KR102335142B1 - 암 및 바이러스 감염에 대해서 사용하기 위한 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 - Google Patents

암 및 바이러스 감염에 대해서 사용하기 위한 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 Download PDF

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릴리 더블유. 후
그렉 듀크
야미니 오홀-굽타
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마리 오패럴
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Abstract

지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용 가능한 염; 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물; 및 이러한 화합물의 투여에 의한 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태를 치료하는 방법이 제공된다:

Description

암 및 바이러스 감염에 대해서 사용하기 위한 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자{HETEROCYCLIC MODULATORS OF LIPID SYNTHESIS FOR USE AGAINST CANCER AND VIRAL INFECTIONS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에서 2014년 1월 7일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/924,520호의 유익을 주장한다. 상기 출원은 그의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 및 그의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자는 지방산 합성 경로 및/또는 지방산 합성효소 작용을 조절함으로써 대상체에서 지방산 합성효소 작용의 조절이상을 특징으로 하는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
바이러스성 질환은 인간 집단의 큰 부분을 위협하는 중대한 건강상 우려이다. 보건 전문의가 우려하는 바이러스 감염과 관련된 특징들 중 일부는 그의 고도로 전염성인 성질(예를 들어 HIV, SARS 등) 및 높은 이변성을 포함한다. 일부 바이러스는 또한 발암성이다(예를 들어 HPV, EBV 및 HBV). 바이러스는 구조적으로 가장 단순한 유기체 중 하나이지만, 통제하기에 가장 어려운 것 중 하나이며 항바이러스 약물 연구 개발에 감당하기 어려운 도전을 제공하는 것으로 간주된다.
여태까지는 몇몇 항바이러스 약물, 예를 들어, 인플루엔자의 경우 아만타딘 및 오셀타미비어, HSV-관련된 감염의 경우 아시클로비어, CMV 감염의 경우 강시클로비어, 및 AIDS 치료의 경우 공-제형화된 약물을 포함한 다수의 제제(에파비렌즈, 엠트리시타빈 및 톤포비어 디소프록실 퓨마레이트)가 환자들에게 널리 사용되어 왔다. 이들 약물은 다양한 바람직하지 못한 신경학적, 대사적 및 면역학적 부작용을 지닌다. 따라서, 신규의 항바이러스 요법의 개발이 의약적 및 약제학적 연구 개발의 주요한 초점이 되었다.
C형 간염 바이러스(HCV)에 의한 감염은 심각한 건강 문제이다. 전세계에서 1억 7천만명이 HCV에 만성적으로 감염된 것으로 추산된다. HCV 감염은 만성 간염, 간경변, 간부전 및 간세포 암종에 이를 수 있다. 따라서 만성 HCV 감염은 세계적으로 간-관련 조기 사망의 주요 원인이다.
HCV 감염에 대한 요양 치료 섭생의 현행 표준은, 종종 직접-작용하는 프로테아제 저해제(텔라프레비어 또는 보세프레비어)의 첨가와 함께, 인터페론-알파와 리바비린의 병용 요법을 수반한다. 이러한 치료는 성가시며 때때로 쇠약 및 중증 부작용을 갖는다. 이 때문에, 많은 환자가 질환의 초기 단계에서 치료되지 않는다. 또한, 일부 환자 집단은 치료에 오래 지속적으로 반응하지 않는다. HCV 감염을 치료하는 신규하면서도 유효한 방법이 시급히 필요하다.
현재 암 치료에 사용되는 우세한 치료적 접근법은 원발성 종양의 수술적 제거, 종양 방사선 요법, 및 세포분열억제성 세포독성제의 비경구 적용을 포함한다. 불행하게도, 암 환자의 단지 비교적 작은 단면만이 특정 경로에 "중독"되는 종양을 가지며, 따라서 보다 새로운 표적 제제에 의해 치료될 수 있다. 이렇게 오랫동안 확립되어 온 요법의 계속된 우세는 대부분의 암에 대한 생존율 개선의 결여에 의해 반영된다. 제한된 임상적 성공 외에, 황폐화 부작용들이 전통적인 요법들에 동반된다. 방사선- 및 세포독성-기반 요법들은 모두 조혈세포와 장상피 세포를 급속히 분열시키는 파괴를 발생시켜, 훼손된 면역 기능, 빈혈 및 손상된 영양흡수에 이르게 한다. 수술적 중재는 종종 종양 세포를 순환계 또는 림프계로 방출시키고, 이로부터 전이성 종양이 후속으로 확립될 수 있다. 개선된 암 치료 방법이 필요하다.
본 발명은 개선된 항바이러스 및 항암 활성을 갖는 신규의 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자를 제공함으로써 항바이러스 및 항암 치료의 결손에 대처한다.
다양한 양상에서, 본 발명은 하기 구조식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016065470159-pct00001
식 중,
L-Ar은
Figure 112016065470159-pct00002
이고;
Ar은
Figure 112016065470159-pct00003
이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닌 경우, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R3은 H 또는 F이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
상기 화합물은,
Figure 112016065470159-pct00004
가 아니다.
각종 양상에 있어서, 본 발명은 구조 I의 화합물들 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
각종 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태를 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 구조 I의 화합물들 중 어느 하나를 투여하는 것을 포함한다.
각종 양상에 있어서, 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태는 바이러스 감염 또는 암이다. 각종 양상에 있어서, 바이러스 감염은 C형 간염 감염이다. 각종 양상에 있어서, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암 또는 결장암이다.
각종 양상에 있어서, 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태는 바이러스 감염이고, 바이러스 감염은 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 병용하여 구조 I의 화합물 중 어느 하나를 사용해서 치료된다. 각종 양상에 있어서, 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태는 암이고, 암은 하나 이상의 추가의 암 치료제와 병용해서 구조 I의 화합물 중 어느 하나를 이용해서 치료된다.
본 발명은 신규한 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자를 제공함으로써 대상체에서 FASN 작용의 조절이상을 특징으로 하는 병태, 예를 들어, 바이러스 감염, 암 및 대사 장애를 치료함에 있어서 결손에 대처한다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명은 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일반적으로, 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법은 지방산 합성 경로의 조절에 대한 것이다. 지방산 합성 경로는 숙주 세포에서 바이러스의 복제에 관련된다. 본 발명은 지방산 합성 경로와 상호작용하는 바이러스 감염, 예를 들어, C형 간염의 치료 방법을 구현한다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명은 암의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 지방산 합성효소는 말로닐-CoA의 장쇄 지방산으로의 전환을 담당하며, 이러한 전환은 지방산 생합성에서 초기 반응이다. 지방산 합성효소는 다수의 암세포에서 과발현된다. 임의의 특정한 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 지방산 합성효소 발현 또는 지방산 합성효소 활성 선택성의 저해는 증식을 억제하며 정상 세포에는 거의 독성이 없으면서 암세포의 세포사를 유도하는 것으로 가정된다.
더욱이, 본 발명은 바이러스에 의해 표적화되는 숙주 세포 표적을 조절하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 숙주 세포 표적의 이러한 조절은 숙주 세포 표적의 활성화 또는 저해를 포함할 수 있다. 따라서, 지방산 합성 경로의 성분, 예를 들어, 비-바이러스 단백질, 예컨대, 숙주 세포 단백질의 활성을 조절하는 화합물이 항바이러스 약제학적 제제로서 사용될 수 있다.
정의
1가 화학 부분(예를 들어 알킬, 아릴 등)으로 지칭되는 화학 부분들은, 또한 당해 분야의 숙련가들에 의해 이해되는 바와 같이, 구조적으로 허용될 수 있는 다가 부분들을 포함한다. 예를 들어, "알킬" 부분은 일반적으로 1가 라디칼(예를 들어 CH3CH2-)을 지칭하지만, 적합한 상황에서 "알킬" 부분은 2가 라디칼(예를 들어 -CH2CH2-, 이는 "알킬렌"기와 등가임)을 또한 지칭할 수 있다. 유사하게, 2가 부분이 필요한 상황 하에서, 당해 분야의 숙련가들은 "아릴"이란 용어가 상응하는 2가 아릴렌기를 지칭함을 이해할 것이다.
모든 원자는 결합 형성을 위해 그의 정규수의 원자가를 갖는 것으로 이해된다(예컨대, 원자의 산화 상태에 따라, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 S의 경우 2, 4 또는 6). 때때로 하나의 부분은, 예를 들어 (A)aB(여기에서 a는 0 또는 1이다)로서 정의될 수 있다. 상기와 같은 경우에, a가 0일 때, 상기 부분은 B이고 a가 1일 때, 상기 부분은 AB이다.
하나의 치환체가, 같은 종류의 원자 또는 기의 수가 변할 수 있을 때(예를 들어 알킬기는 C1, C2, C3 등일 수 있음), 상기 반복되는 원자 또는 기의 수를 일정한 범위 및 모든 하위 범위 내의 모든 수를 포함하는 범위(예컨대, Cl-C6 알킬)에 의해 나타낼 수 있다. 예를 들어, C1-C3 알킬은 Cl, C2, C3, Cl-2, Cl-3 및 C2-3 알킬을 포함한다.
"알카노일"은 치환체로서 저급 알킬기를 갖는 카보닐기를 지칭한다.
"알킬아미노"는 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시"는 본 발명에 정의된 바와 같은 알킬기에 의해 치환된 O-원자, 예를 들어 메톡시[-OCH3, C1알콕시]를 지칭한다. "C1-6 알콕시"란 용어는 C1 알콕시, C2 알콕시, C3 알콕시, C4 알콕시, C5 알콕시, C6 알콕시, 및 이들의 임의의 하위 범위를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 치환체로서 알콕시기를 갖는 카보닐기를 지칭한다.
"알킬카보닐옥시"는 -O-(C=O)-알킬기를 지칭한다.
"알킬", "알켄일", 및 "알킨일"은 탄소수 1 내지 30, 또는 바람직하게는 탄소수 1 내지 15, 또는 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 선택적으로 치환된, 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 지칭한다. 알킬기의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실, 비닐, 알릴, 아이소뷰텐일, 에틴일 및 프로핀일을 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이 "헤테로알킬"이란 용어는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬을 상정한다. 본 발명에 사용된 바와 같이 "할로알킬"이란 용어는 1 내지 3개의 할로겐 치환체를 갖는 알킬을 상정한다.
"알킬렌"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하고 2개의 결합점을 갖는 분지되거나 분지되지 않은 탄화수소 단편인 선택적으로 치환된 2가 라디칼을 지칭한다. 일례로 프로필렌[-CH2CH2CH2-, C3알킬렌]이 있다.
"아미노"는 -NH2기를 지칭한다.
"아릴"은 공액 파이 전자계를 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 선택적으로 치환된 방향족기를 지칭하며 탄소환식 아릴 및 바이아릴기를 포함하고, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 페닐 및 나프틸기가 바람직한 탄소환식 아릴기이다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬-치환된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬기의 예는 부틸페닐, 프로필페닐, 에틸페닐, 메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, tert-부틸페닐을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "카바모일"은 하기 구조의 기를 상정한다:
Figure 112016065470159-pct00005
여기서 RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알켄일, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"카보닐"은 구조
Figure 112016065470159-pct00006
의 기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 포화되거나 또는 불포화될 수 있고, 전적으로 탄소 원자로 형성된 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트라이사이클릭일 수 있는 선택적으로 치환된 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예는 5개의 탄소(C5) 불포화된 사이클로알킬기인 사이클로펜테닐기(C5H7-)이다.
"헤테로사이클"은, N, O 및 S 중에서 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 그리고 선택적으로 하나의 이중 결합을 함유하는, 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리계를 지칭한다. "헤테로사이클"은 또한 N, O 및 S로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 그리고 선택적으로 하나의 이중 결합을 함유하는, 선택적으로 치환된 4- 내지 8-원 사이클로알킬 고리계를 지칭한다.
"할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼을 지칭한다. "할로겐"이란 용어는 또한 "할로" 또는 "할라이드"란 용어들을 상정한다.
"헤테로원자"는 비-탄소 원자를 지칭하며, 이때 붕소, 질소, 산소, 황 및 인이 바람직한 헤테로원자이며, 질소, 산소 및 황이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 헤테로원자이다.
"헤테로아릴"은 탄소수 1 내지 9를 갖고 나머지 원자는 헤테로원자인 선택적으로 치환된 아릴기를 지칭하며, 문헌["Handbook of Chemistry and Physics," 49th edition, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio]에 개시된 헤테로사이클릭 시스템을 포함한다. 특히, 섹션 C, 유기 화합물의 명명을 위한 규칙, B. 기초 헤테로사이클릭 시스템을 참조하면 된다. 적합한 헤테로아릴은 티엔일, 피릴, 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라닐, 테트라졸릴, 피롤릴, 피롤리닐, 피리다진일, 트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리진일, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피리다진일, 옥사다이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴 등을 포함한다.
"선택적으로 치환된" 부분은 1 내지 4, 또는 바람직하게는 1 내지 3, 또는 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 비-수소 치환체로 치환될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 이는 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트, 설폰아마이드 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 상기는 또한 옥소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소 상에 있을 때, 상기는 또한 알킬카보닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이는 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소 상에 있을 때, 상기는 또한 알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이는 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 탄소상에 있을 때, 상기는 또한 C1-C12 알켄일 및 C1-C12 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 질소상에 있을 때, 상기는 또한 C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 치환체가 질소상에 있을 때, 상기는 또한 C1-C12 알켄일 및 C1-C12 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이들 중 어느 것도 추가로 치환되지 않는다.
"옥소"는 =O 치환체를 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "설폰아마이드"란 용어는 구조
Figure 112016065470159-pct00007
의 기를 상정하며, 여기에서 RN은 수소, -OH, C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, 알켄일, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알카노일, 카바모일, 설포닐, 설포네이트 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "설포네이트"란 용어는 구조
Figure 112016065470159-pct00008
(여기서 RS는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알켄일, C2-C10 알키닐, C1-C10 알카노일 및 C1-C10 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 갖는 기를 상정한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "설포닐"은 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서 SO2기를 지칭한다. 상기 SO2 부분은 선택적으로 치환된다. 특히, 본 발명에 사용된 바와 같은 "설포닐"은 구조
Figure 112016065470159-pct00009
(여기서 RM은 수소, C1-C12 알킬, C1-C12 헤테로알킬, 알켄일, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 갖는 기를 상정한다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 여기에서 비대칭 또는 키랄 중심이 존재한다. 입체이성질체를 상기 키랄 탄소 원자 주변의 치환체들의 입체 배치에 따라 (R) 또는 (S)로 표시한다. 본 발명에 사용된 용어 (R) 및 (S)는 본 발명에 참고로 인용된 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 입체 배치이다. 본 발명은 다양한 입체이성질체들 및 그들의 혼합물을 고려하며 이들은 본 발명의 범위 내에 명확히 포함된다. 입체이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체를, 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성적으로 제조하거나 또는 라세미 혼합물을 제조한 다음 당해 분야의 통상적인 숙련가에게 널리 공지된 분할에 의해 제조할 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 거울상 이성질체들의 혼합물의 키랄 보조기에의 결합, 부분입체 이성질체들의 생성 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리 및 상기 보조기로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서 광학 거울상 이성질체들의 혼합물의 직접 분리에 의해 예시된다.
또한, 다수의 호변이성질체 형태들로 존재하는 본 발명에 개시된 부분들은 주어진 호변이성질체 구조에 의해 포함되는 모든 상기와 같은 형태를 포함한다.
상기 개시된 화합물들의 개별적인 원자들은 상기 원소의 임의의 동위원소일 수 있다. 예를 들어 수소는 중수소의 형태로 존재할 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 동물, 및 보다 특히 인간에서의 사용에 대해 연방 또는 주정부의 규제 당국에 의해 승인되거나 승인될 수 있음 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다. 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질일 수 있다, 즉 상기 물질은 임의의 바람직하지 못한 생물학적 효과를 유발하지 않거나 또는 상기 물질이 함유된 조성물의 성분들 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 개인에게 투여될 수 있다.
화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 약제학적으로 허용 가능하며 모 화합물의 목적하는 약물 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염은 예를 들어 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
본 명세에 따른 "산 부가염"은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 형성되거나; 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, p-톨루엔설폰산 등과 형성된다.
본 명세에 따른 "염기 부가염"은 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나; 또는 유기 염기와 배위될 때 형성된다. 허용 가능한 유기 염기는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민, 암모니아, 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실아민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 나트륨 카보네이트, 수산화 나트륨 등을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 그의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 종종 결정화 과정 동안 형성된다. 하이드레이트는 상기 용매가 물인 경우 형성되거나, 또는 알콜레이트는 상기 용매가 알콜인 경우 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 충전 배열을 포함한다. 다형체는 대개 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 모양, 광학 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 갖는다. 다양한 인자들, 예를 들어 재결정화 용매, 결정화 속도 및 보관 온도가 단결정 형태를 우세하게 할 수 있다.
"치료하는"이란 용어는 본 발명의 화합물 또는 작용제를 환자에게 투여하여 지방산 합성효소-연관된 질환과 연관된 증상 또는 병의 발생을 예방하거나 지연시키거나, 경감시키거나, 또는 저지 또는 저해함을 포함한다.
"치료적 유효량" 또는 "약제학적으로 유효한 양"은 환자에게 투여될 때, 투여 효과를 생성시키는 양을 의미한다. 예를 들어, "치료적 유효량"은, 지방산 합성효소 활성을 저해하기 위하여 환자에게 투여될 때, 지방산 합성효소 활성을 저해하기에 충분하다. "치료적 유효량"은 질병을 치료하기 위해 환자에게 투여될 때 상기 질병에 대한 치료를 수행하기에 충분하다.
나타낸 경우를 제외하고, "대상체" 또는 "환자"란 용어는 호환적으로 사용되며 포유동물, 예를 들어 인간 환자 및 비-인간 영장류뿐만 아니라 실험 동물, 예를 들어 토끼, 래트 및 마우스, 및 다른 동물을 지칭한다. 따라서, 본 발명에 사용된 "대상체" 또는 "환자"란 용어는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자 또는 대상체를 의미한다. 본 발명의 예시적인 양상에서, 본 발명의 방법에 따라 치료하기 위한 대상 환자를 식별하기 위해서, 허용되는 선별 방법을 사용하여 환자에게서 표적 또는 의심 질병 또는 병과 연관된 위험 인자를 측정하거나 또는 기존 질병 또는 병의 상태를 측정한다. 이들 선별 방법은 예를 들어 상기 표적 또는 의심 질병 또는 병과 관련된 위험 인자를 측정하기 위한 통상적인 후처리를 포함한다. 상기 및 다른 통상적인 방법들은, 임상의가 본 발명의 방법 및 제형을 사용하는 치료가 필요한 환자를 선택할 수 있게 한다.
본 발명의 화합물에 대한 화학명은 켐드로 울트라(ChemDraw Ultra) 버전 12.0(캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corp.), 미국 매사추세츠주 캠브리지 소재)을 사용하여 생성되었다.
FASN 경로 조절인자
위에서 주지된 바와 같이, 본 발명은 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자, 그리고 이러한 화합물 및 이러한 화합물과 기타 치료제의 병용물의 투여에 의해 바이러스 감염 및 암 등과 같은 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
일 양상에 있어서, 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자는 지방산 합성 경로의 저해제이다. 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 지방산 합성 경로의 저해제의 예는 이하에 기술된다.
각종 양상에 있어서, 본 발명은 구조 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016065470159-pct00010
여기서,
L-Ar은
Figure 112016065470159-pct00011
이고;
Ar은
Figure 112016065470159-pct00012
이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, 여기서 R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닌 경우, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이며;
R3은 H 또는 F이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, 여기서 R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, 여기서 R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되되;
상기 화합물은,
Figure 112016065470159-pct00013
가 아니다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 L-Ar가
Figure 112016065470159-pct00014
인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 L-Ar가
Figure 112016065470159-pct00015
인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 L-Ar가
Figure 112016065470159-pct00016
인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R3이 H인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은, R1이 -CN 또는 -O-(C1-C4 알킬)이고, 그리고 R1이 -CN이 아닌 경우, R1이 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R1이 -CN인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R1이 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 각각의 R2가 수소인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R21이 C1-C4 알킬인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R22가 H 또는 C1-C2 알킬인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R24가 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R24가 하나 이상의 하이드록실로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)인 구조 I의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 본 발명은 R25가 -CH3인 구조 I의 화합물을 제공한다.
화합물의 합성
본 명세서에서는 또한 본 발명의 화합물의 합성 방법을 기술한다. 본 발명의 화합물은 하기에 제공된 실시예들에 따라서 합성할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 다른 구조의 화합물들을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 방법을 사용하여 구체적으로 개시된 반응식에 대한 변형에 의해 제조할 수 있음을 알 것이다.
다수의 상기와 같은 수법들은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 그러나, 상기 공지된 수법들 중 다수는 하기의 문헌들에서 상세히 설명되어 있다: Compendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1, 1971; Vol. 2, 1974; Vol. 3, 1977; Vol. 4, 1980; Vol. 5, 1984; 및 Vol. 6뿐만 아니라 March in Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes (1993); Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition; 및 Comprehensive Organic Transformations (1999).
항바이러스 치료 방법
각종 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 바이러스 감염의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구조 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
각종 양상에 있어서, 바이러스 감염의 치료 방법을 제공하며, 이러한 방법은 상기 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은, 특히 지방산 합성효소의 활성을 조절함으로써 숙주 내에서 지방산 합성 경로를 표적화하는 임의의 바이러스 감염의 치료를 상정한다. 예를 들어, 본 방법은 인플루엔자 감염, 아데노바이러스 감염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 폭스바이러스 감염, 염회백수 감염(poliomyelitis infection), C형 간염 감염, 황열 감염, 댕기열 감염, 리노바이러스 감염 등을 치료하는데 이용될 수 있다. 각종 양상에 있어서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 대상체에게 투여함으로써 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
각종 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 동물 대상체, 예컨대, 인간의 감염의 치료에 이용될 수 있다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 호흡기 바이러스에 의한 숙주의 저해에 이용될 수 있다. 호흡기 바이러스는 공기 중 액적 또는 코 분비물에 의해 가장 통상적으로 전달되어 광범위한 질병을 초래할 수 있다. 호흡기 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자 바이러스, 코로나바이러스, 예컨대, SARS, 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 및 리노바이러스(HRV)를 포함한다.
일 양상에 따르면, 본 발명은 HRV에 의한 감염을 치료하는데 이용될 수 있다. 리노바이러스의 속은 바이러스의 피코나바이러스과(Picornaviridae) 바이러스의 일원이다. 해당 과 내의 속들은 엔테로바이러스(Enterovirus), 리노바이러스(Rhinovirus), 카디오바이러스(Cardiovirus), 아프토바이러스(Aphthovirus), 헤파토바이러스(Hepatovirus), 파레초바이러스(Parechovirus), 에르보바이러스(Erbovirus), 코부바이러스(Kobuvirus), 테스코바이러스(Teschovirus)속을 포함한다. 인간 리노바이러스(HRV)는 사람을 감염시켜 감기를 유발할 수 있는 가장 통상적인 바이러스를 포함한다. HRV는 속성 상 용해성이다. 리노바이러스는 7.2 내지8.5kb 길이의 단일-가닥 양성 센스 RNA 게놈을 갖는다. 이들 게놈의 5'말단에 바이러스-암호화된 단백질 및 포유류 유사 mRNA가 있고, 또한 3' 폴리-A 테일도 있다. 바이러스성 RNA의 5'-말단 UMP는 작은 바이러스성 단백질 VPg에 공유 결합된다(Paul AV, et al. Nature 1998, 393(6682):280-284). 5'UTR은 2개의 구조 요소를 함유한다. 하나는 플러스-가닥 RNA 합성에 그리고 번역에서 복제로 스위칭되는 과정에 관여하는 5'-클로버형 구조이다(Huang H, et al. Biochemistry 2001, 40(27):8055-8064). 다른 하나는 다단백질의 번역을 촉진시키는 리보솜 내부 인식 자리(internal ribosomal entry site: IRES)이다. 또한, 종-특이적 내부 시스-작용 복제 요소(cis-acting replication elements: cre)는 인간 엔테로바이러스(HEV), HRV-A 및 HRV-B에서 동정되었다(Gerber K, Wimmer E, Paul AV, J Virol 2001, 75(22):10979-10990). 바이러스 입자들 자체는 외피가 없고 정이십면체 구조이다. 리노바이러스들은 또한 33 내지 35℃의 온도에서 최상으로 성장한다. 이들은 또한 산성 환경에 민감하다.
HRV 바이러스 단백질은 단일의 장쇄 폴리펩타이드로서 전사되고, 바이러스 구조 및 비구조 단백질로 분할된다. 리노바이러스는 4종의 바이러스 단백질 VP1, VP2, VP3 및 VP4를 포함하는 캡시드(capsid)로 구성된다(Rossmann M, et al. 1985 Nature 317 (6033): 145-53; Smith T, et al. 1986, Science 233 (4770): 1286-93). 등축 뉴클레오캡시드는 22 내지 40㎚의 직경이다. VP1, VP2 및 VP3은 단백질 캡시드의 주요 부분을 형성한다. 훨씬 더 작은 VP4 단백질은 더욱 연장된 구조를 갖고 캡시드와 RNA 게놈 사이의 계면에 놓인다. 정이십육면체로서 조립된 이들 단백질의 각각의 60개 복제가 있다. VP1 내지 VP3의 외부 영역에 놓여 있는 에피토프를 표적화하는 인간 항체는 HRV에 대한 면역 반응에서 역할을 한다.
HRV는, 직접 인간-대-인간 접촉을 비롯하여, 1) 호흡기 비말의 에어로졸을 통해서 그리고 2) 오염된 표면으로부터의 2가지 일반적인 전달 방식을 갖는다. 리노바이러스에 대한 주된 진입 경로는 상기도이다. 그후, HRV는 호흡기 상피세포 상에 CD54(Cluster of Differentiation 54) 수용체라고도 알려진 ICAM-1(Inter-Cellular Adhesion Molecule 1)에 결합한다. 바이러스가 복제되고 확산됨에 따라서, 감염된 세포들이 케모카인 및 사이토카인을 방출하고, 이들은 이어서 염증 매개체를 활성화시킨다. 감염은 신속하게 일어나고, 리노바이러스는 기도에 진입하여 15분 이내에 표면 수용체에 부착된다. 인큐베이션 기간은 증상이 일어나기 시작하기 전에 일반적으로 8 내지 10시간이다. HRV는 인간 모집단의 모든 연령군에 걸쳐서 가장 빈번한 감염의 원인이다. 복제는 흔히 상기도에 제한되어 감기 등과 같은 자체 한정적인 질병을 초래한다. 그러나, HRV 감염은 또한 기존의 기도 장애를 악화시키고 하기도에 침입하여 중증의 합병증을 초래할 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 바이러스가 감염 또는 복제에 의존하는 경로를 표적화함으로써 인플루엔자 바이러스에 의한 감염의 치료에 이용될 수 있다. 인플루엔자 바이러스는 오쏘믹소바이러스과(Orthomyxoviridae)의 바이러스에 속한다. 이 과는 또한 토고토(Thogoto) 바이러스 및 도리바이러스(Dhorivirus)를 포함한다. 인간 및 기타 종을 감염시키는 공지된 인플루엔자 바이러스의 유형 및 아형은 수가지 있다. 인플루엔자 A형 바이러스는 사람, 조류, 돼지, 말, 물개 및 기타 동물을 감염시키지만 야생 조류는 이들 바이러스에 대한 천연 숙주이다. 인플루엔자 A형 바이러스는 아형으로 나뉘고 바이러스의 표면 상에 2종의 단백질, 즉, 혈구응집소(HA) 및 뉴라미니다제(NA)에 기초하여 명명된다. 예를 들어, "H7N2 바이러스"는 HA 7 단백질 및 NA 2 단백질을 가진 인플루엔자 A 아형을 지칭한다. 마찬가지로, "H5N1" 바이러스는 HA 5 단백질 및 NA 1 단백질을 갖는다. 16가지의 공지된 HA 아형과 9가지의 공지된 NA 아형이 있다. HA 단백질과 NA 단백질의 많은 상이한 조합이 가능하다. 단지 몇몇 인플루엔자 A 아형(즉, H1N1, H1N2 및 H3N2)은 사람들 간에 현재 일반적으로 순환된다. 기타 아형은 다른 동물종에서 가장 통상적으로 발견된다. 예를 들어, H7N7 및 H3N8 바이러스는 말에서 질병을 유발하고, H3N8은 또한 현재 개에서 질병을 유발하는 것으로 보고된 바 있다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 감염에 연루된 숙주 세포 단백질을 표적화하는 항바이러스제는 사례에 따라 그리고 고위험군(병원 단위, 노인 요양 기관, 면역-억제 개체)을 보호하는데 이용될 수 있다. 항바이러스제에 대한 잠재적인 용도는 조류 H5N1에 의해 또는 인플루엔자 바이러스의 기타 균주에 의해 유발되든지간에 장래 전세계적 유행병의 확산과 중증도를 제한하는 것이다. H5N1, H7N7 및 H7N3 바이러스를 비롯하여 H5 및 H7 아형의 조류 인플루엔자 A 바이러스는 고병원성과 연관되어 있고, 이들 바이러스에 의한 인간 감염은 경증의 질환(H7N3, H7N7)에서부터 중증의 치명적인 질환(H7N7, H5N1)까지의 범위에 이른다. 매우 경증의 증상(예컨대, 결막염) 내지 인플루엔자-유사 질병을 비롯한, 저병원성 바이러스에 의한 감염으로 인한 인간 질병이 보고된 바 있다. 인간을 감염시킨 저병원성 바이러스의 예는 H7N7, H9N2 및 H7N2를 포함한다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 B 바이러스는 통상 인간에서 발견되지만 물개도 감염시킬 수 있다. 인플루엔자 A 바이러스와 달리, 이들 바이러스는 아형에 따라서 분류되지 않는다. 인플루엔자 B 바이러스는 인간에서 이환율 및 사망률을 초래할 수 있지만, 일반적으로 인플루엔자 A 바이러스보다 덜 중증의 유행병과 연관된다. 인플루엔자 B형 바이러스는 인간 유행병을 초래할 수 있지만, 이것은 전세계적 유행병을 초래하지 않았다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 C형 바이러스는 인간에서 질병을 초래하고 유행병 또는 전세계적 유행병을 초래하지 않는다. 이러한 바이러스는 또한 개 및 돼지를 감염시킬 수 있다. 이러한 바이러스는 아형에 따라서 분류되지 않는다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 바이러스는 세포 표면 수용체 특이성 및 세포 굴성에 관하여 서로 상이하지만, 이 바이러스는 공통 진입 경로를 사용한다. 본 발명의 화합물은 유리하게는 보다 넓은 항바이러스 활성을 일으키는 다수의 바이러스에 공통인 경로를 표적화한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 유사한 경로를 이용하는 비조절된 바이러스에 대하여 유용한 것으로 입증될 수 있다. 예를 들어, 이러한 제제는 인플루엔자 바이러스에 부가해서 상이한 다수의 바이러스에 대해서 기도 상피세포를 보호할 수 있다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 아데노바이러스에 의한 감염의 치료에 이용될 수 있다. 대부분의 아데노바이러스는 통상적으로 호흡기 질병을 초래하고; 아데노바이러스 감염에 의해 초래된 호흡기 질병의 증상은 감기 증상에서부터 폐렴, 크루프(croup) 및 기관지염까지의 범위에 이른다. 제대로 발휘되지 못하는 면역계를 지닌 환자는 특히 아데노바이러스 감염의 중증의 합병증에 걸리기 쉽다. 2차 세계 대전 동안 모병들 간에 먼저 확인된 급성 호흡기 질환(ARD)은, 과밀 및 스트레스 조건 동안 아데노바이러스 감염에 의해 유발될 수 있다. 아데노바이러스는 이중-가닥 DNA를 함유하는 중간-크기(90 내지 100㎚)의, 외피 없는 정이십면체 바이러스이다. 인간 감염을 유발할 수 있는 49가지의 면역학적으로 구별되는 유형(6개 아속: A 내지 F)이 있다. 아데노바이러스는 화학적 또는 물리적 제제 및 역 pH 조건에 통상적으로 안정적이어서 신체 외부에서 연장된 생존을 허용한다. 몇몇 아데노바이러스, 예컨대, AD2 및 Ad5(C종)는 감염 진입을 위한 클라트린 매개 내포작용(clathrin mediated endocytosis) 및 거대음세포작용(macropinocytosis)을 이용한다. 기타 아데노바이러스, 예컨대, Ad3(B형)은 감염 진입을 위한 디나민 의존적 내포작용(dynamin dependent endocytosis) 및 거대음세포작용을 사용한다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 호흡기 세포융합(RSV)에 의한 감염의 치료에 이용될 수 있다. RSV는 1세 이하의 영아 및 어린이 중에서 모세기관지염 및 폐렴의 가장 공통적인 원인이다. 질병은 열, 콧물, 기침, 그리고 때로는 천명(wheezing)으로 가장 빈번하게 시작한다. 그들의 첫 번째 RSV 감염 동안, 25% 내지 40%의 영아 및 어린이가 모세기관지염 또는 폐렴의 증상 또는 징후를 지니고, 0.5% 내지 2%가 입원을 필요로 한다. 대부분의 어린이는 8일 내지 15일에 병으로부터 회복한다. RSV 감염에 대해 입원한 어린이의 대부분은 6개월 이하이다. RSV는 또한 통상 중간-대-중증 감기-유사 증상과 연관된, 생애를 통해 반복된 감염을 초래하며; 그러나, 중증의 하기도 질환은 임의의 연령에서, 특별히 노인 중에, 또는 면역반응 따위가 제대로 발휘되지 못하는 심장, 폐 또는 면역계를 가진 자들에서 일어날 수 있다. RSV는 음성-센스, 외피 보유 RNA 바이러스이다. 비리온은 다양한 형상 및 크기(120 내지 300㎚의 평균 직경)이고, 환경에서 불안정하며(환경적 표면 상에서 단지 수시간 생존하며), 비눗물 및 소독제로 용이하게 비활성화된다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 인간 파라인플루엔자 바이러스(HPIV)에 의한 감염의 치료에 이용될 수 있다. HPIV는 유아에서 하기도 질환의 공통 원인으로서 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 버금간다. RSV와 유사하게, HPIV는 통상 상기도 질병(예컨대, 감기 및/또는 인후염)으로 나타내는 생애를 통해서 반복된 감염을 일으킬 수 있다. HPIV는 또한 특히 노인에서 그리고 제대로 발휘되지 못하는 면역계를 가진 환자에서 반복된 감염에 의한 중증의 하기도 질환(예컨대, 폐렴, 기관지염 및 모세기관지염)을 유발할 수 있다. 4가지 HPIV의 각각은 상이한 임상적 및 유행병적 특성을 갖는다. HPIV-1 및 HPIV-2의 가장 독특한 임상적 특성은 크루프(즉, 폐쇄성 후두염)이고; HPIV-1은 어린이에서 크루프의 선두 원인인 반면, HPIV-2는 덜 빈번하게 검출된다. HPIV-1 및 -2는 둘 다 다른 상기도 및 하기도 질병을 초래할 수 있다. HPIV-3은 모세기관지염 및 폐렴과 더욱 흔히 연관된다. HPIV-4는 덜 빈번하게 검출되는데, 그 이유는 가능하게는 덜 중증의 질환을 초래하는 경향이 있기 때문이다. HPIV에 대한 인큐베이션 기간은 일반적으로 1 내지 7일이다. HPIV는 표면 상에 융합 및 혈구응집소-뉴라미니다제 당단백질 "스파이크"를 소유하는 음성-센스 단일-가닥 RNA 바이러스이다. 4가지 세로형(serotype)의 HPIV(1 내지 4)와 2가지 아형(4a 및 4b)이 있다. 비리온은 다양한 크기(평균 직경 150 내지 300㎚)이고, 형상은 환경에서 불안정하며(환경 표면 상에서 수 시간 생존하며), 비눗물로 용이하게 비활성화된다.
각종 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 코로나바이러스에 의한 감염의 치료에 이용될 수 있다. 코로나바이러스는 코로나바이러스과에 속하는 동물 바이러스의 속이다. 코로나바이러스는 양성-센스 단일-가닥 RNA 게놈과 나선형 대칭을 가진 외피 보유 바이러스이다. 코로나바이러스의 게놈 크기는 대략 RNA 바이러스에 대해서 엄청나게 큰 대략 16 내지 31 킬로베이스이다. 명칭 "코로나바이러스"는 왕관을 의미하는 라틴어 코로나로부터 유래되는데, 그 이유는 바이러스가 전자 현미경 하에서 작은 구상 구조의 특징적인 고리에 의해 왕관 형상을 이루기 때문이다. 이 형태는 바이러스 스파이크 페플로머에 의해 형성되며, 이는 바이러스의 표면을 이주시켜 숙주 굴성을 결정하는 단백질이다. 코로나바이러스는 둥지를 의미하는 라틴어 니두수(nidus)를 칭하는 니도바이러스목으로 그룹화되는데, 이 목의 모든 바이러스는 감염 동안 서브게놈 mRNA의 3' 공-말단 내포 세트를 생성한다. 모든 코로나바이러스의 전체적인 구조에 기여하는 단백질은 스파이크, 외피, 막 및 뉴클레오캡시드이다. SARS의 특정 사례에서, S 상의 규정된 수용체-결합 도메인은 그의 세포 수용체인 안지오텐신-전환 효소 2에 바이러스의 부착을 매개한다.
추가의 실시형태에 있어서, mTOR 경로의 조절이상과 연관된 질환 상태는 바이러스 감염이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 헤르페스바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 1형 및 2형, 대상포진 바이러스, 거대세포바이러스(CMV), 엡스타인-바(Epstein-Barr) 바이러스(EBV), 인간 헤르페스바이러스 6(변이체 A 및 B), 인간 헤르페스바이러스 7, 인간 헤르페스바이러스 8(카스피 육종-연관 헤르페스바이러스, KSHV), 및 세르코피테신(cercopithecine) 헤르페스바이러스 1 (B 바이러스)로 이루어진 군으로부터 선택된 헤르페스바이러스과 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 인간 거대세포바이러스 및 단순 헤르페스 바이러스- I로부터 선택된 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 파라믹소바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 볼거리, 홍역, 인간 파라인플루엔자 바이러스, 예컨대, 파라인플루엔자 바이러스 3형(PIV3), 인간 메타뉴모바이러스(metapneumovirus), 헨드라 바이러스(Hendra virus)(HeV), 니파 바이러스(Nipah virus)(NiV) 및 세다 바이러스(Cedar Virus)로 이루어진 군으로부터 선택된 파라믹소바이러스과의 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 피코나바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 인간 리노바이러스 16(HRV-16), 인간 엔테로바이러스, A형 간염 바이러스, 콕사키 바이러스(예컨대, A24형 변이체 CA24v), 에코바이러스(Echovirus) 및 폴리오바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 피코나바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 오쏘믹소바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 조류 인플루엔자 (병원성 균주(H5N1)), 및 돼지 인플루엔자, 예컨대, 인플루엔자 C 및 H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2 및 H2N3 등으로서 공지된 인플루엔자 A의 아형으로 이루어진 군으로부터 선택된 오쏘믹소바이러스 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 레트로바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스(HIV-1)로 이루어진 군으로부터 선택된 레트로바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 파필로마바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 인간 파필로마바이러스(HPV)로 이루어진 군으로부터 선택된 파필로마바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 아데노바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 인간 아데노바이러스(아데노바이러스 세로형 14)로 이루어진 군으로부터 선택된 아데노바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 폭스바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 인간 오쏘폭스바이러스, 원숭이 천연두바이러스, 두창(Variola)(VARV), 예컨대, 천연두(대두창(Variola major) 바이러스) 및 앨러스트림(Alastrim)(소두창(Variola minor) 바이러스)), 우두(CPX), 및 종두증(VACV 또는 VV) 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 폭스바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 폴리오마바이러스과(polyomaviridae family)의 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 바이러스성 출혈열을 초래하는 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스성 출혈열을 초래하는 바이러스는 아레나바이러스, 필로바이러스, 번야바이러스(분야바이러스), 및 플라비바이러스, 예컨대, 분디부교(Bundibugyo) 바이러스(BDBV), 수단 바이러스(SUDV), 타이 포레스트 바이러스(TAFV) 및 에볼라 바이러스(EBOV, 구명칭: 자이르 에볼라 바이러스), 마르부르크(Marburg), 라사(Lassa), 크림-콩고, 서울 바이러스, 라사열(Lassa fever) 바이러스, 루요(Lujo) 바이러스 및 아르헨티나 출혈열 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스성 출혈열을 초래하는 바이러스는 차파레(Chapare), 구아나리토(Guanarito), 후닌(Junin), 마추포(Machupo), 사비아(Sabia), 신장 중후군을 지닌 한타바이러스 출혈열(HFRS) 및 한타바이러스 폐 증후군(HPS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 남아메리카 출혈열 바이러스이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 플라비바이러스과의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 황열, 진드기-매개 뇌염 바이러스(TBEV), 카아사누 포레스트 질환(Kyasanur Forest disease) 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 뎅기열 바이러스(DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4), 웨스트 나일 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 플라비바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 토가바이러스과의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 동부 말뇌염(Eastern Equine encephalitis) 바이러스, 베네수웰라 말 뇌염(Venezuelan equine encephalitis) 바이러스, 서부 말 뇌염(Western equine encephalitis) 바이러스, 동물원성(zoonotic) 알파바이러스(치쿤구니야(Chikungunya) 바이러스, 셈리키 삼림(Semliki Forest) 바이러스 복합체) 및 아르보바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 토가바이러스과(togaviridae) 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 코로나바이러스과(coronaviridae family)의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 SARS-연관 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 MERS(Middle East Respiratory Syndrome, MERS-CoV)로 이루어진 군으로부터 선택된 코로나바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 부니아바이러스과(bunyaviridae family)의 바이러스로부터의 바이러스에 의한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 바이러스 감염은 리프트 계곡열(Rift Valley fever)로 이루어진 군으로부터 선택된 부니아바이러스과 바이러스에 의한 것이다.
본 발명은 특히 지방산 합성효소의 활성을 조절함으로써, 숙주에서 지방산 합성 경로를 표적화하는 임의의 바이러스 감염의 치료를 상정한다. 예를 들어, 본 방법은 아벨손 백혈병(Abelson leukemia) 바이러스, 아벨손 쥐 백혈병 바이러스, 아벨손 바이러스, 급성 폐쇄성 후두염 바이러스, 애들레이드 리버(Adelaide River) 바이러스, 아데노 연관 바이러스 그룹, 아데노바이러스, 아프리카 마역(African horse sickness) 바이러스, 아프리카 돼지 열 바이러스, AIDS 바이러스, 알류샨 밍크병 파보바이러스(Aleutian mink disease parvovirus), 알파레트로바이러스, 알파바이러스, ALV 관련 바이러스, 아마파리(Amapari) 바이러스, 아프토바이러스, 수인리오바이러스(Aquareovirus), 아르보바이러스(Arbovirus), 아르보바이러스 C, 아르보바이러스 그룹 A, 아르보바이러스 그룹 B, 아레나바이러스 그룹(Arenavirus group), 아르헨티나 출혈열 바이러스, 아르헨티나 출혈열 바이러스, 아테리바이러스(Arterivirus), 아스트로바이러스(Astrovirus), 아텔라인 헤르페스바이러스 그룹(Ateline herpesvirus group), 오제스키병 바이러스, 아우라 바이러스(Aura virus), 오스덕병 바이러스(Ausduk disease virus), 오스트리아 배트 리사바이러스(Australian bat lyssavirus), 아비아데노바이러스, 조류 적아세포증 바이러스, 조류 전염성 기관지염 바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 조류 림프종증 바이러스, 조류 골수아세포증 바이러스, 조류 파라믹소바이러스, 조류 폐뇌염 바이러스, 조류 세망내피증 바이러스, 조류 육종 바이러스, 조류 C형 레트로바이러스 그룹, 아비헤파드나바이러스(Avihepadnavirus), 아비폭스바이러스, B 바이러스, B19 바이러스, 바방키 바이러스(Babanki virus), 바분 헤르페스바이러스(baboon herpesvirus), 바큘로바이러스, 바마 포레스트(Barmah Forest) 바이러스, 베바루(Bebaru) 바이러스, 베리마(Berrimah) 바이러스, 베타레트로바이러스, 버나바이러스(Birnavirus), 비트너(Bittner) 바이러스, BK 바이러스, 블랙 크릭 캐널(Black Creek Canal) 바이러스, 청설(bluetongue) 바이러스, 볼리비아 출혈열 바이러스, 보루나병(Boma disease) 바이러스, 양의 보더병(border disease of sheep) 바이러스, 보르나(borna) 바이러스, 소 알파헤르페스바이러스 1, 소 알파헤르페스바이러스 2, 소 코로나바이러스, 소유행열 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 소 유두염 바이러스, 소 파필로마바이러스, 소 구진성 구내염 바이러스, 소 파보바이러스, 소 합포성(bovine syncytial) 바이러스, 소 C형 온코바이러스, 소 바이러스성 설사증 바이러스, 부기 크릭(Buggy Creek) 바이러스, 탄환형 바이러스 그룹(bullet shaped virus group), 부니암웨라(Bunyamwera) 바이러스 수퍼그룹, 분야바이러스(Bunyavirus), 버킷 림프종 바이러스, 브왐바 열(Bwamba Fever), CA 바이러스, 칼리시바이러스(Calicivirus), 캘리포니아 뇌염 바이러스, 낙타두창(camelpox) 바이러스, 카나리아두창(canarypox) 바이러스, 개 헤르페스바이러스, 개 코로나바이러스, 개 디스템퍼(canine distemper) 바이러스, 개 헤르페스바이러스, 개 미세(canine minute) 바이러스, 개 파보바이러스, 카노 델가디토 바이러스, 개 관절염 바이러스, 개 뇌염 바이러스, 염소 헤르페스 바이러스, 염소두창 바이러스, 카디오바이러스, 카비이드(caviid) 헤르페스바이러스 1, 긴꼬리원숭이 헤르페스바이러스 1, 세르코피테신 헤르페스바이러스 1, 세르코피테신 헤르페스바이러스 2, 찬디푸라(Chandipura) 바이러스, 창귀놀라(Changuinola) 바이러스, 얼룩메기(channel catfish) 바이러스, 샤를빌(Charleville) 바이러스, 수두 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 침팬치 헤르페스바이러스, 처브 레오바이러스(chub reovirus), 연어 바이러스, 코칼 바이러스(Cocal virus), 은연어 레오바이러스, 구진(coital exanthema) 바이러스, 콜로라도 진드기열 바이러스, 콜티바이러스(Coltivirus), 컬럼비아 SK 바이러스, 감기 바이러스, 전염성 양두(contagious ecthyma) 바이러스, 전염성 농포성 피부염 바이러스, 코로나바이러스, 코리파타(Corriparta) 바이러스, 코리자(coryza) 바이러스, 우두 바이러스, 콕사키(coxsackie) 바이러스, CPV(세포질 다각체병 바이러스), 귀뚜라미 마비병 바이러스, 크림-콩고 출혈열 바이러스, 크루프 연관 바이러스, 크립토바이러스(Cryptovirus), 사이포바이러스(Cypovirus), 거대세포바이러스, 거대세포바이러스 그룹, 세포질 다각체병 바이러스, 사슴 파필로마바이러스, 델타레트로바이러스, 뎅기열 바이러스, 덴소바이러스(Densovirus), 데펜도바이러스(Dependovirus), 도리(Dhori) 바이러스, 디플로나(diplorna) 바이러스, 초파리 C형 바이러스, 오리 B형 간염 바이러스, 오리 간염 바이러스 1, 오리 간염 바이러스 2, 듀오바이러스, 두벤하게(Duvenhage) 바이러스, 날개 변형(Deformed wing) 바이러스 DWV, 동부 말뇌염 바이러스, 동부 말 뇌척수막염 바이러스, EB 바이러스, 에볼라 바이러스, 에볼라-유사 바이러스, 에코(echo) 바이러스, 에코바이러스(echovirus), 에코바이러스 10, 에코바이러스 28, 에코바이러스 9, 사지부전증 바이러스, EEE 바이러스, EIA 바이러스, EIA 바이러스, 뇌염 바이러스, 뇌척수 심근염 그룹 바이러스, 뇌척수 심근염 바이러스, 엔테로바이러스, 효소 상승(enzyme elevating) 바이러스, 효소 상승 바이러스(LDH), 유행성 출혈열 바이러스, 동물원성 출혈열 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 얼룩말 알파헤르페스바이러스 1, 얼룩말 알파헤르페스바이러스 4, 얼룩말 헤르페스바이러스 2, 말 유산(equine abortion) 바이러스, 말 동맥염 바이러스, 말 뇌증 바이러스, 말 전염성 빈혈 바이러스, 말 모빌리바이러스, 말 비강폐렴 바이러스, 말 리노바이러스, 유베난구(Eubenangu) 바이러스, 유럽 엘크 파필로마바이러스, 유럽 돼지열 바이러스, 에버글레이즈(Everglades) 바이러스, 이야크(Eyach) 바이러스, 고양잇과 헤르페스바이러스 1, 고양잇과 칼리시바이러스, 고양잇과 섬유육종 바이러스, 고양잇과 헤르페스바이러스, 고양잇과 면역결핍 바이러스, 고양잇과 전염성 복막염 바이러스, 고양잇과 백혈병/육종 바이러스, 고양잇과 백혈병 바이러스, 고양잇과 범백혈구감소증 바이러스, 고양잇과 파보바이러스, 고양잇과 육종 바이러스, 고양잇과 세포융합 바이러스, 필로바이러스(Filovirus), 플란더스(Flanders) 바이러스, 플라비바이러스(Flavivirus), 구제역 바이러스, 포트모건(Fort Morgan) 바이러스, 포 코너스(Four Corners) 한타바이러스, 가금 아데노바이러스 1, 계두(fowlpox) 바이러스, 프렌드(Friend) 바이러스, 감마레트로바이러스, GB 간염 바이러스, GB 바이러스, 풍진(German measles) 바이러스, 게타(Getah) 바이러스, 기본 원숭이(gibbon ape) 백혈병 바이러스, 선열(glandular fever) 바이러스, 산양두창(goatpox) 바이러스, 골든 샤이너(golden shinner) 바이러스, 고노메타(Gonometa) 바이러스, 거위 파보바이러스, 그라눌로시스(granulosis) 바이러스, 그로스 바이러스(Gross' virus), 얼룩다람쥐 B형 간염 바이러스, A그룹 아르보바이러스, 구아나리토 바이러스, 기니피그 거대세포바이러스, 기니피그 C형 바이러스, 한탄 바이러스(hantaan virus), 한타바이러스, 대합 레오바이러스, 토끼 섬유종(hare fibroma) 바이러스, HCMV(인간 거대세포바이러스), 혈구흡착 바이러스 2, 일본의 혈구응집 바이러스, 출혈열 바이러스, 헨드라 바이러스(hendra virus), 헤니파바이러스(Henipaviruses), 헤파드나바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스 그룹, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, 델타형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, F형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, 비A 비B형 간염 바이러스, 간염 바이러스, 간염 바이러스(비인간), 간뇌척수염 레오바이러스 3, 헤파토바이러스, 왜가리(heron) B형 간염 바이러스, B형 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스 1, 단순 헤르페스 바이러스 2, 헤르페스바이러스, 헤르페스바이러스 7, 헤르페스바이러스 거미원숭이, 헤르페스바이러스 호미니스(hominis), 헤르페스바이러스 감염, 헤르페스바이러스 다람쥐원숭이, 헤르페스바이러스 수이스(suis), 헤르페스바이러스 수두(varicellae), 하이랜즈(Highlands) J 바이러스, 넙치 랍도바이러스(Hirame rhabdovirus), 돼지 콜레라 바이러스, 인간 아데노바이러스 2, 인간 알파헤르페스바이러스 1, 인간 알파헤르페스바이러스 2, 인간 알파헤르페스바이러스 3, 인간 B형 림프친화성 바이러스, 인간 베타헤르페스바이러스 5, 인간 코로나바이러스, 인간 거대세포바이러스 그룹, 인간 포미(foamy) 바이러스, 인간 감마헤르페스바이러스 4, 인간 감마헤르페스바이러스 6, 인간 A형 간염 바이러스, 인간 헤르페스바이러스 1 그룹, 인간 헤르페스바이러스 2 그룹, 인간 헤르페스바이러스 3 그룹, 인간 헤르페스바이러스 4 그룹, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 8, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 1, 인간 면역결핍 바이러스 2, 인간 파필로마바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 II, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 III, 인간 T 세포 림프종 바이러스 I, 인간 T 세포 림프종 바이러스 II, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스 1형, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스 2형, 인간 T 림프친화성 바이러스 I, 인간 T 림프친화성 바이러스 II, 인간 T 림프친화성 바이러스 III, 이크노바이러스(Ichnovirus), 영아 위장염 바이러스, 전염성 소 비강기관염 바이러스, 전염성 조혈 괴사 바이러스, 전염성 췌장 괴사 바이러스, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D, 인플루엔자 바이러스 pr8, 곤충 광채(insect iridescent) 바이러스, 곤충 바이러스, 이리도바이러스, 일본 B 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, JC 바이러스, 후닌 바이러스, 카스피 육종-연관 헤르페스바이러스, 케메로보(Kemerovo) 바이러스, 킬함의 래트(Kilham's rat) 바이러스, 클라매스(Klamath) 바이러스, 코롱로(Kolongo) 바이러스, 한국형 출혈열 바이러스, 쿰바(kumba) 바이러스, 키아사누 포레스트병(Kysanur forest disease) 바이러스, 키질라크(Kyzylagach) 바이러스, 라 크로스(La Crosse) 바이러스, 락트산 탈수소효소 상승(lactic dehydrogenase elevating) 바이러스, 락트산 탈수소효소 바이러스, 라고스 배트(Lagos bat) 바이러스, 랑구르(Langur) 바이러스, 거세토끼(lapine) 파보바이러스, 라사열 바이러스, 라사 바이러스, 잠복성 래트 바이러스, LCM 바이러스, 누설성(Leaky) 바이러스, 렌티바이러스(Lentivirus), 레포리폭스바이러스(Leporipoxvirus), 백혈병 바이러스(leukemia virus), 백혈병바이러스(leukovirus), 괴피병(lumpy skin disease) 바이러스, 임파선염 관련 바이러스, 림프구성바이러스(Lymphocryptovirus), 림프구성 맥낙 뇌막염(lymphocytic choriomeningitis) 바이러스, 림프증식성 바이러스 그룹, 마추포 바이러스, 유사 광견병(mad itch) 바이러스, 포유류 B형 온코바이러스 그룹, 포유류 B형 레트로바이러스, 포유류 C형 레트로바이러스 그룹, 포유류 D형 레트로바이러스, 유방 종양 바이러스, 마푸에라(Mapuera) 바이러스, 마르부르크 바이러스(Marburg virus), 마르부르크-유사 바이러스, 마손 파이저 몽키(Mason Pfizer monkey) 바이러스, 매스트아데노바이러스, 마야로(Mayaro) 바이러스, ME 바이러스, 홍역(measles) 바이러스, 메낭글(Menangle) 바이러스, 멘고(Mengo) 바이러스, 멘고바이러스(Mengovirus), 메델부르크(Middelburg) 바이러스, 밀커스 노듈(milkers nodule) 바이러스, 밍크 장염(mink enteritis) 바이러스, 미세 마우스 바이러스(minute virus of mice), MLV 관련 바이러스, MM 바이러스, 모콜라(Mokola) 바이러스, 몰루시폭스바이러스(Molluscipoxvirus), 전염성 연속증(Molluscum contagiosum) 바이러스, 원숭이 B 바이러스, 원숭이 천연두바이러스, 모노네가비랄레스(Mononegavirales), 모빌리바이러스, 마운트 엘곤 배트(Mount Elgon bat) 바이러스, 마우스 거대세포바이러스, 마우스 뇌척수염 바이러스, 마우스 간염 바이러스, 마우스 K 바이러스, 마우스 백혈병 바이러스, 마우스 유방 종양 바이러스, 미세 마우스 바이러스(mouse minute virus), 마우스 폐렴 바이러스, 마우스 염회백수 바이러스, 마우스 폴리오마바이러스, 마우스 육종 바이러스, 마우스폭스 바이러스, 모잠비크(Mozambique) 바이러스, 무캄보(Mucambo) 바이러스, 뮤코잘병(mucosal disease) 바이러스, 볼거리 바이러스, 무리드(murid) 베타헤르페스바이러스 1, 무리드 거대세포바이러스 2, 쥣과 거대세포바이러스 그룹, 쥣과 뇌척수염 바이러스, 쥣과 간염 바이러스, 쥣과 백혈병 바이러스, 쥣과 노들 유래 바이러스(murine nodule inducing virus), 쥣과 폴리오마바이러스, 쥣과 육종 바이러스, 무로메갈로바이러스(Muromegalovirus), 머레이 계곡(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 점액종 바이러스, 믹소바이러스(Myxovirus), 믹소바이러스 멀티폼(Myxovirus multiforme), 믹소바이러스 이하선염(Myxovirus parotitidis), 나이로비 면양병(Nairobi sheep disease) 바이러스, 나이로비바이러스(Nairovirus), 나니어나바이러스(Nanirnavirus), 나리바(Nariva) 바이러스, 은두모(Ndumo) 바이러스, 니틀링(Neethling) 바이러스, 닐슨만(Nelson Bay) 바이러스, 향신경성(neurotropic) 바이러스, 신세계 아레나바이러스(New World Arenavirus), 신생아 간질성 폐렴(newborn pneumonitis) 바이러스, 뉴캐슬병(Newcastle disease) 바이러스, 니파(Nipah) 바이러스, 비세포병원성(noncytopathogenic) 바이러스, 노워크(Norwalk) 바이러스, 핵다각체병(nuclear polyhedrosis) 바이러스(NPV), 니플 넥(nipple neck) 바이러스, 옹니옹 바이러스(O'nyong'nyong virus), 옥켈보(Ockelbo) 바이러스, 발암성 바이러스, 발암성 바이러스유사 입자, 온코르나바이러스(oncornavirus), 오르비바이러스(Orbivirus), 오르프(Orf) 바이러스, 오로퓨스(Oropouche) 바이러스, 오쏘헤파드나바이러스, 오쏘믹소바이러스(Orthomyxovirus), 오쏘폭스바이러스, 오쏘레오바이러스, 오룬고(Orungo), 양(ovine) 파필로마바이러스, 양 카타르 열(ovine catarrhal fever) 바이러스, 올빼미원숭이 헤르페스바이러스, 팔리암(Palyam) 바이러스, 파필로마바이러스, 파필로마바이러스 실빌라기(sylvilagi), 파포바바이러스(Papovavirus), 파라인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 파라인플루엔자 바이러스 4형, 파라믹소바이러스, 파라폭스바이러스, 파라종두증 바이러스, 파보바이러스, 파보바이러스 B19, 파보바이러스 그룹, 페스티바이러스(Pestivirus), 플레보바이러스(Phlebovirus), 물범 디스탬퍼(phocine distemper) 바이러스, 피코드나바이러스(Picodnavirus), 피코나바이러스(Picornavirus), 돼지 거대세포바이러스 - 구두(pigeonpox) 바이러스, 피리(Piry) 바이러스, 픽수나(Pixuna) 바이러스, 마우스의 폐렴 바이러스, 뉴모바이러스(Pneumovirus), 염회백수 바이러스, 폴리오바이러스, 폴리드나바이러스(Polydnavirus), 다각체(polyhedral) 바이러스, 폴리오마 바이러스, 폴리오마바이러스, 폴리오마바이러스 보비스(bovis), 폴리오마바이러스 세로피테시(Polyomavirus cercopitheci), 폴리오마바이러스 호미니스 2, 폴리오마바이러스 마카카애(maccacae) 1, 폴리오마바이러스 무리스(muris) 1, 폴리오마바이러스 무리스 2, 폴리오마바이러스 파피오니스(papionis) 1, 폴리오마바이러스 파피오니스 2, 폴리오마바이러스 실빌라기(sylvilagi), 폰진(Pongine) 헤르페스바이러스 1, 돼지 유행성 설사증 바이러스, 돼지 혈구응집 뇌척수염 바이러스, 돼지 파보바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 돼지 C형 바이러스, 폭스 바이러스, 폭스바이러스, 폭스바이러스 두창(variolae), 프로스펙트 힐(Prospect Hill) 바이러스, 프로바이러스(Provirus), 위우두 바이러스(pseudocowpox virus), 위광견병(pseudorabies) 바이러스, 피타신팍스(psittacinepox) 바이러스, 퀄리폭스(quailpox) 바이러스, 토끼 섬유종 바이러스, 토끼 신장 공포성(rabbit kidney vaculolating) 바이러스, 토끼 파필로마바이러스, 광견병 바이러스, 라쿤 파보바이러스, 라쿤팍스(raccoonpox) 바이러스, 라니케트(Ranikhet) 바이러스, 래트(rat) 거대세포바이러스, 래트 파보바이러스, 래트 바이러스, 라우셔 바이러스(Rauscher's virus), 재조합 종두증 바이러스, 재조합 바이러스, 레오바이러스, 레오바이러스 1, 레오바이러스 2, 레오바이러스 3, 파충류 C형 바이러스, 호흡기 감염 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 호흡기 바이러스, 세망내피증 바이러스, 랍도바이러스(Rhabdovirus), 랍토바이러스 카피아(Rhabdovirus carpia), 라디노바이러스(Rhadinovirus), 리노바이러스, 리지디오바이러스(Rhizidiovirus), 리프트 계곡열(Rift Valley fever) 바이러스, 릴리 바이러스(Riley's virus), 우역(rinderpest) 바이러스, RNA 종양 바이러스, 로스 리버(Ross River) 바이러스, 로타바이러스, 홍역(rougeole) 바이러스, 라우스 육종(Rous sarcoma) 바이러스, 풍진 바이러스, 홍역(rougeole) 바이러스, 루비바이러스(Rubivirus), 러시아 오텀(Russian autumn) 뇌염 바이러스, SA 11 유인원 바이러스, SA2 바이러스, 사비아 바이러스, 사기야마(Sagiyama) 바이러스, 사이미린(Saimirine) 헤르페스바이러스 1, 침샘 바이러스, 모래파리열(sandfly fever) 바이러스 그룹, 산드짐바(Sandjimba) 바이러스, SARS 바이러스, SDAV(타액선누선염 바이러스), 물개팍스(sealpox) 바이러스, 셈리키 삼림 바이러스, 서울 바이러스, 양폭스(sheeppox) 바이러스, 쇼프 피브로마(Shope fibroma) 바이러스, 쇼프 유두종(Shope papilloma) 바이러스, 유인원 포미(simian foamy) 바이러스, 유인원 A형 간염 바이러스, 유인원 인간 면역결핍 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 유인원 파라인플루엔자 바이러스, 유인원 T 세포 림프친화 바이러스, 유인원 바이러스, 유인원 바이러스 40, 단순 바이러스(Simplexvirus), 신 놈브레(Sin Nombre) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스, 천연두 바이러스, 남아메리카 출혈열 바이러스, 스패로폭스(sparrowpox) 바이러스, 스푸마바이러스(Spumavirus), 다람쥐 섬유종 바이러스, 다람쥐 원숭이 레트로바이러스, SSV 1 바이러스 그룹, STLV(유인원 T 림프친화성 바이러스) I형, STLV(유인원 T 림프친화성 바이러스) II형, STLV(유인원 T 림프친화성 바이러스) III형, 구내염 구진성(stomatitis papulosa) 바이러스, 하악(submaxillary) 바이러스, 수이드 알파헤르페스바이러스 1(suid alphaherpesvirus 1), 수이드 헤르페스바이러스 2, 수이폭스바이러스, 렙토스피라증(swamp fever) 바이러스, 돼지폭스 바이러스, 스위스 마우스(Swiss mouse) 백혈병 바이러스, TAC 바이러스, 타카리브 컴플렉스(Tacaribe complex) 바이러스, 타카리브(Tacaribe) 바이러스, 타나폭스(Tanapox) 바이러스, 타테라폭스(Taterapox) 바이러스, 텐크 레오바이러스(Tench 레오바이러스), 테일러 뇌척수염 바이러스(Theiler's encephalomyelitis virus), 테일러의 바이러스(Theiler's virus), 토고토 바이러스, 토타팔라얌(Thottapalayam) 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스, 티오만(Tioman) 바이러스, 토가바이러스(Togavirus), 토로바이러스(Torovirus), 종양 바이러스, 튜파이아(Tupaia) 바이러스, 칠면조 비강기관염 바이러스, 칠면조팍스(turkeypox) 바이러스, C형 레트로바이러스, D형 온코바이러스, D형 레트로바이러스 그룹, 궤양성 질환 랍도 바이러스, 우나(Una) 바이러스, 운쿠니에미(Uukuniemi) 바이러스 그룹, 종두증 바이러스, 공포성(vacuolating) 바이러스, 대상포진 바이러스, 바리셀로바이러스(Varicellovirus), 바리콜라(Varicola) 바이러스, 대두창 바이러스, 두창 바이러스, 바신 기수병(Vasin Gishu disease) 바이러스, VEE 바이러스, 베네수웰라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌척수염 바이러스, 베네수엘라 출혈열 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 베시쿨로바이러스(Vesiculovirus), 빌류이스크(Vilyuisk) 바이러스, 독사(viper) 레트로바이러스, 바이러스성 출혈성 패혈증 바이러스, 비스나 매디(Visna Maedi) 바이러스, 비스나(Visna) 바이러스, 볼폭스(volepox) 바이러스, VSV(vesicular stomatitis virus), 왈랄(Wallal) 바이러스, 와레고(Warrego) 바이러스, 사마귀(wart) 바이러스, WEE 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌척수염 바이러스, 화타로아(Whataroa) 바이러스, 겨울 구토 바이러스(Winter Vomiting Virus), 마멋 B형 간염 바이러스, 양털원숭이 육종 바이러스, 상처 종양 바이러스, WRSV 바이러스, 야바 원숭이 종양 바이러스(Yaba monkey tumor virus), 야바(Yaba) 바이러스, 야타폭스바이러스, 황열 바이러스, 및 육 보그다보박(Yug Bogdanovac) 바이러스에 의한 감염을 치료하는데 이용될 수 있다.
항암 활성
각종 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 암 치료가 필요한 환자에게 유효량의 구조 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 구조 I의 화합물은 암 치료용 약제의 제조를 위하여 사용될 수 있다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 종양 세포 성장을 저해하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 구조 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 추가의 양상에 있어서, 종양은 유방, 폐, 갑상선, 림프절, 신장, 자궁, 방광, 난소, 고환, 전립선, 뼈, 골격근, 골수, 위, 식도, 소장, 결장, 직장, 췌장, 간, 평활근, 뇌, 척수, 신경, 귀, 눈, 비인두, 구강인두, 침샘, 또는 심장 조직으로부터 유래될 수 있다.
추가의 실시형태에 있어서, 종양은 유방암; 외투세포 림프종; 신장세포 암종; 급성 골수성 백혈병(lymphangioleiomyomatosis: AML); 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML); 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL); 육종; 횡문근육종; 난소암; 자궁내막 종양; 비소세포 폐암종(non small cell lung carcinoma: NSCLC); 소세포, 편평, 대세포 및 선암종; 폐암; 결장암; 결장직장 종양; KRAS-돌연변이된 결장직장 종양; 위암종; 간세포 종양; 간 종양; 원발성 흑색종; 췌장암; 전립선 암종; 갑상선 암종; 여포성 갑상선 암종; 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL); 과오종, 혈관근육지방종, TSC-연관 및 산발성 림프관평활근종증: 코우덴병(Cowden's disease)(다발성 과오종 증후군); 경화 혈관종; 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome: PJS); 두경부암; 신경섬유종증; 황반변성; 황반부종; 골수성 백혈병; 전신 루푸스; 및 자가면역 림프증식 증후군(autoimmune lymphoproliferative syndrome: ALPS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 췌장암을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구조 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 대상체에서 결장암을 치료하는 방법을 제공하되, 해당 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구조 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
빠르게 증식하는 암세포는 세포막 조립 및 산화적 대사에 필요한 높은 수준의 지질을 공급하도록 지방산 합성 경로를 활성화시킨다(Flavin, R. et al. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562). 지방산 합성의 저해제는 전임상 암 모델에서 생체내 활성을 나타내었다(Orita, H. et al. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 및 Puig, T. et al. (2011) Breast Cancer Research, 13(6):R131). 또한, 지방산 합성은 새로운 혈관 형성을 뒷받침하며, 상기 경로의 저해제는 혈관형성의 시험관내 모델에서 활성을 갖는다(Browne, C.D., et al. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035).
대사 장애에서의 유용성
각종 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 대사 질환의 치료에 유용성을 갖는다. FASN은 글루코스, 지질 및 콜레스테롤 대사의 조절에 관련됨이 입증되었다. FASN의 간-특이적 불활성화를 갖는 마우스는 제로-지방 음식물을 공급받지 않는다면 정상적인 생리기능을 가지며, 이 경우에 마우스는 저혈당증 및 지방간이 나타나고 이들은 모두 식이성 지방에 의해 역전된다(Chakravarthy, M. V., et al. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). 고 프럭토스 음식물을 공급받은 Db/+ 마우스는 FASN의 공유 저해제인 플라텐시마이신으로 28일간 처리될 때 감소된 간 트라이글리세라이드 수준 및 개선된 인슐린 민감성을 나타낸다(Wu, M. et al. (2011) PNAS 108(13):5378-5383). 플라텐시마이신에 의한 처리에 따른 db/db 마우스에서 주변 글루코스 수준이 또한 감소한다. 이러한 결과는 FASN의 억제가 당뇨병 및 관련 대사 장애를 갖는 동물 모델에서 치료학적으로 적합한 이점을 제공할 수 있다는 증거를 제공한다. 따라서 상기 개시된 FASN 저해제는 이들 계통의 조절이상을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다. 비제한적으로, 예로서 지방증 및 당뇨병이 있다.
약제학적 조성물, 제형, 투여 경로, 및 유효 용량
본 명세서에서는 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
각종 양상에 있어서, 본 발명은 구조 I의 화합물들 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하 포함), 직장, 코, 국소, 경피 패치, 폐, 질, 좌약, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척추강내, 피내, 복강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것들을 포함하는 약제학적 제형으로서 또는 분무, 흡입 또는 흡취에 의한 투여에 적합한 형태로 투여할 수 있다. 약물 전달 시스템에 대한 일반적인 정보를 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)]에서 찾을 수 있다.
각종 양상에 있어서, 약제학적 조성물은 담체 및 부형제(비제한적으로 완충제, 탄수화물, 만니톨, 단백질, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예를 들어 글리신, 산화방지제, 세균발육저지제, 킬레이트제, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제 포함), 물, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일을 포함한 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 무기 오일, 참깨 오일 등, 염수 용액, 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액, 풍미제, 착색제, 탈점착제 및 다른 허용 가능한 첨가제, 아쥬반트 또는 결합제, 생리학적 조건에 접근하기 위해서 필요한 바와 같은 다른 약제학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예를 들어 pH 완충제, 긴장성 조절제, 유화제, 습윤제 등을 포함한다. 부형제의 예는 전분, 글루코스, 락토스, 슈크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카젤, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 또 다른 양상에서, 상기 약제학적 제제는 보존제가 실질적으로 없다. 또 다른 양상에서, 상기 약제학적 제제는 하나 이상의 보존제를 함유할 수 있다. 약제학적 투여형에 대한 일반적인 방법은 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)]에서 발견된다. 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 공지된 임의의 적합한 담체를 본 발명의 조성물의 투여에 사용할 수 있지만, 상기 담체의 유형은 투여 방식에 따라 변함을 인식할 것이다.
화합물을 또한 널리 공지된 기술을 사용하여 리포솜 내에 캡슐화할 수 있다. 생분해성 미소구를 또한 본 발명의 약제학적 조성물에 대한 담체로서 사용할 수 있다. 적합한 생분해성 미소구들은 예를 들어 미국 특허 제4,897,268호; 제5,075,109호; 제5,928,647호; 제5,811,128호; 제5,820,883호; 제5,853,763호; 제5,814,344호 및 제5,942,252호에 기술되어 있다.
화합물은 리포솜 또는 미소구(또는 미세입자) 내에 투여될 수 있다. 환자에게 투여하기 위한 리포솜 및 미소구의 제조 방법은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있다. 미국특허 제4,789,734호(내용이 본 발명에 참고로 인용됨)는 리포솜 중에 생물 물질을 캡슐화하는 방법을 개시한다. 필수적으로, 상기 물질을 수용액에 용해시키고, 적합한 인지질 및 지질을, 필요에 따라 계면활성제와 함께 가하고, 필요한 경우 상기 물질을 투석시키거나 초음파처리한다. 공지된 방법들에 대한 검토는 문헌[G. Gregoriadis, Chapter 14, "Liposomes," Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2.sup.87-341 (Academic Press, 1979)]에 제공되어 있다.
중합체 또는 단백질로 형성되는 미소구는 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 상기 미소구를 위장관을 통해 혈류로 직접 가도록 맞춤 제조할 수 있다. 한편으로, 상기 화합물을 혼입시키고 상기 미소구, 또는 미소구의 복합체를 수일 내지 수 개월 범위의 기간에 걸쳐 서서히 방출되도록 이식할 수 있다. 예를 들어 미국 특허 제4,906,474호, 제4,925,673호 및 제3,625,214호, 및 문헌[Jein, TIPS 19:155-157 (1998)](이들의 내용은 본 발명에 참고로 인용됨)을 참조하면 된다.
당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 약물의 농도를 조절하고, 용액의 pH를 완충시키고, 등장성을 정맥내 주사에 적합하도록 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물을 당해 분야에 널리 공지된 적합한 비히클 중의 멸균 용액 또는 현탁액으로서 제형화할 수 있다. 상기 약제학적 조성물을 통상적인, 널리 공지된 멸균 기법에 의해 멸균시키거나, 또는 멸균 여과할 수 있다. 생성되는 수용액을 그대로 사용하기 위해 패키징하거나, 또는 동결건조시킬 수 있으며, 상기 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 용액과 배합된다. 적합한 제형 및 추가적인 담체는 문헌[Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD)](그의 교시는 내용 전체가 본 발명에 참고로 편입됨)에 기재되어 있다.
병용 요법
위에서 주지된 바와 같이, 본 발명은, 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자를 다른 치료제와 병용하여 투여함으로써 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태(예컨대, 바이러스 감염 및 암)를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 공동 투여될 수 있는 제제의 선택은 치료 중인 병태에 적어도 부분적으로 의존할 수 있다. 본 발명의 방법에서 특별히 이용되는 제제는, 예컨대, 염증성 병태를 치료하는데 이용되는 약물을 비롯하여, 예를 들어, 바이러스 감염에 대하여 치료 효과를 가진 임의의 제제를 포함한다. 예를 들어, HRV에 대한 치료에 있어서, 1종 이상의 통상의 항염증성 약물, 예를 들어, NSAID, 예컨대, 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 케토프로펜, 또는 아스피린이 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 인플루엔자에 대한 치료에 있어서, 1종 이상의 통상의 인플루엔자 항바이러스제, 예컨대, 아만타딘, 리만타딘, 자나미비어 및 오셀타미어가 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 레트로바이러스 감염에 대한 치료에 있어서, 예컨대, HIV에 대한 치료에 있어서, 1종 이상의 통상의 항바이러스제, 예를 들어, 프로테아제 저해제(로피나비어/리토나비어(칼레트라(Kaletra)), 인디나비어(크릭시반(Crixivan)), 리토나비어(노비어(Norvir)), 넬피나비어(비라셉트(Viracept)), 사퀴나비어 경질 젤 캡슐(인비라제(Invirase)), 아타자나비어(레야타즈(Reyataz)), 암프레나비어(아제네라제(Agenerase)), 포삼프레나비어(텔지어(Telzir)), 티프라나비어(압티부스((Aptivus)), 역전사효소 저해제, 예컨대, 비-뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 저해제(AZT(지도부딘, 레트로비어(Retrovir)), ddI(디다노신, Videx), 3TC(라미부딘, 에피비어(Epivir)), d4T(스타부딘, 제리트(Zerit)), 아바카비어(지아겐(Ziagen)), FTC(엠트리시타빈, 엠트리바(Emtriva)), 테노포비어(비리드(Viread)), 에파비렌즈(수스티바(Sustiva)) 및 네비라핀(비라문(Viramune)), 융합 저해제 T20(엔푸비어타이드, 푸제온(Fuzeon)), 인테그라제 저해제(MK-0518 및 GS-9137), 및 성숙 저해제(PA-457(Bevirimat))가 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다른 예로서, 하나 이상의 보충제, 예를 들어, 비타민 C, E 또는 기타 항산화제가, 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명의 화합물은 공지의 암 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 파클리탁셀(탁솔, 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)으로서 상업적으로 입수 가능함), 독소루비신(또한 상품명 아드리아마이신(Adriamycin) 하에 공지됨), 빈크리스틴(상품명 온코빈, 빈카사(Vincasar) PES 및 빈크렉스 하에 공지됨), 악티노마이신 D, 알트레타민, 아스파라기나제, 블레오마이신, 부설판, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로유라실, 젬시타빈, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 메캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토잔트론, 옥살리플라틴, 프로카바진, 스테로이드, 스트렙토조신, 탁소테레, 타모졸로마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토무덱스, 토포테칸, 트레오설판, UFT(유라실-테가푸르), 빈블라스틴, 빈데신, 면역 조절인자를 표적화하는 제제, 예를 들어, PD-1, PDL-1 및 IDO1, 예컨대, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A 및 MEDI4736; DNA 복구 결핍을 표적화화는 제제, 예컨대, 올라파립; 수용체 티로신 키나제를 표적화하는 제제, 예를 들어, EGFR, ERBB2, c-MET, VEGFR2 및 IGFR1, 예컨대, 에를로티닙, 네시투무맙, 트라즈투주맙, 퍼투주맙, 라파티닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 오나투아맙, 라무시루맙 또는 베바시주맙; 호르몬 수용체를 표적화하는 제제, 예를 들어, 안드로겐 수용체 및 에스트로겐 수용체, 예컨대, 엔잘루타마이드, 아비라테론 또는 타목시펜; MAP 키나제 또는 PI3K-AKT 경로를 표적화하는 제제, 예컨대, 코비메티닙, 베무라페닙 및 에베롤리무스; Her2(ErbB2) 경로 차단제, 예를 들어, 라파티닙, 트라스투주맙 및 카디즐라; mTOR 차단제, 예를 들어, 랄라포그스(ralapogs)(예컨대, 시롤리무스); mTORC1/mTORC1 저해제; 혈관신생 또는 VEGFR 경로 차단제, 예를 들어, 아바스틴, 넥사바르 또는 수텐트; 아로마타제 조절제, 예를 들어, 엑셈테산 또는 페모라; 안드로겐 신호전달 조절제, 예를 들어, 엔잘루타마이드, 바이칼루타마이드; 및 B-RAF 차단제, 예를 들어, 타핀라 또는 젤보라프 등과 병용하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물(지방산 합성 경로 저해제, 예컨대, FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제)과 1종 이상의 기타 치료제와의 병용물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법은 각종 몰비의 2종의 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 지방산 합성 경로 저해제, 예컨대, FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제 대 기타 치료제의 약 99:1 내지 약 1:99의 몰비가 사용될 수 있다. 상기 양상들의 몇몇 하위 세트에 있어서, 지방산 합성 경로 저해제, 예컨대, FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제 대 기타 치료제의 몰비 범위는 약 80:20 내지 약 20:80; 약 75:25 내지 약 25:75, 약 70:30 내지 약 30:70, 약 66:33 내지 약 33:66, 약 60:40 내지 약 40:60; 약 50:50; 및 약 90:10 내지 약 10:90으로부터 선택된다. 다른 양상에 있어서, 지방산 합성 경로 저해제, 예컨대, FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제 대 기타 치료제의 몰비는 약 1:9일 수 있고, 다른 양상에 있어서는 약 1:1일 수 있다. 2종의 치료제는, 예컨대, 하나의 크림, 좌제, 정제, 캡슐, 또는 음료에 용해될 분말의 패킷 내에, 동일 용량 단위로 함께 제형화될 수 있거나, 또는 각 치료제는 개별의 용량 단위, 예컨대, 2종의 크림, 좌제, 정제, 2종의 캡슐, 정제 및 정제를 용해시키기 위한 액체, 에어로졸 스프레이, 분말의 패킷 및 분말을 용해시키기 위한 액체 등에 개별의 용량 단위로 제형화될 수 있다.
실시예
실시예 1
본 발명의 화합물의 합성
개요: 기술된 모든 반응 및 조작들을 잘 환기되는 흄 후드에서 수행하였다. 승온 또는 감압하에서 수행되는 공정 및 반응을 폭발 보호막 뒤에서 수행하였다. 약어: ACN, 아세토나이트릴; AcOH, 아세트산; AIBN, 아조비스아이소부티로나이트릴; BF3-Et2O, 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트; (Boc)2O, 다이-tert-부틸 다이카보네이트; BuLi, 부틸 리튬; CDI, 1,1'-카보닐 다이이미다졸; DBU, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCE, 1,2-다이클로로에탄; DCM, 다이클로로메탄 또는 염화 메틸렌; DIEA, N,N-다이아이소프로필에틸아민; DMA, N,N-다이메틸아세트아마이드; DMAP, 4-다이메틸아미노피리딘; DME, 1,2-다이메톡시에탄; DMEDA, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민; DMF, N,N-다이메틸포름아마이드; DMSO, 다이메틸설폭사이드; DPPP, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판; EDC, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드; EDCI, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtOH, 에탄올; HATU, 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄-헥사플루오로-포스페이트 또는 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 헥사플루오로포스페이트; HMPA, 헥사메틸포스포아마이드; HOAc, 아세트산; HOBT, 1-하이드록시벤조트라이아졸; LDA, 리튬 다이아이소프로필아민; m-CPBA, 3-클로로퍼벤조산; MeOH, 메탄올; MsCl, 메탄설포닐 클로라이드; MsOH, 메탄설폰산; NaHMDS, 나트륨 헥사메틸다이실라잔, NBS, N-브로모숙신이미드; NCS, N-클로로숙신이미드; NIS, N-요오도숙신이미드; Pd(dppf)Cl2, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II); PE, 석유 에테르; PPA, 폴리인산; PTAT, 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드; PTSA, p-톨루엔설폰산; Py, 피리딘; Pyr, 피리딘; TBAF, 테트라부틸암모늄 플루오라이드; TEA, 트라이에틸아민; TFA, 트라이플루오로아세트산; TFAA, 트라이플루오로아세트산 무수물; THF, 테트라하이드로퓨란; TMSCl, 클로로트라이메틸실란; TMSCN, 트라이메틸실릴 시아나이드; TsOH, p-톨루엔설폰산.
모노메틸 에스터 중간체의 합성
Figure 112016065470159-pct00017
단계 1. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 3000-㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(1500㎖) 중 3-브로모-4-메틸벤조산(100g, 465 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 n-BuLi(THF 중 2.5M)(411㎖, 1023 m㏖, 2.20 당량)를 -78℃에서 적가 첨가하고 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 이 반응물에 N,N-다이메틸폼아마이드(101g, 1.38 ㏖, 3.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 액체 질소욕 중에서 -78℃에서 30분 동안 교반하고 나서, 1000㎖의 물로 반응 중지시켰다. 수성 층을 1000㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 용액의 pH값은 6N 염화수소로 3 내지 4로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 오븐 속에서 건조시켰다. 이것에 의해 45g(59%)의 3-폼일-4-메틸벤조산을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 2000-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 THF(1000㎖) 중 3-폼일-4-메틸벤조산(40g, 243.67 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 브로모(에틸)마그네슘(244㎖, 에터 중 3N, 3.00 당량)을 0℃에서 적가 첨가하였다. 얻어진 용액을 20℃에서 2 내지 3시간 동안 교반하고 나서, 500㎖의 NH4Cl(포화)로 반응 중지시켰다. 용액의 pH값은 염화수소(6 ㏖/ℓ)로 4 내지 5로 조정하였다. 수성 상을 2x500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 50g(조질물)의 3-(1-하이드록시프로필)-4-메틸벤조산을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3. 2000-㎖ 둥근 바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(1000㎖) 중 3-(1-하이드록시프로필)-4-메틸벤조산(50g(조질물), 1.00 당량)의 용액 및 데스-마틴(Dess-Martin)(131g, 309.28 m㏖, 1.20 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 여과시키고 나서, 500㎖의 2M Na2S2O3(수성)로 반응 중지시켰다. 고체를 여과 제거하고, 수성 상을 2x500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 45g(조질물)의 4-메틸-3-프로파노일벤조산을 황색 고체로서 얻엇다.
단계 4. 질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 2000-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메탄올(1000㎖) 중 4-메틸-3-프로파노일벤조산(45g(조질물), 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 황산(45.9g, 468.4 m㏖, 2.00 당량)을 적가 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일욕 중에서 80℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이 반응물을 500㎖의 물/얼음으로 반응 중지시켰다. 수성 상을 2x500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 1x200㎖의 중탄산나트륨(포화), 2x200㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/50)를 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 22g(46%)의 메틸 4-메틸-3-프로파노일벤조에이트를 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 5. 다이메틸 카보네이트(70㎖) 중 메틸 4-메틸-3-프로파노일벤조에이트(5.0g, 24.24 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 수소화나트륨(60%)(1.5g, 62.50 m㏖, 1.50 당량)을 0℃에서 조금씩 첨가하고, 질소 하에 90℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 50㎖의 NH4Cl(포화)로 반응 중지시키고, 3x100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 2x100㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 나서, 진공 하 농축시켜, 6.8g(조질물)의 메틸 3-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로파노일)-4-메틸벤조에이트를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 6. 에탄올(30㎖) 중 메틸 3-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로파노일)-4-메틸벤조에이트(3.3g, 12.49 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 NH2NH2.H2O(98%)(1.33g, 26.66 m㏖, 2.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 환류에서 4.0시간 동안 교반하고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(50/1 내지 40/1)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1.8g(59%)의 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트를 밝은 황색 고체로서 제공하였다.
화합물 1의 합성
Figure 112016065470159-pct00018
단계 1. 폼산메틸(60㎖) 중 메틸 프로파노에이트(30g, 340.50 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 메톡시나트륨(22.1g, 409.08 m㏖, 1.20 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 잔사를 EtOAc:MeOH(10:1)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 3g(8%)의 메틸 2-메틸-3-옥소프로파노에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메탄올(10㎖) 중 메틸 2-메틸-3-옥소프로파노에이트(5g, 43.06 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 하이드라진 하이드로클로라이드(3.52g, 51.38 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고 나서 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값은 10% 중탄산나트륨(수성)으로 8로 조정하였다. 수성 상을 3x30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 3x30㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 1.56g(32%)의 3-메톡시-4-메틸-1H-피라졸을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 5-메톡시-4-메틸-1H-피라졸(1.56g, 13.91 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 NIS(3.76g, 16.71 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 10㎖의 물로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:8)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 1.54g(47%)의 3-아이오도-5-메톡시-4-메틸-1H-피라졸을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 4. 다이옥산(25㎖) 중 메틸 2,4-다이메틸-5-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조에이트(2.25g, 7.75 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(530㎎, 0.10 당량), 3-아이오도-5-메톡시-4-메틸-1H-피라졸(1.54g, 6.47 m㏖, 1.20 당량) 및 K2CO3(2 ㏖/ℓ)(16.2㎖, 5.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소 하에 80℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 10㎖의 물로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x40㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x20㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 1.8g(85%)의 메틸 5-(3-메톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트를 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 메탄올(20㎖) 중 메틸 5-(3-메톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(1.8g, 6.56 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(10㎖) 중 수산화나트륨(1.31g, 32.75 m㏖, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 1.2g(70%)의 5-(3-메톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산을 회백색 고체로서 얻었다.
단계 6. N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 5-(3-메톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸벤조산(500㎎, 1.92 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDC.HCl(738.5㎎, 3.85 m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(469.2㎎, 3.84 m㏖, 2.00 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(447.7㎎, 2.30 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 10㎖의 물로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 237.3㎎(31%)의 4-(1-[[5-(3-메톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-2,4-다이메틸페닐]카보닐]아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 1)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 401. H-NMR: (400MHz, CD3OD, ppm): δ 7.768-7.748 (2H, m), 7.592-7.572 (2H, m), 7.300 (1H, s), 7.228 (1H, s), 4.661-4.616 (1H, m), 4.495-4.439 (1H, m), 4.250-4.210 (1H, m), 4.133-4.031 (2H, m), 3.933 (3H, s), 2.444 (3H, s), 2.244 (3H, s), 1.793 (3H, s).
화합물 2의 합성
Figure 112016065470159-pct00019
단계 1. DMA(800㎖) 중 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(40g, 163 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(112g, 813 m㏖, 5.00 당량) 및 2-브로모에탄-1-올(141g, 1138 m㏖, 7.00 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 1000㎖의 H2O로 희석시켰다. 수성 상을 5x1000㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x1000㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:1)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 30g(64%)의 메틸 3-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메탄올(500㎖) 중 메틸 3-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(30g, 103 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(300㎖) 중 수산화나트륨(41g, 1025 m㏖, 10.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 4 내지 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 20g(71%)의 3-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 3. DCM(500㎖) 중 3-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(20.0g, 72.5 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDCI(16.7g, 87.0 m㏖, 1.20 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(1.77g, 14.5 m㏖, 0.20 당량), DIEA(23.4g, 181 m㏖, 2.50 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(15.5g, 79.7 m㏖, 1.10 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 용액을 500㎖의 H2O로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3x500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x500㎖의 NH4Cl(포화), 2x500㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2/MeOH(50/1 내지 30/1)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 21.0g(67%)의 4-(1-(3-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 2)을 백색 고체로서 제공하였다.
화합물 3의 합성
Figure 112016065470159-pct00020
단계 1. DMA(10㎖) 중 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(300.0㎎, 1.22 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 K2CO3(841.5㎎, 6.10 m㏖, 5 당량) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(1.178g, 8.54 m㏖, 7 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 20㎖의 H2O로 희석시키고, 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(300㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 선파이어(Sunfire) Prep C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동상, 물과 함께 10 m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분 내에 30.0% ACN에서 65.0%까지, 1분 내에 95.0%까지, 1분 내에 30.0%까지 다운); 검출기, 워터스(Waters) 2489 254&220nm. 이것에 의해 130.0㎎(35%)의 메틸 3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트를 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 2. 메탄올(5㎖) 중 메틸 3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(130.0㎎, 0.43 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(5㎖) 중 수산화나트륨(171.0㎎, 4.28 m㏖, 10.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 용액의 pH값을 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 105.0㎎(85%)의 3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3. N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 3-(3-(2-메톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(100.0㎎, 0.34 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(80.3㎎, 0.41 m㏖, 1.20 당량), EDCI(132.4㎎, 0.69 m㏖, 2.00 당량) 및 4-다이메틸아미노피리딘(84.1㎎, 0.69 m㏖, 2.00 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 20㎖의 H2O로 희석시키고, 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 선파이어 Prep C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분 내에 35.0% ACN에서 65.0%까지, 1분 내에 95.0%까지, 1분 내에 35.0%로 다운); 검출기, 워터스 2489 254&220nm. 이것에 의해 102.1㎎(69%)의 4-[1-([3-[1-(2-메톡시에틸)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]-4-메틸페닐]카보닐)아제티딘-3-일]벤조나이트릴(화합물 3)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 431. H-NMR: (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.64 - 7.56 (3H, m), 7.49 - 7.45 (3H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.1Hz), 4.75 - 4.68 (2H, m), 4.55 - 4.49 (1H, m), 4.36 - 3.92 (5H, m), 3.82 - 3.56 (2H, m ), 3.20 (3H, m), 2.18 (3H, s), 1.70 (3H, s).
화합물 4의 합성
Figure 112016065470159-pct00021
단계 1. DMA(20㎖) 중 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(600㎎, 2.44 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 1-브로모-2-에톡시에탄(2.60g, 17.1 m㏖, 7 당량) 및 탄산칼륨(1.68g, 12.2 m㏖, 5 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 50㎖의 H2O로 희석시켰다. 수성 층을 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(600㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 선파이어 Prep C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동상, 물과 함께 0.05% TFA 및 ACN(9분 내 35.0% ACN에서 75.0%까지, 1분 내 95.0%까지, 1분 내 35.0%로 다운); 검출기, 워터스 2489 254&220nm. 이것에 의해 320㎎(41%)의 메틸 3-(3-(2-에톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2. 메탄올(10㎖) 중 메틸 3-(3-(2-에톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(350㎎, 1.10 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(5㎖) 중 수산화나트륨(440㎎, 11.00 m㏖, 10.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2.0시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 5.0으로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 300㎎(90%)의 3-(3-(2-에톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3. DMA(10㎖) 중 3-(3-(2-에톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(200㎎, 0.66 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDCI(253㎎, 1.32 m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(12㎎, 0.10 m㏖, 0.15 당량), DIEA(254㎎, 1.97 m㏖, 3.00 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(153㎎, 0.79 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 3시간 동안 여과시키고 나서, 30㎖의 NH4Cl(포화)로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 선파이어(선파이어) 분취 C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분에 25.0% ACN에서 75.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220 nm. 이것에 의해 142.1㎎(49%)의 4-(1-(3-(3-(2-에톡시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조일)아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 4)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 445. H-NMR: (300Hz, CD3OD, ppm): δ 7.74 (2H, m), 7.76 (1H, d, J=8.4Hz), 7.75 (3H, m), 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 4.83 (1H, m), 4.43 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.23 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.06 (1H, m), 3.82 (2H, m), 3.62 (2H, m), 2.31 (3H, s), 1.83 (3H, s), 1.24 (3H, t).
화합물 5의 합성
Figure 112016065470159-pct00022
단계 1. 다이메틸 카보네이트(5㎖) 중 메틸 2,4-다이메틸-5-프로파노일벤조에이트(400㎎, 1.82 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 수소화나트륨(290㎎, 7.25 m㏖, 4.00 당량, 60%)을 0 내지 5℃에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 2㎖의 물로 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 20㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 나서, 2x10㎖의 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 400㎎(조질물)의 메틸 5-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로파노일)-2,4-다이메틸벤조에이트를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2. 에탄올(20㎖) 중 메틸 5-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로파노일)-2,4-다이메틸벤조에이트(1g, 3.59 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 하이드라진 수화물(720㎎, 14.38 m㏖, 4.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일욕 속에서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 일부 용매를 제거한 후, 석출되는 고체를 여과에 의해 수집하여 700㎎(75%)의 메틸 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3. N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 메틸 2,4-다이메틸-5-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(700㎎, 2.69 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(483㎎, 3.49 m㏖, 1.30 당량) 및 2-브로모에탄-1-올(434㎎, 3.47 m㏖, 1.30 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 하룻밤 동안 교반하고 나서, 50㎖의 EA로 희석시키고 3x20㎖의 염수로 세척하였다. 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 300㎎(조질물) 생성물을 얻었다. 조질의 생성물(300㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 엑스셀렉트(XSelect) CSH 분취(Prep) C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 13nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분에 20.0% ACN에서 61.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220㎚. 이것에 의해 130㎎(16%)의 메틸 5-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]-2,4-다이메틸벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다.
단계 4. 메탄올(6㎖) 중 메틸 5-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]-2,4-다이메틸벤조에이트(120㎎, 0.39 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(3㎖) 중 수산화나트륨(47㎎, 1.18 m㏖, 3.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값은 염화수소(6 ㏖/ℓ)로 3 내지 4로 조정하였다. 얻어진 용액을 20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x10㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 100mg(87%)의 5-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]-2,4-다이메틸벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5. 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(10㎖) 중 5-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]-2,4-다이메틸벤조산(114㎎, 0.39 m㏖, 1.00 당량)을 넣었다. 이어서 EDCI(149㎎, 1.01 m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(96㎎, 0.79 m㏖, 2.00 당량), DIEA(152㎎, 1.18 m㏖, 3.00 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(92㎎, 0.47 m㏖, 1.20 당량)를 이 반응물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 하룻밤 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 20㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 2x10㎖의 염수로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 이것에 의해 100㎎(59%)의 4-[1-([5-[1-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]-2,4-다이메틸페닐]카보닐)아제티딘-3-일]벤조나이트릴(화합물 5)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 431. H-NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): 7.768-7.740 (2H, d, J=8.4Hz), 7.591-7.563 (2H, d, J=8.4Hz), 7.295-7.225 (2H, d, J=21), 4.664-4.603 (1H, m), 4.499-4.424 (1H, m), 4.283-4.196 (3H, m), 4.112-4.011 (2H, m), 3.911-3.879 (2H, t), 2.438 (3H, s ), 2.239 (3H, s), 1.825 (3H, s).
화합물 6의 합성
Figure 112016065470159-pct00023
단계 1. 질소의 불활성 분위기로 퍼지하고 유지된 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 4-에틸-3-아이오도벤조산(10g, 36.22 m㏖, 1.00 당량), 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(130㎖), PPh3(1.97g, 7.51 m㏖, 0.20 당량), Pd(PPh3)2Cl2(5.29g, 7.54 m㏖, 0.20 당량)를 넣었다. 이것에 이어서 Et2AlCl(톨루엔 중 2 ㏖/ℓ)(56.5㎖, 113 m㏖, 3.00 당량)를 0℃에서 적가 첨가하였다. 온도를 실온으로 점차로 증가시켰다. 이어서 이 용액을 250-㎖ 압력 탱크 반응기로 옮겼다. 상기에 CO(g)(40 atm)를 도입하였다. 얻어진 용액을 일산화탄소의 분위기 하에 80℃에서 1 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응물을 이어서 150㎖의 물로 반응 중지시켰다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 2 내지 3으로 조정하였다. 수성 상을 3x60㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x60㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:6)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여, 4.6g(62%)의 4-에틸-3-프로파노일벤조산을 적색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메탄올(80㎖) 중 4-에틸-3-프로파노일벤조산(7.6g, 36.85 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 황산(7.23g, 73.72 m㏖, 2.00 당량)을 실온에서 교반하면서 적가 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 1 하룻밤 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이 반응물을 100㎖의 물/얼음으로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x30㎖의 중탄산나트륨(포화) 및 1x30㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:250)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 6.17g(76%)의 메틸 4-에틸-3-프로파노일벤조에이트 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3. 다이메틸 카보네이트(70㎖) 중 메틸 4-에틸-3-프로파노일벤조에이트(6.12g, 27.78 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 수소화나트륨(4.49g, 112.25 m㏖, 4.00 당량, 60%)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 70㎖의 물/얼음으로 반응 중지시켰다. 수성 상을 2x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x30㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:25)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 3.4g(44%)의 메틸 4-에틸-3-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로파노일)벤조에이트를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4. 에탄올(8㎖) 중 메틸 4-에틸-3-(3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로파노일)벤조에이트(700㎎, 2.52 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 NH2NH2 .H2O(504㎎, 10.08 m㏖, 4.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(4:1)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 314㎎(48%)의 메틸 4-에틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5. N,N-다이메틸폼아마이드(5g, 68.41 m㏖, 56.71 당량) 중 메틸 4-에틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(314㎎, 1.21 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(217㎎, 1.57 m㏖, 1.30 당량) 및 2-브로모에탄-1-올(225㎎, 1.80 m㏖, 1.50 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 하룻밤 동안 교반하고 나서, 30㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 1x10㎖의 물 및 2x10㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(7:5)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하였다. 조질의 생성물을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 선파이어 Prep C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 10nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분 내에 20.0% ACN에서 63.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220㎚. 이것에 의해 40㎎(10%)의 메틸 4-에틸-3-[1-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다.
단계 6. 메탄올(1㎖) 중 메틸 4-에틸-3-[3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]벤조에이트(70㎎, 0.23 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(0.5㎖) 중 수산화나트륨(37㎎, 0.93 m㏖, 4.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 2로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 120㎎(조질물)의 4-에틸-3-[1-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일]벤조산을 황색 고체로서 얻었다.
단계 7. 25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, DMA(3㎖) 중 4-에틸-3-[3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]벤조산(170㎎, 0.59 m㏖, 1.00 당량)을 넣었다. EDC.HCl(225㎎, 1.17 m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(143㎎, 1.17 m㏖, 2.00 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(227㎎, 1.17 m㏖, 2.00 당량)를 이 반응물에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1 하룻밤 동안 교반하고 나서, 10㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 2x10㎖의 물 및 1x10㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 나서,진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 엑스브리지 분취 쉴드(XBridge Prep Shield) RP18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 13nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분 내에 20.0% ACN에서 52.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220㎚. 이것에 의해 45.1㎎(18%)의 4-[1-([4-에틸-3-[3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]페닐]카보닐)아제티딘-3-일]벤조나이트릴(화합물 6)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 431. H-NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.762-7.720 (3H, m), 7.608-7.485 (4H, m), 4.96-4.91 (1H, m), 4.665-4.605 (1H, t), 4.459 (1H, m), 4.287-4.193 (3H, m), 4.138-4.057 (1H, m), 3.909-3.877 (2H, t), 2.673-2.597 (2H, m), 1.815 (3H, s), 1.122-1.071 (3H, t).
화합물 7의 합성
Figure 112016065470159-pct00024
단계 1. i-프로판올(1.5ℓ) 중 (4-에톡시페닐)보론산(150g, 903.71 m㏖, 2.00 당량)의 용액에 NiI2(14.1g, 45.19 m㏖, 0.10 당량), (1R,2R)-2-아미노사이클로헥산-1-올하이드로클로라이드(6.82g, 44.98 m㏖, 0.10 당량), 및 NaHMDS(THF 중 2M)(451.8㎖, 902.00 m㏖, 2.00 당량)를 적가 첨가하고 나서, tert-뷰틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트(127.9g, 451.77 m㏖, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고 나서, 1ℓ의 물로 희석시켰다. 수성 상을 2x1000㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x500㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 48g(38%)의 tert-뷰틸 3-(4-에톡시페닐)아제티딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2. 다이옥산(300㎖) 중 tert-뷰틸 3-(4-에톡시페닐)아제티딘-1-카복실레이트(48g, 173.06 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 4N 염화수소(150㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 1x500㎖의 EtOAc/ACN(10:1)로 세척하여 30g(81%)의 3-(4-에톡시페닐)아제티딘 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3. DMA(10㎖) 중 3-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(300㎎, 1.09 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDCI(417㎎, 2.18 m㏖, 2.00 당량), DIEA(420㎎, 3.25 m㏖, 3.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(26㎎, 0.21 m㏖, 0.20 당량) 및 3-(4-에톡시페닐)아제티딘 하이드로클로라이드(278㎎, 1.30 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 40℃에서 1.5시간 동안 교반하고 나서, 20㎖의 NH4Cl(포화)로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 엑스브리지 분취 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 13nm; 이동상, 물과 함께 0.05% TFA 및 MeCN(8분 내에 33.0% MeCN에서 46.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220nm. 이것에 의해 68.6㎎(15%)의 (3-(4-에톡시페닐)아제티딘-1-일)(3-(3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸페닐)메탄온(화합물 7)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 436. H-NMR: (300Hz, CD3OD, ppm): δ 7.69 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.4Hz), 7.44 (1H, d, 8.7Hz), 7.31 (2H, m), 6.92 (2H, m), 4.87 (1H, m), 4.77 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.27 (2H, m), 4.17 (1H, m), 4.02 (2H, m), 3.55 (3H, m), 2.30 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.38 (3H, t).
화합물 8의 합성
Figure 112016065470159-pct00025
단계 1. i-프로판올(150㎖) 중 [4-(프로판-2-일옥시)페닐]보론산(9.0g, 50.00 m㏖, 2.00 당량)의 용액에 NiI2(1.6g, 5.13 m㏖, 0.20 당량), (1R,2R)-2-아미노헥산-1-올하이드로클로라이드(760㎎, 5.01 m㏖, 0.20 당량) 및 NaHMDS(THF 중 2M)(25㎖, 50.00 m㏖, 2.00 당량)를 적가 첨가하고 나서, tert-뷰틸 3-아이오도아제티딘-1-카복실레이트(7.1g, 25.08 m㏖, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시키고 나서, 100㎖의 물로 희석시켰다. 수성 상을 2x100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x50㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 2g(27%)의 tert-뷰틸 3-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 다이옥산(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아제티딘-1-카복실레이트(250㎎, 0.86 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 4N 염화수소(5㎖)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 1x50㎖의 EtOAc로 세척하여, 150㎎(77%)의 3-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아제티딘 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3. DMA(10㎖) 중 3-[3-(2-하이드록시에톡시)-4-메틸-1H-피라졸-5-일]-4-메틸벤조산(300㎎, 1.09 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDCI(417㎎, 2.18 m㏖, 2.00 당량), DIEA(420㎎, 3.25 m㏖, 3.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(25㎎, 0.20 m㏖, 0.20 당량) 및 3-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아제티딘 하이드로클로라이드(275㎎, 1.21 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 30㎖의 NH4Cl(포화)로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 엑스브리지 분취 쉴드 RP18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 13nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 MeCN(8분 내에 37.0% MeCN에서 52.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220nm. 이것에 의해 104.8㎎(21%)의 2-([4-메틸-5-[2-메틸-5-([3-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]아제티딘-1-일]카보닐)페닐]-1H-피라졸-3-일]옥시)에탄-1-올(화합물 8)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 450. H-NMR: (300Hz, CD3OD, ppm): δ 7.67 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.4Hz), 7.46 (1H, d, 8.1Hz), 7.29 (2H, m), 6.91 (2H, m), 4.76 (1H, m), 4.64 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.27 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.96 (3H, m), 2.29 (3H, s), 1.84 (3H, s), 1.31 (6H, d).
화합물 9의 합성
Figure 112016065470159-pct00026
단계 1. DMA(10㎖) 중 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(500㎎, 2.03 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(1.4g, 10.13 m㏖, 5.00 당량), 2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(1.4g, 6.03 m㏖, 3.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 30㎖의 H2O로 희석시켰다. 수성 상을 4x30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x50㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:15)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 380㎎(57%)의 메틸 4-메틸-3-[4-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤조에이트를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2. MeOH(10㎖) 중 메틸 4-메틸-3-[4-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤조에이트(300㎎, 0.91 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 H2O(5㎖) 중 수산화나트륨(183㎎, 4.58 m㏖, 5.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 240㎎(84%)의 4-메틸-3-[4-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3. DMA(10㎖) 중 4-메틸-3-[4-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]벤조산(250㎎, 0.80 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDCI(305㎎, 1.59 m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(15㎎, 0.12 m㏖, 0.15 당량), DIEA(308㎎, 2.38 m㏖, 3.00 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(185㎎, 0.95 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하고 나서, 20㎖의 NH4Cl(포화)로 반응 중지시켰다. 수성 상을 4x20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x20㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조질의 생성물(300㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-020): 칼럼, 엑스브리지 분취 BEH130 C18 칼럼, 19*100mm 5um 13nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 MeCN(8분 내에 45.0% MeCN에서 70.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220nm. 이것에 의해 195.4㎎(54%)의 4-[1-([4-메틸-3-[4-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-1H-피라졸-5-일]페닐]카보닐)아제티딘-3-일]벤조나이트릴(화합물 9)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 455. H-NMR: (300Hz,CD3OD, ppm): δ 7.69 (3H,m), 7.56 (3H,d,J=8.1Hz), 7.43 (1H,d,8.1Hz), 4.75 (4H,m), 4.18 (1H,m), 4.15 (2H,m), 2.25 (3H,m), 1.80 (3H,m).
화합물 10의 합성
Figure 112016065470159-pct00027
단계 1. DMA(10㎖) 중 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(500㎎, 2.03 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(1.4g, 10.13 m㏖, 5.00 당량) 및 브로모에탄(2.0g, 18.35 m㏖, 7.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하고 나서, 20㎖의 물로 반응 중지시켰다. 수성 상을 5x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x100㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20 내지 1:2)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 150㎎(27%)의 메틸 3-(3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메탄올(10㎖) 중 메틸 3-(3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조에이트(150㎎, 0.55 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(5㎖) 중 수산화나트륨(219㎎, 5.47 m㏖, 10.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 90㎎(63%)의 3-(3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3. DMA(10㎖) 중 3-(3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸벤조산(90㎎, 0.35 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDCI(133㎎, 0.69 m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(84.5㎎, 0.69 m㏖, 2.00 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(80.6㎎, 0.41 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 6시간 동안 교반하고 나서, 20㎖의 물로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x30㎖의 NH4Cl(포화) 및 2x50㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(100㎎) 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-006): 칼럼, 엑스브리지 분취 C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 13nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분 내 39.0% ACN에서 57.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220nm. 이것에 의해 81.5㎎(59%)의 4-(1-[[3-(3-에톡시-4-메틸-1H-피라졸-5-일)-4-메틸페닐]카보닐]아제티딘-3-일)벤조나이트릴(화합물 10)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 401. H-NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.79 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.60(3H, m), 7.46 (1H, d, J=8.1), 4.82 (1H, m), 4.65 (1H, m), 4.46 (1H, m), 4.25 (3H, m), 4.10 (1H, m), 2.30 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.40 (3H, m).
화합물 11의 합성
Figure 112016065470159-pct00028
단계 1. DMA(10㎖) 중 메틸 4-메틸-3-(4-메틸-5-옥소-2,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)벤조에이트(500㎎, 2.03 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 K2CO3(1.4g, 10.06 m㏖, 5.00 당량) 및 2-아이오도프로판(2.4g, 14.12 m㏖, 7.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반하고 나서, 물 20㎖로 반응 중지시켰다. 수성 상을 5x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 2x100㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:2)를 용리액으로서 이용하는 실리카겔 칼럼 상에 적용하여 500㎎(85%)의 메틸 4-메틸-3-[4-메틸-3-(프로판-2-일옥시)-1H-피라졸-5-일]벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2. 메탄올(10㎖) 중 메틸 4-메틸-3-[4-메틸-3-(프로판-2-일옥시)-1H-피라졸-5-일]벤조에이트(300㎎, 1.04 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 물(5㎖) 중 수산화나트륨(417㎎, 10.43 m㏖, 10.00 당량)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값은 염화수소(2 ㏖/ℓ)로 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 200㎎(70%)의 4-메틸-3-[4-메틸-3-(프로판-2-일옥시)-1H-피라졸-5-일]벤조산을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3. DMA(10㎖) 중 4-메틸-3-[4-메틸-3-(프로판-2-일옥시)-1H-피라졸-5-일]벤조산(200㎎, 0.73 m㏖, 1.00 당량)의 용액에 EDCI(280.3㎎, 1.46 m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(178.1㎎, 1.46 m㏖, 2.00 당량) 및 4-(아제티딘-3-일)벤조나이트릴 하이드로클로라이드(170㎎, 0.87 m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하고 나서, 30㎖의 물로 반응 중지시켰다. 수성 상을 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하여 1x100㎖의 NH4Cl(포화) 및 2x50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 이하의 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(분취-HPLC-006): 칼럼, 엑스브리지 분취 C18 OBD 칼럼, 19*150mm 5um 13nm; 이동상, 물과 함께 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN(8분 내에 43.0% ACN에서 59.0%까지); 검출기, 워터스 2489 254&220nm. 이것에 의해 147.2㎎(49%)의 4-[1-([4-메틸-3-[4-메틸-3-(프로판-2-일옥시)-1H-피라졸-5-일]페닐]카보닐)아제티딘-3-일]벤조나이트릴(화합물 11)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 415. H-NMR: (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7.80 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.60 (3H, m), 7.45 (1H, d, J=7.8), 4.82 (1H, m), 4.65 (1H, m), 4.45 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.15 (1H, m) 2.30 (3H, s), 1.80 (3H, s), 1.35 (6H, m).
추가의 대표적인 화합물
표 1에서의 이하의 대표적인 화합물이 (i) 적절한 출발 물질을 선택하는 것에 의해 적절한 절차 및 (ii) 공지된 유기 합성 수법에 따라서 합성된다.
Figure 112016065470159-pct00029
Figure 112016065470159-pct00030
실시예 2
본 발명의 화합물의 활성
본 발명의 화합물에 의한 FASN 저해
FASN 생화학적 활성의 결정: FASN 효소를 SKBr3 세포로부터 단리하였다. SKBr3은 높은 수준의 FASN 발현을 갖는 인간 유방암 세포주이다. FASN은 상기 세포주에서 약 25%의 사이토솔 단백질을 포함하는 것으로 추정된다. SKBr3 세포를 다운스 균질화기에서 균질화하고 이어서 4℃에서 15 분간 원심분리시켜 미립 물질을 제거하였다. 이어서 상등액을 단백질 함량에 대해 분석하고, 적합한 농도로 희석시키고, FASN 활성의 측정에 사용하였다. FASN의 존재를 웨스턴 블럿 분석에 의해 확인하였다. SKBr3 세포로부터 FASN의 단리를 위한 유사한 방법이 문헌[Teresa, P. et al., Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615]에 기술되어 있다.
SKBr3 세포 추출물의 FASN 활성을, 지방산 합성효소 반응 동안 방출되는 티올-함유 조효소 A(CoA)의 양 또는 NADPH 산화를 측정함으로써 측정하였다. 염료 CPM(7-다이에틸아미노-3-(4'-말레이미딜-페닐)-4-메틸쿠마린)은 CoA의 설프하이드릴기와 반응 시 그의 형광 방출을 증가시키는 티올 반응기를 함유한다. CoA는 FASN 반응의 부산물이고, 8몰의 CoA가 생성된 팔미테이트의 매 분자마다 방출된다. CoA 티올기와 CPM의 반응 결과 405/530nM에서 형광이 방출된다.
표 2에 나타낸 생화학적 활성들을 문헌[Chung C.C. et al., Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374]에 기술된 과정을 통해 CoA 방출의 형광 측정을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 화합물은 연속 3배 희석방식을 이용해서 10 농도 범위에 걸쳐서 두 벌로 검정되었다. 화합물은 DMSO에 희석시키고, FASN 검정 반응에서 DMSO의 최종 농도는 2.5%이다. 이 검정을 위하여, 효소와 화합물을 510rpm에서 진탕하면서 실온(RT)에서 15분 동안 사전 인큐베이팅한다. 사전-인큐베이션 후, 그 반응은 기질 믹스(아세틸 CoA, 말로닐 CoA 및 NADPH)의 첨가에 의해 개시된다. 기질의 최종 농도는 각각 200μM, 500μM 및 1nM이다. 기질과의 반응은 진탕하면서 RT에서 15분 동안 진행되고, 이때 CPM을 RT에서 20분 동안 진탕하면서 이 검정에 첨가한다. 화합물 활성은 이어서 405/530nM에서 형광에 의해 측정한다.
팔미테이트 합성 저해의 결정: 세포를 웰당 30,000 세포의 밀도에서 96-웰 배양판에 파종하였다. 모든 인큐베이션은 조직 배양 인큐베이터에서 5% CO2 및 37℃에서 수행되었다. 하룻밤 인큐베이션 후, 모든 웰로부터 배지를 제거하고, 소정 농도 범위(30μM, 10μM, 3μM, 1μM, 0.3μM, 0.1μM, 0.03μM, 0.01μM, 0.003μM, 0.001μM, 모두 0.5% DMSO와 함께)에 걸쳐서 1mM 13C2-아세테이트 및 TVB-2640을 둘 다 함유하는 배지로 교체하였다. 모든 처리는 두벌로 수행하였고, 18시간 동안 인큐베이팅하였다. 18시간 인큐베이션 후, 화합물 및 안정적인-표지화된 트레이서를 함유하는 배지를 제거하고, 세포를 빙랭 DPBS로 2회 세척하였다. DPBS 세척 후, 샘플을 37℃에서 30분 동안 1N 수산화나트륨 35㎕와 함께 초음파처리하였다. 샘플을 실온까지 냉각시키고 나서 15㎕의 1N 폼산 및 50㎕의 메탄올로 산성화시켰다. 샘플을 펠릿 불용성 물질에 5분 동안 4℃에서 3000 x g에서 원심분리시켰다. 원심분리 후, 메탄올 중 내부 표준인 100㎕의 헵타데칸산을 모든 샘플에 첨가해서 최종 농도를 1μM로 만들었다. 상기 배양판을 4℃에서 3000 x g에서 추가로 5분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 96-웰 플레이트로 옮기고 LC-MS 분석을 실시하였다.
생분석은 LC-MS를 이용해서 행하였다. HPLC 분리는 엑스브리지(XBridge) C8, 2.5μ, 130Å, 50 x 2.1㎜ 칼럼(워터스사(워터스 Corporation), 매사추세츠주 밀퍼드시에 소재)을 이용해서 달성되었다. 샘플을 가동시키기 전에 칼럼을 1시간 동안 평형화시켰다. 이동상 A(물) 및 B(아세토나이트릴) 둘 다는 HPLC 등급이었다. 유량은 0.5㎖/분이었고, 칼럼은 다음 투입 전에 2분 동안 60% B에서 재평형화되었다. 질량 분광기 API4000은, 분석물 검출을 위하여 SRM 모드에서 가동되었다.
처리전 LC-MS 피크 면적비(분석물의 피크 면적/내부 표준의 피크 면적)는 아날라이스트(Analyst) 1.5 소프트웨어(AB Sciex, 캘리포니아주 포스터 시티에 소재)를 이용해서 결정되었다. TVB-2640의 반수-최대 유효 농도(EC50)는 헵타데칸산에 대한 새롭게 합성된 팔미테이트의 피크 면적 비를 수반함으로써 결정되었다. 모든 샘플은 두 벌로 가동하였다. 각 샘플에 대해서, FASN 활성 잔류는 개별의 시험 물품 피크 면적비를 평균 비히클 피크 면적비로 나눔으로써 결정되었다. 얻어지는 저해 퍼센트는, 그라프패드 프리즘 5(GraphPad Prism 5)(그라프패드 소프트웨어사(GraphPad Software, Inc.), 캘리포니아주 라호이아시에 소재) 소프트웨어 내 3-파라미터 모델을 이용해서 적합화되었으며, 이때 저해제 농도는 log10 농도 대 활성 퍼센트로서 그래프화되었다. 저해가 시험된 최고 농도에서 50% 미만인 경우, EC50값은 시험된 최고 농도보다 큰 것으로 보고되었다.
화합물 Hu FASN
IC50 (μM) 		PMT
IC50 (μM)
1 0.039 0.027
2 0.023 0.023
3 0.015 0.024
4 0.02 0.026
5 0.019 0.034
6 0.016 0.018
7 0.022 0.006
8 0.035 0.012
9 0.056
10 0.027
11 0.047
표 2의 데이터는 각 화합물에 대한 각 검정의 시간 경과에 따른 평균치를 나타낸다. 소정의 화합물에 대해서, 다수의 검정이 이 프로젝트의 수명에 걸쳐서 행해졌다. 따라서, 표 2에 보고된 데이터는 중재 기간에 가동되는 검정으로부터의 데이터뿐만 아니라 임의의 우선권 문헌에 보고된 데이터를 포함한다.
본 발명의 바람직한 양상들이 본 명세서에서 표시되고 기술되었지만, 이들 양상은 단지 예시로서 제공됨은 당해 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다. 이제 다수의 변화, 변경 및 치환이 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 당해 분야의 숙련가들에게 떠오를 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 양상들에 대한 다양한 대안들을 본 발명의 실시에 사용할 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범위를 한정하며 이에 의해 이들 청구범위 및 이들의 균등물의 범위 내의 방법들 및 구조들을 포괄하고자 한다.
본 명세서에서 인용된 모든 공보 및 특허 출원은, 마치 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 참고로 편입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 본 명세서에 참고로 편입된다.

Claims (29)

  1. 하기 구조 I을 가진 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021072536325-pct00031

    식 중
    L-Ar은
    Figure 112021072536325-pct00032
    이고;
    Ar은
    Figure 112021072536325-pct00033
    이며;
    R1은 -CN 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 -CN이 아닌 경우, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R2는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R3은 H 또는 F이고;
    R21은 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R22는 H 또는 C1-C2 알킬이고;
    R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되며; 그리고
    R25는 H 또는 C1-C4 알킬이되;
    상기 화합물은
    Figure 112021072536325-pct00034
    가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, L-Ar은
    Figure 112021072536325-pct00035
    인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L-Ar은
    Figure 112021072536325-pct00036
    인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, L-Ar은
    Figure 112021072536325-pct00037
    인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3은 H인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 -CN인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R21은 C1-C4 알킬인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R22는 C1-C2 알킬인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 치환된, 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 하나 이상의 하이드록실로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R24는 하나 이상의 하이드록실로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R25는 -CH3인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 구조들 중 하나를 가진, 화합물:
    Figure 112021072536325-pct00044
    ;
    Figure 112021072536325-pct00045
    ;
    Figure 112021072536325-pct00046
    ;
    Figure 112021072536325-pct00047
    ;
    Figure 112021072536325-pct00048
    ;
    Figure 112021072536325-pct00049
    ;
    Figure 112021072536325-pct00050
    ;
    Figure 112021072536325-pct00051
    ;
    Figure 112021072536325-pct00052
    ;
    Figure 112021072536325-pct00053
    ;
    Figure 112021072536325-pct00054
    ;
    Figure 112021072536325-pct00055
    ;
    Figure 112021072536325-pct00056
    ;
    Figure 112021072536325-pct00057
    ;
    Figure 112021072536325-pct00058
    ;
    Figure 112021072536325-pct00059
    ;
    Figure 112021072536325-pct00060
    ;
    Figure 112021072536325-pct00061
    ; 및
    Figure 112021072536325-pct00062
    .
  16. 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태를 치료하기 위한, 제1항 또는 제15항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태가 바이러스 감염 또는 암인, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 C형 간염 감염인, 약제학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 바이러스 감염은 호흡기 바이러스 감염인, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 호흡기 바이러스는 RSV, CMV, 독감(Flu), PIV3, HSV1/2, HRV16 및 Cox A24로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  20. 제16항에 있어서, 상기 지방산 합성효소 경로의 조절이상을 특징으로 하는 병태는 암인, 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 암은 유방암; 외투세포 림프종; 신장세포 암종; 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma: DLBCL); 육종; 난소암; 자궁내막 종양; 소세포 암종, 편평 암종, 대세포 암종, 및 선암종; 폐암; 결장암; 결장직장 종양; 위암종; 간세포 종양; 간 종양; 원발성 흑색종; 췌장암; 전립선 암종; 갑상선 암종; 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma: ALCL); 혈관근육지방종, TSC-연관 및 산발성 림프관평활근종증: 두경부암; 및 골수성 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 난소암, 췌장암 또는 결장암인, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암은 췌장암인, 약제학적 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 암은 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia: AML); 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia: CML); 횡문근육종; 비소세포 폐암종(non small cell lung carcinoma: NSCLC); 또는 여포성 갑상선 암종인, 약제학적 조성물.
  25. 제21항에 있어서, 상기 암은 KRAS-돌연변이된 결장직장 종양인, 약제학적 조성물.
  26. 제16항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 제2 치료제와의 조합으로 투여되고, 상기 제2 치료제는 암 치료제인, 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암 치료제는 파클리탁셀, 독소루비신, 빈크리스틴, 악티노마이신 D, 알트레타민, 아스파라기나제, 블레오마이신, 부설판, 카바지탁셀, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 도세탁셀, 에피루비신, 에토포사이드, 플루다라빈, 플루오로유라실, 젬시타빈, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 메캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토잔트론, 옥살리플라틴, 프로카바진, 스테로이드, 스트렙토조신, 탁소테레, 타모졸로마이드, 티오구아닌, 티오테파, 토무덱스, 토포테칸, 트레오설판, 유라실-테가프루, 빈블라스틴, 빈데신, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, MPDL3280A, MEDI4736, 올라파립(olaparib), 에를로티닙, 네시투무맙, 퍼투주맙, 라파티닙, 크리조티닙, 카보잔티닙, 오나투아맙, 라무시루맙, 베바시주맙, 엔잘루타마이드, 아비라테론, 타목시펜, 코비메티닙, 베무라페닙, 에베롤리무스, 라파티닙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 시롤리무스, 아바스틴, 넥사바르, 수텐트, 엑셈테산, 페모라, 엔잘루타마이드, 바이칼루타마이드, 및 다브라페닙으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 및 암 치료제는 동일 용량 단위로 투여되는, 약제학적 조성물.
  29. 제27항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 및 암 치료제는 개별의 용량 단위로 투여되는, 약제학적 조성물.
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