CN104497085B - 腺苷衍生物及其用途 - Google Patents

腺苷衍生物及其用途 Download PDF

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CN104497085B CN201510022902.XA CN201510022902A CN104497085B CN 104497085 B CN104497085 B CN 104497085B CN 201510022902 A CN201510022902 A CN 201510022902A CN 104497085 B CN104497085 B CN 104497085B
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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    • C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
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    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明涉及一种6‑位取代的腺苷衍生物及其用途。所述腺苷衍生物为式I所示化合物，或其药学上能接受的盐。本发明提供的腺苷衍生物对B3型柯萨奇病毒具有良好的抑制活性，有望被开发为抗病毒药物。式I中，R为5～6元的芳环基或芳杂环基，或取代的5～6元的芳环基或芳杂环基；其中，所述芳杂环基的杂原子选自：氮、硫或氧中一种或二种以上，所述取代的5～6元的芳环基或芳杂环基的取代基选自：C1～C3烷基，含氟的C1～C3的烷基或卤素中一种或二种以上。

Description

腺苷衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及一种腺苷衍生物及其用途，具体地说，涉及一种6-位取代的腺苷衍生物及其用途。
背景技术
腺苷和腺嘌呤作为一种遍布有机体细胞的内源性核苷，参与包括核酸合成、氨基酸代谢、细胞代谢调节在内的多个关键生命步骤，在细胞分裂分化具有重要的生理作用，因此人类一直致力于研究腺苷及其腺苷受体，对腺苷和腺嘌呤进行结构改造，试图开发出具有抗肿瘤和/或抗病毒作用的药物。
发明内容
本发明的发明人设计并合成了一种结构新颖的腺苷衍生物。抗病毒活性测试表明：本发明提供的腺苷衍生物对B3型柯萨奇病毒具有良好的抑制活性，有望被开发为抗病毒药物。
本发明的一个目的在于，提供一种结构新颖的腺苷衍生物。
本发明所述腺苷衍生物为式Ⅰ所示化合物，或其药学上能接受的盐：
式Ⅰ中，R为5～6元的芳环基或芳杂环基，或取代的5～6元的芳环基或芳杂环基；
其中，所述芳杂环基的杂原子选自：氮(N)、硫(S)或氧(O)中一种或二种以上(含二种)，所述取代的5～6元的芳环基或芳杂环基的取代基选自：C1～C3烷基，含氟的C1～C3的烷基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种或二种以上(含二种)。
本发明另一个目的在于，揭示上述腺苷衍生物的一种用途，即式Ⅰ所示化合物，或其药学上能接受的盐在制备抑制病毒(如B3型柯萨奇病毒等)药物中的应用。
此外，本发明还有一个目的在于，提供一种制备式Ⅰ所示化合物的方法，所述方法包括 如下步骤：
(1)由式Ⅱ所示化合物制备式Ⅲ所示化合物的步骤；
(2)由式Ⅲ所示化合物制备式Ⅳ所示化合物的步骤；
(3)由式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示化合物反应，制备式Ⅵ所示化合物的步骤；和
(4)由式Ⅵ所示化合物经脱保护基团的反应，得到目标物(式Ⅰ所示化合物)的步骤。
其中，X为卤素(F、Cl、Br或I)，R的定义与前文所述相同，式Ⅱ所示化合物由试剂公司(如Sigma等)购得。
具体实施方式
在本发明一个优选的技术方案中，R为苯基，取代苯基或5～6元的芳杂环基；
其中，所述5～6元的芳杂环基的杂原子选自：氮(N)或硫(S)中一种或二种，杂原子数为1或2；
所述取代苯基的取代基选自：C1～C3烷基，含氟的C1～C3的烷基或卤素(F、Cl、Br或I)中一种或二种以上(含二种)。
进一步优选的技术方案是：R为取代苯基或5～6元的芳杂环基；
其中，所述5～6元的芳杂环基的杂原子选自：氮(N)或硫(S)中一种或二种，杂原子数为1或2；
所述取代苯基的取代基选自：甲基，含氟甲基，氯(Cl)或溴(Br)中一种或二种以上(含二种)。
再进一步优选的技术方案是：R为由甲基、三氟甲基、氯(Cl)或/和溴(Br)取代苯基，吡啶基，或噻唑基。
最佳的R是：对氯苯基，对溴苯基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，邻甲基苯基，邻氯苯基，2-氟-5-三氟甲基苯基，吡啶基或噻唑基
在本发明另一个优选的技术方案中，本发明提供的制备式Ⅰ所示化合物的方法，具体包括如下步骤：
(1)在惰性气体(如氮气等)存在、避光及室温条件下，将式Ⅱ所示化合物、过量的三甲基氯硅烷、过量的亚硝酸特丁酯和无水二氯甲烷(反应介质)置于反应器中，搅拌6～12小时(优选8～10小时)，停止搅拌，反应液用饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷萃取数次，取有机相，先蒸除溶剂，剩余物经硅胶柱色谱分离后得到式Ⅲ所示化合物；
(2)在有碱存在及室温条件下，将式Ⅲ所示化合物、过量的哌嗪和乙腈(反应介质)置于反应器中，搅拌4～10小时(优选8～10小时)，停止搅拌，依次经过滤、蒸除溶剂和硅胶柱色谱分离得到式Ⅳ所示化合物；
(3)在有催化剂存在条件下，式Ⅳ所示化合物、式Ⅴ所示化合物和甲醇(反应介质)置于反应器中，搅拌及加热至回流状态，并在回流状态保持8～16小时(优选10～12小时)，再依次经蒸除溶剂、加乙酸乙酯溶解、洗涤(分别用水和饱和氯化钠水溶液)和硅胶柱层析得到式Ⅵ所示化合物；和
(4)在50℃条件下，将式Ⅵ所示化合物和由甲酸与水组成的混合物置于反应器中，搅拌5～10小时(优选6～8小时)，停止搅拌，依次经蒸除溶剂和硅胶柱色谱分离后得到目标物(式Ⅰ所示化合物)。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的仅在于更好理解本发明的内容。因此，所举之例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)2',3'-异丙叉-6-氯嘌呤核苷(式Ⅲ所示化合物)的制备
将20g的2',3'-异丙叉嘌呤核苷(式Ⅱ所示化合物)溶于无水二氯甲烷中，在氩气保护、避光和常温条件下缓慢滴加63.4ml三甲基氯硅烷，搅拌15min后继续缓慢滴加59.3ml亚硝酸特丁酯，过夜搅拌后停止反应。搅拌下加入饱和NaHCO3，收集有机相，水相用氯仿萃取，合并有机相，无水NaSO4干燥，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝10:1v/v)，得到白色产物12.7g(式Ⅲ所示化合物)，收率为60％。EI：326。
(2)2',3'-异丙叉-6-哌嗪嘌呤核苷(式Ⅳ所示化合物)的制备
称取5.0g哌嗪和10.8gK2CO3，加入100ml乙腈，室温搅拌下滴加入用乙腈溶解的12.7g的式Ⅲ所示化合物，继续搅拌6h，停止反应，过滤，蒸干溶剂，硅胶柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝70:1，v/v)，得到白色产物13.1g(式Ⅳ所示化合物)，收率为90％。EI：376
(3)6-[4-(4-溴乙酰苯胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰa所示化合物)的制备
首先，称取394mg的式Va所示化合物溶于10ml甲醇中，滴加0.4ml三乙胺，搅拌15min后滴加用甲醇溶解的500mg式Ⅳ所示化合物的溶液，加热至回流温度，搅拌12h，停止反应。蒸干溶剂，用乙酸乙酯溶解，水洗3次，蒸干溶剂，得黄色固体。
然后，将上述黄色固体用10ml由甲酸与水组成的混合溶剂(甲酸：水＝1:1。v/v)溶解，50加℃热，反应7h，停止反应，旋干溶剂，硅胶柱色谱分离(洗脱液：二氯甲烷：甲醇＝20:1，v/v)，得到白色固体(式Ⅰa所示化合物)290mg，收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.95(d,J＝5.9Hz,1H),5.61–4.98(m,3H),4.61(t,J＝5.4Hz,1H),4.32(s,4H),4.19(t,J＝8.0Hz,1H),4.00(q,J＝3.3Hz,1H),3.71(dd,J＝12.1,3.4Hz,1H),3.59(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),3.22(s,2H),2.67(t,J＝8.8Hz,4H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.35,153.16,151.73,150.26,138.84,137.94,131.40,121.49,119.62,115.00,87.83,85.74,73.54,70.46,61.48,54.86,52.61,44.41；
HRMS Calcd.for C22H26BrN7O5:548.1251，found:548.1257。
实施例2
6-[4-(4-三氟甲基乙酰苯胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰb所示化合物)的制备
除以式Vb所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰb所示化合物，收率46％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.7Hz,2H),5.97(d,J＝5.8Hz,1H),5.57–5.09(m,3H),4.63(t,J＝5.1Hz,1H),4.33(s,4H),4.21(t,J＝7.6Hz,1H),4.02(q,J＝3.2Hz,1H),3.72(dd,J＝12.0,3.1Hz,1H),3.60(dd,J＝11.0,2.9Hz,1H),3.27(s,2H),2.69(t,J＝8.5Hz,4H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.82,153.19,151.71,150.26,142.12,138.83,125.85,125.82,123.64,123.33,122.97,119.68,119.40,87.93,85.78,73.61,70.50,61.50,61.45,44.51；
HRMS Calcd.for C23H26F3N7O5:538.2018，found,538.2026。
实施例3
6-[4-(2-甲基乙酰苯胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰc所示化合物)的制备
除以式Vc所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰc所示化合物，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.45(s,1H),8.29(s,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.26–7.16(m,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),5.98(d,J＝5.8Hz,1H),5.58–5.13(m,3H),4.63(t,J＝5.3Hz,1H),4.34(s,4H),4.22(t,J＝8.1Hz,1H),4.02(q,J＝6.4Hz,1H),3.73(dd,J＝12.0,3.3Hz,1H),3.61(dd,J＝12.0,3.1Hz,1H),3.21(s,2H),2.72(t,J＝8.3Hz,4H),2.28(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.78,153.22,151.72,150.31,138.89,136.02,130.21, 129.35,126.16,124.49,122.52,119.72,87.94,85.78,73.62,70.50,61.51,61.32,52.76,44.86,17.50；
HRMS Calcd.for C23H29N7O5:484.2307,found:484.2308。
实施例4
6-[4-(2-氯乙酰苯胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰd所示化合物)的制备
除以式Vd所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰd所示化合物，收率39％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.26(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),7.50(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.34(td,J＝3.8,1.2Hz,1H),7.13(td,J＝7.9,1.6Hz,1H),5.97(d,J＝5.8Hz,1H),5.67–5.08(m,3H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),4.34(s,4H),4.23–4.18(m,1H),4.01(q,J＝3.4Hz,1H),3.72(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.60(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.25(s,2H),2.72(t,J＝8.4,4H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.18,153.18,151.70,150.31,138.92,134.36,129.17,127.77,124.97,123.04,121.47,119.71,87.90,85.75,73.62,70.47,61.49,61.16,52.66,44.96；
HRMS Calcd.for C22H26ClN7O5:504.1751,found:504.1762。
实施例5
6-[4-(4-氯乙酰苯胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰe所示化合物)的制备
除以式Ve所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰe所示化合物，收率42％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.27(t,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),5.96(d,J＝5.7Hz,1H),5.50–5.12(m,3H),4.62(t,J＝5.1Hz,1H),4.32(s,4H),4.20(t,J＝4.1Hz,H),4.01(q,J＝3.0Hz,1H),3.72(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),3.60(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.21(s,2H),2.67(t,J＝8.7Hz,4H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.31,153.19,151.71,150.27,138.82,137.49,128.46,127.05,121.14,119.67,87.92,85.77,73.60,70.49,61.51,61.48,54.81,52.63,44.59；
HRMS Calcd.for C22H26ClN7O5:504.1748,found:504.1762。
实施例6
6-[4-(4-甲基乙酰苯胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰf所示化合物)的制备
除以式Vf所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰf所示化合物，收率53％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.44(s,1H),8.26(s,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),5.94(d,J＝5.9Hz,1H),5.58-5.32(m,3H),4.59(t,J＝5.4Hz,1H),4.30(s,4H),4.18(t,J＝3.8Hz,1H),3.98(q,J＝3.5Hz,1H),3.69(d,J＝11.7Hz,1H),3.57(d,J＝11.9Hz,1H),3.20(s,2H),2.66(t,4H),2.25(s,3H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.91,153.17,151.73,150.30,138.80,136.14,132.24,128.93,119.57,119.52,87.77,85.70,73.60,70.43,61.43,61.39,52.62,44.71,40.13,20.41；
HRMS Calcd.for C23H29N7O5:506.2127,found:506.2128。
实施例7
6-[4-(2-氟-5-三氟甲基乙酰苯胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰg所示化合物)的制备
除以式Vg所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰg所示化合物，收率61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.48–8.40(m,2H),8.27(s,1H),7.63–7.48(m,2H),5.95(d,J＝5.8Hz,1H),5.47(d,J＝6.1Hz,1H),5.39–5.32(m,1H),5.20(d,J＝4.7Hz,1H),4.60(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.31(s,4H),4.23–4.15(m,1H),3.99(q,J＝3.2Hz,1H),3.70(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),3.58(dd,J＝14.5,7.4Hz,1H),3.30(s,2H),2.71(t,J＝8.5Hz,4H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.95,156.25,153.76,153.15,151.72,150.28,138.89,126.85(d,JC-F＝12.1Hz),125.05,122.19(dd,JC-F＝8.4,4.1Hz),119.76(dd,JC-F＝8.4,4.7Hz),116.55(d,JC-F＝21.0Hz),87.81,85.73,73.55,70.45,61.46,60.85,52.54,44.87；
HRMS Calcd.for C23H25F4N7O5:556.1929,found:556.1932。
实施例八8
6-[4-(2-乙酰吡啶胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰh所示化合物)的制备
除以式Vh所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰh所示化合物，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝5.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),7.83–7.76(m,1H),7.15–7.09(m,1H),5.95(d,J＝5.9Hz,1H),4.61(t,J＝5.4Hz,1H),4.30(s,4H),4.19(t,J＝3.6Hz,1H),4.00(q,J＝3.4Hz,1H),3.70(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.60(dd,J＝12.1,3.5Hz,1H),3.28(s,2H),2.70(t,J＝8.3Hz,4H)；
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.73,158.84,153.11,151.72,151.12,150.26,148.01,145.90,138.88,138.28,137.94,119.67,113.19,111.80,108.74,87.84,85.74,73.56,70.47,61.48,61.03,52.59,44.72,40.06,39.85,39.64,39.44,39.23,39.02,38.81；
HRMS Calcd.for C21H26N8O5:471.2125,found:471.2104.
实施例9
6-[4-(1-乙酰噻唑胺)哌嗪]腺嘌呤核苷(式Ⅰi所示化合物)的制备
除以式Vi所示化合物替换实施例1中式Va所示化合物外，其它步骤与实施例1相同，得到式Ⅰi所示化合物，收率57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.44(d,J＝3.5Hz,1H),7.01(d,J＝3.5Hz,1H),5.80(t,J＝11.6Hz,1H),5.05–4.94(m,1H),4.42(t,J＝5.0Hz,1H),4.29(s,1H),4.22(s,2H),3.91(d,J＝12.8Hz,1H),3.70(d,J＝12.7Hz,1H),3.25(s,2H),2.67(t,J＝8.7Hz,4H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.49,168.19,153.67,151.41,149.07,138.99,138.82,137.04,121.14,91.15,87.47,73.23,72.44,63.20,59.04,53.57,52.83,51.87,50.75；
HRMS Calcd.for C19H24N8O5S:476.1615,found:476.1618。
实施例10
将-80℃保存的B3型柯萨奇病毒(Coxsackievirus B3，CVB3)病毒种子，于测试前在人喉癌细胞(HEp-2)中扩增1次，滴定CVB3的50％组织细胞感染量(TCID50)为10-10。用胰酶将生长良好的HEp-2细胞分散成单个细胞悬液，按2×105/mL浓度接种于96孔板。置37，℃5％CO2培养箱中培养。(细胞生长液为含10％胎牛血清(四季青)的DMEM，常规加入100mg/L的青霉素和链霉素。)待细胞长成单层后，弃培养液上清，以100TCID50/0.1mL的病毒攻击，37，℃5％CO2培养箱孵育90min后，弃病毒上清，PBS洗涤。将各种腺苷衍生物用DMSO溶解，配置成10mg/mL储存浓度-20℃保存备用。在细胞维持液(细胞维持液除血清含量为2％外，其余同细胞生长液。)中加入上述准备好的药物母液，使之成为药物终浓度为60mg/L和30mg/L的含药维持液，将该含药维持液加入到前述PBS洗涤后的病毒感染细胞中，继续培养。每天于倒置显微镜下观察细胞病变效应(Cytopathic effect，CPE)，待病毒对照孔CPE>75％且细胞对照正常时，用MTT法检测病毒抑制率。结果见表1，表1中对照物为式ⅠA所示化合物。
表1
表1中病毒抑制率(％)按如下公式计算获得
由表1可知，本发明提供的腺苷衍生物对B3型柯萨奇病毒具有良好的抑制活性，有望被开发为抗病毒药物。

Claims (6)

1.一种腺苷衍生物，其特征在于，所述腺苷衍生物为式I所示化合物，或其药学上能接受的盐：
式I中，R为取代的5～6元的芳环基，或5～6元的芳杂环基；
其中，所述芳杂环基的杂原子选自：氮、硫或氧中一种或二种以上，所述取代的5～6元的芳环基的取代基选自：C1～C3烷基，含氟的C1～C3的烷基或卤素中一种或二种以上。
2.如权利要求1所述的腺苷衍生物，其特征在于，其中，R为取代苯基或5～6元的芳杂环基；
其中，所述5～6元的芳杂环基的杂原子选自：氮或硫中一种或二种，杂原子数为1或2，
所述取代苯基的取代基选自：C1～C3烷基，含氟的C1～C3的烷基或卤素中一种或二种以上。
3.如权利要求2所述的腺苷衍生物，其特征在于，其中，所述取代苯基的取代基选自：甲基，含氟甲基，氯或溴中一种或二种以上。
4.如权利要求3所述的腺苷衍生物，其特征在于，其中，R为由甲基、三氟甲基、氯或/和溴来取代的苯基，吡啶基或噻唑基。
5.如权利要求4所述的腺苷衍生物，其特征在于，其中，R为对氯苯基，对溴苯基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，邻甲基苯基，邻氯苯基，2-氟-5-三氟甲基苯基，
6.如权利要求1～5中任意一项所述的腺苷衍生物在制备抑制病毒药物中的应用。
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