RU2419612C2 - Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы - Google Patents

Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
RU2419612C2
RU2419612C2 RU2006126789/04A RU2006126789A RU2419612C2 RU 2419612 C2 RU2419612 C2 RU 2419612C2 RU 2006126789/04 A RU2006126789/04 A RU 2006126789/04A RU 2006126789 A RU2006126789 A RU 2006126789A RU 2419612 C2 RU2419612 C2 RU 2419612C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
pyrazol
group
chlorophenyl
pyrazole
Prior art date
Application number
RU2006126789/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006126789A (ru
Inventor
Валерио БЕРДИНИ (GB)
Валерио Бердини
Гордон САКСТИ (GB)
Гордон Саксти
Маринус Лендерт ВЕРДОНК (GB)
Маринус Лендерт ВЕРДОНК
Стивен Джон ВУДХЕД (GB)
Стивен Джон Вудхед
Пол Грэм УАЙАТТ (GB)
Пол Грэм УАЙАТТ
Роберт Джордж БОЙЛ (GB)
Роберт Джордж БОЙЛ
Ханна Фиона СОУР (GB)
Ханна Фиона СОУР
Дейвид Уинтер УОЛКЕР (GB)
Дейвид Уинтер УОЛКЕР
Айан КОЛЛИНС (GB)
Айан КОЛЛИНС
Роберт ДАУНХЕМ (GB)
Роберт ДАУНХЕМ
Робин Артур Эллис КАРР (GB)
Робин Артур Эллис Карр
Original Assignee
Астекс Терапьютикс Лимитед
Кэнсе Рисёч Технолоджи Лимитед
Дзе Институт Оф Кэнсе Рисёч:Роял Кэнсе Хоспитал
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0329617A external-priority patent/GB0329617D0/en
Application filed by Астекс Терапьютикс Лимитед, Кэнсе Рисёч Технолоджи Лимитед, Дзе Институт Оф Кэнсе Рисёч:Роял Кэнсе Хоспитал filed Critical Астекс Терапьютикс Лимитед
Publication of RU2006126789A publication Critical patent/RU2006126789A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2419612C2 publication Critical patent/RU2419612C2/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые обладают ингибирующим действием по отношению к протеинкиназам А и В. В соединениях формулы (I) А представляет собой насыщенную углеводородную связывающую группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, где связывающая группа включает цепь с максимальной длиной 5 атомов, расположенную между R1 и NR2R3, и цепь с максимальной длиной 4 атома, расположенную между Е и NR2R3, где один из атомов углерода в связывающей группе необязательно может быть заменен атомом кислорода или азота; и где атомы углерода связывающей группы А необязательно могут иметь один или несколько заместителей, выбранных из оксо, фтора и гидрокси, при условии, что гидроксигруппа, если она присутствует, не расположена на α-атоме углерода по отношению к NR2R3 группе, и при условии, что оксогруппа, если она присутствует, расположена на α-атоме углерода по отношению к NR2R3 группе; Е представляет собой фенильную или пиридильную группу; R1 представляет собой С6-10арильную или пиридильную группу, которая является незамещенной или замещенной 1 или 2 заместителями, определенными в формуле изобретения; и R2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные в пунктах формулы изобретения. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, способам получения соединений и их применению в качестве противораковых средств. 7 н. и 28 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205

Claims (35)

1. Пиразол формулы (I):
Figure 00000206

или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры;
где А обозначает насыщенную углеводородную связывающую группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, где связывающая группа включает цепь длиной максимально в 5 атомов, расположенную между R1 и NR2R3, и цепь длиной максимально в 4 атома, расположенную между Е и NR2R3, где один из атомов углерода в связывающей группе необязательно может быть заменен атомом кислорода или азота; и где атомы углерода связывающей группы А необязательно могут содержать один заместитель, выбранный из группы, включающей оксогруппу, фтор и гидроксигруппу, при условии, что гидроксигруппа, если она содержится, не присоединена к атому углерода, находящемуся в α-положении по отношению к группе NR9R3, и при условии, что оксогруппа, если она содержится, присоединена к атому углерода, находящемуся в α-положении по отношению к группе NR2R3;
Е выбран из незамещенных фенильной и пиридильной групп;
R1 обозначает С6-С10арильную или пиридильную группу, которая является незамещенной или содержит один или два заместителя, выбранных из группы, включающей С1-С4гидрокарбил; гидроксигруппу; C1-С4ацилоксигруппу; фтор; хлор; бром; трифторметил; цианогруппу; карбоксигруппу; СОNН2; нитрогруппу; NRbRc, где Rb и Rc независимо выбраны из водорода и С1-С4алкила; С1-С4алкоксигруппу, необязательно замещенную С1-С2алкоксигруппой, карбокси, С1-С4алкилкарбоксигруппой или гидроксигруппой; пяти- и шестичленные гетероарильные и гетероарилоксигруппы, содержащие один или два атома N, необязательно замещенные CONH2; и феноксигруппу;
R2 и R3 независимо выбраны из группы, включающей водород, насыщенный С1-С4гидрокарбил и С1-С4ацил, где гидрокарбильные и ацильные фрагменты необязательно замещены гидроксигруппой;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют циклическую группу, выбранную из имидазольной группы и насыщенной моноциклической гетероциклической группы, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;
или один из R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и одним или несколькими атомами связывающей группы А, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;
или NR2R3 и атом углерода связывающей группы А, к которому она присоединена, вместе образуют цианогруппу;
R4 выбран из водорода и метила; и
R5 выбран из водорода, метила и цианогруппы.
2. Пиразол по п.1 или его фармацевтически приемлемые соли или таутомеры; где
R2 и R3 независимо выбраны из водорода, С1-С4гидрокарбила и C1-С4ацила;
или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;
или один из R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и одним или несколькими атомами связывающей группы А образуют насыщенную моноциклическую гетероциклическую группу, которая содержит 4-7 кольцевых элементов и необязательно содержит второй гетероатомный элемент кольца, выбранный из О и N;
или NR2R3 и атом углерода связывающей группы А, к которому она присоединена, вместе образуют цианогруппу.
3. Пиразол по п.1 или 2, в котором А обозначает насыщенную углеводородную связывающую группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, где связывающая группа включает цепь длиной максимально в 5 атомов, расположенную между R1 и NR2R3, и цепь длиной максимально в 4 атома, расположенную между Е и NR2R3, где один из атомов углерода в связывающей группе необязательно может быть заменен атомом кислорода или азота; и где атомы углерода связывающей группы А необязательно могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей фтор и гидроксигруппу, при условии, что гидроксигруппа, если она содержится, не присоединена к атому углерода, находящемуся в α-положении по отношению к группе NR2R3; и
R5 выбран из водорода, метила и цианогруппы,
4. Пиразол по п.3, где
(i) связывающая группа А включает цепь длиной максимально в 3 атома (более предпочтительно 1 или 2 атома, и наиболее предпочтительно 2 атома) расположенную между R1 и NR2R3; и/или
(ii) связывающая группа А включает цепь длиной максимально в 3 атома, расположенную между Е и NR2R3; и/или
(iii) связывающая группа А включает цепь длиной в 2 или 3 атома, расположенную между R1 и NR2R3, и цепь длиной в 2 или 3 атома, расположенную между Е и NR2R3; и/или
(iv) атом связывающей группы, который непосредственно связан с группой Е, является атомом углерода и связывающая группа А обладает скелетом, состоящим только из атомов углерода.
5. Пиразол по п.3, в котором фрагмент R1-A-NR2R3 соединения представляет собой формулу R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, где G обозначает О; W присоединен к группе Е и выбран из (CH2)j-CR20; b равно 0 или 1, j равно 0 или 1, k равно 0 или 1, m равно 0 или 1, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0 или 1; сумма b и k равна 0 или 1; сумма j, k, m, n и р не превышает 4; R6 и R7 представляют собой метил; и R20 выбран из группы, включающей водород, метил, гидроксигруппу и фтор.
6. Пиразол по п.3, в котором фрагмент R1-A-NR2R3 представляет собой формулу R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3, где G обозначает О; Х присоединен к группе Е и выбран из (СН2)j-СН; j равно 0 или 1, k равно 0 или 1, m равно 0 или 1, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0 или 1, и сумма j, k, m, n и р не превышает 4; и R6 и R7 представляют собой метил.
7. Пиразол по п.6, в котором (i) k равно 0, m равно 0 или 1, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0; или (ii) k равно 0, m равно 0 или 1, n равно 0, 1 или 2 и р равно 1.
8. Пиразол по п.6, в котором (i) Х обозначает (CH2)j-CH, k равно 1, m равно 0, n равно 0, 1, 2 или 3 и р равно 0; или (ii) X обозначает (CH2)j-CH, k равно 1, m равно 0, n равно 0, 1 или 2 и р равно 1.
9. Пиразол по п.8, в котором (i) j равно 0; или (ii) j равно 1; или (iii) CR6R7 обозначает С(СН3)2.
10. Пиразол по п.6, в котором фрагмент R1-A-NR2R3 соединения имеет формулу R1-X-(CH2)n-NR2R3, где X присоединен к группе Е и обозначает группу СH, и n равно 2.
11. Пиразол по п.1 или 2, в котором (i) R1-A(E)-NR2R3 обозначает группу, выбранную из числа групп А 1-А 11, приведенных ниже; или (ii) выбранную из числа групп A1, A2, A3 и А10, приведенных ниже; или (iii) обозначает группу А10, приведенную ниже:
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215

Figure 00000216
Figure 00000217
12. Пиразол по п.1 или 2, в котором Е обозначает фенильную группу.
13. Пиразол по п.1 или 2, в котором группа А и пиразольная группа присоединены к группе Е во взаимной мета- или пара-ориентации; т.е. А и пиразольная группа не присоединены к соседним элементам кольца группы Е.
14. Пиразол по п.13, в котором Е выбран из группы, включающей 1,4-фенилен, 1,3-фенилен, 2,5-пиридилен и 2,4-пиридилен.
15. Пиразол по п.13 формулы (II):
Figure 00000218

где группа А присоединена в мета- или пара-положение бензольного кольца.
16. Пиразол по п.15 формулы (III):
Figure 00000219

в которой А' обозначает остаток группы А.
17. Пиразол по п.15 формулы (IV):
Figure 00000220

где z равно 0, 1 или 2, R20 выбран из группы, включающей водород, метил, гидроксигруппу и фтор, при условии, что если z равно 0, то R20 не обозначает гидроксигруппу.
18. Пиразол по п.15 формулы (V):
Figure 00000221
19. Пиразол по п.1 или 2, в котором R1 (а) выбран из группы, включающей фенил, нафтил, и пиридин.
20. Пиразол по п.19, в котором
(а) R является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С4гидрокарбил;
гидроксигруппу; С1-С4ацилоксигруппу; фтор; хлор; бром; трифторметил; цианогруппу; карбоксигруппу и С1-С4алкоксигруппу, необязательно замещенную С1-С2алкоксигруппой или гидроксигруппой; и пятичленные гетероарильные группы, содержащие один или два атома N; или
(б) R является незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, С1-С4ацилоксигруппу, фтор, хлор, бром, трифторметил, цианогруппу, С1-С4алкоксигруппу и С1-С4гидрокарбил.
21. Пиразол по п.20, в котором группа R1 содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей фтор, хлор, трифторметил, метил и метоксигруппу.
22. Пиразол по п.21, в котором R1 обозначает монохлорфенильную или дихлорфенильную группу.
23. Пиразол по п.1 или 2, в котором
(а) R2 и R3 независимо выбран из группы, включающей водород и метил; или
(б) R2 и R3 оба обозначают водород.
24. Пиразол по п.1 или 2, имеющий молекулярную массу, равную не более 1000, или менее 750, или менее 700, или менее 650, или менее 600, или менее 550, или менее 525, или менее 500.
25. Пиразол по п.1, который представляет собой:
2-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;
3-фенил-2-[3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионитрил;
2-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-фенилэтиламин;
2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;
2-[3-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1-фенилэтиламин;
3-фенил-2-[3-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
3-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
{3-(4-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;
{3-(3,4-дифторфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;
{3-(3-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;
3-(4-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионамид;
3-(4-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
3-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
4-(4-хлорфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-(4-метоксифенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-(4-хлорфенил)-1-метил-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-фенил-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-[4-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]-4-фенилпиперидин;
диметил{3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-3-пиридин-2-илпропил}амин;
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}диметиламин;
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
(2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин(R);
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин(S);
4-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}морфолин;
4-{4-[1-(4-хлорфенил)-2-пирролидин-1-илэтил]фенил}-1Н-пиразол;
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}изопропиламин;
диметил {2-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;
{2,2-бис-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}диметиламин;
{2,2-бис-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин(R);
2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин(S);
2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;
1-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиперазин;
1-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}пиперидин;
4-{4-[2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)этил]фенил}-1Н-пиразол;
1-фенил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;
2-(4-хлорфенил)-N-метил-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;
N-метил-2,2-бис-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]ацетамид;
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}этиламин;
4-{4-[1-(4-хлорфенил)-2-имидазол-1-илэтил]фенил}-1Н-пиразол;
метил-{2-(4-феноксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;
{2-(4-метоксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
метил{2-[4-(пиразин-2-илокси)фенил]-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;
метил-{2-фенокси-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}амин;
2-{(4-хлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метокси}этиламин;
4-{4-[1-(4-хлорфенил)-3-пирролидин-1-илпропил]фенил}-1Н-пиразол;
4-{4-[3-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенил)пропил]фенил}-1Н-пиразол;
метил-(3-нафталин-2-ил-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}амин;
диметил(4-{3-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}фенил)амин;
{3-(4-фторфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;
4-{4-[4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ил]фенил}-1Н-пиразол-3-карбонитрил;
3-(4-феноксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
1-{(4-хлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиперазин;
1-метил-4-{фенил-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}-[1,4]диазепан;
{3-(3-хлорфенокси)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;
метил{2-фенил-2-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]этил}амин;
4-{4-[1-(4-хлорфенил)-3-имидазол-1-илпропил]фенил}-1H-пиразол;
4-[4-(3-имидазол-1-ил-1-феноксипропил)фенил]-1Н-пиразол;
4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}фенол;
1-{(4-хлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиперазин;
{2-(4-фторфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
{2-(3-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-[4-(3-метоксипропокси)фенил]-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
3-(3,4-дихлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропионамид;
2-(4-{2-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}фенокси)изоникотинамид;
{2-(3-хлорфенокси)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
3-{2-(4-хлорфенид)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламино}пропан-1-ол;
2-{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламино}этанол;
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}циклопропилметиламин;
метил[2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-2-(4-пиридин-3-илфенил)этил]амин;
4-{3-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}фенол;
3-(4-метоксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
4-(4-хлорфенил)-4-[4-(3-метил-1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]морфолин;
(4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}фенокси)уксусную кислоту;
метиловый эфир(4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}фенокси)уксусной кислоты;
4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}бензонитрил;
{2-(4-хлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;
1-(4-хлорфенил)-2-метиламино-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол;
2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол;
4-(3,4-дихлорфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-(4-хлор-3-фторфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
4-{4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин-4-ил}бензойную кислоту;
4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]-1,2,3,4,5,6-гексагидро-[4,4']бипиридинил;
3-(3-хлорфенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
2-метиламино-1-(4-нитрофенил)-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол;
2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;
2-(4-хлорфенил)-2-фтор-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;
3-(3,4-дихлорфенил)-3-[6-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]пропиламин;
2-(4-хлор-3-фторфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;
4-(2-хлор-3-фторфенил)-4-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пиперидин;
2-(3,4-дихлорфенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этиламин;
{2-(3-хлор-4-метоксифенил)-2-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этил}метиламин;
4-{4-[2-азетидин-1-ил-1-(4-хлорфенокси)этил]фенил}-1H-пиразол;
3-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропиламин;
{3-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]пропил}метиламин;
1-{(3,4-дихлорфенил)-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метил}пиперазин; или С-(4-хлорфенил)-С-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]метиламин;
и их фармацевтически приемлемые соли или таутомеры.
26. Пиразол по п.25, представляющий собой 2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1Н-пиразол-4-ил)фенил]этанол или его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
27. Пиразол по п.1 или 2 в форме фармацевтически приемлемой соли.
28. Пиразол по п.1 или 2, который или обладает ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы В и предназначен для применения в целях профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой В; или
обладает ингибирующей активностью в отношении протеинкиназы А и предназначен для применения в целях профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой А.
29. Применение пиразола по п.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой В или протеинкиназой А.
30. Применение по п.29, где заболевание или патологическое состояние обусловлено аномальным ростом клеток или заболевание или патологическое состояние происходит вследствие нарушения пролиферации, апоптоза или дифференциации.
31. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, опосредуемого протеинкиназой В или протеинкиназой А, содержащая пиразол по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Способ получения пиразола формулы (I) по п.1 или 2, включающий взаимодействие соединения формулы (X) с соединением формулы (XI) или его защищенным по атому N производным:
Figure 00000222
Figure 00000223

где А, Е и R1-R5 являются такими, как определено в любом из предыдущих пунктов, одна из групп Х и Y выбрана из группы, включающей хлор, бром, йод и трифторметансульфонат, и другая из групп Х и Y обозначает боронатный остаток, например боронатный сложный эфир или остаток бороновой кислоты, в присутствии палладиевого катализатора и основания.
33. Способ получения пиразола формулы (I) по п.1 или 2, включающий восстановительное аминирование соединения формулы (XXXVI):
Figure 00000224

с помощью HNR2R3 в присутствии восстановителя.
34. Применение пиразола по любому из пп.1-27 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из карциномы мочевого пузыря, молочной железы, прямой кишки, почки, эпидермиса, печени, легких, пищевода, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи, гемопоэтической опухоли лимфоидного происхождения, гемопоэтической опухоли миелоидного происхождения, тиреоидного фолликулярного рака, опухоли мезенхиального происхождения, опухоли центральной или периферической нервной системы, меланомы, семиномы, тератокарциномы, остеосаркомы, пигментной ксенодеромы, кератоктантомы или саркомы Капоши.
35. Применение пиразола по любому из пп.1-27 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из рака молочной железы, рака яичников, рака прямой кишки, рака предстательной железы, рака пищевода, плоскоклеточного рака и немелкоклеточной карциномы легких.
RU2006126789/04A 2003-12-23 2004-12-23 Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы RU2419612C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53219903P 2003-12-23 2003-12-23
US60/532,199 2003-12-23
GB0329617A GB0329617D0 (en) 2003-12-23 2003-12-23 Pharmaceutical compounds
GB0329617.5 2003-12-23
US60/577,843 2004-06-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006126789A RU2006126789A (ru) 2008-01-27
RU2419612C2 true RU2419612C2 (ru) 2011-05-27

Family

ID=39109719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006126789/04A RU2419612C2 (ru) 2003-12-23 2004-12-23 Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2419612C2 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2766087C2 (ru) * 2014-01-07 2022-02-07 Сагимет Байосайенсиз Инк. Гетероциклические модуляторы синтеза липидов для применения против рака и вирусных инфекций

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0704932D0 (en) * 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2766087C2 (ru) * 2014-01-07 2022-02-07 Сагимет Байосайенсиз Инк. Гетероциклические модуляторы синтеза липидов для применения против рака и вирусных инфекций

Also Published As

Publication number Publication date
RU2006126789A (ru) 2008-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2413727C2 (ru) Производные пиразола и их применение в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
JP5970537B2 (ja) キナーゼ阻害薬として活性な置換ピリミジニル−ピロール
CN101784543B (zh) 作为细胞坏死抑制剂的吲哚和吲唑化合物
HRP20100675T1 (hr) Derivati pirazola kao modulatori protein kinaze
JP2007516272A5 (ru)
AU2015331166A1 (en) Compounds and compositions for modulating EGFR mutant kinase activities
JP2017538721A (ja) ブロモドメインの阻害剤
WO2014025128A1 (ko) Ｎ2,ｎ4-비스(4-(피페라진-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP2009536620A5 (ru)
CY1107433T1 (el) Παραγωγα 1-(2η-πυραζολ-3-υλο)-3-(4-[1-(βενζοϋλο)-πιπepιδιν-4-υλομεθυλο]-φαινυλο)-ουριας και συναφεις ενωσεις ως αναστολεις της ρ38 κινασης και/ή tnf-αναστολεις για την αντιμετωπιση φλεγμονων
GB2375534A (en) 2-Substituted 4-pyrrolylpyrimidines and their use in the treatment of proliferative diseases including cancer
RU2006139644A (ru) Новые растворимые в воде пролекарства
JPWO2020038415A5 (ru)
JP7416757B2 (ja) 置換テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、置換ジヒドロピロリジン、その類似体、およびそれらを使用する方法
RU2419612C2 (ru) Производные пиразола в качестве модуляторов протеинкиназы
RU2017112299A (ru) Способ получения ароматического гетероциклического соединения, применяемого в качестве селективного ингибитора киназы jak1, и применение ароматического гетероциклического соединения
RU2399625C2 (ru) Монолизиновые соли производных азола
CA3149302A1 (en) Substituted cyclopropyl-2,2'-bipyrimidinyl compounds, analogues thereof, and methods using same
JP2004262890A (ja) ２０−ｈｅｔｅ産生阻害作用を有するアゾール誘導体
US10093609B2 (en) TAK1 kinase inhibitors, compositions, and uses related thereto
US11407745B2 (en) Indazole derivatives and pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating cancer containing the same
JP2008179567A (ja) ピラジン誘導体を有効成分とする抗がん剤
US10525040B2 (en) Compositions and methods of Rit1 inhibition
RU2643809C2 (ru) Модуляторы киназ aurora и flt3
RU2009148323A (ru) Производные 1-бензилпиразола, их получение и применение в терапии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171224