷，其为一种灰黄色固体，用1∶1 EtOH/水洗涤得到2.57g，58％。
步骤4
向在MeOH(10mL)中的NaOMe(590mg，10.9mmol)的溶液中滴加在DCM(10mL)中的三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷(1g，2.19mmol)的溶液，并将所得的红色溶液搅拌过夜。然后在真空下除去溶剂，并通过反相柱色谱法(梯度30-70％MeOH/水)纯化产物得到2，6-二甲氧基腺苷，其为一种白色固体(447mg，66％)。
步骤5
在密闭管中于80℃下将在NH3水溶液中的2，6-二甲氧基腺苷(697mg，3.23mmol)的溶液加热26小时。然后将溶液冷却，将所得的白色沉淀过滤，并用冷水洗涤得到2-甲氧基腺苷(406mg，61％)。
在其它优选的实施方案中，可以使用苯甲酰基保护基代替所示的乙酰基保护基。

Claims (40)

1.式I的2-取代腺苷的合成方法，所述方法包括将式I I的化合物转化成式I的化合物：
其中：
R为C1-6烷氧基(直链或支链)、苯氧基(未被取代，或者被卤素、氨基、CF3-、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基一或二取代)、苄氧基(未被取代，或者被卤素、氨基、CF3-、氰基、硝基、C1-6-烷基或C1-6烷氧基一或二取代)，或苯甲酰基(未被取代，或者被卤素、氨基、CF3-、氰基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷氧基一或二取代)；
R′＝H或保护基。
2.根据权利要求1的方法，其中R＝甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、苯氧基、苄氧基或苯甲酰基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R′为可以在式II的化合物的嘌呤组分的6位用氨基取代R基团的条件下除去的保护基。
4.根据权利要求3的方法，其中在单一反应步骤中将式II的化合物转化成式I的化合物。
5.根据任何前述权利要求的方法，其中该保护基为乙酰基或苯甲酰基，并通过氨处理将式II的化合物转化成式I的化合物。
6.根据权利要求1或2的方法，其中R′为H，并且使式II的化合物氨化形成式I的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其中通过在氨溶液中加热化合物，然后将溶液冷却以沉淀式I的化合物来氨化式II的化合物。
8.根据任何前述权利要求的方法，所述方法还包括分离产生的式I的化合物。
9.根据任何前述权利要求的方法，所述方法还包括将式III的化合物转化成式II的化合物：
Figure A2004800355930003C1
其中R″为保护基，优选乙酰基或苯甲酰基。
10.式II的化合物的合成方法，所述方法包括将式III的化合物转化成式II的化合物。
11.根据权利要求9或10的方法，其中将式III的化合物烷氧基化或苯甲酰化以形成式II的化合物。
12.根据权利要求9-11之任意项的方法，其中式III的化合物为三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷。
13.根据权利要求12的方法，其中使用在甲醇中的甲醇钠作为甲氧基化试剂将三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷甲氧基化。
14.根据权利要求9-13之任意项的方法，所述方法还包括分离产生的式II的化合物。
15.根据权利要求9-14之任意项的方法，所述方法还包括将式IV的化合物转化成式III的化合物：
Figure A2004800355930004C1
其中R″为保护基，优选乙酰基或苯甲酰基。
16.根据权利要求15的方法，其中将式IV的化合物硝化形成式III的化合物。
17.根据权利要求15或16的方法，所述方法还包括分离产生的式III的化合物。
18.根据权利要求15-17之任意项的方法，其中式IV的化合物为三乙酸基6-氯代腺苷，并且式III的化合物为三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷。
19.根据权利要求18的方法，其中使用四丁基硝酸铵(TBAN)或四甲基硝酸铵(TMAN)作为硝化试剂将三乙酸基6-氯代腺苷硝化成三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷。
20.根据权利要求19的方法，所述方法包括降低污染三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷的四丁基铵(TBA)或四甲基铵(TMA)杂质的量。
21.根据权利要求20的方法，其中通过用异丙醇或乙醇研磨三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷，并用水和乙醇的混合物洗涤研磨的三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷来降低TBA或TMA杂质的量。
22.根据权利要求15-21之任意项的方法，所述方法还包括将式V的化合物转化成式IV的化合物：
其中R″为保护基，优选乙酰基或苯甲酰基。
23.根据权利要求22的方法，其中将式V的化合物氯化形成式IV的化合物。
24.根据权利要求22或23的方法，其中式V的化合物为三乙酸基肌苷，并且式IV的化合物为三乙酸基6-氯代腺苷。
25.根据权利要求24的方法，其中用亚硫酰氯或POCl3作为氯化试剂氯化三乙酸基肌苷。
26.根据权利要求22-25之任意项的方法，所述方法还包括分离产生的式IV的化合物。
27.根据权利要求22-26之任意项的方法，所述方法还包括将肌苷转化成式V的化合物。
28.根据权利要求27的方法，其中将肌苷乙酰化或苯甲酰化以形成式V的化合物。
29.根据权利要求27或28的方法，其中式V的化合物为三乙酸基肌苷。
30.根据权利要求29的方法，其中使用乙酸酐作为乙酰化试剂将肌苷乙酰化。
31.根据权利要求27-30之任意项的方法，所述方法还包括分离产生的式V的化合物。
32.海绵核苷的合成方法，所述方法包括方案1所示的步骤。
33.海绵核苷的合成方法，所述方法基本上参照实施例的步骤1-5所述。
34.通过根据权利要求1-9或11-33之任意项的方法合成的式I的2-取代腺苷。
35.2，6-二甲氧基腺苷的合成方法，所述方法基本上参照实施例的步骤1-4所述。
36.通过根据权利要求10-31或35之任意项的方法合成的式II的化合物。
37.式II、III、IV、V的化合物，三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷，三乙酸基6-氯代腺苷，三乙酸基肌苷或肌苷在式I的化合物的合成中的应用。
38.式III、IV、V的化合物，三乙酸基2-硝基-6-氯代腺苷，三乙酸基6-氯代腺苷，三乙酸基肌苷或肌苷在式II的化合物的合成中的应用。
39.硝化的取代腺苷的生产方法，所述方法包括用TBAN或TMAN将取代腺苷硝化，并降低污染硝化的取代腺苷的TBA或TMA杂质的量。
40.根据权利要求39的方法，其中通过用异丙醇或乙醇研磨硝化的取代腺苷，并用水和乙醇的混合物洗涤研磨的产物来降低TBA或TMA杂质的量。
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