CN105980376A - 用于针对癌症和病毒感染使用的脂质合成杂环调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了脂质合成的杂环调节剂以及它们的药学上可接受的盐；包含这样的化合物的药物组合物；和通过施用这样的化合物治疗以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症的方法。

Description

用于针对癌症和病毒感染使用的脂质合成杂环调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年1月7日提交的美国临时专利申请号61/924,520在35U.S.C.§119(e)下的权益。前述申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开内容一般地涉及脂质合成的杂环调节剂及其使用方法。本发明的脂质合成的杂环调节剂可以用于通过调节脂肪酸合酶途径和/或脂肪酸合酶功能来治疗受试者中以脂肪酸合酶功能的失调为特征的障碍。
背景技术
病毒性疾病是一个威胁大量人群的重要健康问题。与健康护理专业人员所关注的病毒感染有关的一些特征包括它的高度传染性质(例如，HIV、SARS等)和高可突变性。一些病毒也是致癌的(诸如HPV、EBV和HBV)。尽管病毒是结构上最简单的生物体，但是它们被认为是最难控制的，并且对抗病毒药物研发提出了艰巨的挑战。
迄今为止，已经存在一些在患者中广泛使用的抗病毒药物，诸如用于流感的金刚烷胺和奥司他韦、用于HSV相关感染的阿昔洛韦、用于CMV感染的更昔洛韦和用于AIDS治疗的多种药剂，所述药剂包括共同配制的药物(依法韦仑、恩曲他滨和富马酸替诺福韦酯(tonfovir disoproxil fumarate))。这些药物具有多种不希望的神经学副作用、代谢副作用和免疫学副作用。因此，新抗病毒疗法的开发已经成为医学和药学研究及开发的主要焦点。
丙型肝炎病毒(HCV)的感染是一个严重的健康问题。据估计，全世界1.7亿人被HCV慢性地感染。HCV感染可以导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是一个肝脏相关的过早死亡率的主要世界性原因。
本发明的用于HCV感染的护理标准治疗方案涉及利用干扰素-α和利巴韦林的联合治疗，经常添加直接作用的蛋白酶抑制剂(特拉匹韦或波普瑞韦)。所述治疗是麻烦的，有时具有使人虚弱的和严重的副作用。由于该原因，许多患者未在疾病的早期阶段进行治疗。另外，一些患者群体不能持久地对治疗做出响应。迫切需要新的且有效的治疗HCV感染的方法。
目前用于治疗癌症的主要治疗方案包括原发性肿瘤的外科手术除去、肿瘤辐照和抗有丝分裂细胞毒性剂的胃肠外施用。不幸的是，仅相对小部分的癌症患者具有对特定途径“上瘾”的肿瘤，并且因此可以用较新的靶向剂治疗。对大多数癌症来说，这些长期建立的疗法的持续优势由存活率提高的缺少反映。除了有限的临床成功之外，破坏性的副作用伴随着经典疗法。基于辐射的疗法和基于细胞毒性的疗法均导致快速分裂的造血上皮细胞和肠上皮细胞的破坏，从而导致受损的免疫功能、贫血和受损的营养物吸收。外科手术干预经常导致肿瘤细胞释放进循环系统或淋巴系统中，随后可以从所述系统建立转移性肿瘤。需要改进的用于治疗癌症的方法。
发明内容
本公开内容通过提供具有改善的抗病毒活性和抗癌活性的新脂质合成杂环调节剂解决了抗病毒治疗和抗癌治疗的缺陷。
在不同的方面，本公开内容提供了结构I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L-Ar是
Ar是
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4-6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4-6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4-6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；
其中所述化合物不是：
在不同的方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含结构I的任意化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在不同的方面，本公开内容提供了治疗受试者中以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的结构I的任意化合物。
在不同的方面，所述以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症是病毒感染或癌症。在不同的方面，所述病毒感染是丙型肝炎感染。在不同的方面，所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠癌。
在不同的方面，其中所述以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症是病毒感染，使用与一种或多种另外的抗病毒剂组合的结构I的任意化合物治疗所述病毒感染。在不同的方面，其中所述以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症是癌症，使用与一种或多种另外的癌症治疗剂组合的结构I的任意化合物治疗所述癌症。
具体实施方式
本公开内容通过提供新脂质合成杂环调节剂解决了治疗受试者中以FASN功能失调为特征的病症(诸如病毒感染,癌症和代谢障碍)的缺陷。
在某些方面，本公开内容提供了用于治疗病毒感染的组合物和方法。一般而言，用于治疗病毒感染的组合物和方法涉及脂肪酸合成途径的调节。脂肪酸合成途径参与宿主细胞中的病毒复制。本公开内容包括用于治疗与脂肪酸合成途径相互作用的病毒感染(诸如丙型肝炎)的方法。
在某些方面，本公开内容提供了用于治疗癌症的组合物和方法。脂肪酸合酶负责将丙二酰基辅酶A转化成长链脂肪酸，这是在脂肪酸生物合成中的早期反应。脂肪酸合酶在许多癌细胞中过表达。不受任何特定理论约束，假设脂肪酸合酶表达或脂肪酸合酶活性选择性的抑制会抑制癌细胞的增殖并诱导癌细胞的细胞死亡，而对正常细胞几乎没有毒性。
此外，本公开内容提供了用于调节由病毒靶向的宿主细胞靶标的化合物和方法。宿主细胞靶标的这种调节可以包括宿主细胞靶标的激活或抑制。因此，可以将调节脂肪酸合成途径的组分(诸如非病毒蛋白(例如，宿主细胞蛋白)的活性)的化合物用作抗病毒药学试剂。
定义
被称作单价化学部分的化学部分(例如，烷基、芳基等)也包括在结构上可允许的多价部分，如本领域技术人员所理解的。例如，“烷基”部分通常表示单价残基(例如，CH3CH2-)，在适当的情况下，“烷基”部分还可以表示二价残基(例如，-CH2CH2-，其等同于“亚烷基”基团)。类似地，在需要二价部分的情况下，本领域技术人员会理解，术语“芳基”表示对应的二价亚芳基。
所有原子应理解为具有用于键形成的其正常化合价数(例如，对于碳为4，对于N为3，对于O为2，以及对于S为2、4或6，取决于所述原子的氧化态)。有时可将部分定义为，例如，(A)aB，其中a为0或1。在这样的情况下，当a为0时，所述部分为B，而当a为1时，所述部分为AB。
当取代基可以在相同类型的原子或基团的数目方面变化时(例如，烷基可以是C1、C2、C3等)，重复的原子或基团的数目可以由范围(例如，Cl-C6烷基)表示，所述范围包括所述范围内的每种和每个数值以及任意的和所有的子范围。例如，C1-C3烷基包括Cl、C2、C3、Cl-2、Cl-3和C2-3烷基。
“烷酰基”表示具有低级烷基作为取代基的羰基。
“烷基氨基”表示被烷基取代的氨基。
“烷氧基”表示被如本文定义的烷基取代的O-原子，例如，甲氧基[-OCH3，C1烷氧基]。术语“C1-6烷氧基”包括C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基及其任何子范围。
“烷氧基羰基”表示具有烷氧基作为取代基的羰基。
“烷基碳酰氧基”表示基团-O-(C＝O)-烷基。
“烷基”、“烯基”和“炔基”表示任选地被取代的直链和支链脂族基团，其具有1-30个碳原子，或优选地1-15个碳原子，或更优选地1-6个碳原子。烷基的例子包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、异丁烯基、乙炔基和丙炔基。本文中使用的术语“杂烷基”预见到具有一个或多个杂原子的烷基。本文中使用的术语“卤代烷基”预见到具有一至三个卤素取代基的烷基。
“亚烷基”表示任选地被取代的二价残基，所述二价残基是含有指定数目的碳原子并且具有两个连接点的分支的或未分支的烃片段。一个例子是丙烯[-CH2CH2CH2-，C3亚烷基]。
“氨基”表示基团-NH2。
“芳基”表示具有至少一个含有共轭π电子体系的环的任选地被取代的芳族基团，并且包括碳环芳基和联芳基，它们都可以任选地被取代。苯基和萘基是优选的碳环芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示烷基取代的芳基。芳烷基的例子包括丁基苯基、丙基苯基、乙基苯基、甲基苯基、3,5-二甲基苯基、叔丁基苯基。
本文中使用的“氨甲酰基”预见到结构的基团
其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
“羰基”表示结构的基团。
“环烷基”表示任选地被取代的环，所述环可以是完全由碳原子形成的饱和的或不饱和的和单环、二环或三环。环烷基的一个例子是环戊烯基(C5H7–)，其为五碳(C5)不饱和环烷基。
“杂环”表示任选地被取代的5-7元环烷基环系，其含有1、2或3个选自N、O或S的可以相同或不同的杂原子且任选地含有一个双键。“杂环”也表示任选地被取代的4-8元环烷基环系，其含有1、2或3个选自N、O或S的可以相同或不同的杂原子且任选地含有一个双键
“卤素”表示氯、溴、氟或碘原子残基。术语“卤素”也预见到术语“卤代”或“卤化物”。
“杂原子”表示非碳原子，其中硼、氮、氧、硫和磷是优选的杂原子，其中氮、氧和硫是本公开内容的化合物中特别优选的杂原子。
“杂芳基”表示任选地被取代的具有1-9个碳原子的芳基，且剩余的原子是杂原子，并且包括描述于“Handbook of Chemistry and Physics,”第49版,1968,R.C.Weast,编辑；The Chemical Rubber Co.,Cleveland,Ohio中的那些杂环系。特别参见部分C，Rules forNaming Organic Compounds,B.Fundamental Heterocyclic Systems。合适的杂芳基包括噻吩基、吡咯基(pyrryl)、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
“任选地被取代的”部分可以被一至四个、或优选一至三个、或更优选一个或两个非氢取代基取代。除非另外指出，否则当取代基在碳上时，它选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯、磺酰胺和氨基，其全部未被进一步取代。除非另外指出，否则当取代基在碳上时，它也可以选自氧代。除非另外指出，否则当取代基在碳上时，它也可以选自烷基碳酰氧基，其未被进一步取代。除非另外指出，否则当取代基在碳上时，它也可以选自烷基氨基，其未被进一步取代。除非另外指出，否则当取代基在碳上时，它也可以选自C1-C12烯基和C1-C12炔基，其两者均未被进一步取代。除非另外指出，否则当取代基在氮上时，它选自C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺，其全部未被进一步取代。除非另外指出，否则当取代基在氮上时，它也可以选自C1-C12烯基和C1-C12炔基，其两者均未被进一步取代。
“氧代”表示＝O取代基。
本文中使用的术语“磺酰胺”预见到具有结构的基团，其中RN选自氢、-OH、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯和磺酰胺。
本文中使用的术语“磺酸酯”预见到具有结构的基团，其中RS选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基或C1-C10烷氧基羰基。
如本文中单独地或作为另一个基团的组成部分使用的“磺酰基”表示SO2基团。SO2部分任选地被取代。具体地，本文中使用的“磺酰基”预见到具有结构的基团，其中RM选自氢、C1-C12烷基、C1-C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基和烷氧基。
本公开内容的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。根据手性碳原子周围的取代基的构型，立体异构体被命名为(R)或(S)。本文使用的术语(R)和(S)是如在IUPAC 1974Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,(1976),45:13-30(特此通过引用并入)中定义的构型。本公开内容预见到各种立体异构体及其混合物，并且被明确地包括在本公开内容的范围内。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开内容的化合物的单一立体异构体可以如下制备：从含有不对称或手性中心的商购可得的起始原料合成，或制备外消旋混合物、随后进行本领域普通技术人员众所周知的拆分。通过以下举例说明这些拆分方法：(1)将对映异构体的混合物附接至手性助剂，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，并且从所述助剂释放光学纯产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
并且，本文中公开的以多种互变异构形式存在的部分包括被给定的互变异构结构涵盖的所有此类形式。
在公开的化合物中的单个原子可以是该元素的任何同位素。例如，氢可以呈氘的形式。
“药学上可接受的”是指，被联邦或州政府的管理机构批准或可被其批准，或者在美国药典或其它普遍公认的药典中列出，用于动物，且更具体地用于人类。它可以是不是生物上或在其它方面不希望的物质，即，所述物质可以施用给个体，而不会引起任何不希望的生物学效应或以有害的方式与包含它的组合物的任何组分相互作用。
术语化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并且具有母体化合物的期望药理学活性的盐。这样的盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。
根据本公开内容的“酸加成盐”由无机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或由有机酸形成，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡萄庚糖酸、4,4′-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸等。
当在母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代或与有机碱配位时，形成根据本公开内容的“碱加成盐”可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基还原葡糖胺、氨、环己胺、二环己胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式或其晶体形式，特别是溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并经常在结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体填装排列。多晶型物经常具有不同的X-射线衍射图样、红外波谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性能、稳定性和可溶性。多种因素诸如重结晶溶剂、结晶速率和贮存温度可以造成单晶形式占优势。
术语“治疗”包括给受试者施用本公开内容的化合物或试剂以防止或延迟、缓解、或阻止或抑制与脂肪酸合酶相关障碍有关的征状或病症的发展。
“治疗有效量”或“药学有效量”是指当施用给受试者时产生它的施用所要达到的效果的量。例如，当施用给受试者以抑制脂肪酸合酶活性时，“治疗有效量”足以抑制脂肪酸合酶活性。当施用给受试者用于治疗疾病时，“治疗有效量”足以实现该疾病的治疗。
除非有所指明，否则术语”受试者”或“患者”互换使用，且表示哺乳动物诸如人患者和非人灵长类动物以及实验动物诸如兔、大鼠和小鼠和其它动物。因此，本文中使用的术语”受试者”或“患者”是指可以给其施用本公开内容的化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本公开内容的一个示例性方面，为了鉴定根据本公开内容的方法治疗的受试者患者，采用被接受的筛选方法来确定与目标或疑似的疾病或病症相关的风险因素，或确定受试者中现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括例如常规后处理以确定与目标或疑似的疾病或病症相关的风险因素。这些和其它常规方法允许临床医师使用本公开内容的方法和制剂选择需要治疗的患者。
使用ChemDraw Ultra 12.0版(Cambridge Soft Corp.,Cambridge Mass)产生本公开内容的化合物的化学名称。
FASN途径调节剂
如上面所指出的，本公开内容提供了脂质合成的杂环调节剂和通过施用这类化合物和这类化合物与其它治疗剂的组合来治疗以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症(诸如病毒感染和癌症)的方法。
在一个方面，所述脂质合成的杂环调节剂是脂肪酸合成途径的抑制剂。下面描述了可以用在本公开内容的方法和组合物中的脂肪酸合成途径的抑制剂的例子。
在不同的方面，本公开内容提供了结构I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L-Ar是
Ar是
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4-6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4-6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4-6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；
其中所述化合物不是：
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中L-Ar是
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中L-Ar是
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中L-Ar是
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R3是H。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R1是-CN或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R1是-CN。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中每个R2是氢。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R21是C1-C4烷基。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R22是H或C1-C2烷基。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R24是任选地被一个或多个羟基或卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R24是任选地被一个或多个羟基取代的-O-(C1-C4烷基)。
在某些实施方案中，本公开内容提供了结构I的化合物，其中R25是-CH3。
化合物的合成
本文还描述了合成本公开内容的化合物的方法。可以根据下面提供的实施例合成本公开内容的化合物。本领域技术人员会认识到，通过使用本领域技术人员已知的方法对具体公开的方案进行修改，可以制备结构的其它化合物。
许多这样的技术是本领域众所周知的。但是，许多已知的技术详细说明在以下文献中：Compendium of Organic Synthetic Methods(第1卷,1971；第2卷,1974；第3卷,1977；第4卷,1980；第5卷,1984；和第6卷)，以及March in Advanced Organic Chemistry(1985)；Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy&Efficiency inModern Organic Chemistry.见第9卷(1993)；Advanced Organic Chemistry Part B:Reactions and Synthesis,第2版(1983)；Advanced Organic Chemistry,Reactions,Mechanisms,and Structure,第2版(1977)；Protecting Groups in Organic Synthesis,第2版；和Comprehensive Organic Transformations(1999)。
抗病毒治疗方法
在不同的方面，本公开内容提供了用于治疗受试者中病毒感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I的化合物。
在不同的方面，本公开内容提供了用于治疗病毒感染的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用本公开内容的化合物。
本公开内容预见到靶向宿主中的脂肪酸合成途径的任何病毒感染的治疗，尤其是通过调节脂肪酸合酶的活性。例如，本发明的方法可以用于治疗流感感染、腺病毒感染、呼吸道合胞体病毒感染、痘病毒感染、骨髓灰质炎感染、丙型肝炎感染、黄热病感染、登革热感染、鼻病毒感染等。在不同的方面，本公开内容提供了通过给所述受试者施用一种或多种本文中公开的化合物来治疗丙型肝炎感染的方法。
在不同的方面，本公开内容的化合物可以用于治疗动物受试者(诸如人)的感染。
在某些方面，本公开内容的化合物可以用于抑制宿主的呼吸道病毒。呼吸道病毒最通常通过空气传播的微滴或鼻分泌物传播，并且可以导致多种疾病。呼吸道病毒包括呼吸道合胞体病毒(RSV)、流感病毒、冠状病毒诸如SARS、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒(HRV)。
根据一个方面，本公开内容可以用于治疗HRV感染。鼻病毒属是细小RNA病毒科(Picornaviridae)的一个成员。该科内的属包括肠病毒属(Enterovirus)、鼻病毒属(Rhinovirus)、心病毒属(Cardiovirus)、口疮病毒属(Aphthovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、小RNA病毒(Parechovirus)、马鼻病毒属(Erbovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、捷申病毒属(Teschovirus)。人鼻病毒(HRV)包括感染人类且可以造成普通感冒的最常见病毒。HRV在自然界中是溶解性的。鼻病毒具有7.2kb至8.5kb长度的单链正义RNA基因组。这些基因组的5′端是病毒编码的蛋白，且象哺乳动物mRNA一样，还存在3′聚-A尾。病毒RNA的5′端UMP共价地连接至小病毒蛋白VPg(Paul AV,等人.Nature 1998,393(6682):280-284)。5′UTR含有两个结构元件。一个是在正链RNA合成中和在从翻译至复制的切换过程中涉及的5′-三叶草叶结构(Huang H,等人.Biochemistry 2001,40(27):8055-8064)。另一个是内核糖体进入位点(IRES)，其促进多蛋白的翻译。另外，在人肠道病毒(HEV)、HRV-A和HRV-B中已经鉴定出物种特异性的内部顺式作用复制元件(cre)(Gerber K,Wimmer E,Paul AV,J Virol 2001,75(22):10979-10990)。病毒颗粒本身没有包膜，且具有二十面体结构。鼻病毒在33-35℃之间的温度也最佳地生长。它们也对酸性环境敏感。
HRV病毒蛋白被转录为单一长多肽，其裂解成病毒结构蛋白和非结构蛋白。鼻病毒由含有四个病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4的衣壳组成(Rossmann M,等人.1985Nature 317(6033):145-53；Smith T,等人.1986,Science 233(4770):1286-93)。等轴核衣壳的直径为22-40nm。VP1、VP2和VP3形成蛋白质衣壳的主要部分。小得多的VP4蛋白具有更伸长的结构，且位于衣壳和RNA基因组的界面处。这些蛋白质中的每一种的60个复本组装成二十面体。靶向位于VP1-VP3的外部区域上的表位的人抗体在对HRV的免疫应答中起作用。
HRV具有两种一般传播模式：1)经由呼吸微滴的气溶胶，和2)从污染的表面，包括直接人与人接触。鼻病毒的主要进入途径是上呼吸道。此后，HRV结合至呼吸道上皮细胞上的ICAM-1(细胞间粘附分子1)，也被称作CD54(分化群54)受体。随着所述病毒复制和散播，感染的细胞释放趋化因子和细胞因子，它们又活化炎症介质。感染迅速地发生，其中鼻病毒在进入呼吸道的15分钟内附着于表面受体。在症状开始出现之前，潜伏期通常为8-10个小时。HRV是人类群体的所有年龄组的感染的最常见病因。复制经常局限于上呼吸道，从而导致自限性疾病，诸如普通感冒。但是，HRV感染还可以加重预先存在的气管障碍、侵入下呼吸道和导致严重并发症。
在另一个方面，本公开内容的化合物可以用于通过靶向病毒感染或复制所依赖的途径来治疗流感病毒的感染。流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)。此科还包括索戈托病毒(Thogoto virus)和佐立病毒(Dhoriviruses)。已知流感病毒的几种类型和亚型，其感染人类和其它物种。甲型流感病毒感染人类、禽类、猪、马、海豹和其它动物，但野生禽类是这些病毒的天然宿主。甲型流感病毒分成多种亚型，且基于病毒表面上的两种蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)进行命名。例如，“H7N2病毒”指示具有HA 7蛋白和NA 2蛋白的甲型流感亚型。类似地，“H5N1”病毒具有HA 5蛋白和NA 1蛋白。存在16种已知的HA亚型和9种已知的NA亚型。HA和NA蛋白的许多不同组合是可能的。目前仅一些甲型流感亚型(即，H1N1、H1N2和H3N2)在人群中普遍传播。其它亚型最常见于其它动物物种。例如，H7N7和H3N8病毒在马中引起疾病，且近来还证实H3N8在狗中引起疾病(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
靶向流感感染所涉及的宿主细胞蛋白的抗病毒剂可以用于保护高风险群体(医院机构、老年人护理院、免疫抑制的个体)且视个例而定。抗病毒剂的一种潜在用途是限制未来大范围流行病(无论由禽H5N1还是其它流感病毒株造成)的散播和严重程度。H5和H7亚型的禽甲型流感病毒(包括H5N1、H7N7和H7N3病毒)已经与高致病性相关联，并且这些病毒对人类的感染具有从轻度(H7N3、H7N7)至重度且致命的疾病(H7N7、H5N1)的范围。由感染低致病性病毒所致的人类疾病已有记载，包括极轻征状(例如，结膜炎)至流感样疾病。已感染人类的低致病性病毒的例子包括H7N7、H9N2和H7N2(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
乙型流感病毒经常见于人类中，但是也可以感染海豹。不同于甲型流感病毒，这些病毒并非根据亚型分类。乙型流感病毒可以在人类中引起发病和死亡，但是一般与严重程度低于甲型流感病毒的流行病有关。尽管乙型流感病毒可以引起人类流行病，但是它们尚未造成大范围流行病(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
丙型流感病毒在人类中引起轻度疾病，且不引起流行病或大范围流行病。这些病毒也可以感染狗和猪。这些病毒并非根据亚型分类(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
流感病毒在细胞表面受体特异性和细胞向性方面彼此不同，但是它们使用共同的进入途径。本公开内容的化合物有利地靶向多种病毒共同的途径，从而产生更宽的抗病毒活性。因此，还可以证明本发明化合物对使用类似途径的不相关病毒是有用的。例如，所述药剂可以保护气管上皮细胞免于除了流感病毒以外的许多不同病毒。
在某些方面，本公开内容的化合物可以用于治疗腺病毒的感染。大部分腺病毒通常引起呼吸道疾病；由腺病毒感染引起的呼吸道疾病的征状范围为从普通感冒综合征至肺炎、哮吼和支气管炎。具有受损的免疫系统的患者特别易患腺病毒感染的严重并发症。在第二次世界大战期间，在军队新兵中首次认知的急性呼吸系统疾病(ARD)可以在拥挤和应激的条件下由腺病毒感染引起。腺病毒是含有双链DNA的中等大小(90-100nm)的无包膜二十面体病毒。存在49种可以造成人类感染的免疫学上不同的类型(6个亚属：A至F)。腺病毒对化学制剂或物理制剂和不利pH条件是非常稳定的，从而允许在体外长期存活。一些腺病毒(诸如AD2和Ad5(物种C))使用网格蛋白介导的胞吞作用和巨胞饮进行感染性进入。其它腺病毒(诸如Ad3(物种B))使用动力蛋白依赖性的胞吞作用和巨胞饮进行感染性进入。
在某些方面，本公开内容的化合物可以用于治疗呼吸道合胞体病毒(RSV)的感染。RSV是在1岁以下的婴儿和儿童中的细支气管炎和肺炎的最常见病因。疾病最频繁地开始于发热、流鼻水、咳嗽和有时哮鸣。在他们的第一次RSV感染期间，25％至40％的婴儿和幼儿具有细支气管炎或肺炎的征象或征状，且0.5％至2％需要住院治疗。大部分儿童在8至15天内从疾病恢复。大多数住院治疗RSV感染的儿童是在6个月龄以下。RSV还造成在终生中的重复感染，经常与中度至重度感冒样征状有关；但是，严重下呼吸道疾病可以发生在任何年龄，特别是在老年人中，或在具有受损的心脏、肺或免疫系统的那些人中。RSV是负义包膜RNA病毒。病毒粒子的形状和大小(平均直径是在120-300nm之间)可以变化，在环境中是不稳定的(在环境表面上仅存活数小时)，且容易用肥皂和水和消毒剂灭活。
在某些方面，本公开内容的化合物可以用于治疗人副流感病毒(HPIV)的感染。HPIV作为幼儿中下呼吸道疾病的常见病因仅次于呼吸道合胞体病毒(RSV)。与RSV类似，HPIV可以造成在终生中的重复感染，经常表现为上呼吸道疾病(例如，感冒和/或咽喉痛)。HPIV还可以造成具有重复感染的严重下呼吸道疾病(例如，肺炎、支气管炎和细支气管炎)，特别是在老年人中，以及在具有受损的免疫系统的患者中。四种HPIV中的每一种具有不同的临床和流行病学特征。HPIV-1和HPIV-2的最独特的临床特征是哮吼(即，喉气管支气管炎)；HPIV-1是儿童哮吼的主要病因，而HPIV-2不常被检测到。HPIV-1和HPIV-2均可以造成其它上呼吸道和下呼吸道疾病。HPIV-3更经常与细支气管炎和肺炎有关。HPIV-4极少检测到，可能因为它不太可能造成严重疾病。HPIV的潜伏期通常为1-7天。HPIV是在其表面上具有融合物和血凝素-神经氨酸酶糖蛋白“刺突(spike)”的负义单链RNA病毒。存在四种按血清型分类的HPIV类型(1至4)和两种亚型(4a和4b)。病毒粒子的大小(平均直径在150-300nm之间)和形状可以变化，在环境中是不稳定的(在环境表面上存活数小时)，且容易用肥皂和水灭活。
在不同的方面，本公开内容的化合物可以用于治疗冠状病毒的感染。冠状病毒是属于冠状病毒科(Coronaviridae)的动物病毒属。冠状病毒是具有正义单链RNA基因组和螺旋对称性的有包膜病毒。冠状病毒的基因组尺寸在大约16-31千碱基的范围内，对于RNA病毒而言非常大。名称“冠状病毒”是源自拉丁语corona，意指王冠，因为该病毒包膜在电子显微术下好像具有小球形结构的特征环作为王冠。此形态实际上是由病毒的刺突包膜粒形成，所述刺突包膜粒是居住于病毒表面且决定宿主向性的蛋白。冠状病毒归属于网巢病毒目(Nidovirales)，因拉丁语nidus命名，意指巢，因为该目中的所有病毒在感染期间都产生亚基因组mRNA的3′同端归巢集合。有助于所有冠状病毒的总体结构的蛋白是刺突、包膜、膜和核衣壳。在SARS的特定情况下，S上的确定的受体结合结构域介导病毒向其细胞受体血管紧张素-转换酶2的连接。
在另一个实施方案中，与mTOR途径的调节异常有关的疾病状态是病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自疱疹病毒科(herpesviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自1和2型单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人疱疹病毒6(变体A和B)、人疱疹病毒7、人疱疹病毒8(卡波西氏肉瘤有关的疱疹病毒、KSHV)和猕猴疱疹病毒1(B病毒)的疱疹病毒科病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自人巨细胞病毒和单纯疱疹病毒-I的病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自副粘病毒科(paramyxoviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自呼吸道合胞体病毒(RSV)、腮腺炎、麻疹、人副流感病毒诸如3型副流感病毒(PIV3)、人变性肺病毒、亨德拉病毒(HeV)、尼帕病毒(NiV)和Cedar病毒的副粘病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自细小RNA病毒科(picornaviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自人鼻病毒16(HRV-16)、人肠道病毒、甲型肝炎病毒、柯萨奇病毒(包括A24型CA24v变体)、埃可病毒和脊髓灰质炎病毒的细小RNA病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自正粘病毒科(orthomyxoviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自禽流感(致病菌株(H5N1))和猪流感(包括丙型流感和作为H1N1、H1N2、H2N1、H3N1、H3N2和H2N3已知的甲型流感亚型)的正粘病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自逆转录病毒科(retroviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自人免疫缺陷病毒(HIV-1)的逆转录病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自乳头状瘤病毒科(papillomaviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自人乳头瘤病毒(HPV)的乳头状瘤病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自腺病毒科(adenoviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自人腺病毒(腺病毒血清型14)的腺病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自痘病毒科(poxviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自人正痘病毒属、猴痘病毒、天花(VARV)(包括天花(重型天花病毒)和类天花(轻型天花病毒))、牛痘(CPX)和牛痘(VACV或VV)病毒的痘病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自多瘤病毒科(polyomaviridae)的病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过造成病毒性出血热的病毒。在一个实施方案中，所述造成病毒性出血热的病毒选自沙粒病毒、纤丝病毒、布尼亚病毒和黄病毒，包括Bundibugyo病毒(BDBV)、苏丹病毒(SUDV)、森林病毒(TAFV)和埃博拉病毒(EBOV，以前的扎伊尔埃博拉病毒)、Marburg、Lassa、克里米亚-刚果、汉城病毒、拉沙热病毒、Lujo病毒和阿根廷出血热。在一个实施方案中，所述造成病毒性出血热的病毒是选自Chapare、Guanarito、Junin、Machupo、Sabia、汉坦病毒肾综合征出血热(HFRS)和汉坦病毒肺综合征(HPS)的南美洲出血热病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自黄病毒科(flaviviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自黄热病、蜱传脑炎病毒(TBEV)、科萨努尔森林病病毒、Omsk出血热病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)、西尼罗病毒的黄病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自披膜病毒科(togaviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自东方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、动物传染病的甲病毒属(切昆贡亚病毒、西门利克森林病毒复合物)和虫媒病毒的披膜病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自冠状病毒科(coronaviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自SARS-相关的冠状病毒(SARS-CoV)和MERS(中东呼吸综合征、MERS-CoV)的冠状病毒科病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是通过来自布尼安病毒科(bunyaviridae)的病毒。在一个实施方案中，所述病毒感染是通过选自裂谷热的布尼安病毒科病毒。
本公开内容预见到宿主中靶向脂肪酸合成途径的任何病毒感染的治疗，尤其是通过调节脂肪酸合酶的活性。例如，本发明方法可以用于治疗由以下病毒造成的感染：Abelson白血病病毒(Abelson leukemia virus)、Abelson鼠白血病病毒(Abelson murineleukemia virus)、Abelson氏病毒(Abelson′s virus)、急性喉气管支气管炎病毒、阿德莱德河病毒(Adelaide River virus)、腺相关病毒群、腺病毒、非洲马瘟病毒(African horsesickness virus)、非洲猪瘟病毒(African swine fever virus)、AIDS病毒、阿留申貂病细小病毒(Aleutian mink disease parvovirus)、α逆转录病毒(alpharetrovirus)、α病毒、ALV相关病毒、Amapari病毒(Amapari virus)、口疮病毒(Aphthovirus)、呼肠病毒(Aquareovirus)、虫媒病毒(Arbovirus)、虫媒病毒C、A群虫媒病毒、B群虫媒病毒、沙粒病毒(Arenavirus)群、阿根廷出血热病毒(Argentine hemorrhagic fever virus)、阿根廷出血热病毒、动脉病毒(Arterivirus)、星状病毒(Astrovirus)、Ateline疱疹病毒(Atelineherpesvirus)群、Aujezky氏病病毒(Aujezky′s disease virus)、奥拉病毒(奥拉病毒)、Ausduk病病毒(Ausduk disease virus)、澳洲蝙蝠狂犬病病毒(澳洲蝙蝠狂犬病病毒)、禽腺病毒、禽成红细胞增多病病毒、禽感染性支气管炎病毒、禽白血病病毒、禽白血病病毒、禽淋巴瘤病病毒、禽成髓细胞白血病病毒、禽副粘病毒、禽肺脑炎病毒、禽网状内皮组织增殖病病毒、禽肉瘤病毒、禽丙型逆转录病毒群、禽嗜肝DNA病毒(Avihepadnavirus)、禽痘病毒、B病毒、B19病毒、Babanki病毒(Babanki virus)、狒狒疱疹病毒(baboon herpesvirus)、杆状病毒、Barmah森林病毒(Barmah Forest virus)、贝巴鲁病毒(Bebaru virus)、Berrimah病毒(Berrimah 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virus)、疣病毒、WEE病毒、西尼罗病毒、西方马脑炎病毒、西方马脑脊髓炎病毒、沃达罗河病毒(Whataroa virus)、冬季呕吐病毒(Winter Vomiting Virus)、土拨鼠乙型肝炎病毒、卷毛猴肉瘤病毒、伤瘤病毒(wound tumor virus)、WRSV病毒、雅巴猴瘤病毒(Yaba monkeytumor virus)、雅巴病毒(Yaba virus)、亚塔痘病毒(Yatapoxvirus)、黄热病病毒和YugBogdanovac病毒(Yug Bogdanovac virus)。
抗癌活性
在不同的方面，本公开内容提供了用于治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I的化合物。在其它方面，可以将具有结构I的化合物用于制备治疗癌症所用的药物。
在某些方面，本公开内容提供了用于抑制受试者中的肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I的化合物。在其它方面，所述肿瘤可以源自乳房、肺、甲状腺、淋巴结、肾、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸(teste)、前列腺、骨、骨骼肌、骨髓、胃、食管、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝、平滑肌、脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织。
在另一个实施方案中，所述肿瘤是选自以下的癌症：乳腺癌；套细胞淋巴瘤(antlecell lymphoma)；肾细胞癌；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)；弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肉瘤；横纹肌肉瘤；卵巢癌；子宫内膜肿瘤；非小细胞肺癌(NSCLC)；小细胞、鳞状、大细胞和腺癌；肺癌；结肠癌；结肠直肠肿瘤；KRAS-突变的结肠直肠肿瘤；胃癌；肝细胞肿瘤；肝肿瘤；原发性黑素瘤；胰腺癌；前列腺癌；甲状腺癌；滤泡甲状腺癌；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤(hamaratomas)，血管肌脂瘤(angiomyelolipomas)，TSC-相关的和散发的淋巴管肌瘤病:Cowden氏病(多发性错构瘤综合征)；硬化性血管瘤；普-杰二氏综合征(PJS)；头颈癌；神经纤维瘤病；黄斑变性；黄斑水肿；髓样白血病；全身性狼疮；和自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)。
在某些方面，本公开内容提供了用于治疗受试者中的胰腺癌的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I的化合物。
在某些方面，本公开内容提供了用于治疗受试者中的结肠癌的方法，所述方法包括给需要这种治疗的受试者施用有效量的结构I的化合物。
快速增殖的癌细胞会激活脂肪酸合成途径以提供膜组装和氧化代谢所需的高水平的脂质(Flavin,R.等人(2010)Future Oncology.6(4):551-562)。Inhibitors of fattyacid synthesis have demonstrated in vivo activity in preclinical cancermodels.(Orita,H.等人(2007)Clinical Cancer Research.13(23):7139-7145和Puig,T.等人(2011)Breast Cancer Research,13(6):R131)。另外，脂肪酸合成会支持新血管形成，并且该途径的抑制剂在血管生成的体外模型中具有活性(Browne,C.D.,等人(2006)TheFASEB Journal,20(12):2027-2035)。
在代谢障碍中的效用
在不同的方面，本公开内容的化合物在代谢疾病的治疗中具有效用。已经证实FASN参与葡萄糖、脂质和胆固醇代谢的调节。除非以零脂肪饮食饲喂，否则具有肝特异性的FASN灭活的小鼠具有正常的生理机能，在该情况下它们形成低血糖症和脂肪肝，两者均用饮食脂肪逆转(Chakravarthy,M.V.,等人(2005)Cell Metabolism 1:309-322)。当用FASN的共价抑制剂(covealent inhibitor)平板霉素(platensimycin)治疗28天时，用高果糖饮食饲喂的Db/+小鼠表现出降低的肝甘油三酯水平和改善的胰岛素敏感性(Wu,M.等人(2011)PNAS 108(13):5378-5383)。在用平板霉素治疗之后，db/db小鼠中的环境葡萄糖水平也降低。这些结果证实：抑制FASN可以在糖尿病和相关代谢障碍的动物模型中产生治疗上相关的益处。因此，公开的FASN抑制剂可用于治疗这些系统中以失调为特征的障碍。在无限制的情况下，例子包括皮脂腺病和糖尿病。
药物组合物、制剂、施用途径和有效剂量
本文还提供了包含本公开内容的化合物的药物组合物。
在不同的方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含结构I的化合物中的任一种和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
可以将本公开内容的化合物作为药物组合物施用，所述药物组合物包括适合用于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻、局部、透皮贴剂、肺、阴道、栓剂或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、真皮内、腹膜内、皮下和静脉内)施用的那些或呈适合用于通过气雾化、吸入或吹入法施用的形式的那些。关于药物递送系统的一般信息可以参见Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999)。
在不同的方面，所述药物组合物包括载体和赋形剂(包括、但不限于缓冲剂、碳水化合物、甘露醇、蛋白、多肽或氨基酸(诸如甘氨酸)、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、助悬剂、增稠剂和/或防腐剂)，水，油(包括石油、动物、植物或合成来源的那些)诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，盐水溶液，水性右旋糖溶液和甘油溶液，矫味剂，着色剂，防粘剂和其它可接受的添加剂，佐剂或粘合剂，接近生理条件所需的其它药学上可接受的辅助物质诸如pH缓冲剂、张度调节剂、乳化剂、润湿剂等。赋形剂的例子包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、水稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。在另一个方面，所述药物组合物基本上不含有防腐剂。在另一个方面，所述药物组合物可以含有至少一种防腐剂。药物剂型的一般方法见于Ansel等人,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999))。应当认识到，尽管可以采用本领域普通技术人员已知的任何合适载体来施用本公开内容的药物组合物，但是载体的类型将根据施用模式而变化。
还可以使用众所周知的技术将化合物包封在脂质体内。还可以将可生物降解的微球用作本公开内容的药物组合物的载体。合适的可生物降解的微球公开在，例如，美国专利号4,897,268、5,075,109、5,928,647、5,811,128、5,820,883、5,853,763、5,814,344和5,942,252。
可以在脂质体或微球(或微粒)中施用化合物。用于制备施用给患者的脂质体和微球的方法是本领域技术人员众所周知的。美国专利号4,789,734(其内容特此通过引用并入)描述了将生物材料包封在脂质体中的方法。基本上，将材料溶解于水溶液中，添加适当的磷脂和脂质以及表面活性剂(如果需要的话)，并在必要时将所述材料透析或声处理。已知方法的综述提供在G.Gregoriadis,第14章,“Liposomes,”Drug Carriers in Biologyand Medicine,第2页.增补87-341(Academic Press,1979)。
由聚合物或蛋白质形成的微球是本领域技术人员众所周知的，并且可以被调整以通过胃肠道直接进入血流中。可替换地，可以掺入化合物并植入所述微球或微球的复合物用于在几天至几个月的时段内缓释。参见，例如，美国专利号4,906,474、4,925,673和3,625,214,和Jein,TIPS 19:155-157(1998)，其内容特此通过引用并入。
如本领域众所周知的，可以调节药物的浓度，缓冲溶液的pH和调节等渗性以与静脉内注射相容。
可以将本公开内容的化合物配制成本领域众所周知的在合适的媒介物中的无菌溶液或混悬液。所述药物组合物可以通过常规的众所周知的灭菌技术进行灭菌，或可以无菌过滤。得到的水溶液可以包装用于原样使用或低压冻干，所述低压冻干的制剂在施用之前与无菌溶液组合。合适的制剂和另外的载体描述于Remington The Science andPractice of Pharmacy(第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore MD)，其教导通过引用整体并入本文。
联合治疗
如上面所指出的，本公开内容提供了通过与其它治疗剂联合施用脂质合成的杂环调节剂来治疗以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症(诸如病毒感染和癌症)的方法。
可以与本公开内容的化合物一起共同施用的药剂的选择可以至少部分地取决于正在治疗的病症。在本公开内容的方法中具体使用的药剂包括例如对病毒感染具有治疗效果的任何药剂，包括例如用于治疗炎性病症的药物。例如，在HRV的治疗中，一种或多种常规抗炎药(诸如NSAID，例如，布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、酮洛芬或阿司匹林)可以与本公开内容的化合物一起施用。在流感的治疗中，一种或多种常规流感抗病毒剂(诸如金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦和奥司他韦)可以与本公开内容的化合物一起施用。在逆转录病毒感染(诸如HIV)的治疗中，一种或多种常规抗病毒剂诸如蛋白酶抑制剂(洛匹那韦/利托那韦(Kaletra)、茚地那韦(Crixivan)、利托那韦(Norvir)、奈非那韦(泛罗赛)、沙奎那韦硬凝胶胶囊剂(Invirase)、阿扎那韦(Reyataz)、氨普那韦(Agenerase)、呋山那韦(Telzir)、替拉那韦(Aptivus))、逆转录酶抑制剂包括非核苷和核苷/核苷酸抑制剂(AZT(齐多夫定、Retrovir)、ddI(去羟肌苷、Videx)、3TC(拉米夫定、Epivir)、d4T(司他夫定、Zerit)、阿巴卡韦(Ziagen)、FTC(恩曲他滨、Emtriva)、替诺福韦(Viread)、依法韦仑(Sustiva)和奈韦拉平(Viramune))、融合抑制剂T20(恩夫韦肽、Fuzeon)、整合酶抑制剂(MK-0518和GS-9137)和成熟抑制剂(PA-457(贝韦立马))可以与本公开内容的化合物一起施用。作为另一个例子，一种或多种补充剂(诸如维生素C、E或其它抗氧化剂)可以与本公开内容的化合物一起施用。
在某些方面，本公开内容的化合物可以与已知的癌症治疗剂联合施用。例如，所述化合物可以与以下治疗剂联合施用：紫杉醇(可作为泰素商购得到，Bristol-MyersSquibb)，多柔比星(也在商业名称阿霉素(Adriamycin)下已知)，长春新碱(在商业名称安可平、Vincasar PES和Vincrex下已知)，放线菌素D，六甲蜜胺，天门冬酰胺酶，博来霉素，白消安，卡巴他赛，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，柔红霉素，多西他赛，表柔比星，依托泊苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，伊达比星，异环磷酰胺，伊立替康，洛莫司汀，美法仑，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托蒽醌，奥沙利铂，丙卡巴肼，类固醇，链佐星，泰索帝，替莫唑胺(tamozolomide)，硫鸟嘌呤，塞替派，拓优得，托泊替康，曲奥舒凡，优福定(UFT)(尿嘧啶-替加氟(uracil-tegufur))，长春碱，长春地辛，靶向免疫调节剂(诸如PD-1、PDL-1和IDO1)的药剂，例如纳武单抗、pembrolizumab、MPDL3280A和MEDI4736；靶向DNA修复缺陷的药剂，例如奥拉帕利；靶向受体酪氨酸激酶(诸如EGFR、ERBB2、c-MET、VEGFR2和IGFR1)的药剂，例如厄洛替尼、奈昔木单抗、traztuzamab、pertuzamab、拉帕替尼、克唑替尼、卡博替尼、onartuamab、雷莫芦单抗或贝伐珠单抗；靶向激素受体(诸如雄激素和雌激素受体)的药剂，例如恩杂鲁胺、阿比特龙或他莫昔芬；靶向MAP激酶或PI3K-AKT途径的药剂，例如cobimetinib、威罗菲尼和依维莫司；Her2(ErbB2)途径阻滞剂诸如拉帕替尼、曲妥珠单抗和Kadyzla；mTOR阻滞剂诸如ralapogs(例如西罗莫司)；mTORC1/mTORC1抑制剂；血管生成或VEGFR途径阻滞剂诸如阿伐他汀、多吉美或索坦；芳香酶调节剂诸如exemtesane或femora；雄激素信号传递调节剂诸如恩杂鲁胺、比卡鲁胺；和B-RAF阻滞剂诸如Tafinlar或Zelboraf等。
包括施用本公开内容的化合物(脂肪酸合成途径抑制剂，例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与一种或多种其它治疗剂的组合的治疗方法可以包括不同摩尔比的两种治疗剂。例如，可以使用约99:1至约1:99的脂肪酸合成途径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与其它治疗剂的摩尔比。在所述方面的某些子集中，脂肪酸合成途径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与其它治疗剂的摩尔比范围选自约80:20至约20:80；约75:25至约25:75、约70:30至约30:70、约66:33至约33:66、约60:40至约40:60；约50:50；和约90:10至约10:90。在其它方面，脂肪酸合成途径抑制剂(例如，FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与其它治疗剂的摩尔比可以是约1:9，且在另一个方面，可以是约1:1。可以将两种治疗剂一起配制在相同剂量单位中，例如，在一个乳膏剂、栓剂、片剂、胶囊剂或要溶解在饮料中的粉末包中，或可以将每种治疗剂配制在单独的剂量单位中，例如，两个乳膏剂、栓剂、片剂、两个胶囊剂、一个片剂和一份用于溶解所述片剂的液体、一个气溶胶喷雾器、一包粉末和一份用于溶解所述粉末的液体等。
实施例
实施例1
本公开内容的化合物的合成
概述：描述的所有反应和操作在良好通风的通风橱中进行。在加压或减压下进行的操作和反应在防爆屏障后面进行。缩写：ACN，乙腈；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮二异丁腈；BF3-Et2O，三氟化硼二乙基乙醚络合物；(Boc)2O，二碳酸二叔丁酯；BuLi，丁基锂；CDI，1,1′-羰基二咪唑；DBU，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE，1,2-二氯乙烷；DCM，二氯甲烷(dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)；DIEA，N,N-二异丙基乙胺；DMA，N,N-二甲基乙酰胺；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DME，1,2-二甲氧基乙烷；DMEDA-N,N'-二甲基乙二胺；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；DPPP,1,3-双(二苯基膦基)丙烷；EDC，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；HATU，2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HBTU，O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(aminium)六氟磷酸盐；HMPA，六甲基磷酰胺；HOAc，乙酸；HOBT，1-羟基苯并三唑；LDA，二异丙基氨基锂；m-CPBA，3-氯过苯甲酸；MeOH，甲醇；MsCl，甲磺酰氯；MsOH，甲磺酸；NaHMDS，六甲基二硅基氮烷钠，NBS，N-溴琥珀酰亚胺；NCS，N-氯琥珀酰亚胺；NIS，N-碘琥珀酰亚胺；Pd(dppf)Cl2，[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)；PE，石油醚；PPA，多磷酸；PTAT，苯基三甲基三溴化铵；PTSA，对甲苯磺酸；Py，吡啶；Pyr，吡啶；TBAF，四丁基氟化铵；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；TFAA，三氟乙酸酐；THF，四氢呋喃；TMSCl，三甲基氯硅烷；TMSCN，三甲基氰硅烷；TsOH，对甲苯磺酸。
单甲基酯中间体的合成
步骤1.在用氮气惰性气氛净化和维持的3000-mL 3-颈圆底烧瓶中，放入3-溴-4-甲基苯甲酸(100g,465mmol,1.00当量)在四氢呋喃(1500mL)中的溶液。在-78℃向其逐滴加入n-BuLi(2.5M在THF中的溶液)(411mL,1023mmol,2.20当量)并搅拌30min。在-78℃向反应物中加入N,N-二甲基甲酰胺(101g,1.38mol,3.00当量)。将得到的溶液在液氮浴中在-78℃搅拌30min，然后用1000mL水淬灭。将水层用1000mL乙酸乙酯洗涤，并将溶液的pH值用6N氯化氢调至3-4。将固体通过过滤进行收集并在烘箱中干燥。这产生45g(59％)作为黄色固体的3-甲酰基-4-甲基苯甲酸。
步骤2.在用氮气惰性气氛净化和维持的2000-mL圆底烧瓶中，放入3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(40g,243.67mmol,1.00当量)在THF(1000mL)中的溶液。在0℃向其逐滴加入溴(乙基)镁(244mL,3N在乙醚中，3.00当量)。将得到的溶液在20℃搅拌2-3h，然后用500mL NH4Cl(饱和)淬灭。将溶液的pH值用氯化氢(6mol/L)调至4-5。将水相用2x500mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。这产生50g(粗制的)作为黄色固体的3-(1-羟丙基)-4-甲基苯甲酸。
步骤3.在2000-mL圆底烧瓶中，放入3-(1-羟丙基)-4-甲基苯甲酸(50g(粗制的),1.00当量)在二氯甲烷(1000mL)中的溶液、Dess-Martin(131g,309.28mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌2h，然后用500mL 2M Na2S2O3(水溶液)淬灭。将固体滤出，将水相用2x500mL乙酸乙酯萃取并在真空下浓缩。这产生45g(粗制的)作为黄色固体的4-甲基-3-丙酰基苯甲酸。
步骤4.在用氮气惰性气氛净化和维持的2000-mL圆底烧瓶中，放入4-甲基-3-丙酰基苯甲酸(45g(粗制的),1.00当量)在甲醇(1000mL)中的溶液。向其逐滴加入硫酸(45.9g,468.4mmol,2.00当量)。将得到的溶液在油浴中在80℃搅拌4h，然后在真空下浓缩。将反应物用500mL水/冰淬灭。将水相用2x500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1x200mL碳酸氢钠(饱和)、2x200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。用乙酸乙酯/石油醚(1/50)将残余物施加到硅胶柱上。这产生22g(46％)作为浅黄色固体的4-甲基-3-丙酰基苯甲酸甲酯。
步骤5.在0℃向4-甲基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(5.0g,24.24mmol,1.00当量)在碳酸二甲酯(70mL)中的溶液中分份加入氢化钠(60％)(1.5g,62.50mmol,1.50当量)，并在氮气下在90℃搅拌2.0h。然后将反应物用50mL NH4Cl(饱和)淬灭，并用3x100mL乙酸乙酯萃取。将有机相用2x100mL盐水洗涤和经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到6.8g(粗制的)作为黄色油的3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
步骤6.向3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基)-4-甲基苯甲酸甲酯(3.3g,12.49mmol,1.00当量)在乙醇(30mL)中的溶液中加入NH2NH2.H2O(98％)(1.33g,26.66mmol,2.00当量)。将得到的溶液回流搅拌4.0h，然后在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(50/1-40/1)作为洗脱液，得到1.8g(59％)作为浅黄色固体的4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。
化合物1的合成
步骤1.向丙酸甲酯(30g,340.50mmol,1.00当量)在甲酸甲酯(60mL)中的溶液中加入甲氧基钠(22.1g,409.08mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌过夜。将残余物施加到硅胶柱上，用EtOAc:MeOH(10:1)作为洗脱液，得到3g(8％)作为黄色油的2-甲基-3-氧代丙酸甲酯。
步骤2.向2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(5g,43.06mmol,1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液中加入盐酸肼(3.52g,51.38mmol,1.20当量)。将得到的溶液在60℃搅拌3h，然后在真空下浓缩。将溶液的pH值用10％碳酸氢钠(水溶液)调至8。将水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用3x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)作为洗脱液，得到1.56g(32％)作为黄色固体的3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑。
步骤3.向5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑(1.56g,13.91mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入NIS(3.76g,16.71mmol,1.20当量)。将得到的溶液在50℃搅拌过夜，然后用10mL水淬灭。将水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:8)作为洗脱液，得到1.54g(47％)作为黄色固体的3-碘-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑。
步骤4.向2,4-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.25g,7.75mmol,1.00当量)在二噁烷(25mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(530mg,0.10当量)、3-碘-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑(1.54g,6.47mmol,1.20当量)和K2CO3(2mol/L)(16.2mL,5.00当量)。将得到的溶液在氮气下在80℃搅拌过夜，然后用10mL水淬灭。将水相用3x40mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:3)作为洗脱液，得到1.8g(85％)作为棕色油的5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。
步骤5.向5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(1.8g,6.56mmol,1.00当量)在甲醇(20mL)中的溶液中加入氢氧化钠(1.31g,32.75mmol,5.00当量)在水(10mL)中的溶液。将得到的溶液在60℃搅拌1h。将得到的混合物在真空下浓缩，并将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至5。将固体通过过滤进行收集。这产生1.2g(70％)作为灰白色固体的5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸。
步骤6.向5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯甲酸(500mg,1.92mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入EDC.HCl(738.5mg,3.85mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(469.2mg,3.84mmol,2.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(447.7mg,2.30mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌过夜，然后用10mL水淬灭。将水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯作为洗脱液，得到237.3mg(31％)作为白色固体的4-(1-[[5-(3-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲基苯基]羰基]氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物1)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+401.H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.768-7.748(2H,m),7.592-7.572(2H,m),7.300(1H,s),7.228(1H,s),4.661-4.616(1H,m),4.495-4.439(1H,m),4.250-4.210(1H,m),4.133-4.031(2H,m),3.933(3H,s),2.444(3H,s),2.244(3H,s),1.793(3H,s)。
化合物2的合成
步骤1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(40g,163mmol,1.00当量)在DMA(800mL)中的溶液中加入碳酸钾(112g,813mmol,5.00当量)和2-溴乙烷-1-醇(141g,1138mmol,7.00当量)。将混合物在25℃搅拌4h，然后用1000mL H2O稀释。将水相用5x1000mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x1000mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:1)作为洗脱液，得到30g(64％)作为浅黄色油的3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
步骤2.向3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(30g,103mmol,1.00当量)在甲醇(500mL)中的溶液中加入氢氧化钠(41g,1025mmol,10.0当量)在水(300mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。将得到的混合物在真空下浓缩，并将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至4-5。将固体通过过滤进行收集。这产生20g(71％)作为浅黄色固体的3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
步骤3.向3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(20.0g,72.5mmol,1.00当量)在DCM(500mL)中的溶液中加入EDCI(16.7g,87.0mmol,1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(1.77g,14.5mmol,0.20当量)、DIEA(23.4g,181mmol,2.50当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(15.5g,79.7mmol,1.10当量)。将得到的溶液在室温搅拌过夜。将得到的溶液用500mL H2O稀释。将得到的溶液用3x500mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x500mL NH4Cl(饱和)、2x500mL盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(50/1-30/1)作为洗脱液，得到21.0g(67％)作为白色固体的4-(1-(3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物2)。
化合物3的合成
步骤1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(300.0mg,1.22mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入K2CO3(841.5mg,6.10mmol,5当量)和1-溴-2-甲氧基乙烷(1.178g,8.54mmol,7当量)。将得到的溶液在室温搅拌4h。将得到的溶液用20mL H2O稀释，并用3x50mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将粗产物(300mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Sunfire Prep C18OBD柱，19*150mm 5um 10nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和ACN(30.0％ACN在8min内升至65.0％，在1min内升至95.0％，在1min内降至30.0％)的水；检测器,waters2489 254和220nm。这产生130.0mg(35％)作为浅黄色油的3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
步骤2.向3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(130.0mg,0.43mmol,1.00当量)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(171.0mg,4.28mmol,10.00当量)在水(5mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌2h。将混合物在真空下浓缩，并将得到的溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至5。将固体通过过滤进行收集。这产生105.0mg(85％)作为白色固体的3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
步骤3.向3-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(100.0mg,0.34mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(80.3mg,0.41mmol,1.20当量)、EDCI(132.4mg,0.69mmol,2.00当量)和4-二甲基氨基吡啶(84.1mg,0.69mmol,2.00当量)。将混合物在室温搅拌2h。将得到的溶液用20mL H2O稀释，并用3x50mL乙酸乙酯萃取，然后将有机层合并，并经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Sunfire Prep C18OBD柱，19*150mm 5um 10nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和ACN(35.0％ACN在8min内升至65.0％，在1min内升至95.0％，在1min内降至35.0％)的水；检测器,waters2489 254和220nm。这产生102.1mg(69％)作为白色固体的4-[1-([3-[1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-4-甲基苯基]羰基)氮杂环丁烷-3-基]苄腈(化合物3)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+431.H-NMR:(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.64-7.56(3H,m),7.49-7.45(3H,m),7.34(1H,d,J＝8.1Hz),4.75-4.68(2H,m),4.55-4.49(1H,m),4.36-3.92(5H,m),3.82-3.56(2H,m),3.20(3H,m),2.18(3H,s),1.70(3H,s)。
化合物4的合成
步骤1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(600mg,2.44mmol,1.00当量)在DMA(20mL)中的溶液中加入1-溴-2-乙氧基乙烷(2.60g,17.1mmol,7当量)和碳酸钾(1.68g,12.2mmol,5当量)。将得到的溶液在25℃搅拌4h，然后用50mL H2O稀释。将水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将粗产物(600mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Sunfire Prep C18OBD柱，19*150mm 5um 10nm；流动相，含有0.05％TFA和ACN(35.0％ACN在9min内升至75.0％，在1min内升至95.0％，在1min内降至35.0％)的水；检测器,waters2489 254和220nm。这产生320mg(41％)作为白色固体的3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
步骤2.向3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(350mg,1.10mmol,1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(440mg,11.00mmol,10.00当量)在水(5mL)中的溶液。将得到的溶液在25℃搅拌2.0h。将混合物在真空下浓缩，并将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至5.0。将固体通过过滤进行收集。这产生300mg(90％)作为白色固体的3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
步骤3.向3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(200mg,0.66mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(253mg,1.32mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(12mg,0.10mmol,0.15当量)、DIEA(254mg,1.97mmol,3.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(153mg,0.79mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌3h，然后用30mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Sunfire Prep C18OBD柱，19*150mm 5um 10nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和ACN(25.0％ACN在8min内升至75.0％)的水；检测器,Waters 2489 254和220nm。这产生142.1mg(49％)作为白色固体的4-(1-(3-(3-(2-乙氧基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物4)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+445.H-NMR:(300Hz,CD3OD,ppm):δ7.74(2H,m),7.76(1H,d,J＝8.4Hz),7.75(3H,m),7.74(1H,d,J＝8.1Hz),4.83(1H,m),4.43(1H,m),4.33(1H,m),4.23(2H,m),4.15(1H,m),4.06(1H,m),3.82(2H,m),3.62(2H,m),2.31(3H,s),1.83(3H,s),1.24(3H,t)。
化合物5的合成
步骤1.在0-5℃向2,4-二甲基-5-丙酰基苯甲酸甲酯(400mg,1.82mmol,1.00当量)在碳酸二甲酯(5mL)中的溶液中分份加入氢化钠(290mg,7.25mmol,4.00当量，60％)。将得到的溶液在80℃搅拌2h，然后用2mL水淬灭。将得到的溶液用20mL乙酸乙酯稀释，然后用2x10mL盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。这产生400mg(粗制的)作为棕色油的5-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。
步骤2.向5-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基)-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(1g,3.59mmol,1.00当量)在乙醇(20mL)中的溶液中加入水合肼(720mg,14.38mmol,4.00当量)。将得到的溶液在油浴中在80℃搅拌3h。除去一些溶剂以后，将沉淀的固体通过过滤进行收集，得到700mg(75％)作为黄色固体的2,4-二甲基-5-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。
步骤3.向2,4-二甲基-5-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(700mg,2.69mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(483mg,3.49mmol,1.30当量)和2-溴乙烷-1-醇(434mg,3.47mmol,1.30当量)。将得到的溶液在室温搅拌一夜，然后用50mL EA稀释，并用3x20mL盐水洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)作为洗脱液，得到300mg(粗制的)产物。将粗产物(300mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，XSelect CSHPrep C18OBD柱，19*150mm 5um 13nm；流动相，含有10mmolNH4HCO3和ACN(20.0％ACN在8min内升高至61.0％)的水；检测器,Waters 2489 254和220nm。这产生130mg(16％)作为白色固体的5-[1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2,4-二甲基苯甲酸甲酯。
步骤4.向5-[1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2,4-二甲基苯甲酸甲酯(120mg,0.39mmol,1.00当量)在甲醇(6mL)中的溶液中加入氢氧化钠(47mg,1.18mmol,3.00当量)在水(3mL)中的溶液。将得到的溶液在50℃搅拌4h，然后在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢(6mol/L)调至3-4。将得到的溶液用20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。这产生100mg(87％)作为白色固体的5-[1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2,4-二甲基苯甲酸。
步骤5.在100-mL圆底烧瓶中，放入5-[1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2,4-二甲基苯甲酸(114mg,0.39mmol,1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。然后，将EDCI(149mg,1.01mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(96mg,0.79mmol,2.00当量)、DIEA(152mg,1.18mmol,3.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(92mg,0.47mmol,1.20当量)加入反应物中。将得到的溶液在室温搅拌一夜。将得到的溶液用20mL乙酸乙酯稀释。将得到的混合物用2x10mL盐水洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。用二氯甲烷/甲醇(20:1)将残余物施加到硅胶柱上。这产生100mg(59％)作为白色固体的4-[1-([5-[1-(2-羟基乙基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]-2,4-二甲基苯基]羰基)氮杂环丁烷-3-基]苄腈(化合物5)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+431.H-NMR:(300MHz,CD3OD,ppm):7.768-7.740(2H,d,J＝8.4Hz),7.591-7.563(2H,d,J＝8.4Hz),7.295-7.225(2H,d,J＝21),4.664-4.603(1H,m),4.499-4.424(1H,m),4.283-4.196(3H,m),4.112-4.011(2H,m),3.911-3.879(2H,t),2.438(3H,s),2.239(3H,s),1.825(3H,s)。
化合物6的合成
步骤1.在用氮气惰性气氛净化和维持的250-mL圆底烧瓶中，放入4-乙基-3-碘苯甲酸(10g,36.22mmol,1.00当量)、乙二醇二甲基醚(130mL)、PPh3(1.97g,7.51mmol,0.20当量)、Pd(PPh3)2Cl2(5.29g,7.54mmol,0.20当量)。这之后在0℃逐滴加入Et2AlCl(2mol/L在甲苯中的溶液)(56.5mL,113mmol,3.00当量)。使温度逐渐升高至室温。然后，将溶液转移至250-mL压力罐反应器。向其中引入CO(g)(40atm)。将得到的溶液在一氧化碳气氛下在80℃搅拌一夜。然后将反应物用150mL水淬灭。将固体通过过滤进行除去，并将滤液在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至2-3。将水相用3x60mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x60mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:6)作为洗脱液，得到4.6g(62％)作为红色油的4-乙基-3-丙酰基苯甲酸。
步骤2.在搅拌下在室温向4-乙基-3-丙酰基苯甲酸(7.6g,36.85mmol,1.00当量)在甲醇(80mL)中的溶液中逐滴加入硫酸(7.23g,73.72mmol,2.00当量)。将得到的溶液在80℃搅拌一夜，然后在真空下浓缩。将反应物用100mL水/冰淬灭。将水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x30mL碳酸氢钠(饱和)和1x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:250)作为洗脱液，得到6.17g(76％)作为棕色油的4-乙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯。
步骤3.在0℃向4-乙基-3-丙酰基苯甲酸甲酯(6.12g,27.78mmol,1.00当量)在碳酸二甲酯(70mL)中的溶液中分份加入氢化钠(4.49g,112.25mmol,4.00当量，60％)。将得到的溶液在80℃搅拌1h，然后用70mL水/冰淬灭。将水相用2x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:25)作为洗脱液，得到3.4g(44％)作为黄色油的4-乙基-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基)苯甲酸甲酯。
步骤4.向4-乙基-3-(3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙酰基)苯甲酸甲酯(700mg,2.52mmol,1.00当量)在乙醇(8mL)中的溶液中加入NH2NH2 .H2O(504mg,10.08mmol,4.00当量)。将得到的溶液在80℃搅拌3h，然后在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(4:1)作为洗脱液，得到314mg(48％)作为黄色固体的4-乙基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯。
步骤5.向4-乙基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(314mg,1.21mmol,1.00当量)在N,N-二甲基甲酰胺(5g,68.41mmol,56.71当量)中的溶液中加入碳酸钾(217mg,1.57mmol,1.30当量)和2-溴乙烷-1-醇(225mg,1.80mmol,1.50当量)。将得到的溶液在室温搅拌一夜，然后用30mL乙酸乙酯稀释。将有机层用1x10mL水和2x10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(7:5)作为洗脱液。将粗产物通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)纯化：柱，Sunfire Prep C18OBD柱，19*150mm 5um 10nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和ACN(20.0％ACN在8min内升至63.0％)的水；检测器,Waters 2489 254和220nm。这产生40mg(10％)作为白色固体的4-乙基-3-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]苯甲酸甲酯。
步骤6.向4-乙基-3-[3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯(70mg,0.23mmol,1.00当量)在甲醇(1mL)中的溶液中加入氢氧化钠(37mg,0.93mmol,4.00当量)在水(0.5mL)中的溶液。将得到的溶液在70℃搅拌1h，然后在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至2。将得到的混合物在真空下浓缩。这产生120mg(粗制的)作为黄色固体的4-乙基-3-[1-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基]苯甲酸。
步骤7.在25-mL圆底烧瓶中，放入4-乙基-3-[3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(170mg,0.59mmol,1.00当量)在DMA(3mL)中的溶液。将EDC.HCl(225mg,1.17mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(143mg,1.17mmol,2.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(227mg,1.17mmol,2.00当量)加入反应物中。将得到的溶液在室温搅拌一夜，然后用10mL乙酸乙酯稀释。将有机层用2x10mL水和1x10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将粗产物通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)纯化：柱，Xbridge Prep Shield RP18OBD柱，19*150mm 5um13nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和ACN(20.0％ACN在8min内升至52.0％)的水；检测器，Waters 2489 254和220nm。这产生45.1mg(18％)作为白色固体的4-[1-([4-乙基-3-[3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]苯基]羰基)氮杂环丁烷-3-基]苄腈(化合物6)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+431.H-NMR:(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.762-7.720(3H,m),7.608-7.485(4H,m),4.96-4.91(1H,m),4.665-4.605(1H,t),4.459(1H,m),4.287-4.193(3H,m),4.138-4.057(1H,m),3.909-3.877(2H,t),2.673-2.597(2H,m),1.815(3H,s),1.122-1.071(3H,t)。
化合物7的合成
步骤1.向(4-乙氧基苯基)硼酸(150g,903.71mmol,2.00equiv)在i-丙醇(1.5L)中的溶液中，逐滴加入NiI2(14.1g,45.19mmol,0.10当量)、(1R,2R)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(6.82g,44.98mmol,0.10当量)和NaHMDS(2M在THF中的溶液)(451.8mL,902.00mmol,2.00当量)，然后加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(127.9g,451.77mmol,1.00当量)。将得到的溶液在氮气下在80℃搅拌3h，并在真空下浓缩，然后用1L水稀释。将水相用2x1000mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x500mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱液，得到48g(38％)作为黄色油的3-(4-乙氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2.向3-(4-乙氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(48g,173.06mmol,1.00当量)在二噁烷(300mL)中的溶液中加入4N氯化氢(150mL)。将得到的溶液在60℃搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物用1x500mL EtOAc/ACN(10:1)洗涤，得到30g(81％)作为白色固体的3-(4-乙氧基苯基)氮杂环丁烷盐酸盐。
步骤3.向3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(300mg,1.09mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(417mg,2.18mmol,2.00当量)、DIEA(420mg,3.25mmol,3.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(26mg,0.21mmol,0.20当量)和3-(4-乙氧基苯基)氮杂环丁烷盐酸盐(278mg,1.30mmol,1.20当量)。将得到的溶液在40℃搅拌1.5h，然后用20mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Xbridge Prep Shield RP18OBD柱，19*150mm 5um 13nm；流动相，含有0.05％TFA和MeCN(33.0％MeCN在8min内升至46.0％)的水；检测器，Waters 2489 254和220nm。这产生68.6mg(15％)作为白色固体的(3-(4-乙氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基)(3-(3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯基)甲酮(化合物7)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+436.H-NMR:(300Hz,CD3OD,ppm):δ7.69(1H,m),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.44(1H,d,8.7Hz),7.31(2H,m),6.92(2H,m),4.87(1H,m),4.77(1H,m),4.37(1H,m),4.27(2H,m),4.17(1H,m),4.02(2H,m),3.55(3H,m),2.30(3H,s),1.84(3H,s),1.38(3H,t)。
化合物8的合成
步骤1.向[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]硼酸(9.0g,50.00mmol,2.00当量)在i-丙醇(150mL)中的溶液中逐滴加入NiI2(1.6g,5.13mmol,0.20当量)、(1R,2R)-2-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(760mg,5.01mmol,0.20当量)和NaHMDS(2M在THF中的溶液)(25mL,50.00mmol,2.00当量)，然后加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(7.1g,25.08mmol,1.00当量)。将得到的溶液在氮气下在80℃搅拌2h，并在真空下浓缩，然后用100mL水稀释。将水相用2x100mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20)作为洗脱液，得到2g(27％)作为黄色固体的3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
步骤2.向3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(250mg,0.86mmol,1.00当量)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入4N氯化氢(5mL)。将得到的溶液在60℃搅拌2h，然后在真空下浓缩。将残余物用1x50mL EtOAc洗涤，得到150mg(77％)作为白色固体的3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]氮杂环丁烷盐酸盐。
步骤3.向3-[3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基-1H-吡唑-5-基]-4-甲基苯甲酸(300mg,1.09mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(417mg,2.18mmol,2.00当量)、DIEA(420mg,3.25mmol,3.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(25mg,0.20mmol,0.20当量)和3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]氮杂环丁烷盐酸盐(275mg,1.21mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌过夜，然后用30mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用3x30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。将粗产物(200mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Xbridge Prep Shield RP18OBD柱，19*150mm 5um 13nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和MeCN(37.0％MeCN在8min内升至52.0％)的水；检测器,Waters 2489 254和220nm。这产生104.8mg(21％)作为白色固体的2-([4-甲基-5-[2-甲基-5-([3-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]氮杂环丁烷-1-基]羰基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氧基)乙烷-1-醇(化合物8)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+450.H-NMR:(300Hz,CD3OD,ppm):δ7.67(1H,m),7.56(1H,d,J＝8.4Hz),7.46(1H,d,8.1Hz),7.29(2H,m),6.91(2H,m),4.76(1H,m),4.64(2H,m),4.36(1H,m),4.27(2H,m),4.17(1H,m),3.96(3H,m),2.29(3H,s),1.84(3H,s),1.31(6H,d)。
化合物9的合成
步骤1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(500mg,2.03mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.4g,10.13mmol,5.00当量)、三氟甲磺酸-2,2,2-三氟乙酯(1.4g,6.03mmol,3.00当量)。将得到的溶液在25℃搅拌3h，然后用30mL H2O稀释。将水相用4x30mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:15)作为洗脱液，得到380mg(57％)作为白色固体的4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯。
步骤2.向4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯(300mg,0.91mmol,1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(183mg,4.58mmol,5.00当量)在H2O(5mL)中的溶液。将得到的溶液在25℃搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至5。将固体通过过滤进行收集。这产生240mg(84％)作为白色固体的4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸。
步骤3.向4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(250mg,0.80mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(305mg,1.59mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(15mg,0.12mmol,0.15当量)、DIEA(308mg,2.38mmol,3.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(185mg,0.95mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌2.5h，然后用20mL NH4Cl(饱和)淬灭。将水相用4x20mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。将粗产物(300mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-020)进行纯化：柱，Xbridge Prep BEH130C18柱，19*100mm 5um 13nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和MeCN(45.0％MeCN在8min内升至70.0％)的水；检测器,Waters2489 254和220nm。这产生195.4mg(54％)作为白色固体的4-[1-([4-甲基-3-[4-甲基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基]羰基)氮杂环丁烷-3-基]苄腈(化合物9)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+455.H-NMR:(300Hz,CD3OD,ppm):δ7.69(3H,m),7.56(3H,d,J＝8.1Hz),7.43(1H,d,8.1Hz),4.75(4H,m),4.18(1H,m),4.15(2H,m),2.25(3H,m),1.80(3H,m)。
化合物10的合成
步骤1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(500mg,2.03mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.4g,10.13mmol,5.00当量)和溴乙烷(2.0g,18.35mmol,7.00当量)。将得到的溶液在25℃搅拌5h，然后用20mL水淬灭。将水相用5x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:2)作为洗脱液，得到150mg(27％)作为黄色油的3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
步骤2.向3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(150mg,0.55mmol,1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(219mg,5.47mmol,10.00当量)在水(5mL)中的溶液。将得到的溶液在25℃搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至5。将固体通过过滤进行收集。这产生90mg(63％)作为白色固体的3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸。
步骤3.向3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯甲酸(90mg,0.35mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(133mg,0.69mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(84.5mg,0.69mmol,2.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(80.6mg,0.41mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌6h，然后用20mL水淬灭。将水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x30mL NH4Cl(饱和)和2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将粗产物(100mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-006)进行纯化：柱，Xbridge Prep C18OBD柱，19*150mm 5um 13nm；流动相，含有10mmolNH4HCO3和ACN(39.0％ACN在8min内升至57.0％)的水；检测器,Waters 2489 254和220nm。这产生81.5mg(59％)作为白色固体的4-(1-[[3-(3-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基苯基]羰基]氮杂环丁烷-3-基)苄腈(化合物10)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+401.H-NMR:(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.79(2H,m),7.71(1H,m),7.60(3H,m),7.46(1H,d,J＝8.1),4.82(1H,m),4.65(1H,m),4.46(1H,m),4.25(3H,m),4.10(1H,m),2.30(3H,s),2.00(3H,s),1.40(3H,m)。
化合物11的合成
步骤1.向4-甲基-3-(4-甲基-5-氧代-2,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯甲酸甲酯(500mg,2.03mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入K2CO3(1.4g,10.06mmol,5.00当量)和2-碘丙烷(2.4g,14.12mmol,7.00当量)。将得到的溶液在25℃搅拌3h，然后用20mL水淬灭。将水相用5x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用2x100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:2)作为洗脱液，得到500mg(85％)作为黄色油的4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯。
步骤2.向4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸甲酯(300mg,1.04mmol,1.00当量)在甲醇(10mL)中的溶液中加入氢氧化钠(417mg,10.43mmol,10.00当量)在水(5mL)中的溶液。将得到的溶液在25℃搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将溶液的pH值用氯化氢(2mol/L)调至5。将固体通过过滤进行收集。这产生200mg(70％)作为白色固体的4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸。
步骤3.向4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基]苯甲酸(200mg,0.73mmol,1.00当量)在DMA(10mL)中的溶液中加入EDCI(280.3mg,1.46mmol,2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(178.1mg,1.46mmol,2.00当量)和4-(氮杂环丁烷-3-基)苄腈盐酸盐(170mg,0.87mmol,1.20当量)。将得到的溶液在25℃搅拌4h，然后用30mL水淬灭。将水相用3x50mL乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用1x100mL NH4Cl(饱和)和2x50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥和在真空下浓缩。将粗产物(200mg)通过具有以下条件的制备型HPLC(制备型HPLC-006)进行纯化：柱，Xbridge Prep C18OBD柱，19*150mm 5um 13nm；流动相，含有10mmol NH4HCO3和ACN(43.0％ACN在8min内升至59.0％)的水；检测器,Waters 2489 254和220nm。这产生147.2mg(49％)作为白色固体的4-[1-([4-甲基-3-[4-甲基-3-(丙烷-2-基氧基)-1H-吡唑-5-基]苯基]羰基)氮杂环丁烷-3-基]苄腈(化合物11)。LC-MS:(ES,m/z):[M+H]+415.H-NMR:(300MHz,CD3OD,ppm):δ7.80(2H,m),7.70(1H,m),7.60(3H,m),7.45(1H,d,J＝7.8),4.82(1H,m),4.65(1H,m),4.45(1H,m),4.22(1H,m),4.15(1H,m)2.30(3H,s),1.80(3H,s),1.35(6H,m)。
另外的代表性化合物
根据(i)选择适当起始原料的前述操作和(ii)已知的有机合成技术，合成以下表1中的代表性化合物。
表1
实施例2
本公开内容的化合物的活性
本公开内容的化合物对FASN的抑制
FASN生化活性的确定：FASN酶分离自SKBr3细胞。SKBr3是具有高FASN表达水平的人乳腺癌细胞系。据估测，FASN占这种细胞系中的细胞溶质蛋白的约25％。将SKBr3细胞在杜恩斯匀浆器(dounce homogenizer)中匀浆化，然后在4℃离心15分钟以除去颗粒物。然后将上清液针对蛋白含量进行分析，稀释至适当的浓度，并用于测量FASN活性。通过蛋白质印迹分析，证实FASN的存在。用于从SKBr3细胞分离FASN的一种类似方法描述于Teresa,P.等人(Clin.Cancer Res.2009；15(24),7608-7615)。
通过测量在脂肪酸合酶反应期间NADPH氧化或释放的含有硫醇的辅酶A(CoA)的量，确定SKBr3细胞提取物的FASN活性。染料CPM(7-二乙基氨基-3-(4′-马来酰亚胺基-苯基)-4-甲基香豆素)含有硫醇反应基团，所述基团在与CoA的巯基反应时增加它的荧光发射。CoA是FASN反应的一种副产物，每产生一个棕榈酸盐分子释放8个CoA分子。CoA硫醇基团与CPM的反应导致在405/530nM的荧光发射。
经由在Chung C.C.等人(Assay and Drug Development Technologies,2008,6(3),361-374)中描述的操作，通过CoA释放的荧光测量结果，确定表2中示出的生化活性。简而言之，使用系列3倍稀释方案，在10种浓度的范围内一式两份地测定化合物。将化合物在DMSO中稀释，FASN测定反应物中DMSO的终浓度是2.5％。对于测定，将酶和化合物在510rpm摇动下在室温(RT)预温育15分钟。预温育以后，通过加入底物混合物(乙酰基辅酶A、丙二酰基辅酶A和NADPH)开始反应。最终的底物浓度分别是200μM、500μM和1nM。与底物的反应在室温在摇动下进行15分钟，在此时刻将CPM加入测定中在室温摇动20分钟。然后通过在405/530nM的荧光测量化合物活性。
棕榈酸盐合成抑制的确定：将细胞以30,000个细胞/孔的密度接种进96-孔培养板中。所有温育在组织培养箱中在5％CO2和37℃下执行。过夜温育以后，将培养基从所有孔除去，并用含有1mM 13C2-乙酸盐和在一定浓度范围内的TVB-2640(30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM，都含有0.5％DMSO)的培养基替换。所有处理一式两份地执行，并温育18小时。18小时温育以后，将含有化合物和稳定的标记的示踪剂的培养基除去，并将细胞用冰冷的DPBS洗涤2次。DPBS洗涤以后，将样品用35μL 1N氢氧化钠在37℃皂化30分钟。将样品冷却至室温，然后用15μL 1N甲酸和50μL甲醇酸化。将样品在3000x g在4℃离心5分钟以沉淀不溶物。离心以后，将100μL十七烷酸(内部标准品)在甲醇中的溶液加入所有样品中至1μM的终浓度。将平板在3000x g在4℃离心另外5分钟。将上清液转移进96-孔板并进行LC-MS分析。
使用LC-MS进行生物分析分析。使用Xbridge C8,2.5μ,50x 2.1mm柱(Waters Corporation,Milford,MA)实现HPLC分离。在运行样品之前，将柱平衡1小时。流动相A(水)和B(乙腈)都是HPLC级。流速是0.5mL/min，并将柱在下一次注射之前在60％B中再平衡2分钟。将质谱仪API4000以SRM模式运行进行分析物检测。
使用Analyst 1.5软件(AB Sciex,Foster City,CA)确定粗LC-MS峰面积比率(分析物的峰面积/内部标准品的峰面积)。按照新合成的棕榈酸盐与十七烷酸的峰面积比率，确定TVB-2640的半数最大有效浓度(EC50)。一式两份地运行所有样品。对于每个样品，通过将各个试验物峰面积比率除以平均媒介物峰面积比率，确定剩余的FASN活性。在GraphPadPrism 5(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)软件中使用3-参数模型拟合得到的抑制百分比，其中将抑制剂浓度相对于活性百分比绘制为log10浓度。当抑制在试验的最高浓度小于50％时，将EC50值报告为大于试验的最高浓度。
表2
表2中的数据代表了每种化合物在每个测定中随时间的平均值。对于某些化合物，已经在受试者的中进行多个测定。因而，在表2中报道的数据包括在任何先前文件中报道的数据以及来自在插入阶段中运行的测定的数据。
尽管本公开内容的优选方面已经在本文显示和描述，本领域技术人员将显而易见，这样的方面仅作为示例提供。本领域技术人员现在将想到众多变型、变化和替换，而不偏离本公开内容。应当理解，可以采用本文描述的本公开内容的方面的多种替代方案来实践本公开内容。以下权利要求意图限定本公开内容的范围，并且在这些权利要求及其等同方案的范围内的方法和结构被其涵盖。
在本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如同明确地且单独地指出每篇单独的出版物或专利申请通过引用并入。

Claims (29)

1.具有结构I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L-Ar是
Ar是
R1是H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4-6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或C1-C4烷基；
R3是H或F；
R21是H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4-6元杂环；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4-6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25是H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；
其中所述化合物不是：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L-Ar是
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L-Ar是
4.根据权利要求1所述的化合物，其中L-Ar是
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中R3是H。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R1是-CN或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不是-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是-CN。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中每个R2是氢。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中R21是C1-C4烷基。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中R22是H或C1-C2烷基。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中R24是任选地被一个或多个羟基或卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R24是任选地被一个或多个羟基取代的-O-(C1-C4烷基)。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物，其中R25是-CH3。
15.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下结构之一：
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-15所述的化合物中的任一种和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
17.一种治疗受试者中以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症的方法，所述方法通过给所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-15所述的化合物中的任一种或根据权利要求16所述的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症是病毒感染。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述病毒感染是呼吸道病毒感染。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述呼吸道病毒选自RSV、CMV、Flu、PIV3、HSV1/2、HRV16和Cox A24。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述以脂肪酸合酶途径的失调为特征的病症是癌症。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌；套细胞淋巴瘤；肾细胞癌；急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)；弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肉瘤；横纹肌肉瘤；卵巢癌；子宫内膜肿瘤；非小细胞肺癌(NSCLC)；小细胞、鳞状、大细胞和腺癌；肺癌；结肠癌；结肠直肠肿瘤；KRAS-突变的结肠直肠肿瘤；胃癌；肝细胞肿瘤；肝肿瘤；原发性黑素瘤；胰腺癌；前列腺癌；甲状腺癌；滤泡甲状腺癌；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤，血管肌脂瘤，TSC-相关的和散发的淋巴管肌瘤病：Cowden氏病(多发性错构瘤综合征)；硬化性血管瘤；普-杰二氏综合征(PJS)；头颈癌；神经纤维瘤病；黄斑变性；黄斑水肿；髓样白血病；全身性狼疮；和自身免疫性淋巴组织增生综合征(ALPS)。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠癌。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
26.根据权利要求22-25中的任一项所述的方法，所述方法还包括施用第二种治疗剂，其中所述第二种治疗剂是癌症治疗剂。
27.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症治疗剂选自紫杉醇、多柔比星、长春新碱、放线菌素D、六甲蜜胺、天门冬酰胺酶、博来霉素、白消安、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂、丙卡巴肼、类固醇、链佐星、泰索帝、替莫唑胺、硫鸟嘌呤、塞替派、拓优得、托泊替康、曲奥舒凡、尿嘧啶-替加氟、长春碱、长春地辛、纳武单抗、pembrolizumab、MPDL3280A、MEDI4736、奥拉帕利、厄洛替尼、奈昔木单抗、traztuzamab、pertuzamab、拉帕替尼、克唑替尼、卡博替尼、onartuamab、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、恩杂鲁胺、阿比特龙、他莫昔芬、cobimetinib、威罗菲尼、依维莫司、拉帕替尼、曲妥珠单抗、Kadyzla、西罗莫司、阿伐他汀、多吉美、索坦、exemtesane、femora、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、Tafinlar和Zelboraf。
28.根据权利要求1-27中的任一项所述的方法，其中所述第一种和第二种治疗剂在同一剂量单位中施用。
29.根据权利要求1-27中的任一项所述的方法，其中所述第一种和第二种治疗剂在单独剂量单位中施用。
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