ES2913858T3 - Moduladores heterocíclicos de síntesis de lípidos para uso contra el cáncer e infecciones virales - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de síntesis de lípidos para uso contra el cáncer e infecciones virales Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que: L-Ar es **(Ver fórmula)** Ar es **(Ver fórmula)** R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4; R3 es H o F; R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros; R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2; R24 es -O-(alquilo C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -O-(cicloalquilo C3-C5), u -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), en el que R24 está sustituido con uno o más hidroxilos o halógenos; o R24 es -O-(alquilo C1-C4) sustituido con uno o más hidroxilos; y R25 es H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, en el que R25 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores heterocíclicos de síntesis de lípidos para uso contra el cáncer e infecciones virales
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio en virtud de 35 U.S.C. §119(e) de la Solicitud de Patente Provisoria de los Estados Unidos Núm. 61/924.520, presentada el 7 de enero de 2014.
CAMPO
La presente divulgación se refiere en general a moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y procedimientos de uso de los mismos. Los presentes moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos pueden utilizarse para el tratamiento de trastornos caracterizados por la alteración de la función de la sintasa de ácidos grasos en un individuo mediante la modulación de la vía de la sintasa de ácidos grasos y/o la función de la sintasa de ácidos grasos.
ANTECEDENTES
Las enfermedades virales son un problema de salud importante que amenaza a grandes segmentos de la población humana. Algunas de las características relacionadas con la infección viral que preocupan a los profesionales de la salud son su naturaleza altamente contagiosa (por ejemplo, el VIH, el SARS, etc.) y su alta mutabilidad. Algunos virus también son oncogénicos (tal como el VPH, el VEB y el VHB). Aunque los virus se encuentran entre los organismos más simples desde el punto de vista estructural, se considera que están entre los más difíciles de controlar y suponen un reto formidable para la I+D de medicamentos antivirales.
Hasta la fecha, ha habido unos pocos fármacos antivirales ampliamente utilizados en pacientes, tal como Amantadina y Oseltamivir para la gripe, Aciclovir para las infecciones relacionadas con el VHS, Ganciclovir para la infección por CMV, y múltiples agentes que incluyen fármacos de formulación conjunta (Efavirenz, emtricitabina y tonfovir disoproxil fumarato) para los tratamientos del SIDA. Estos fármacos poseen una variedad de efectos secundarios neurológicos, metabólicos e inmunológicos indeseables. Por lo tanto, el desarrollo de una nueva terapia antiviral se ha convertido en uno de los principales objetivos de la investigación y el desarrollo médico y farmacéutico.
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es un grave problema de salud. Se calcula que 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas crónicamente por el VHC. La infección por el VHC puede provocar hepatitis crónica, cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular. Por lo tanto, la infección crónica por el VHC es una de las principales causas de mortalidad prematura relacionada con el hígado en todo el mundo.
El régimen de tratamiento estándar actual para la infección por el VHC implica una terapia combinada con interferónalfa y ribavirina, a menudo con la adición de un inhibidor de la proteasa de acción directa (Telaprevir o Boceprevir). El tratamiento es engorroso y a menudo presenta efectos secundarios debilitantes y graves. Por este motivo, muchos pacientes no reciben tratamiento en las primeras fases de la enfermedad. Además, algunas poblaciones de pacientes no responden de forma duradera al tratamiento. Se necesitan urgentemente procedimientos nuevos y eficaces para tratar la infección por el VHC.
Los enfoques terapéuticos dominantes que se emplean actualmente para tratar el cáncer incluyen la extirpación quirúrgica de los tumores primarios, la irradiación del tumor y la aplicación parenteral de agentes citotóxicos antimitóticos. Por desgracia, sólo una parte relativamente pequeña de los pacientes con cáncer tiene tumores que son "adictos" a una vía específica y, por tanto, pueden ser tratados con los últimos agentes dirigidos. El continuo predominio de estas terapias establecidas desde hace tiempo se refleja en la falta de mejora de las tasas de supervivencia de la mayoría de los cánceres. Además del limitado éxito clínico, los efectos secundarios devastadores acompañan a las terapias clásicas. Tanto las terapias basadas en la radiación como las citotóxicas provocan la destrucción de las células hematopoyéticas y epiteliales intestinales que se dividen rápidamente, lo que conlleva el compromiso de la función inmunitaria, la anemia y el deterioro de la absorción de nutrientes. La intervención quirúrgica suele provocar la liberación de células tumorales a la circulación o a los sistemas linfáticos, a partir de los cuales pueden establecerse posteriormente tumores metastásicos. Se necesitan procedimientos mejorados para el tratamiento del cáncer. Se han desvelado moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos en el documento WO 2012/122391.
Sumario
La presente divulgación aborda las deficiencias de los tratamientos contra el cáncer proporcionando moduladores heterocíclicos novedosos de la síntesis de lípidos que tienen actividades anticancerígenas mejoradas.
En diferentes aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I:
Figure imgf000003_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que:
L-Ar es
Figure imgf000003_0002
Ar es
Figure imgf000003_0003
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R24 es -O-(alquilo C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -O-(cicloalquilo C3-C5), u -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), en el que R24 está sustituido con uno o más hidroxilos o halógenos; o R24 es -O-(alquilo C1-C4) sustituido con uno o más hidroxilos; y
R25 es H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, en el que R25 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos de la Estructura I y un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico. En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar una afección caracterizada por la desregulación de una señal de la sintasa de ácidos grasos en un individuo, comprendiendo el procedimiento la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz para uso terapéutico de cualquiera de los compuestos de la Estructura I.
En diversos aspectos, la condición caracterizada por la desregulación de una vía de la sintasa de ácidos grasos es una infección viral o un cáncer. En diversos aspectos, la infección viral es una infección por hepatitis C. En diversos aspectos, el cáncer es de mama, de pulmón, de ovarios, de páncreas o de colon.
En diversos aspectos, en los que la afección caracterizada por la desregulación de una vía de la sintasa de ácidos grasos es una infección viral, la infección viral se trata utilizando cualquiera de los compuestos de la Estructura I en combinación con uno o más agentes antivirales adicionales. En diversos aspectos, en los que la afección caracterizada por la desregulación de una vía de la sintasa de ácidos grasos es cáncer, el cáncer se trata utilizando cualquiera de los compuestos de la Estructura I en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales contra el cáncer.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente divulgación aborda las deficiencias en el tratamiento de afecciones caracterizadas por la desregulación de la función FASN en un individuo, tal como el cáncer, proporcionando moduladores heterocíclicos novedosos de la síntesis de lípidos.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones y procedimientos para el tratamiento de infecciones virales. En general, las composiciones y los procedimientos para el tratamiento de las infecciones virales están dirigidos a la modulación de la vía de síntesis de ácidos grasos. La vía de síntesis de ácidos grasos está implicada en la replicación de los virus en las células huésped. La presente divulgación incorpora procedimientos para el tratamiento de infecciones virales que interactúan con la vía de síntesis de ácidos grasos, tal como la hepatitis C.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones y procedimientos para el tratamiento del cáncer. La sintetasa de ácidos grasos es responsable de la conversión de malonil-CoA en ácidos grasos de cadena larga, que es una reacción temprana en la biosíntesis de ácidos grasos. La sintetasa de ácidos grasos se sobreexpresa en muchas células cancerosas. Sin pretender estar ligado a ninguna teoría en particular, se plantea la hipótesis de que la inhibición de la expresión de la sintetasa de ácidos grasos o la selectividad de la actividad de la sintetasa de ácidos grasos suprime la proliferación e induce la muerte celular de las células cancerosas, con poca toxicidad hacia las células normales.
Además, la presente divulgación proporciona compuestos y procedimientos para modular las dianas de las células huésped a las que se dirigen los virus. Dicha modulación de las dianas de las células huésped puede incluir la activación o la inhibición de las dianas de las células huésped. Por consiguiente, los compuestos que modulan los componentes de la vía de síntesis de ácidos grasos, tal como la actividad de una proteína no viral, por ejemplo, una proteína de la célula huésped, pueden utilizarse como agentes farmacéuticos antivirales.
Definiciones
Los restos químicos denominados restos químicos univalentes (es decir, alquilo, arilo, etc.) también abarcan fracciones multivalentes estructuralmente admisibles, como entienden los expertos en la técnica. Por ejemplo, mientras que una fracción de "alquilo" generalmente se refiere a un radical monovalente (es decir, CH3CH2-), en circunstancias apropiadas una fracción de "alquilo" también puede referirse a un radical divalente (es decir, -CH2CH2-, que es equivalente a un grupo "alquileno"). Del mismo modo, en circunstancias en las que se requiere una fracción divalente, los expertos en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere al correspondiente grupo arileno divalente.
Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para el carbono, 3 para el N, 2 para el O y 2, 4 o 6 para el S, dependiendo del estado de oxidación del átomo). En ocasiones, una fracción puede definirse, por ejemplo, como (A)aB, en la que a es 0 o 1. En estos casos, cuando a es 0 la fracción es B y cuando a es 1 la fracción es AB.
Cuando un sustituyente puede variar en el número de átomos o grupos del mismo tipo (es decir, los grupos alquilo pueden ser C1, C2, C3, etc.), el número de átomos o grupos repetidos puede representarse mediante un intervalo (es decir, alquilo C1-C6) que incluye todos y cada uno de los números del intervalo y todos y cada uno de los subintervalos. Por ejemplo, los alquilos C1-C3 incluyen los alquilos C1, C2, C3, C1-2, C1-3 y C2-3.
"Alcanoilo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alquilo inferior como sustituyente.
"Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo alquilo.
"Alcoxi" se refiere a un átomo de O sustituido por un grupo alquilo como se define en la presente memoria, por ejemplo, metoxi [-OCH3, un alcoxi C1]. El término "alcoxi C1-6" abarca alcoxi C1, alcoxi C2, alcoxi C3, alcoxi C4, alcoxi C6 y cualquier subintervalo de los mismos.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carbonilo con un grupo alcoxi como sustituyente.
"Alquilcarboniloxi" se refiere al grupo -O-(C=O)-alquilo.
"Alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" se refieren a grupos alifáticos de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 30 átomos de carbono, o preferentemente de 1 a 15 átomos de carbono, o más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, vinilo, alilo, isobutenilo, etinilo y propinilo. El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en el presente documento, contempla un alquilo con uno o más heteroátomos. El término "heteroalquilo", tal como se utiliza en la presente memoria, contempla un alquilo con uno o más heteroátomos.
"Alquileno" se refiere a un radical divalente opcionalmente sustituido que es un fragmento de hidrocarburo ramificado o no ramificado, que contiene el número especificado de átomos de carbono y que tiene dos puntos de unión. Un ejemplo es el propileno [-CH2CH2c H2-, un alquileno C3].
"Amino" se refiere al grupo -NH2.
"Arilo" se refiere a los grupos aromáticos opcionalmente sustituidos, que tienen al menos un anillo con un sistema de electrones pi conjugado e incluye grupos arilo carbocíclicos y biarilos, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos fenilo y naftilo son grupos arilo carbocíclicos preferidos.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refieren a grupos arilo sustituidos con alquilo. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen butilfenilo, propilfenilo, etilfenilo, metilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, terc-butilfenilo.
"Carbamoil", tal como se utiliza en la presente memoria, contempla un grupo de la estructura
Figure imgf000005_0001
en el cual RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida.
"Carbonilo" se refiere a un grupo de la estructura
Figure imgf000005_0002
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo opcionalmente sustituido, que puede ser saturado o insaturado y monocíclico, bicíclico o tricíclico formado totalmente por átomos de carbono. Un ejemplo de grupo cicloalquilo es el grupo ciclopentenilo (C5H7-), que es un grupo cicloalquilo insaturado de cinco carbonos (C5).
"Heterociclo" se refiere a un sistema anular de cicloalquilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados entre N, O o S, y que opcionalmente contiene un doble enlace. "Heterociclo" se refiere a un sistema anular de cicloalquilo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido, que contiene 1,2 o 3 heteroátomos, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de N, O o S, y que opcionalmente contiene un doble enlace.
"Halógeno" se refiere a un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. El término "halógeno" también contempla los términos "halo" o "haluro"
"Heteroátomo" se refiere a un átomo que no es de carbono, en el cual boro, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo son heteroátomos preferentes, siendo nitrógeno, oxígeno y azufre heteroátomos particularmente preferentes en los compuestos de la presente divulgación.
"Heteroarilo" se refiere a grupos arilo opcionalmente sustituidos que tienen de 1 a 9 átomos de carbono y el resto de los átomos son heteroátomos, e incluye aquellos sistemas heterocíclicos descritos en "Handbook of Chemistry and Physics", 49° ed., 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Véase en particular la sección C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamenta1Heterocyclic Systems. Los heteroarilos adecuados incluyen tienilo, pirrilo, furilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, piranilo, tetrazolilo, pirrolilo, pirrolinilo, piridazinilo, triazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, tiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, y similares.
Una fracción "opcionalmente sustituida" puede estar sustituida con uno a cuatro, o preferentemente con uno a tres, o más preferentemente con uno o dos sustituyentes que no son hidrógeno. A menos que se especifique de otro modo, cuando el sustituyente está en un carbono, se selecciona del grupo formado por -OH, -CN, -NO2, halógeno, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato, sulfonamida y amino, ninguno de los cuales está sustituido en forma adicional. A menos que se especifique lo contrario, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse del grupo formado por oxo. A menos que se especifique lo contrario, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse del grupo que consiste en alquilcarboniloxi, que no está sustituido en forma adicional. A menos que se especifique lo contrario, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse del grupo formado por alquilamino, que no está sustituido en forma adicional. A menos que se especifique lo contrario, cuando el sustituyente está en un carbono, también puede seleccionarse del grupo formado por alquenilo C1-C12 y alquinilo C1-C12, ninguno de los cuales está sustituido en forma adicional. A menos que se especifique de otro modo, cuando el sustituyente está en un nitrógeno, se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1C12, heteroalquilo C1-C12, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo, sulfonato y sulfonamida, ninguno de los cuales está sustituido en forma adicional. A menos que se especifique lo contrario, cuando el sustituyente está en un nitrógeno, también puede seleccionarse del grupo formado por alquenilo C1-C12 y alquinilo C1-C12, ninguno de los cuales está sustituido en forma adicional.
"Oxo" se refiere al sustituyente =O.
El término "sulfonamida", tal como se utiliza en la presente memoria, contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000006_0001
en el que RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
El término "sulfonato", como se utiliza en la presente memoria, contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000006_0002
en el que Rs se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, alcanoilo C1-C10 o alcoxicarboniloC1-C10.
"Sulfonilo", tal como se utiliza en el presente documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo SO2. La fracción SO2 está opcionalmente sustituida. El término "sulfonamida", tal como se utiliza en la presente memoria, contempla un grupo que tiene la estructura
Figure imgf000006_0003
en el que RN se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -OH, alquilo C1-C12, heteroalquilo C1-C12, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcanoilo, carbamoilo, sulfonilo sustituido, sulfonato y sulfonamida.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como estereoisómeros, en los que están presentes centros asimétricos o quirales. Los estereoisómeros se designan como (R) o (S), dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos (R) y (S) utilizados en la presente memoria son configuraciones tal como se definen en las IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976), 45: 13-30.
La presente divulgación contempla diferentes estereoisómeros y sus mezclas y se incluyen específicamente dentro del alcance de la presente divulgación. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de enantiómeros o diastereoisómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contengan centros asimétricos o quirales, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas de una resolución bien conocida por aquellos con conocimientos ordinarios en la técnica. Estos procedimientos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, la separación de la mezcla resultante de diastereoisómeros por recristalización o cromatografía y la liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) la separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Además, las fracciones divulgadas en el presente documento que existen en múltiples formas tautoméricas incluyen todas tales formas comprendidas en una estructura tautomérica determinada.
Los átomos individuales en los compuestos divulgados pueden ser cualquier isótopo de ese elemento. Por ejemplo, el hidrógeno puede estar en forma de deuterio.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que ha sido aprobado o puede ser aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o que figura en la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales, y más particularmente en humanos. Puede ser un material que no sea biológicamente o de otro modo indeseable, es decir, el material puede ser administrado a un individuo sin causar ningún efecto biológico indeseable o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácidos y sales de adición de bases.
Las "sales de adición de ácido" de acuerdo con la presente divulgación, están formadas con ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido hexanoico, el ácido ciclopentanopropiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido láctico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido málico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 4,4'-metilenbis-(3-hidroxi-2-eno-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.
Las "sales de adición de base" de acuerdo con la presente divulgación son formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se sustituye por un ion metálico, es decir, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y similares.
Debe entenderse que una referencia a una sal aceptable para uso farmacéutico incluye las formas de adición de disolvente o sus formas cristalinas, en particular solvatos o polimorfos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y suelen formarse durante el proceso de cristalización. Los hidratos se forman cuando el disolvente es el agua, o los alcoholatos cuando el disolvente es el alcohol. Los polimorfos incluyen las diferentes disposiciones de empaquetamiento cristalino de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos suelen tener diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y solubilidad. Varios factores, como el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, pueden causar que predomine una forma de cristal individual.
El término "tratar" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente divulgación a un individuo para prevenir o retrasar, aliviar o detener o inhibir el desarrollo de los síntomas o afecciones asociados con los trastornos asociados a la sintetasa de ácidos grasos, es decir, el crecimiento del tumor asociado al cáncer.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad farmacéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un sujeto, produce los efectos para los que se administra. Por ejemplo, una "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se administra a un sujeto para inhibir la actividad de la sintetasa de ácidos grasos, es suficiente para inhibir la actividad de la sintetasa de ácidos grasos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar el tratamiento de dicha enfermedad.
Excepto cuando se indique, los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan indistintamente y se refieren a mamíferos como pacientes humanos y primates no humanos, así como a animales de experimentación como conejos, ratas y ratones, y otros animales. Por consiguiente, el término "individuo" o "paciente", tal como se utiliza en la presente memoria, significa cualquier paciente o individuo mamífero al que puedan administrarse los compuestos de la invención. En un aspecto ejemplar de la presente invención, para identificar a los pacientes individuos para el tratamiento de acuerdo con los procedimientos de la invención, se emplean procedimientos de discriminación aceptados para determinar los factores de riesgo asociados con una enfermedad o afección objetivo o sospechosa, o para determinar el estado de una enfermedad o afección existente en un individuo. Estos procedimientos de discriminación incluyen, por ejemplo, exámenes convencionales para determinar los factores de riesgo asociados a la enfermedad o afección objetivo o que se sospecha. Estos y otros procedimientos rutinarios permiten al médico clínico seleccionar a los pacientes necesitados de una terapia, usando los procedimientos y formulaciones de la presente invención.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente divulgación se generaron utilizando ChemDraw Ultra versión 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge Mass).
Moduladores de la vía FASN
Como se ha señalado anteriormente, la presente divulgación proporciona moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos y procedimientos para tratar afecciones caracterizadas por la desregulación de una vía de la sintasa de ácidos grasos, tal como las infecciones virales y el cáncer, mediante la administración de dicho compuesto y combinaciones de dichos compuestos y otros agentes terapéuticos.
En un aspecto, los moduladores heterocíclicos de la síntesis de lípidos son inhibidores de la vía de síntesis de ácidos grasos. A continuación se describen ejemplos de inhibidores de la vía de síntesis de ácidos grasos que pueden utilizarse en los procedimientos y composiciones de la presente divulgación.
En diferentes aspectos, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I:
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o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que:
L-Ar es
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Ar es
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R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4;
R3 es H o F;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R24 es -O-(alquilo C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -O-(cicloalquilo C3-C5), o -0-(heterociclo de 4 a 6 miembros), en el que R24 está sustituido con uno o más hidroxilos o halógenos; o R24 es -O-(alquilo C1-C4) sustituido con uno o más hidroxilos; y
R25 es H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, en el que R25 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que L-Ar es
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En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que L-Ar es
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En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que L-Ar es
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En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que R3 es H. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que R1 es -CN o -O-(alquilo C1-C4), en los que cuando R1 no es -CN, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que R1 es -CN. En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que R1 es -O-(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que cada R2 es hidrógeno.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que R21 es alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que R22 es H o alquilo C1-C2.
En algunas realizaciones, la presente divulgación proporciona compuestos de la Estructura I en los que R25 es -CH3.
Síntesis de compuestos
También se describen en el presente documento procedimientos para sintetizar los compuestos de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse de acuerdo con los Ejemplos proporcionados a continuación. Un experto en la técnica reconocerá que pueden prepararse otros compuestos de estructuras mediante modificaciones de los esquemas específicamente desvelados empleando procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Muchas de estas técnicas son bien conocidas en la técnica. Sin embargo, muchas de las técnicas conocidas están elaboradas en Compendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1, 1971 Vol. 2, 1974 Vol. 3, 1977 Vol. 4, 1980 Vol. 5, 1984 y Vol. 6, así como también March in Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. En 9 volúmenes (1993) Advanced Organic Chemistry Parte B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983) Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977) Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition; y Comprehensive Organic Transformations (1999).
Procedimientos de tratamiento antiviral
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar el cáncer en un individuo, comprendiendo el procedimiento la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de la Estructura I.
En diversos aspectos, la divulgación proporciona procedimientos para tratar una infección viral, el procedimiento comprende administrar los compuestos de la presente divulgación a un individuo necesitado de dicho tratamiento.
La presente divulgación contempla el tratamiento de cualquier infección viral que se dirija a la vía de síntesis de ácidos grasos en un huésped, y en particular mediante la modulación de la actividad de la sintasa de ácidos grasos. Por ejemplo, los procedimientos de la presente pueden utilizarse para tratar la infección por gripe, la infección por adenovirus, la infección por el virus sincitial respiratorio, la infección por poxvirus, la infección por poliomielitis, la infección por hepatitis C, la infección por fiebre amarilla, la infección por dengue, la infección por rinovirus y otras similares. En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar la infección por hepatitis C mediante la administración al individuo de uno o más compuestos desvelados en la presente memoria.
En diversos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de la infección de un individuo animal, tal como un ser humano.
En ciertos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para la inhibición de un huésped por un virus respiratorio. Los virus respiratorios se transmiten normalmente por gotas en el aire o por secreciones nasales y pueden provocar un amplio espectro de enfermedades. Los virus respiratorios incluyen el virus sincitial respiratorio (VSR), los virus de la gripe, los coronavirus tal como el SARS, los adenovirus, los virus de la parainfluenza y los rinovirus (HRV).
De acuerdo con un aspecto, la presente divulgación puede utilizarse para tratar la infección por HRV. El género de los rinovirus pertenece a la familia de los virus Picomaviridae. Los géneros de la familia incluyen los géneros Enterovirus, Rhinovirus, Cardiovirus, Aphthovirus, Hepatovirus, Parechovirus, Erbovirus, Kobuvirus, Teschovirus. Los rinovirus humanos (HRV) incluyen los virus más comunes que infectan a los seres humanos y pueden causar el resfriado común. Los HRV son de naturaleza lítica. Los rinovirus tienen genomas de ARN de sentido positivo monocatenario de entre 7,2 y 8,5kb de longitud. En el extremo 5' de estos genomas hay una proteína codificada por el virus y, al igual que el ARNm de los mamíferos, también hay una cola 3' poli-A. El UMP 5'-terminal del ARN viral está unido covalentemente a la pequeña proteína viral VPg (Paul AV, et al. 1998; 393(6682), 280-284). La 5'UTR contiene dos elementos estructurales. Una de ellas es la estructura de 5'-trébol que interviene en la síntesis del ARN de la cadena positiva y en el procedimiento de cambio de la traducción a la replicación (Huang H, et al. 2001; 40(27), 8055-8064). El otro es el sitio de entrada ribosomal interno (IRES) que promueve la traducción de la poliproteína. Además, se han identificado elementos de replicación internos de acción cis (cre) específicos de cada especie en los enterovirus humanos (HEV), HRV-A y HRV-B (Gerber K, Wimmer E, Paul AV, J Virol 2001, 75(22):10979-10990). Las partículas virales no están envueltas y tienen una estructura icosaédrica. Los rinovirus también crecen mejor a temperaturas de entre 33 y 35 °C. También son sensibles al ambiente ácido.
Las proteínas virales del HRV se transcriben como un solo polipéptido largo, que se escinde en las proteínas virales estructurales y no estructurales. Los rinovirus están compuestos por una cápside que contiene cuatro proteínas virales VP1, VP2, VP3 y VP4 (Rossmann M, et al. 1985, Nature 317 (6033): 145-53; Smith T, et al. 1986, Science 233 (4770): 1286-93). Las nucleocápsidas isométricas tienen un diámetro de 22-40nm. VP1, VP2 y VP3 forman la mayor parte de la cápside de la proteína. La proteína VP4, mucho más pequeña, tiene una estructura más extendida y se encuentra en la interfaz entre la cápside y el genoma de ARN. Hay 60 copias de cada una de estas proteínas ensambladas como un icosaedro. Los anticuerpos humanos que se dirigen a los epitopos situados en las regiones exteriores de VP1-VP3 desempeñan un papel en la respuesta inmunitaria a HRV.
Los HRV tienen dos modos generales de transmisión: 1) a través de aerosoles de gotas respiratorias y 2) de superficies contaminadas, incluido el contacto directo de persona a persona. La principal vía de entrada de los rinovirus es el tracto respiratorio superior. Posteriormente, un HRV se une a los receptores ICAM-1 (Molécula de Adhesión Intercelular 1), también conocidos como CD54 (Cluster of Differentiation 54), de las células epiteliales respiratorias. A medida que el virus se replica y se extiende, las células infectadas liberan quimiocinas y citocinas, que a su vez activan mediadores inflamatorios. La infección se produce rápidamente, ya que el rinovirus se adhiere a los receptores de la superficie a los 15 minutos de entrar en las vías respiratorias. El periodo de incubación generalmente es de 8 a 10 horas antes de que empiecen a aparecer los síntomas. Los HRV son la causa más frecuente de infección en todos los grupos etarios de la población humana. La replicación suele limitarse al tracto respiratorio superior, lo que provoca enfermedades autolimitadas tal como el resfriado común. Sin embargo, las infecciones por HRV también pueden exacerbar los trastornos preexistentes de las vías respiratorias, invadir el tracto respiratorio inferior y provocar complicaciones graves.
En otro aspecto, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de la infección por el virus de la gripe al dirigirse a las vías en las que el virus se basa para la infección o la replicación. Los virus de la gripe pertenecen a la familia de los virus Orthomyxoviridae. Esta familia también incluye los virus Thogoto y los Dhorivirus. Se conocen diversos tipos y subtipos de virus de la gripe, que infectan a los seres humanos y a otras especies. Los virus de la gripe de tipo A infectan a personas, aves, cerdos, caballos, focas y otros animales, pero las aves silvestres son los huéspedes naturales de estos virus. Los virus de la gripe tipo A se dividen en subtipos y se denominan en función de dos proteínas de la superficie del virus: hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA). Por ejemplo, un "virus H7N2" designa un subtipo de gripe A que tiene una proteína HA 7 y una proteína NA 2. De manera similar, un virus "H5N1" tiene una proteína HA 5 y una proteína NA 1. Se conocen 16 subtipos de HA y 9 subtipos de NA. Son posibles muchas combinaciones diferentes de proteínas HA y NA. En la actualidad, sólo algunos subtipos de la gripe A (es decir, H1N1, H1N2 y H3N2) están en circulación general entre las personas. Otros subtipos se encuentran más comúnmente en otras especies animales. Por ejemplo, los virus H7N7 y H3N8 causan enfermedades en los caballos, y recientemente se ha demostrado que el H3N8 también causa enfermedades en los perros (véase www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-vinises.htm).
Los agentes antivirales que se dirigen a las proteínas de las células huésped implicadas en la infección de la gripe pueden utilizarse para proteger a los grupos de alto riesgo (unidades hospitalarias, institutos que atienden a personas mayores, individuos inmunodeprimidos), y en función de cada caso. Un posible uso de los agentes antivirales es limitar la propagación y la gravedad de las futuras pandemias, ya sean causadas por e1H5N 1 aviar o por otras cepas del virus de la gripe. Los virus de la gripe aviar A de los subtipos H5 y H7, incluidos los virus H5N1, H7N7 y H7N3, se han asociado con una alta patogenicidad, y la infección humana con estos virus ha variado desde una enfermedad leve (H7N3, H7N7) hasta una grave y mortal (H7N7, H5N1). Se han documentado enfermedades humanas debidas a la infección por virus de baja patogenicidad, desde síntomas muy leves (por ejemplo, conjuntivitis) hasta enfermedades similares a la gripe. Entre los ejemplos de virus de baja patogenicidad que han infectado a los humanos se encuentran el H7N7, el H9N2 y el H7N2 (véase www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
Los virus de la gripe B suelen encontrarse en los seres humanos, pero también pueden infectar a las focas. A diferencia de los virus de la gripe A, estos virus no se clasifican de acuerdo con el subtipo. Los virus de la gripe B pueden causar morbilidad y mortalidad entre los seres humanos, pero en general están asociados a epidemias menos graves que los virus de la gripe A. Aunque los virus de la gripe de tipo B pueden causar epidemias humanas, no han causado pandemias, (véase www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
Los virus de la gripe tipo C causan enfermedades leves en los seres humanos y no provocan epidemias ni pandemias. Estos virus también pueden infectar a perros y cerdos. Estos virus no se clasifican de acuerdo con el subtipo (véase www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
Los virus de la gripe difieren entre sí con respecto a la especificidad del receptor de la superficie celular y al tropismo celular, sin embargo, utilizan vías de entrada comunes. Los compuestos de la presente divulgación se dirigen ventajosamente a vías que son comunes a múltiples virus dando lugar a una actividad antiviral más amplia. Por lo tanto, los compuestos de la presente también pueden resultar útiles contra virus no relacionados que utilizan vías similares. Por ejemplo, los agentes pueden proteger las células epiteliales de las vías respiratorias contra una serie de virus diferentes, además de los virus de la gripe.
En ciertos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de infección por adenovirus. La mayoría de los adenovirus comúnmente causan enfermedades respiratorias; los síntomas de las enfermedades respiratorias causadas por la infección por adenovirus oscilan del síndrome del resfriado común hasta la neumonía, el crup y la bronquitis. Los pacientes con sistemas inmunitarios comprometidos son especialmente susceptibles a las complicaciones graves de la infección por adenovirus. La enfermedad respiratoria aguda (ARD), reconocida por primera vez entre los reclutas militares durante la Segunda Guerra Mundial, puede estar causada por infecciones de adenovirus en condiciones de hacinamiento y estrés. Los adenovirus son virus icosoédricos no envueltos de tamaño medio (90-100 nm) que contienen ADN de doble cadena. Existen 49 tipos inmunológicamente distintos (6 subgéneros: A a F) que pueden causar infecciones humanas. Los adenovirus son inusualmente estables a los agentes químicos o físicos y a las condiciones adversas de pH, lo que permite una supervivencia prolongada fuera del organismo. Algunos adenovirus, tal como AD2 y Ad5 (especie C) utilizan la endocitosis mediada por clatrina y la macropinocitosis para la entrada infecciosa. Otros adenovirus, tal como Ad3 (especie B), utilizan la endocitosis dependiente de la dinamina y la macropinocitosis para la entrada infecciosa.
En ciertos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de la infección por el virus respiratorio sincitial (HRV). El HRV es la causa más frecuente de bronquiolitis y neumonía entre los lactantes y los niños menores de un año. La enfermedad comienza con mayor frecuencia con fiebre, secreción nasal, tos y, a menudo, sibilancias. Durante su primera infección por el HRV, entre el 25% y el 40% de los lactantes y niños pequeños presentan signos o síntomas de bronquiolitis o neumonía, y entre el 0,5% y el 2% requieren hospitalización. La mayoría de los niños se recuperan de la enfermedad en 8 a 15 días. La mayoría de los niños hospitalizados por la infección del VRS son menores de 6 meses. El VRS también provoca infecciones repetidas a lo largo de la vida, generalmente asociadas a síntomas parecidos a los del resfriado, de moderados a graves; sin embargo, la enfermedad grave de las vías respiratorias inferiores puede producirse a cualquier edad, especialmente entre los ancianos o entre quienes tienen comprometido su sistema cardíaco, pulmonar o inmunitario. El VRS es un virus de ARN envolvente de sentido negativo. El virión tiene una forma y un tamaño variables (un diámetro promedio entre 120 y 300 nm), es inestable en el medio ambiente (sobrevive sólo unas horas en las superficies ambientales) y se inactiva fácilmente con agua y jabón y con desinfectantes.
En ciertos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de la infección por el virus de la parainfluenza humana (HPIV). Los HPIV ocupan el segundo lugar, después del virus sincitial respiratorio (VSR), como causa común de enfermedades del tracto respiratorio inferior en los niños pequeños. Al igual que el VRS, los HPIV pueden causar infecciones repetidas a lo largo de la vida, que suelen manifestarse mediante una enfermedad de las vías respiratorias superiores (por ejemplo, un resfriado y/o un dolor de garganta). Los HPIV también pueden causar enfermedades graves del tracto respiratorio inferior con infecciones repetidas (por ejemplo, neumonía, bronquitis y bronquiolitis), especialmente entre los ancianos y entre los pacientes con sistemas inmunitarios comprometidos. Cada uno de los cuatro HPIV tiene características clínicas y epidemiológicas diferentes. La característica clínica más distintiva de HPIV-1 y HPIV-2 es el crup (es decir, laringotraqueobronquitis); HPIV-1 es la principal causa de crup en los niños, mientras que HPIV-2 se detecta con menos frecuencia. Tanto HPIV-1 como -2 pueden causar otras enfermedades del tracto respiratorio superior e inferior. E1HPIV-3 se asocia más a menudo con la bronquiolitis y la neumonía. El HPIV-4 se detecta con poca frecuencia, posiblemente porque es menos probable que cause una enfermedad grave. El periodo de incubación de HPIV es generalmente de 1 a 7 días. Los HPIV son virus de ARN monocatenario de sentido negativo que poseen "picos" de glicoproteína de fusión y hemaglutininaneuraminidasa en su superficie. Existen cuatro tipos de serotipos de HPIV (del 1 al 4) y dos subtipos (4a y 4b). El virión varía de tamaño (diámetro promedio entre 150 y 300 nm) y de forma, es inestable en el medio ambiente (sobrevive unas horas en las superficies ambientales) y se inactiva fácilmente con agua y jabón.
En ciertos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden utilizarse para el tratamiento de infección por coronavirus. El coronavirus es un género de virus animal perteneciente a la familia Coronaviridae. Los coronavirus son virus envueltos con un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo y una simetría helicoidal. El tamaño del genoma de los coronavirus oscila entre 16 y 31 kilobases, aproximadamente, lo cual es extraordinariamente grande para un virus de ARN. El nombre "coronavirus" se deriva del latín corona, que significa corona, ya que la envoltura del virus aparece, bajo microscopía electrónica, coronada por un anillo característico de pequeñas estructuras bulbosas. En realidad, esta morfología está formada por los peplómeros de la espiga viral, que son proteínas que pueblan la superficie del virus y determinan el tropismo del huésped. Los coronavirus se agrupan en el orden Nidovirales, llamado así por el latín nidus, que significa nido, ya que todos los virus de este orden producen un conjunto de ARNm subgenómicos anidados 3' co-terminales durante la infección. Las proteínas que contribuyen a la estructura general de todos los coronavirus son la espiga, la envoltura, la membrana y la nucleocápside. En el caso específico del SARS, un dominio de unión al receptor definido en S media la unión del virus a su receptor celular, la enzima convertidora de angiotensina 2.
En otra realización, el estado de enfermedad asociado con la desregulación de la vía mTOR es una infección viral. En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de los herpesvirus. En una realización la infección viral es por un virus herpesviridae seleccionado del grupo que consiste en el virus del herpes simple (HSV) tipos 1 y 2, el virus de la varicela-zóster, el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), el herpesvirus humano 6 (variantes A y B), el herpesvirus humano 7, el herpesvirus humano 8 (herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, KSHV) y el herpesvirus cercopiteco 1 (virus B). En una realización la infección viral es por un virus seleccionado de citomegalovirus humano y el virus del herpes simple-1.
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de los virus paramyxoviridae. En una realización, la infección viral es por un virus paramyxoviridae seleccionado del grupo que consiste en el virus sincitial respiratorio (RSV), las paperas, el sarampión, los virus de la parainfluenza humana como el virus de la parainfluenza tipo 3 (PIV3), el metapneumovirus humano, el virus Hendra (HeV), el virus Nipah (NiV) y el virus Cedar.
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de virus picornaviridae. En una realización, la infección viral es por un virus picomaviridae seleccionado del grupo que consiste en el rinovirus humano 16 (HRV-16), enterovirus humano, virus de la hepatitis A, virus Coxsackie (incluyendo el tipo A24 variante CA24v), Echovirus, y Poliovirus.
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de virus orthomyxoviridae. En una realización, la infección viral es por un virus orthomyxoviridae seleccionado del grupo que consiste en la gripe aviar (cepa patógena (H3N1)), y la gripe porcina, incluyendo la gripe C y los subtipos de la gripe A conocidos como H1N1, H1N2, H2N1, H3N1, H3N2 y H2N3.
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de los retrovirus. En una realización, la infección viral es por un virus retrovírico seleccionado del grupo que consiste en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1).
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de los virus del papiloma. En una realización, la infección viral es por un virus del papiloma seleccionado del grupo que consiste en el virus del papiloma humano (VPH).
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de virus adenoviridae. En una realización, la infección viral es por un virus adenovírico seleccionado del grupo que consiste en el adenovirus humano (Adenovirus serotipo 14).
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de los poxvirus. En una realización, la infección viral es por un virus poxvírico seleccionado del grupo que consiste en los ortopoxvirus humanos, el virus de la viruela de los monos, el virus de la viruela (VARY), incluyendo la viruela (virus Variola major) y el Alastrim (virus Variola minor), el virus de la viruela de las vacas (CPX) y el virus Vaccinia (VACV o VV).
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de los poliomavíridos.
En una realización, la infección viral es por un virus que causa fiebre hemorrágica viral. En una realización, el virus que causa la fiebre hemorrágica viral se selecciona del grupo que consiste en arenavirus, filovirus, bunyavirus y flavivirus, incluyendo el virus de Bundibugyo (BDBV), el virus de Sudán (SUDV), el virus de Tai Forest (TAFV) y el virus del Ébola (EBOV, antes virus del Ébola de Zaire), los virus de Marburgo, Lassa, Crimea-Congo, Seúl, el virus de la fiebre de Lassa, el virus Lujo y la fiebre hemorrágica argentina. En una realización, el virus que causa la fiebre hemorrágica viral es un virus de la fiebre hemorrágica sudamericana seleccionado del grupo que consiste en Chapare, Guanarito, Junín, Machupo, Sabia, fiebre hemorrágica por hantavirus con síndrome renal (HFRs ) y síndrome pulmonar por hantavirus (HPS).
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de los virus flaviviridae. En una realización, la infección viral es por un virus flaviviridae seleccionado del grupo que consiste en la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis transmitida por garrapatas (TBEV), el virus de la enfermedad del bosque de Kyasanur, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus de la hepatitis B (HBV), el virus de la hepatitis C (HCV), los virus del dengue (DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4), el virus del Nilo Occidental.
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de virus togaviridae. En una realización, la infección viral es por un virus togaviridae seleccionado del grupo que consiste en el virus de la encefalitis equina oriental, el virus de la encefalitis equina venezolana, el virus de la encefalitis equina occidental, los alfavirus zoonóticos (el virus Chikungunya, el complejo del virus del bosque Semliki) y los arbovirus.
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de virus coronaviridae. En una realización, la infección viral es por un virus coronaviridae seleccionado del grupo que consiste en un coronavirus asociado al SARS (SARS-CoV) y MERS (Síndrome Respiratorio de Oriente Medio, m Er S-CoV).
En una realización, la infección viral es por un virus de la familia de virus bunyaviridae. En una realización, la infección viral es por un virus bunyaviridae seleccionado del grupo que consiste en la fiebre del Valle del Rift.
La presente divulgación contempla el tratamiento de cualquier infección viral que se dirija a la vía de síntesis de ácidos grasos en un huésped, y en particular mediante la modulación de la actividad de la sintasa de ácidos grasos. Por ejemplo, los procedimientos de la presente pueden utilizarse para tratar infecciones causadas por el virus de la leucemia de Abelson, el virus de la leucemia murina de Abelson, el virus de la laringotraqueobronquitis aguda, el virus del río Adelaida, el grupo de virus asociados al adeno, el adenovirus, el virus de la peste equina africana, el virus de la peste porcina africana, el virus del SIDA, el parvovirus de la enfermedad del visón de Alepo, el alfaretrovirus, el alfavirus, los vims relacionados con el ALV, el virus de Amapari, el aftovirus, Aquareovirus, Arbovirus, Arbovirus C, arbovirus grupo A, arbovirus grupo B, grupo Arenavirus , Virus de la fiebre hemorrágica argentina, Virus de la fiebre hemorrágica argentina, Arterivirus, Astrovirus, Ateline herpesvirus grupo, Virus de la enfermedad de Aujezky, virus Aura, virus de la enfermedad de Ausduk, lisavirus de los murciélagos australianos, aviadenovirus, virus de la eritroblastosis aviar, virus de la bronquitis infecciosa aviar, virus de la leucemia aviar, virus de la leucosis aviar, virus de la linfomatosis aviar, virus de la mieloblastosis aviar, paramixovirus aviar, virus de la neumoencefalitis aviar, virus de la reticuloendoteliosis aviar, virus del sarcoma aviar, grupo de retrovirus tipo C aviar, Avihepadnavirus, Avipoxvirus, Virus B, virus B19, virus Babanki, herpesvirus del babuino, baculovirus, virus del bosque de Barmah, virus Bebaru, virus Berrimah, betaretrovirus, birnavirus, virus Bittner, virus BK, virus Black Creek Canal, virus de la lengua azul, Virus de la fiebre hemorrágica boliviana, virus de la enfermedad de Boma, enfermedad fronteriza de los vims ovinos, virus borna, alfaherpesvirus bovino 1, alfaherpesvirus bovino 2, coronavirus bovino, virus de la fiebre efímera bovina, virus de la inmunodeficiencia bovina, virus de la leucemia bovina, virus de la leucosis bovina, virus de la mamitis bovina, virus del papiloma bovino, virus de la estomatitis papular bovina, parvovirus bovino, virus sincitial bovino, oncovirus bovino tipo C, virus de la diarrea viral bovina, virus Buggy Creek, grupo de virus en forma de bala, supergrupo de virus Bunyamwera, Bunyavirus, virus del linfoma de Burkitt, fiebre de Bwamba, virus CA, Calicivirus, virus de la encefalitis de California, virus de la viruela del camello, virus de la viruela del canario, herpesvirus canino, coronavirus canino, virus del moquillo canino, herpesvirus canino, virus de la minuta canina, parvovirus canino, virus Cano Delgadito, virus de la artritis caprina, virus de la encefalitis caprina, Virus del herpes caprino, Capripox vims, Cardiovirus, Herpesvirus caviideos 1, Herpesvirus cercopiteco 1, Herpesvirus cercopiteco 1, Herpesvirus cercopiteco 2, Virus Chandipura, Virus Changuinola, Virus del bagre de canal, Virus Charleville, virus de la varicela, virus Chikungunya, herpesvirus del chimpancé, reovirus del cacho, virus del salmón chum, vims Cocal, reovirus del salmón Coho, virus del exantema coital, virus de la fiebre de la garrapata de Colorado, Coltivirus, virus Columbia SK, virus del resfriado común, virus del ectima contagioso, virus de la dermatitis pustulosa contagiosa, Coronavirus, virus Comparta, virus de la coriza, virus de la viruela de las vacas, virus Coxsackie, CPV (virus de la poliedrosis citoplásmica), virus de la parálisis del grillo, virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, virus asociado al crup, criptovirus, cipovirus, citomegalovirus, grupo de citomegalovirus, virus de la poliedrosis citoplásmica, virus del papiloma del ciervo, deltaretrovirus, virus del dengue, densovirus, dependovirus, virus Dhori, virus del diploma, virus Drosophila C, virus de la hepatitis B del pato, virus de la hepatitis del pato 1, virus de la hepatitis del pato 2, duovirus, Virus Duvenhage, virus de las alas deformadas DWV, virus de la encefalitis equina del este, virus de la encefalomielitis equina del este, virus EB, virus Ébola, virus similar al Ébola, virus Echo, echovirus, echovirus 10, echovirus 28, echovirus 9, virus de la ectromelia, virus EEE, virus EIA, virus EIA, virus de la encefalitis, virus del grupo de la encefalomiocarditis, virus de la encefalomiocarditis, Enterovirus, virus de la elevación enzimática, virus de la elevación enzimática (LDH), virus de la fiebre hemorrágica epidémica, virus de la enfermedad hemorrágica epizoótica, virus de Epstein-Barr, alfaherpesvirus equino 1, alfaherpesvirus equino 4, herpesvirus equino 2, virus del aborto equino, virus de la arteritis equina, virus de la encefalosis equina, virus de la anemia infecciosa equina, morbillivirus equino, virus de la rinoneumonitis equina, rinovims equinos, virus Eubenangu, virus del papiloma del alce europeo, virus de la peste porcina europea, virus Everglades, virus Eyach, herpesvirus felino 1, calicivirus felino, virus del fibrosarcoma felino, herpesvirus felino, virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la peritonitis infecciosa felina, virus de la leucemia/sarcoma felino, virus de la leucemia felina, virus de la panleucopenia felina, parvovirus felino, virus del sarcoma felino, virus sincitial felino, filovirus, virus de Flandes, flavivirus, virus de la fiebre aftosa, virus Fort Morgan, hantavirus Four Comers, adenovirus aviar 1, virus de la viruela aviar, virus amigo, gammaretrovirus, vims de la hepatitis GB, virus GB, vims del sarampión alemán, virus Getah, virus de la leucemia de los simios gibones, virus de la fiebre glandular, virus de la viruela de las cabras, virus de la canilla dorada, virus de la gonometa, parvovirus del ganso, vims de la granulosis, virus de Gross, virus de la hepatitis B de la ardilla de tierra, arbovirus del grupo A, virus de Guanarito, citomegalovirus del conejillo de indias, virus del conejillo de indias tipo C, virus de Hantaan, Hantavirus, reovirus de la almeja dura, virus del fibroma de liebre, HCMV (citomegalovirus humano), virus de la hemadsorción 2, virus hemaglutinante de Japón, virus de la fiebre hemorrágica, virus hendra, Henipavirus, Hepadnavims, virus de la hepatitis A, grupo de virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis D, vims de la hepatitis delta, virus de la hepatitis E, virus de la hepatitis F, virus de la hepatitis G, virus de la hepatitis no A no B, virus de la hepatitis, virus de la hepatitis (no humana), reovirus de la hepatoencefalomielitis 3, Hepatovirus, vims de la hepatitis B, virus del herpes B, virus del herpes simple, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, herpesvirus, herpesvirus 7, Herpesvirus ateles, Herpesvirus hominis, Infección por herpesvirus, herpesvirus saimiri, herpesvirus suis, herpesvirus varicelae, virus Highlands J, rabdovirus Hirame, virus del cólera porcino, adenovirus humano 2, alfaherpesvirus humano 1, alfaherpesvirus humano 2, alfaherpesvirus humano 3, virus linfotrópico humano B, betaherpesvirus humano 5, coronavirus humano, grupo del citomegalovirus humano, virus espumoso humano, gammaherpesvirus humano 4, gammaherpesvirus humano 6, virus de la hepatitis A humana, grupo del herpesvirus humano 1, grupo del herpesvirus humano 2, grupo del herpesvirus humano 3, grupo del herpesvirus humano 4, herpesvirus humano 6, herpesvirus humano 8, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la inmunodeficiencia humana 1, virus de la inmunodeficiencia humana 2, virus del papiloma humano, virus de la leucemia de células T humanas, virus de la leucemia de células T humanas I, virus de la leucemia de células T humanas II, virus de la leucemia de células T humanas III, virus del linfoma de células T humanas I, virus del linfoma de células T humano II, virus linfotrópico de células T humano tipo 1, virus linfotrópico de células T humano tipo 2, virus linfotrópico de células T humano I, virus linfotrópico de células T humano II, virus linfotrópico de células T humano III, Ichnovirus, virus de la gastroenteritis infantil, virus de la rinotraqueitis infecciosa bovina, virus de la necrosis hematopoyética infecciosa, virus de la necrosis pancreática infecciosa, virus de la gripe A, virus de la gripe B, virus de la gripe C, virus de la gripe D, virus de la gripe pr8, vims iridiscentes de los insectos, virus de los insectos, iridovirus, virus B japonés, virus de la encefalitis japonesa, virus JC, virus Junin, herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi, virus Kemerovo, Virus de la rata de Kilham, virus Klamath, virus Kolongo, virus de la fiebre hemorrágica coreana, virus Kumba, virus de la enfermedad del bosque de Kysanuf, virus Kyzylagach, virus La Crosse, virus de la elevación de la deshidrogenasa láctica, virus de la deshidrogenasa láctica, Virus del murciélago de Lagos, vims de los langures, parvovirus de Laponia, vims de la fiebre de Lassa, virus de la rata latente, virus LCM, virus de las fugas, lentivirus, leporipoxvirus, virus de la leucemia, leukovims, virus de la dermatosis nodular, vims asociados a la linfadenopatía, linfocriptovirus, virus de la coriomeningitis linfocítica, grupo de virus linfoproliferativos, virus Machupo, virus de la picazón loca, grupo de oncovirus de mamíferos tipo B, retrovirus de mamíferos tipo B, grupo de retrovirus de mamíferos de tipo C, retrovirus de mamíferos de tipo D, virus del tumor mamario, virus Mapuera, virus de Marburgo, virus similar a Marburgo, virus del mono Mason Pfizer, Mastadenovirus, virus Mayaro, virus ME, virus del sarampión, Virus Menangle, virus Mengo, virus Mengovirus, virus Middelburg, virus de los nódulos lácteos, virus de la enteritis del visón, virus diminuto de los ratones, virus relacionado con el MLV, virus MM, virus Mokola, virus del molusco contagioso, virus del mono 13, virus de la viruela del mono, Mononegavirales, Morbillivirus, virus de los murciélagos del Monte Elgon, citomegalovirus del ratón, virus de la encefalomielitis del ratón, virus de la hepatitis del ratón, virus K del ratón, virus de la leucemia del ratón, virus del tumor mamario del ratón, virus minúsculo del ratón, virus de la neumonía del ratón, virus de la poliomielitis del ratón, poliomavirus del ratón, virus del sarcoma del ratón, virus de la viruela del ratón, virus de Mozambique, virus del Mucambo, virus de la enfermedad de las mucosas, virus de las paperas, betaherpesvirus murino 1, citomegalovirus murino 2, grupo de citomegalovirus murino, virus de la encefalomielitis murina, virus de la hepatitis murina, virus de la leucemia murina, virus inductor de nódulos murinos, poliomavirus murino, virus del sarcoma murino, Muromegalovirus, virus de la encefalitis del Valle de Murray, virus del mixoma, Myxovirus, Myxovirus multiforme, Myxovirus parotitidis, virus de la enfermedad de las ovejas de Nairobi, Nairovirus, Nanirnavirus, virus Nariva, Virus Ndumo, virus Neethling, virus Nelson Bay, virus neurotrópico, Arenavirus del Nuevo Mundo, virus de la neumonitis del recién nacido, virus de la enfermedad de Newcastle, virus Nipah, virus noneytopatógeno, virus Norwalk, virus de la poliedrosis nuclear (NPV), virus del cuello del pezón, virus O'nyong'nyong, virus Ockelbo, virus oncogénico, partícula similar al virus oncogénico, oncomavirus, Orbivirus, virus Orf, virus Oropouche, Ortholiepadnavirus, Orthomyxovirus, Orthopoxvirus, Orthoreovirus, Orungo, papilomavirus ovino, virus de la fiebre catarral ovina, herpesvirus del mono búho, virus Palyam, Papillomavirus, Papillomavirus sylvilagi, Papovavirus, virus de la parainfluenza, virus de la parainfluenza tipo 1, virus de la parainfluenza tipo 2, virus de la parainfluenza tipo 3, virus de la parainfluenza tipo 4, Paramyxovirus, Parapoxvirus, virus de la paravaccinia, Parvovirus, Parvovirus B19, grupo de parvovirus, Pestivirus, Phlebovirus, virus del moquillo, Picodnavirus, Picornavirus, citomegalovirus porcino - virus de la viruela de las palomas, virus Piry, virus Pixuna, virus de la neumonía de los ratones, Neumovirus, virus de la poliomielitis, poliovirus, Polidnavirus, virus poliédrico, virus del polioma, poliomavirus, poliomavirus bovis, poliomavirus cercopitheci, poliomavirus hominis 2, poliomavirus maccacae 1, poliomavirus muris 1, poliomavirus muris 2, poliomavirus papionis 1, poliomavirus papionis 2, Polyomavirus sylvilagi, Pongine herpesvirus 1, virus de la diarrea epidémica porcina, virus de la encefalomielitis hemaglutinante porcina, parvovirus porcino, virus de la gastroenteritis transmisible porcina, virus del tipo C porcino, virus de la viruela, poxvirus, poxvirus variolae, virus de Prospect Hill, Provirus, virus de la pseudoviruela, virus de la pseudorabia, virus de la psitacinosis, virus de la viruela de las codornices, virus del fibroma del conejo, virus vaculolador del riñón del conejo, virus del papiloma del conejo, virus de la rabia, parvovirus del mapache, virus de la viruela del mapache, virus de Ranikhet, citomegalovirus de la rata, parvovirus de la rata, virus de la rata, virus de Rauscher, virus vaccinia recombinante, virus recombinante, reovirus, reovirus 1, reovirus 2, reovirus 3, virus reptiliano tipo C, virus de la infección respiratoria, virus sincitial respiratorio, virus respiratorio, virus de la reticuloendoteliosis, rabdovirus, rabdovirus carpia, rodinovirus, rinovirus, Rizidiovirus, virus de la fiebre del Valle del Rift, virus de Riley, virus de la peste bovina, virus del tumor de ARN, virus del río Ross, Rotavirus, virus del rougeole, virus del sarcoma de Rous, virus de la rubéola, virus de la encefalitis otoñal rusa, Virus de los simios SA 11, virus SA2, virus Sabia, virus Sagiyama, herpesvirus Saimirine 1, virus de las glándulas salivales, grupo de virus de la fiebre de las moscas de arena, virus Sandjimba, virus SARS, SDAV (virus de la sialodacrioadenitis), virus de la viruela de las focas, virus del bosque de Semliki, virus de Seúl, virus de la viruela de las ovejas, virus del fibroma de Shope, virus del papiloma de Shope, virus espumoso de los simios, virus de la hepatitis A de los simios, virus de la inmunodeficiencia humana de los simios, virus de la parainfluenza de los simios, virus linfotrófico de las células T de los simios, virus de los simios, virus 40 de los simios, Simplexvirus, virus Sin Nombre, virus Sindbis, vims de la viruela, virus de la fiebre hemorrágica sudamericana, virus de la viruela del gorrión, Spumavirus, virus del fibroma de la ardilla, retrovirus del mono ardilla, grupo de virus SSV 1, STLV (virus linfotrópico T de los simios) tipo I, STLV (virus linfotrópico T de los simios) tipo II, STLV (virus linfotrópico T de los simios) tipo III, virus de la estomatitis papulosa, virus submaxilar, suid alfaherpesvirus 1, suid herpesvirus 2, suipoxvims, virus de la fiebre del pantano, virus swinepox, vims de la leucemia del ratón suizo, virus TAC, virus del complejo Tacaribe, Virus Tacaribe, virus Tanapox, virus Taterapox, reovirus Tench, virus de la encefalomielitis de Theiler, virus de Theiler, virus Thogoto, virus Thottapalayam, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus Tioman, Togavirus, Torovirus, virus del tumor, virus Tupaia, virus de la rinotraqueitis del pavo, virus de la viruela del pavo, retrovirus de tipo C, oncovirus de tipo D, grupo de retrovirus de tipo D, rabdovirus de la enfermedad ulcerosa, virus Una, grupo de virus Uukuniemi, virus vaccinia, virus vacuolador, virus de la varicela zoster, varicellovirus, virus varicola, virus variola major, virus variola, virus de la enfermedad de Vasin Gishu, virus VEE, vims de la encefalitis equina venezolana, Virus de la encefalomielitis equina venezolana, virus de la fiebre hemorrágica venezolana, virus de la estomatitis vesicular, Vesiculovirus, virus Vilyuisk, retrovirus de la víbora, virus de la septicemia hemorrágica viral, virus Visna Maedi, virus Visna, virus de la viruela, VSV (virus de la estomatitis vesicular), virus Wallal, virus Warrego, virus de las verrugas, virus WEE, virus del Nilo Occidental, virus de la encefalitis equina occidental, vims de la encefalomielitis equina occidental, virus Whataroa, Virus de los vómitos de invierno, virus de la hepatitis B de la marmota, virus del sarcoma de los monos lanudos, virus del tumor de la herida, virus WRSV, virus del tumor de los monos Yaba, virus Yatapoxvirus, vims de la fiebre amarilla y el virus Yug Bogdanovac.
Actividad anticancerígena
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar el cáncer en un individuo, comprendiendo el procedimiento la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de la Estructura I. En otros aspectos, los compuestos que tienen la Estructura I pueden utilizarse para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En ciertos aspectos, la presente divulgación proporciona un procedimiento para inhibir el crecimiento de células tumorales en un individuo, comprendiendo el procedimiento la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento de una cantidad eficaz de un compuesto de la Estructura I. En otros aspectos, el tumor puede proceder de mama, pulmón, tiroides, ganglio linfático, riñón, uréter, vejiga, ovario, testículo, próstata, hueso, músculo esquelético, médula ósea, estómago, esófago, intestino delgado, colon, recto, páncreas, hígado, músculo liso, cerebro, médula espinal, nervios, oído, ojo, nasofaringe, orofaringe, glándula salival o tejido cardíaco.
En otra realización, el tumor es un cáncer seleccionado del grupo que consiste en cáncer de mama; linfoma de células antilaterales; carcinoma de células renales; leucemia mielógena aguda (AML); leucemia mielógena crónica (CML) linfoma difuso de células B grandes (DLBCL); sarcoma; rabdomiosarcoma; cáncer de ovario; tumores de endometrio; carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPNM); adenocarcinoma de células pequeñas, escamosas y grandes cáncer de pulmón; cáncer de colon; tumores colorrectales; tumores colorrectales con mutación KRAS; carcinomas gástricos; tumores hepatocelulares; tumores hepáticos; melanomas primarios; cáncer de páncreas; carcinoma de próstata; carcinoma de tiroides; carcinoma folicular de tiroides; linfoma anaplásico de células grandes (ALCL); hamartomas, angiomielolipomas, linfangioleiomatosis asociada al CET y esporádica: Enfermedad de Cowden (síndrome de hamartoma múltiple); hemangioma esclerosante; síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ); cáncer de cabeza y cuello; neurofibromatosis; degeneración macular; edema macular; leucemia mieloide; lupus sistémico; y síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS).
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar el cáncer en un individuo, comprendiendo el procedimiento la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de la Estructura I.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar el cáncer en un individuo, comprendiendo el procedimiento la administración a un individuo necesitado de dicho tratamiento, de una cantidad eficaz de un compuesto de la Estructura I.
Las células cancerosas de rápida proliferación activan la vía de síntesis de ácidos grasos para suministrar los altos niveles de lípidos necesarios para el ensamblaje de la membrana y el metabolismo oxidativo. (Flavin, R. et al. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562) Los inhibidores de la síntesis de ácidos grasos han demostrado actividad in vivo en modelos preclínicos de cáncer. (Orita, H. et al. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 y Puig, T. et al. (2011) Breast Cancer Research, 13(6):R131). Además, la síntesis de ácidos grasos favorece la formación de nuevos vasos sanguíneos y los inhibidores de esta vía tienen actividad en modelos in vitro de angiogénesis. (Browne, C.D., et al. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035).
Utilidad en trastornos metabólicos
En diversos aspectos, los compuestos de la presente divulgación tienen utilidad en el tratamiento de enfermedades metabólicas. Se ha demostrado que FASN participa en la regulación del metabolismo de la glucosa, los lípidos y el colesterol. Los ratones con una inactivación específica del hígado de FASN tienen una fisiología normal a menos que se les alimente con una dieta sin grasas, en cuyo caso desarrollan hipoglucemia e hígado graso, que se revierten con la grasa de la dieta. (Chakravarthy, M. V., et al. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). Los ratones Db/+ alimentados con una dieta alta en fructosa muestran una reducción de los niveles de triglicéridos en el hígado y una mejora de la sensibilidad a la insulina cuando son tratados durante 28 días con platensimicina, un inhibidor covealente de FASN. (Wu, M. et al. (2011) PNAS 108(13):5378-5383). Los niveles de glucosa en el ambiente también se reducen en los ratones db/db tras el tratamiento con platensimicina. Estos resultados demuestran que la inhibición de FASN puede producir beneficios terapéuticos relevantes en modelos animales de diabetes y trastornos metabólicos relacionados. Por lo tanto, los inhibidores de FASN desvelados son útiles en el tratamiento de trastornos caracterizados por la desregulación en estos sistemas. Sin limitación, los ejemplos incluyen la esteatosis y la diabetes.
Composiciones farmacéuticas, formulaciones, vías de administración y dosis efectivas
También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente divulgación.
En diversos aspectos, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden uno cualquiera de los compuestos de la Estructura I y un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de formulaciones farmacéuticas, incluidas las adecuadas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, en parches transdérmicos, pulmonar, vaginal, en supositorios o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración mediante aerosol, por inhalación o por insuflación. Se puede encontrar información general sobre los sistemas de administración de fármacos en Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999).
En diferentes aspectos, la composición farmacéutica incluye portadores y excipientes (incluidos, pero no limitados, a amortiguadores, carbohidratos, manitol, proteínas, polipéptidos o aminoácidos como la glicina, antioxidantes, bacteriostáticos, agentes quelantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o conservantes), agua, aceites, incluidos los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, como el aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares, soluciones salinas, soluciones acuosas de dextrosa y glicerina, agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes de separación y otros aditivos, adyuvantes o aglutinantes aceptables, otras sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables que se requieran para aproximarse a las condiciones fisiológicas, como agentes amortiguadores del pH, agentes para ajuste de la tonicidad, agentes emulsificantes, agentes humectantes y similares. Algunos ejemplos de excipientes son almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. En otro aspecto, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de conservantes. En otro aspecto, La composición farmacéutica puede contener al menos un conservante. La metodología general sobre formas farmacéuticas de dosificación se encuentra en Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)). Se reconocerá que, mientras que cualquier portador adecuado conocido por los expertos en la técnica puede ser empleado para administrar las composiciones de esta invención, el tipo de portador variará dependiendo del modo de administración.
Los compuestos también pueden ser encapsulados dentro de liposomas utilizando una tecnología bien conocida. Las microesferas biodegradables también pueden emplearse como portadoras de las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación. Las microesferas biodegradables adecuadas se divulgan, por ejemplo, en los documentos de EE.UU. N° 4,897,268 5,075,1095,928,6475,811,1285,820,883 5,853,7635,814,344 y 5,942,252.
El compuesto puede administrarse en liposomas o microesferas (o micropartículas). Los procedimientos para preparar liposomas y microesferas para su administración a un paciente son bien conocidos por los expertos en la técnica a partir de la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.789.734, que describe procedimientos para encapsular materiales biológicos en liposomas. Esencialmente, el material se disuelve en una solución acuosa, se añaden los fosfolípidos y lípidos adecuados, junto con los tensioactivos si es necesario, y al material se aplica diálisis o ultrasonido, según sea necesario. Una revisión de los procedimientos conocidos es proporcionada porG. Gregoriadis, Chapter 14, "Liposomes", Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2.sup.87-341 (Academic Press, 1979).
Las microesferas formadas por polímeros o proteínas son bien conocidas por los expertos en la técnica, y pueden adaptarse a la medida para que pasen por el tracto gastrointestinal directamente al torrente sanguíneo. Alternativamente, los compuestos pueden incorporarse y las microesferas, o compuestos de microesferas, implantarse para una liberación lenta durante un período de tiempo que oscila de días a meses. Véanse, por ejemplo, los documentos de EE.UU. Números 4,906,474, 4,925,673 y 3,625,214 y Jein, TIPS 19:155-157 (1998).
La concentración del fármaco puede ser ajustada, el pH de la solución amortiguado y la isotonicidad ajustada, para ser compatibles con la inyección intravenosa, como es bien conocido en la técnica.
Los compuestos de la presente divulgación pueden formularse como una solución o suspensión estéril, en vehículos adecuados, bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas mediante técnicas de esterilización convencionales y conocidas, o pueden ser filtradas en condiciones de esterilidad. Las soluciones acuosas resultantes pueden ser envasadas para su uso como están, o liofilizadas, combinándose la preparación liofilizada con una solución estéril antes de su administración. Las formulaciones y portadores adicionales adecuados se describen en Remington "The Science and Practice of Pharmacy" (20° ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD).
Terapias combinadas
Como se ha señalado anteriormente, la presente divulgación proporciona procedimientos para tratar afecciones caracterizadas por la desregulación de una vía de la sintasa de ácidos grasos (tal como infecciones virales y cáncer) mediante la administración de un modulador heterocíclico de la síntesis de lípidos en combinación con otros agentes terapéuticos.
La selección de los agentes que pueden ser coadministrados con los agentes y/o combinaciones de agentes de la presente invención puede depender, al menos en parte, de la afección bajo tratamiento. Los agentes de uso particular en los procedimientos de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, cualquier agente que tenga un efecto terapéutico para una infección viral, incluyendo, por ejemplo, los fármacos utilizados para tratar afecciones inflamatorias. Por ejemplo, en los tratamientos para HRV, uno o más fármacos antiinflamatorios convencionales, tal como un AINE, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, paracetamol, ketoprofeno o aspirina, pueden administrarse con un compuesto de la presente divulgación. En los tratamientos para la gripe, uno o más agentes antivirales convencionales para la gripe, como la amantadina, la rimantadina, el zanamivir y el oseltamivir, pueden administrarse con un compuesto de la presente divulgación. En los tratamientos de las infecciones retrovirales, tal como el VIH, uno o más agentes antivirales convencionales, como los inhibidores de la proteasa (lopinavir/ritonavir (Kaletra), indinavir (Crixivan), ritonavir (Norvir), nelfinavir (Viracept), saquinavir cápsulas de gelatina dura (Invirase), atazanavir (Reyataz), amprenavir (Agenerase), fosamprenavir (Telzir), tipranavir(Aptivus)), inhibidores de la transcriptasa inversa, incluidos los inhibidores no nucleósidos y nucleósidos/nucleótidos (AZT (zidovudina, Retrovir), ddI (didanosina, Videx), 3TC (lamivudina, Epivir), d4T (estavudina, Zerit), abacavir (Ziagen), FTC (emtricitabina, Emtriva), tenofovir (Viread), efavirenz (Sustiva) y nevirapina (Viramune)), los inhibidores de la fusión T20 (enfuvirtida, Fuzeon), los inhibidores de la integrasa (MK-0518 y GS-9137) y los inhibidores de la maduración (PA-457 (Bevirimat)), pueden administrarse con un compuesto de la presente divulgación. Como otro ejemplo, uno o más suplementos, tal como la vitamina C, E u otros antioxidantes, pueden ser administrados con un compuesto de la presente divulgación.
En ciertos aspectos, los compuestos de la presente divulgación pueden administrarse en combinación con un terapéutico conocido contra el cáncer. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse en combinación con paclitaxel (disponible comercialmente como Taxol, Bristol-Myers Squibb), doxorrubicina (también conocida bajo el nombre comercial Adriamicina), vincristina (conocida bajo los nombres comerciales Oncovin, Vincasar PES y Vincrex), actinomicina D, altretamina, asparaginasa, bleomicina, busulfán, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorubicina, docetaxel, epirubicina, etopósido, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, irinotecán, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitozantrona, oxaliplatino, procarbazina, esteroides, estreptozocina, taxotere, temozolomida, tioguanina, tiotepa, tomudex, topotecán, treosulfán, UFT (uracil-tegufur), vinblastina, vindesina, agentes dirigidos a moduladores inmunitarios como PD-1, PDL-1 e IDOl, es decir, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A y MEDI4736; agentes dirigidos a la deficiencia en la reparación del ADN, por ejemplo, olaparib; agentes dirigidos a los receptores de tirosina quinasa, como EGFR, ERBB2, c-MET, VEGFR2 e IGFR1, por ejemplo, erlotinib, necitumumab, traztuzamab, pertuzamab, lapatinib, crizotinib, cabozantinib, onartuamab, ramucirumab o bevacizumab; agentes dirigidos a la MAPK/ERK, la MAPK quinasa, MEK1 y/o MEK2, es decir, selumetinib o trametinib; agentes dirigidos a los receptores hormonales, como los receptores de andrógenos y estrógenos, es decir, enzalutamida, abiraterona o tamoxifeno; agentes dirigidos a las vías de la MAP quinasa o PI3K-AKT, es decir, cobimetinib, vemurafenib y everolimus; bloqueadores de la vía Her2 (ErbB2), como lapatinib, trastuzumab y Kadyzla; bloqueadores de mTOR, como ralapogs (es decir sirolimus); inhibidores de mTORC1/mTORC1; bloqueadores de la vía de la angiogénesis o del VEGFR, como avastin, nexavar o sutent; moduladores de la aromatasa, como exemestano o femora; moduladores de la señalización androgénica, como enzalutamida, bicalutamida; y bloqueadores de B-RAF, como Tafinlar o Zelboraf, o similares.
Los procedimientos de tratamiento que comprenden la administración de combinaciones de un compuesto de la presente divulgación (un inhibidor de la vía de síntesis de ácidos grasos, por ejemplo, un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN) con uno o más agentes terapéuticos pueden comprender diversas proporciones molares de los dos agentes terapéuticos. Por ejemplo, pueden utilizarse proporciones molares de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 1:99 de un inhibidor de la vía de síntesis de ácidos grasos, por ej., un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN, al otro agente terapéutico. En algunos subconjuntos de los aspectos, el intervalo de relaciones molares del inhibidor de la vía de síntesis de ácidos grasos, por ej., un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN, al otro agente terapéutico se selecciona de aproximadamente 80:20 a aproximadamente 20:80; de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 25:75, de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 30:70, de aproximadamente 66:33 a aproximadamente 33:66, de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60; de aproximadamente 50:50; y de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 10:90. La relación molar de un inhibidor de la vía de síntesis de ácidos grasos, por ej., un inhibidor de la expresión del gen FASN o de la actividad de la proteína FASN, al otro agente terapéutico puede ser de aproximadamente 1:9, y en otro aspecto puede ser de aproximadamente 1:1. Los dos agentes, formas y/o compuestos pueden formularse en conjunto, en la misma unidad de dosificación, por ej., en una crema, supositorio, comprimido, cápsula o paquete de polvo para disolver en una bebida; o cada agente terapéutico puede formularse en unidades de dosificación separadas, por ej., dos cremas, supositorios, comprimidos, dos cápsulas, un comprimido y un líquido para disolver el comprimido, un atomizado en aerosol, un paquete de polvo y un líquido para disolver el polvo, etc.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1
Síntesis de los compuestos de la presente divulgación
General: Todas las reacciones y manipulaciones descritas se llevaron a cabo en campanas de humo bien ventiladas. Las operaciones y reacciones realizadas a presión elevada o reducida se llevaron a cabo detrás de los escudos de protección contra explosiones. Abreviaturas: ACN, acetonitrilo; AcOH, ácido acético; AIBN, azobisobutironitrilo; BF3-Et2O, trifluoruro de boro dietil eterato; (Boc)2O, dicarbonato de terc-butilo; BuLi, butil litio; CDI, 1,1'-carbonildiimidazol; DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCE, 1,2-dicloroetano; DCM, diclorometano o cloruro de metileno; DIEA, N,N-Diisopropiletilamina; DMA, N,N-dimetilacetamida; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DME, 1,2-dimetoxietano; DMEDA, N,N-dimetiletilendiamina; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; DPPP, 1,3-bis(difenilfosfino)propano; EDC, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EDCI, hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, acetato de etilo; EtOH, etanol; HATU, 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronio hexafluorofosfato; HBTU, O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio-hexafluoro-fosfato o 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio hexafluorofosfato; HMPA, hexametilfosforamida; HOAc, ácido acético; HOBT, 1-hidroxibenzotriazol; LDA, diisopropilamina de litio; m-CPBA, ácido 3-cloroperbenzoico; MeOH, metanol; MsCl, cloruro de metanosulfonilo; MsOH, ácido metanosulfónico; NaHMDS, hexametildisilazano de sodio; NBS, N-bromosuccinimida; NCS, N-clorosuccinimida; NIS, N-iodosuccinimida; Pd(dppf)Cl2, [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II); PE, éter de petróleo; PPA, ácido polifosfórico; PTAT, tribromuro de feniltrimetilamonio; PTSA, ácido p-toluenosulfónico; Py, piridina; Pyr, piridina; TBAF, fluoruro de tetrabutilamonio; TEA, trietilamina; TFA, ácido trifluoroacético; TFAA, anhídrido trifiuoroacético; THF, tetrahidrofurano; TMSCl, clorotrimetilsilano; TMSCN, cianuro de trimetilsililo; TsOH, ácido p-toluenosulfónico.
Síntesis del intermedio mono-metil-éster
Etapa 1. En un matraz de fondo redondo de 3000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 3-bromo-4-metilbenzoico (100 g, 465 mmol, 1,00 equiv.) en tetrahidrofurano (1500 ml). A esto se añadió n-BuLi (2,5 M en THF) (411 ml, 1023 mmol, 2,20 equiv.) gota a gota a -78°C y se agitó durante 30 min. Se añadió N,N-dimetilformamida (101 g, 1,38 mol, 3,00 equiv.) a la reacción a -78°C. La solución resultante se agitó durante 30 min a -78°C en un baño de nitrógeno líquido y luego se inactivó con 1000 ml de agua. Las capas acuosas se lavaron con 1000 ml de acetato de etilo y el pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno 6N. Los sólidos se recogieron por filtración y se secaron en un horno. Se obtuvieron 45 g (59%) de ácido 3-formil-4-metilbenzoico como un sólido amarillo.
Etapa 2. En un matraz de fondo redondo de 2000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 3-formil-4-metilbenzoico (40 g, 243,67 mmol, 1,00 equiv.) en THF (1000 ml). A esto se añadió bromo(etil)magnesio (244 ml, 3N en éter, 3,00 equiv.) gota a gota a 0°C. La solución resultante se agitó durante 2-3 h a 20°C, y luego se inactivó con 500 ml de NH4CI (sat.). El valor del pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (6 mol/L). La fase acuosa se extrajo con 2*500 ml, de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Se obtuvieron 50 g (brutos) de ácido 3-(1-hidroxipropil)-4-metilbenzoico como un sólido amarillo.
Etapa 3. En un matraz de fondo redondo de 2000 ml, se colocó una solución de ácido 3-(1-hidroxipropil)-4-metilbenzoico (50 g, bruto), 1,00 equiv.) en diclorometano (1000 ml), Dess-Martin (131 g, 309,28 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 25°C y luego se inactivó con 500 ml de Na2S2O3 (ac.) 2M. El sólido se filtró, la fase acuosa se extrajo con 2x500 ml de acetato de etilo y se concentró al vacío. Se obtuvieron 45 g (brutos) de ácido 4-metil-3-propanoilbenzoico como un sólido amarillo.
Etapa 4. En un matraz de fondo redondo de 2000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de ácido 4-metil-3-propanoilbenzoico (45 g(bruto), 1.00 equiv.) en metanol (1000ml). A esto se añadió ácido sulfúrico (45,9 g, 468,4 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota. La solución resultante se agitó durante 4 h a 80°C en un baño de aceite y luego se concentró al vacío. La reacción se inactivó con 500 ml de agua/hielo. La fase acuosa se extrajo con 2x500 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*200 ml de bicarbonato sódico (sat.), 2*200 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/50). Se obtuvieron 22 g (46%) de 4-metil-3-propanoilbenzoato de metilo como un sólido amarillo claro.
Etapa 5. A una solución de 4-metil-3-propanoilbenzoato de metilo (5,0 g, 24,24 mmol, 1,00 equiv.) en carbonato de dimetilo (70 ml) se añadió hidruro de sodio (60%) (1,5 g, 62,50 mmol,1,50 equiv.) en porción a 0°C y se agitó durante 2,0 h a 90°C bajo nitrógeno. La reacción se inactivó con 50 ml de NH4Cl (sat.) y se extrajo con 3*100 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con 2*100 ml de salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro, después se concentró al vacío para obtener 6,8 g (bruto) de 3-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropanoil)-4-metilbenzoato de metilo como aceite amarillo.
Etapa 6. A una solución de 3-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropanoil)-4-metilbenzoato de metilo (3,3 g, 12,49 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (30 ml) se añadió NH2NH2.H2O (98%) (1,33 g, 26,66mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4,0 h a reflujo y luego se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH (50/1-40/1) como eluyente para obtener 1,8 g (59%) de benzoato de 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo como un sólido amarillo claro.
Síntesis del compuesto 1 (no de acuerdo con la invención)
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Etapa 1. A una solución de propanoato de metilo (30 g, 340,50 mmol, 1,00 equiv.) en formiato de metilo (60 ml) se añadió metoxisodio (22,1 g, 409,08 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con EtOAc:MeOH (10:1) como eluyente para producir 3 g (8%) de 2-metil-3-oxopropanoato de metilo como aceite amarillo.
Etapa 2. A una solución de 2-metil-3-oxopropanoato de metilo (5 g, 43,06 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (10 ml) se añadió clorhidrato de hidracina (3,52 g, 51,38 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 60°C y luego se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (ac.) al 10%. La fase acuosa se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 3*30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) como eluyente para obtener 1,56 g (32%) de 3-metil-4-metil-1H-pirazol como un sólido amarillo.
Etapa 3. A una solución de 5-metoxi-4-metil-1H-pirazol (1,56 g, 13,91 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió NIS (3,76 g, 16,71 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 50°C y luego se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3*50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:8) como eluyente para obtener 1,54 g (47%) de 3-yodo-5-metoxi-4-metil-1H-pirazol como un sólido amarillo.
Etapa 4. A una solución de 2,4-dimetil-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (2,25 g, 7,75 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (25 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (530 mg, 0,10 equiv.), 3-yodo-5-metoxi-4-metil-1H-pirazol (1,54 g, 6,47 mmol, 1,20 equiv.) y K2CO3(2 mol/L) (16,2 ml, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C bajo nitrógeno, y luego se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3*40 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3) como eluyente para obtener 1,8 g (85%) de 5-(3-meti-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo como aceite marrón.
Etapa 5. A una solución de 5-(3-metoxi-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (1,8 g, 6,56 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (20 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (1,31 g, 32,75 mmol, 5.00 equiv.) en agua (10ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60°C. La mezcla resultante se concentró al vacío y el valor del pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 1,2 g (70%) de ácido 5-(3-metil-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico como un sólido blanquecino.
Etapa 6. A una solución de ácido 5-(3-mitoxi-4-metil-1H-pirazol-5-il)-2,4-dimetilbenzoico (500 mg, 1,92 mmol, 1.00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió EDC-HCl (738.5 mg, 3,85 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (469,2 mg, 3,84 mmol, 2,00 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (447,7 mg, 2,30 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C y luego se inactivó con 10 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3*50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente para proporcionar 237,3 mg (31%) de 4-(1-[[5-(3-metil-4-metil-1H-pirazo]-5-il)-2,4-dimetilfenil]carbonil]azetidin-3-il)benzonitrilo (Compuesto 1) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 401. H-RMN: (400MHz, CD3OD, ppm): 5 7,768-7,748 (2H, m), 7,592-7,572 (2H, m), 7,300 (1H, s), 7,228 (1H, s), 4,661-4,616 (1H, m), 4,495-4,439 (1H, m), 4,250-4,210 (1H, m), 4,133-4,031 (2H, m), 3,933 (3H, s), 2,444 (3H, s), 2,244 (3H, s), 1,793 (3H, s).
Síntesis del compuesto 2
Etapa 1. A una solución de benzoato de 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo (40 g, 163 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (800 ml) se añadió carbonato potásico (112 g, 813 mmol, 5,00 equiv.) y 2-bromoetano-1-ol (141 g, 1138 mmol, 7,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 4 h a 25°C y luego se diluyó con 1000 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 5*1000 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*1000 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10-1:1) como eluyente para producir 30 g (64%) de 3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo como aceite amarillo claro.
Etapa 2. A una solución de 3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (30 g, 103 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (500 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (41 g, 1025 mmol, 10,0 equiv.) en agua (300 ml). La mezcla se agitó durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el valor del pH de la solución se ajustó a 4-5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 20 g (71%) de ácido 3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico como un sólido amarillo claro.
Etapa 3. A una solución de ácido 3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (20,0 g, 72,5 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (500 ml) se añadió EDCI (16,7 g, 87,0 mmol, 1,20 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (1,77 g, 14,5 mmol, 0,20 equiv.), DIEA (23,4 g, 181 mmol, 2,50 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzomtrilo (15,5 g, 79,7 mmol, 1,10 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 500 ml de H4O. La solución resultante se extrajo con 3*500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*500 ml de NH4Cl (sat.), 2*500 ml de salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH (50/1-30/1) como eluyente para obtener 21,0 g (67%) de 4-(1-(3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-meti-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (Compuesto 2) como sólido blanco.
Síntesis del compuesto 3
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Etapa 1. A una solución de benzoato de 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo (300,0 mg, 1,22 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió K2CO3 (841,5 mg, 6,10 mmol, 5 equiv.) y 1-bromo-2-metoxietano (1,178 g, 8,54 mmol, 7 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O y se extrajo con 3*50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto (300 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Columna OBD Sunfire Prep C18, 19*150mm 5um 10nm; fase móvil, Agua con 10 mmol NH4HCO3 y ACN (30,0% ACN hasta 65,0% en 8 min, hasta 95,0% en 1 min, hasta 30,0% en 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. Se obtuvieron 130,0 mg (35%) de 3-(3-(2-metoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo como aceite amarillo claro.
Etapa 2. A una solución de 3-(3-(2-metoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (130,0 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (5 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (171,0 mg, 4,28 mmol, 10,00 equiv.) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío y el pH de la solución resultante se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 105,0 mg (85%) de ácido 3-(3-(2-metoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico como sólido blanco.
Etapa 3. A una solución de ácido 3-(3-(2-metoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (100,0 mg, 0,34 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (80,3 mg, 0,41 mmol, 1,20 equiv.), EDCI (132,4 mg, 0,69 mmol, 2,00 equiv.) y 4-dimetilaminopiridina (84,1 mg, 0,69 mmol, 2,00 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 20 ml de H2O y se extrajo con 3x50 ml de acetato de etilo, luego se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Columna OBD Sunfire Prep C18, 19* 150mm 5um 10nm; fase móvil, Agua con 10mmol NH4HCO3 y ACN (35,0% ACN hasta 65,0% en 8 min, hasta 95,0% en 1 min, hasta 35,0% en 1 min); Detector, Waters 2489254&220nm. Se obtuvieron 102,1 mg (69%) de 4-[1-([1-(2-metoxietil)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-4-metilfenil]carbonil)azetidin-3-il]benzonitrilo (Compuesto 3) como sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+431. H-RMN: (300 MHz, CD3OD, ppm): 87,64 - 7,56 (3H, m), 7,49 - 7,45 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,75 - 4,68 (2H, m), 4,55 -4,49 (1H, m), 4,36 - 3,92 (5H, m), 3,82 - 3,56 (2H, m), 3,20 (3H, m), 2,18 (3H, s), 1,70 (3H, s).
Síntesis del compuesto 4
Figure imgf000022_0001
Etapa 1. A una solución de benzoato de 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo (600 mg, 2,44 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (20 ml) se añadió 1-bromo-2-etoxietano (2,60 g, 17,1 mmol, 7 equiv.) y carbonato potásico (1,68 g, 12,2 mmol, 5 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C y luego se diluyó con 50 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 3*50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto (600 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Columna OBD Sunfire Prep C18, 19*150mm 5um 10nm; fase móvil, agua con 0,05%TFA y ACN (35,0% ACN hasta 75,0% en 9 min, hasta 95,0% en 1 min, hasta 35,0% en 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. Se obtuvieron 320 mg (41%) de 3-(3-(2-etoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo como un sólido blanco.
Etapa 2. A una solución de 3-(3-(2-etoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (350 mg, 1,10 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (10 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (440 mg, 11,00 mmol, 10,00 equiv.) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2,0 h a 25°C. La mezcla se concentró al vacío y el valor del pH de la solución se ajustó a 5,0 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 300 mg (90%) de ácido 3-(3-(2-etoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico como un sólido blanco.
Etapa 3. A una solución de ácido 3-(3-(2-etoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (200 mg, 0,66 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió EDCI (253 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0,10 mmol, 0,15 equiv.), DIEA (254 mg, 1,97 mmol, 3,00 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (153 mg, 0,79 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 25°C y luego se inactivó con 30 ml de NH4Cl(sat). La fase acuosa se extrajo con 3*30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Columna OBD Sunfire Prep C18, 19*150mm 5um 10nm; fase móvil, Agua con 10mmol NH4HCO3 y ACN (25.0% ACN hasta 75.0% en 8 min); Detector, Waters 2489254&220 nm. Se obtuvieron 142,1 mg (49%) de 4-(1-(3-(2-etoxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoil)azetidin-3-il)benzonitrilo (Compuesto 4) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 445. H-RMN: (300Hz, CD3OD, ppm): 87,74 (2H, m), 7,76 (1H, d, J=8,4Hz), 7,75 (3H, m), 7,74 (1H, d, J=8,1Hz), 4,83 (1H, m), 4,43 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4,23 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,06 (1H, m), 3,82 (2H, m), 3,62 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,24 (3H, t).
Síntesis del compuesto 5
Etapa 1. A una solución de 2,4-dimetil-5-propanoilbenzoato de metilo (400 mg, 1,82 mmol, 1,00 equiv.) en carbonato de dimetilo (5 ml) se añadió hidruro de sodio (290 mg, 7,25 mmol, 4,00 equiv, 60%) en porciones a 0-5°C. La solución resultante se agitó durante 2 ha 80 °C y luego se inactivó con 2 ml de agua. La solución resultante se diluyó con 20 ml de acetato de etilo, luego se lavó con 2*10 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Se obtuvieron 400 mg (brutos) de 5-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo como aceite marrón.
Etapa 2. A una solución de 5-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropanoil)-2,4-dimetilbenzoato de metilo (1 g, 3,59 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (20 ml) se añadió hidrato de hidrazina (720 mg, 14,38 mmol, 4,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80°C en un baño de aceite. Después de desplazar algo de disolvente, los sólidos precipitados se recogieron por filtración para dar 700 mg (75%) de benzoato de 2,4-dimetil-5-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo como un sólido amarillo.
Etapa 3. A una solución de 2,4-dimetil-5-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)benzoato de metilo (700 mg, 2,69 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se añadió carbonato potásico (483 mg, 3,49 mmol, 1,30 equiv.) y 2-bromoetano-1-ol (434 mg, 3,47 mmol, 1,30 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se diluyó con 50 ml de EA y se lavó con 3*20 ml de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) como eluyente para obtener 300 mg (brutos) de producto. El producto bruto (300 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, XSelect c Sh Prep C18 Columna OBD, 19*150mm 5um 13nm; fase móvil, Agua con 10mmol NH4HCO3 y ACN (20,0% ACN hasta 61,0% en 8 min); Detector, Waters 2489 254&220 nm. Se obtuvieron 130 mg (16%) de 5-[1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-2,4-dimetilbenzoato de metilo como un sólido blanco.
Etapa 4. A una solución de 5-[1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-2,4-dimetilbenzoato de metilo (120 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (6 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (47 mg, 1,18 mmol, 3,00 equiv.) en agua (3 ml). La solución resultante se agitó durante 4 h a 50°C y luego se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 3-4 con cloruro de hidrógeno (6 mol/L). La solución resultante se extrajo con 20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*10 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. Se obtuvieron 100 mg (87%) de ácido 5-[1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-2,4-dimetilbenzoico como un sólido blanco.
Etapa 5. En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó ácido 5-[1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-2,4-dimetilbenzoico (114 mg, 0,39 mmol, 1,00 equiv.) en diclorometano (10 ml). A continuación, se añadieron a la reacción EDCI (149 mg, 1,01 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (96 mg, 0,79 mmol, 2,00 equiv.), DIEA (152 mg, 1,18 mmol, 3,00 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (92 mg, 0,47 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 20 ml de acetato de etilo. La mezcla resultante se lavó con
2*10 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Se obtuvieron 100 mg (59%) de 4-[1-([5-[1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-2,4-dimetilfenil]carbonil)azetidin-3-il]benzonitrilo (Compuesto 5) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+431. H-RMN: (300MHz, CD3OD, ppm): 7,768-7,740 (2H, d, J=8,4Hz), 7,591-7,563 (2H, d, J=8,4Hz), 7,295-7,225 (2H, d, J=21), 4,664­ 4,603 (1H, m), 4,499-4,424 (1H, m), 4,283-4,196 (3H, m), 4,112-4,011 (2H, m), 3,911-3,879 (2H, t), 2,438 (3H, s), 2,239 (3H, s), 1,825 (3H, s).
Síntesis del compuesto 6
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Etapa 1. En un matraz de fondo redondo de 250 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó ácido 4-etil-3-yodobenzoico (10 g, 36,22 mmol, 1,00 equiv.), éter dimetílico de etilenglicol (130 ml), PPh3 (1,97 g, 7,51 mmol, 0,20 equiv.), Pd(PPh3)2Cl2(5,29 g, 7,54 mmol, 0,20 equiv.). A continuación se añadió Et2AlCl (2mol/L en tolueno) (56,5 ml, 113 mmol, 3,00 equiv.) gota a gota a 0°C. La temperatura se aumentó gradualmente hasta la temperatura ambiente. A continuación, la solución se transfirió a un reactor de tanque de presión de 250 ml. A lo anterior se introdujo CO(g) (40 atm). La solución resultante se agitó durante la noche a 80°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono. La reacción se inactivó con 150 ml de agua. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 2-3 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). La fase acuosa se extrajo con 3*60 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*60 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:6) como eluyente para obtener 4,6 g (62%) de ácido 4-etil-3-propanoilbenzoico como un aceite rojo.
Etapa 2. A una solución de ácido 4-etil-3-propanoilbenzoico (7,6 g, 36,85 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (80 ml) se añadió ácido sulfúrico (7,23 g, 73,72 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 1 noche a 80°C en y luego se concentró al vacío. La reacción se inactivó con 100 ml de agua/hielo. La fase acuosa se extrajo con 3*30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*30 ml de bicarbonato sódico (sat.) y 1*30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:250) como eluyente para obtener 6,17 g (76%) de 4-etil-3-propanoilbenzoato de metilo como un aceite marrón.
Etapa 3. A una solución de 4-etil-3-propanoilbenzoato de metilo (6,12 g, 27,78 mmol, 1,00 equiv.) en carbonato de dimetilo (70 ml) se añadió hidruro de sodio (4,49 g, 112,25 mmol, 4,00 equiv, 60%) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 h a 80 °C y luego se inactivó con 70 ml de agua/hielo. La fase acuosa se extrajo con 2x50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*30 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:25) como eluyente para obtener 3,4 g (44%) de benzoato de 4-etil-3-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropanoil)metilo como aceite amarillo.
Etapa 4. A una solución de benzoato de 4-etil-3-(3-metoxi-2-metil-3-oxopropanoil)metilo (700 mg, 2,52 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (8 ml) se añadió NH2NH2H2O (504 mg, 10,08 mmol, 4,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80°C y luego se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (4:1) como eluyente para producir 314 mg (48%) de benzoato de 4-etil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo como un sólido amarillo.
Etapa 5. A una solución de benzoato de 4-etil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo (314 mg, 1,21 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (5 g, 68,41 mmol, 56,71 equiv.) se añadió carbonato potásico (217 mg, 1,57 mmol, 1,30 equiv.)y 2-bromoetano-1-ol (225 mg, 1,80 mmol, 1,50 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 30 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 1*10 ml de agua y 2*10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (7:5) como eluyente. El producto bruto se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Columna OBD Sunfire Prep C18, 19*150mm 5um 10nm; fase móvil, Agua con 10mmol NH4HCO3 y ACN (20,0% ACN hasta 63,0% en 8 min); Detector, Waters 2489 254&220 nm. Se obtuvieron 40 mg (10%) de benzoato de 4-etil-3-[1-(2-hidroxietoxi)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]metilo como un sólido blanco.
Etapa 6. A una solución de 4-etil-3-[3-(2-hidroxicetoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il]benzoato de metilo (70 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (1 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (37 mg, 0,93 mmol, 4,00 equiv.) en agua (0,5 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 70°C y luego se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 2 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). La mezcla resultante se concentró al vacío. Se obtuvieron 120 mg (brutos) de ácido 4-etil-3-[1-(2-hidroxicetoxi)-4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]benzoico como un sólido amarillo.
Etapa 7. En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se colocó ácido 4-etil-3-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il]benzoico (170 mg, 0,59 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (3 ml). Se añadieron a la reacción EDC HCl (225 mg, 1,17 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilammopindina (143 mg, 1,17 mmol, 2,00 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (227 mg, 1,17 mmol, 2,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 10 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con 2*10 ml de agua y 1*10 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Escudo de Preparación OBD de XBridge RP18, 19*150mm 5um 13nm; fase móvil, Agua con 10 mmol NH4HCO3 y ACN (20,0% ACN hasta 52,0% en 8 min); Detector, Waters 2489254&220 nm. Se obtuvieron 45,1 mg (18%) de 4-[1-([4-etil-3-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il]fenil]carbonil)azetidin-3-il]benzonitrilo (Compuesto 6) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 431, H-RMN: (300MBz, CD3OD, ppm): 87,762-7,720 (3H, m), 7,608-7,485 (4H, m), 4,96-4,91 (1H, m), 4,665-4,605 (1H, t), 4,459 (1H, m), 4,287-4,193 (3H, m), 4,138­ 4,057 (1H, m), 3,909-3,877 (2H, t), 2,673-2,597 (2H, m), 1,815 (3H, s), 1,122-1,071 (3H, t).
Síntesis del compuesto 7
Etapa 1. A una solución de ácido (4-cetoxifenil)borónico (150 g, 903,71 mmol, 2,00 equiv.) en i-propanol (1,5 L) se añadió NiI2 (14,1 g, 45,19 mmol, 0,10 equiv.), clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclohexano-1-ol (6,82 g, 44,98 mmol, 0,10 equiv.), y NaHMDS (2M en THF) (451,8 ml, 902,00 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota, y luego se añadió 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (127,9 g, 451,77 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 80°C bajo nitrógeno y se concentró al vacío, después se diluyó con 1L de agua. La fase acuosa se extrajo con 2 x 1000 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*500 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para obtener 48 g (38%) de 3-(4etoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo.
Etapa 2. A una solución de 3-(4etoxifenil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (48 g, 173,06 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (300 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N (150 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60°C y luego se concentró al vacío. El residuo se lavó con 1*500 ml de EtOAc/ACN (10:1) para obtener 30 g (81%) de clorhidrato de 3-(4etoxifenil)azetidina como un sólido blanco.
Etapa 3. A una solución de ácido 3-(3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (300 mg, 1,09 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió EDCI (417 mg, 2,18 mmol, 2.00 equiv.), DIEA (420 mg, 3,25 mmol, 3,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (26 mg, 0,21 mmol, 0,20 equiv.) y clorhidrato de 3-(4etoxifenil)azetidina (278 mg, 1,30 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1,5 h a 40°C y luego se inactivó con 20 ml de NH4Cl(sat.). La fase acuosa se extrajo con 3*30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Escudo de Preparación OBD de XBridge RP18, 19*150mm 5um 13nm; fase móvil, agua con 0,05% TFA y MeCN (33,0% MeCN hasta 46,0% en 8 min); Detector, Waters 2489254&220nm. Se obtuvieron 68,6 mg (15%) de (3-(4etoxifenil)azetidina-1-il)(3-(3(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilfenil)metanona (Compuesto 7) como sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 436. H-RMN: (300Hz, CD3OD, ppm): 87,69 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=8,4Hz), 7,44 (1H, d, 8,7Hz), 7,31 (2H, m), 6,92 (2H, m), 4,87 (1H, m), 477 (1H, m), 4,37 (1H, m), 4,27 (2H, m), 4,17 (1H, m), 4,02 (2H, m), 3,55 (3H, m), 2,30 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,38 (3H, t).
Síntesis del compuesto 8
Etapa 1. A una solución de ácido [4-(propan-2-iloxi)fenil]borónico (9,0 g, 50,00 mmol, 2,00 equiv.) en ipropanol (150 ml) se añadió NiI2 (1,6 g, 5,13 mmol, 0,20 equiv.), clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclohexano-1 -ol (760 mg, 5,01 mmol, 0,20 equiv.) y NaHMDS (2M en THF) (25 ml, 50,00 mmol, 2,00 equiv.) gota a gota, luego se añadió 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (7,1 g, 25,08 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80°C bajo nitrógeno, se concentró al vacío y se diluyó con 100 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 2*100 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20) como eluyente para obtener 2 g (27%) de 3-[4-(propan-2-iloxi)fenil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo.
Etapa 2. A una solución de 3-[4-(propan-2-iloxi)fenil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,86 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (10ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4N (5 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 60°C y luego se concentró al vacío. El residuo se lavó con 1*50 ml de EtOAc para obtener 150 mg (77%) de clorhidrato de 3-[4-(propan-2-iloxi)fenil]azetidina como un sólido blanco.
Etapa 3. A una solución de ácido 3-[3-(2-hidroxietoxi)-4-metil-1H-pirazol-5-il]-4-metilbenzoico (300 mg, 1,09 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió EDCI (417 mg, 2,18 mmol, 2.00 equiv.), DIEA (420 mg, 3,25 mmoL 3,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (25 mg, 0,20 mmol, 0,20 equiv.) y clorhidrato de 3-[4-(propan-2-iloxi)fenil]azetidina (275 mg, 1,21 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a 25°C, y luego se inactivó con 30 ml de NH4Cl(sat.). La fase acuosa se extrajo con 3x30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto bruto (200 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Escudo de Preparación OBD de XBridge RP18, 19* 150mm 5um 13nm; fase móvil, Agua con 10 mmol NH4HCO3 y MeCN (37,0% MeCN hasta 52,0% en 8 min); Detector, Waters 2489254&220nm. Esto dio 104,8 mg (21%) de 2-([4-metil-5-[2-metil-5-([3-[4-(propan-2-iloxi)fenil]azetidin-1-il]carbonil)fenil]-1H-pirazol-3-il]oxi)etan-1-ol (Compuesto 8) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 450. H-RMN: (300Hz, CD3OD, ppm): 87,67 (1H, m), 7,56 (1H, d, J=8,4Hz), 7,46 (1H, d, 8,1Hz), 7,29 (2H, m), 6,91 (2H, m), 4,76 (1H, m), 4,64 (2H, m), 4,36 (1H, m), 4,27 (2H, m), 4,17 (1H, m), 3,96 (3H, m), 2,29 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,31 (6H, d).
Síntesis del compuesto 9
Etapa 1. A una solución de benzoato de 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo (500 mg, 2,03 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió carbonato de potasio (1,4 g, 10,13 mmol, 5,00 equiv.), trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,4 g, 6,03 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 25°C y luego se diluyó con 30 ml de H2O. La fase acuosa se extrajo con 4*30 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:15) como eluyente para proporcionar 380 mg (57%) de benzoato de 4-metil-3-[4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]metilo como un sólido blanco.
Etapa 2. A una solución de benzoato de 4-metil-3-[4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]metilo (300 mg, 0,91 mmol, 1,00 equiv.) en MeOH (10 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (183 mg, 4,58 mmol, 5,00 equiv.) en H2O (5ml). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 25°C y luego se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 240 mg (84%) de ácido 4-metil-3-[4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]benzoico como un sólido blanco.
Etapa 3. A una solución de ácido 4-metil-3-[4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetboxi)-1H-pirazol-5-il]benzoico (250 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió EDCI (305 mg, 1,59 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (15 mg, 0,12 mmol, 0,15 equiv.), DIEA (308 mg, 2,38 mmol, 3,00 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (185 mg, 0,95 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2,5 h a 25°C y luego se inactivó con 20 ml de NH4Cl(sat). La fase acuosa se extrajo con 4*20 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*20 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El producto bruto (300 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-020): Columna, Columna de Preparación XBridge BEH130 C18, 19* 100mm 5um 13nm; fase móvil, Agua con 10mmolNH4HCO3 y MeCN (45,0% MeCN hasta 70,0% en 8 min); Detector, Waters 2489254&220nm. Esto dio 195,4 mg (54%) de 4-[1-([4-metil-3-[4-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-il]fenil]earbonil)azetidin-3-il]benzonitrilo (Compuesto 9) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 455. H-RMN: (300Hz,CD3OD, ppm): 8 7,69 (3H,m), 7,56 (3H,d,J=8,1Hz), 7,43 (1H,d,8,1Hz), 4,75 (4H,m), 4,18 (1H,m), 4,15 (2H,m), 2,25 (3H,m), 1,80 (3H,m).
Síntesis del compuesto 10
Etapa 1. A una solución de benzoato de 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo (500 mg, 2,03 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió carbonato de potasio (1,4 g, 10,13 mmol, 5,00 equiv.) y bromoetano (2,0 g, 18,35 mmol, 7,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 5 h a 25°C y luego se inactivó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 5*50 ml. de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:20 a 1:2) como eluyente para producir 150 mg (27%) de 3-(3-etoxi-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo como aceite amarillo.
Etapa 2. A una solución de 3-(3-etoxi-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoato de metilo (150 mg, 0,55 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (10 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (219 mg, 5,47 mmol, 10,00 equiv.) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 25°C y luego se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 90 mg (63%) de ácido 3-(3-etoxi-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico como un sólido blanco.
Etapa 3. A una solución de ácido 3-(3-etoxi-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilbenzoico (90 mg, 0,35 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió EDCI (133 mg, 0,69 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (84,5 mg, 0,69 mmol, 2,00 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (80,6 mg, 0,41 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 6 h a 25°C y luego se inactivó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3*50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*30 ml de NH4Cl(sat) y 2*50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto (100 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-006): Columna, Columna de Preparación OBD XBridge C18, 19* 150mm 5um 13nm; fase móvil, Agua con 10mmol NH4HCO3 y ACN (39,0% ACN hasta 57,0% en 8 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. Esto dio como resultado 81,5 mg (59%) de 4-(1-[[3-(3-etoxi-4-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metilfenil]carbonil]azetidin-3-il)benzonitrilo (Compuesto 10) como un sólido blanco. LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+401. H-RMN: (300MHz, CD3OD, ppm): 8 7,79 (2H, m), 7,71 (1H, m), 7,60(3H, m), 7,46 (1H, d, J=8,1), 4,82 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,46 (1H, m), 4,25 (3H, m), 4,10 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,00 (3H, s), 1,40 (3H, m).
Síntesis de compuesto 11
Etapa 1. A una solución de benzoato de 4-metil-3-(4-metil-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-3-il)metilo (500 mg, 2.03 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió K2CO3 (1,4 g, 10,06 mmol, 5,00 equiv.) y 2-yodopropano (2,4 g, 14,12 mmol, 7,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 3 h a 25°C y luego se inactivó con 20 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 5*50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 2*100 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10 a 1:2) como eluyente para producir 500 mg (85%) de benzoato de 4-metil-3-[4-metil-3-(propan-2-iloxi)-1H-pirazol-5-il] metilo como aceite amarillo.
Etapa 2. A una solución de benzoato de 4-metil-3-[4-metil-3-(propan-2-iloxi)-1H-pirazol-5-il] metilo (300 mg, 1.04 mmol, 1,00 equiv.) en metanol (10 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (417 mg, 10,43 mmol, 10,00 equiv.) en agua (5 ml). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 25°C y luego se concentró al vacío. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con cloruro de hidrógeno (2 mol/L). Los sólidos se recogieron por filtración. Se obtuvieron 200 mg (70%) de ácido 4-metil-3-[4-metil-3-(propan-2-iloxi)-1H-pirazol-5-il]benzoico como sólido blanco.
Etapa 3. A una solución de ácido 4-metil-3-[4-metil-3-(propan-2-iloxi)-1H-pirazol-5-il]benzoico (200 mg, 0,73 mmol, 1,00 equiv.) en DMA (10 ml) se añadió EDCI (280,3 mg, 1.46 mmol, 2,00 equiv.), 4-dimetilaminopiridina (178,1 mg, 1,46 mmol, 2,00 equiv.) y clorhidrato de 4-(azetidin-3-il)benzonitrilo (170 mg, 0,87 mmol, 1,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 4 h a 25°C y luego se inactivó con 30 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con 3*50 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1*100 ml de NH4Cl(sat) y 2*50 ml de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto bruto (200 mg) se purificó por Prep-HPLC con las siguientes condiciones (Prep-HPLC-006): Columna, Columna de Preparación OBD XBridge C18, 19*150mm 5um 13nm; fase móvil, Agua con 10 mmol NH4HCO3 y ACN (43,0% ACN hasta 59,0%; en 8 min); Detector, Waters 2489254&220nm. Se obtuvieron 147,2 mg (49%) de 4-[1-([4-metil-3-[4-metil-3-(propan-2-iloxi)-1H-pirazol-5-il]fenil]carbonil)azetidin-3-il]benzonitrilo (Compuesto 11) como un sólido blanco. Lc -MS: (ES, m/z): [M+H]+415. H-RMN: (300MHz, CD3OD, ppm): 8 7,80 (2H, m) 7,70 (1H, m), 7,60 (3H, m), 7,45 (1H, d, J=7,8), 4,82 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,45 (1H, m), 4,22 (1H, m), 4,15 (1H, m) 2,30 (311, s), 1,80 (3H, s), 1,35 (6H, m).
Compuestos representativos adicionales
Los siguientes compuestos representativos de la TABLA 1 se sintetizan de acuerdo con (i) los procedimientos anteriores seleccionando materiales de partida adecuados y (ii) técnicas de síntesis orgánica conocidas.
TABLA 1
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EJEMPLO 2
Actividad del compuesto de la presente divulgación
Ejemplo 1 - Inhibición de FASN por compuestos de la presente divulgación
Determinación de la actividad bioquímica de FASN: La enzima FASN se aisló de células SKBr3. SKBr3 es una línea celular de cáncer de mama humano con altos niveles de expresión de FASN. Se estima que FASN comprende aproximadamente 25 % de las proteínas citosólicas en esta línea celular. Las células SKBr3 se homogeneizaron en un homogeneizador de rebote y después se centrifugaron durante 15 minutos a 4 °C para eliminar las partículas. A continuación, se analizó el contenido proteico del sobrenadante, se diluyó hasta la concentración adecuada y se utilizó para medir la actividad de FASN. La presencia de FASN se confirmó mediante un análisis de mancha occidental. Un procedimiento similar para el aislamiento de FASN a partir de células SKBr3 se describe en Teresa, P. et al. (Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615).
La actividad de FASN del extracto celular SKBr3 se determinó midiendo la oxidación del NADPH o la cantidad de coenzima A (CoA) que contiene tiol liberada durante la reacción de la sintetasa de ácidos grasos. El tinte CPM (7-dietilamino-3-(4'-maleimidil-fenil)-4-metilcumarina) contiene un grupo reactivo tiol que aumenta su emisión de fluorescencia al reaccionar con el grupo sulfhidrilo de la CoA. CoA es un subproducto de la reacción FASN, se liberan 8 moléculas de CoA por cada molécula de palmitato producida. La reacción del grupo tiol de CoA con CPM da lugar a una emisión de fluorescencia a 405/530 nM.
Las actividades bioquímicas se determinaron utilizando la medición de fluorescencia de la liberación de CoA mediante un procedimiento descrito en Chung C.C. et al. (Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374). Brevemente, los compuestos se ensayaron por duplicado en un rango de 10 concentraciones utilizando un esquema de dilución triple en serie. Los compuestos se diluyen en DMSO y la concentración final de DMSO en la reacción del ensayo FASN es del 2,5%. Para el ensayo, la enzima y el compuesto se incuban previamente a temperatura ambiente (TA) durante 15 minutos con agitación a 510 rpm. Tras la preincubación, la reacción se inicia con la adición de la mezcla de sustratos (acetil CoA, malonil CoA y NADPH). Las concentraciones finales de los sustratos son 200 j M, 500 j M y 1nM, respectivamente. La reacción con los sustratos procede a TA durante 15 minutos con agitación, momento en el que se añade CPM al ensayo con agitación durante 20 minutos a TA. La actividad del compuesto se mide entonces por fluorescencia a 405/530 nM.
Determinación de la inhibición de la síntesis de palmitato: Las células se sembraron en placas de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 30.000 células por pocillo. Todas las incubaciones se realizaron al 5% de CO2 y a 37°C en una incubadora de cultivo de tejidos. Tras la incubación durante la noche, se retiró el medio de todos los pocillos y se sustituyó por un medio que contenía 1 mM de 13C2-acetato y TVB-2640 en un intervalo de concentraciones (30 j M, 10 j M, 3 j M, 1 j M, 0,3 j M, 0,1 j M, 0,03 j M, 0,01 j M, 0,003 j M, 0,001 j M, todas con 0,5% de DMSO). Todos los tratamientos se realizaron por duplicado y se incubaron durante 18 horas. Tras 18 horas de incubación, se retiró el medio que contenía el compuesto y el trazador marcado de forma estable y se lavaron las células dos veces con DPBS frío. Tras el lavado con DPBS, las muestras se saponificaron con 35 j L de hidróxido de sodio 1N durante 30 minutos a 37°C. Las muestras se dejaron enfriar a temperatura ambiente y luego se acidificaron con 15 j l de ácido fórmico 1N y 50 j E de metanol. Las muestras se centrifugaron a 3000 * g a 4°C durante 5 minutos para micronizar el material insoluble. Tras la centrifugación, se añadieron 100 j l de ácido heptadecanoico, estándar interno, en metanol a todas las muestras hasta una concentración final de 1 j M. La placa se centrifugó durante 5 minutos adicionales a 3000 * g a 4°C. El sobrenadante se transfirió a una placa de 96 pocillos y se sometió al análisis LC-MS
El análisis bioanalítico se realizó mediante LC-MS. La separación por HPLC se realizó con una columna XBridge C8, 2,5 j , 130 A, 50 * 2,1 mm (Waters Corporation, Milford, MA). Las columnas se equilibraron durante 1 hora antes de ejecutar las muestras. Tanto la fase móvil A (agua) como la B (acetonitrilo) eran de grado HPLC. El flujo fue de 0,5 ml/min y la columna se reequilibró al 60% B durante 2 minutos antes de la siguiente inyección. El espectrómetro de masas, API4000, se ejecutó en modo SRM para la detección de analitos.
Las relaciones de área de pico de LC-MS en bruto (área de pico del analito/área de pico del estándar interno) se determinaron utilizando el software Analyst 1.5 (AB Sciex, Foster City, CA). La concentración efectiva media máxima (EC50) de TVB-2640 se determinó siguiendo las proporciones del área del pico del palmitato recién sintetizado con respecto al ácido heptadecanoico. Todas las muestras se realizaron por duplicado. Para cada muestra, la actividad FASN restante se determinó dividiendo la relación de área de pico del artículo de prueba individual por la relación de área de pico promedio del vehículo. El porcentaje de inhibición resultante se ajustó utilizando un modelo de 3 parámetros en Software GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA), en el que la concentración del inhibidor se representó como log10 de la concentración frente al porcentaje de actividad. Cuando la inhibición fue inferior al 50 % en la concentración más alta ensayada, el valor EC50 se notificó como mayor que la concentración más alta ensayada.
TABLA 2
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Los datos de la TABLA 2 representan un promedio en el tiempo de cada ensayo para cada compuesto. Para ciertos compuestos, se han realizado múltiples ensayos a lo largo de la vida del proyecto. Por lo tanto, los datos informados en la TABLA 2 incluyen los datos informados en cualquier documento prioritario, así como también los datos de los ensayos realizados en el período intermedio.
Si bien se han mostrado y descrito aspectos preferentes de la presente divulgación, será evidente para los expertos en la técnica que tales aspectos se proporcionan sólo a modo de ejemplo. Numerosas variaciones, cambios y sustituciones ocurrirán ahora a los expertos en la técnica sin apartarse de la presente divulgación. Debe entenderse que se pueden emplear varias alternativas a los aspectos de la presente divulgación descritos en la presente memoria para poner en práctica la presente divulgación. Se pretende que las siguientes reivindicaciones definan el alcance de la presente divulgación y que los procedimientos y estructuras dentro del alcance de estas reivindicaciones queden cubiertos por las mismas.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I:
Figure imgf000036_0001
o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, en el que:
L-Ar es
Figure imgf000036_0002
Ar es
Figure imgf000036_0003
R1 es H, -CN, halógeno, alquilo C1-C4, -O-(cicloalquilo C3-C5), -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros) u -O-(alquilo alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es H, -CN o halógeno, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo Ci-C4;
R3 es H o F;
R21 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5 o heterociclo de 4 a 6 miembros;
R22 es H, halógeno o alquilo C1-C2;
R24 es -O-(alquilo C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), -O-(cicloalquilo C3-C5), u -O-(heterociclo de 4 a 6 miembros), en el que R24 está sustituido con uno o más hidroxilos o halógenos; o R24 es -O-(alquilo C1-C4) sustituido con uno o más hidroxilos; y
R25 es H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C3-C5, en el que R25 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L-Ar es
Figure imgf000036_0004
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L-Ar es
Figure imgf000037_0001
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L-Ar es
Figure imgf000037_0002
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es H.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es -CN u -O-(alquilo C1-C4), en el que cuando R1 no es -CN, R1 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que cada R2 es hidrógeno.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que R21 es alquilo Ci-C4.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R22 es H o alquilo C1-C2.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R24 es -O-(alquilo C1-C4) sustituido con uno o más hidroxilos.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que R25 es -CH3.
12. Un compuesto, que tiene una de las siguientes estructuras:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
13. El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000040_0002
14. El compuesto de la reivindicación 12, que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000041_0001
15. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un portador, excipiente o diluyente aceptable para uso farmacéutico.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o una composición farmacéutica de la reivindicación 15 para uso en el tratamiento de una afección caracterizada por la desregulación de una vía de la sintasa de ácidos grasos en un individuo en el que la afección caracterizada por la desregulación de una vía de la sintasa de ácidos grasos es una infección viral o un cáncer.
17. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 16, en el que la infección viral es una infección por hepatitis C o una infección viral respiratoria seleccionada del grupo que consiste en RSV, CMV, Flu, PIV3, HSV1/2, HRV16, y Cox A24.
18. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 16, en el que (i) el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de mama; linfoma de células del manto; carcinoma de células renales; leucemia mielógena aguda (AML); leucemia mielógena crónica (CML); linfoma difuso de células B grandes (DLBCL); sarcoma; rabdomiosarcoma; cáncer de ovario; tumores de endometrio; carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); carcinoma de células pequeñas, escamosas, de células grandes, y adenocarcinoma; cáncer de pulmón; cáncer de colon; tumores colorrectales; tumores colorrectales con mutación KRAS; carcinomas gástricos; tumores hepatocelulares; tumores hepáticos; melanomas primarios; cáncer de páncreas; carcinoma de próstata; carcinoma de tiroides; carcinoma folicular de tiroides; linfoma anaplásico de células grandes (ALCL); hamartomas, angiomielolipomas, linfangioleiomatosis asociada a CET y esporádica: Enfermedad de Cowden (síndrome de hamartoma múltiple); hemangioma esclerosante; síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ); cáncer de cabeza y cuello; neurofibromatosis; degeneración macular; edema macular; leucemia mieloide; lupus sistémico; y síndrome linfoproliferativo autoinmune (ALPS).
19. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 18, en el que un segundo agente terapéutico ha de ser administrado, en el que el segundo agente terapéutico es un agente terapéutico contra el cáncer seleccionado de paclitaxel, doxorrubicina, vincristina, actinomicina D, altretamina, asparaginasa, bleomicina, busulfán, cabazitaxel, capecitabina carboplatino, carmustina, clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorubicina, docetaxel, epirubicina, etopósido, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, irinotecán, lomustina, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitozantrona, oxaliplatino, procarbazina, esteroides, estreptozocina, taxotere, temozolomida, tioguanina, tiotepa, tomudex, topotecán, treosulfán, uracil-tegufur, vinblastina, vindesina, nivolumab, pembrolizumab, MPDL3280A, MEDI4736, olaparib, erlotinib, necitumumab, traztuzamab, pertuzamab, lapatinib, crizotinib, cabozantinib, onartuamab, ramucirumab, bevacizumab, enzalutamida, abiraterona, tamoxifeno, cobimetinib, vemurafenib, everolimus, Kadyzla, sirolimus, avastin, nexavar, sutent, exemestano, femora, enzalutamida, bicalutamida, Tafinlar y Zelboraf.
20. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 19, en el que los primeros y segundos agentes terapéuticos han de ser administrados en unidades de dosificación separadas.
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