WO2012075908A1 - 一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途 - Google Patents

一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途 Download PDF

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左建平
胡有洪
唐伟
晁博
童贤崑
李德文
姬飞虹
何佩岚
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中国科学院上海药物研究所
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Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmacy.
  • the invention relates to the medical use of a class of compounds having a 2,4-diaminoquinazoline as a skeleton, and more particularly to a 2,4-diaminoquinazoline compound in the treatment of a disease caused by a Flaviviridae virus Use, especially for the use of such compounds in anti-hepatitis C virus and anti-dengue viruses. Background technique
  • the virus is the smallest pathogenic microorganism.
  • the virus-infected disease has become one of the major diseases that threaten human health. It has the characteristics of high incidence, rapid spread, widespread popularity and large variability.
  • Flaviviridae includes three virus genus, ⁇ flavivirus, pestivirus, and hepacivirus, with more than 60 viruses.
  • Dengue fever virus (DV) belongs to the flavivirus and flavivirus positive-strand RNA viruses and has four serotypes.
  • Classical dengue fever (DF) and dengue henorrhagic fever/Dengue Shock Syndrome (DHF/DSS) caused by mosquito transmission are acute infectious diseases, and their pathogens can cause A variety of diseases in the human body can cause death in severe cases. The disease is widely distributed. In recent years, DF cases are increasing rapidly.
  • Hepatitis C virus belongs to the family Flaviviridae, a genus of hepatitis virus, which is a single positive-strand RNA virus, and the virus particles are spherical.
  • HCV Hepatitis C virus
  • hepatitis C virus was identified as the pathogen HCV of non-A, non-B hepatitis after transfusion, which can cause a variety of clinical symptoms, mostly benign or subacute. Many patients show symptoms of chronic liver damage until 10-30 years after infection.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating diseases caused by Flaviviridae viruses, particularly a pharmaceutical composition for treating dengue virus and hepatitis C virus.
  • the present invention provides a quinazoline compound represented by the following formula I or a physiologically acceptable salt thereof for the preparation of an anti-flavivir virus, in particular It is used in anti-hepatitis C virus and dengue virus drugs: among them,
  • the substituted substituent is selected from the group consisting of a C1-C10 alkyl group, a C1-C10 alkoxy group, a halogen, a hydroxyl group, a nitro group, a carboxyl group, a C6-C10 aromatic hydrocarbon group, a phenol group, an amino group, a C1-C10 hydrocarbon group-substituted amine group, Heterocyclic group and trifluoromethyl group;
  • the heterocyclic group is a 3- to 7-membered monocyclic or 8- to 10-membered bicyclic ring containing 1-3 hetero atoms selected from N, 0 and S.
  • the quinazoline compound of the present invention is most preferably selected from the following quinazoline compounds:
  • the quinazoline compound of the present invention can be synthesized by the following synthesis method:
  • Step (1) a compound of the formula ⁇ is obtained by a nucleophilic substitution reaction, and a corresponding alkoxy substituent is introduced to obtain a compound of the formula III;
  • Step (2) a compound of the formula III is subjected to a ring closure reaction under heating to obtain a compound of the formula I;
  • the reaction conditions in which the compound of the formula II is introduced into the corresponding alkoxy substituent by a nucleophilic substitution reaction are conventionally selected by those skilled in the art.
  • the nucleophilic substitution reaction can be carried out under basic or neutral conditions.
  • the base is well known to those skilled in the art and may, for example, be potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, sodium hydroxide, triethylamine or the like.
  • reaction conditions of the compound of the formula III and the ring-closing reaction of hydrazine under heating are conventionally selected by those skilled in the art.
  • the reaction can be carried out under heating under alkaline or neutral conditions.
  • the base is well known to those skilled in the art and may, for example, be potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, triethylamine or the like.
  • the heating conditions are well known to those skilled in the art and may, for example, be heated to 120-180 ° C or heated with microwaves.
  • the quinazoline compound of the present invention includes a physiologically acceptable salt thereof, and a physiologically acceptable salt of the quinazoline compound can be produced by dissolving the compound in an alcohol solution saturated with a corresponding acid,
  • a physiologically acceptable salt of the quinazoline compound can be produced by dissolving the compound in an alcohol solution saturated with a corresponding acid,
  • the quinazoline compound of the present invention is dissolved in a saturated methanol solution of HCl, stirred at room temperature for 3 hours, and the solvent is evaporated to dryness to give the corresponding hydrochloride.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for anti-flavivirus, particularly a pharmaceutical composition for treating dengue virus and hepatitis C virus, which comprises a therapeutically effective amount of the formula I
  • a quinazoline compound and a pharmaceutically acceptable carrier are shown.
  • the pharmaceutically acceptable carrier refers to a conventional pharmaceutical carrier in the pharmaceutical field, such as: a diluent such as water; a filler such as starch, sucrose, etc.; a binder such as a cellulose derivative, an alginate, gelatin, Polyvinylpyrrolidone; wetting agent such as glycerin; disintegrants such as agar, calcium carbonate and sodium hydrogencarbonate; absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds; surfactants such as cetyl alcohol; adsorption carriers such as kaolin and soap Clay; lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, polyethylene glycol, etc.
  • other adjuvants such as flavoring agents, sweeteners and the like may also be added to the composition.
  • the quinazoline compound of the present invention can be administered to a patient in need of such treatment in the form of a composition by oral, rectal or parenteral administration.
  • a composition by oral, rectal or parenteral administration.
  • it can be made into a conventional solid system.
  • the quinazoline compound of the present invention or a physiologically acceptable salt thereof has been subjected to biological experiments on the inhibitory activity of the Flaviviridae virus (dengue virus and hepatitis C virus) on a cell model, and it has a very strong yellow color.
  • Viral virus inhibitory activity which can be used for the preparation of a medicament for treating a Flaviviridae virus infection, particularly a disease caused by a dengue virus and a hepatitis C virus infection.
  • Example 6 Preparation of Compound Yhhu-1036 (5-tert-Butoxy-2,4-diaminoquinazoline) It was prepared in the same manner as in Example 1 except that 4-tert-butanol was used instead of methanol.
  • Example 8 Preparation of Compound Yhhu-1046 (5-Benzyloxy)-2,4,-diaminoquinazoline) The same procedure as in Example 1 was carried out except that benzyl alcohol was used instead of methanol.
  • Example 9 Preparation of Compound Yhhu-1053 (5-(3-Chlorophenoxy)-2,4-diaminoquinazoline) The same as Example 2 except that 3-chlorophenol was used instead of 4-chlorophenol. Method of preparation.
  • Example 10 Preparation of Compound Yhhu-1056 (5-cyclopentanyloxy-2,4-diaminoquinazoline) The same procedure as in Example 1 was carried out except that cyclopentanol was used instead of methanol.
  • Huh7.5.1-HCV assay Huh7.5.1 cells are currently the only cell model capable of supporting HCV virus infection in vitro, capable of being infected with HCV virus in vitro and producing infectious progeny virus. J399EM is a full-length HCV mutant transfected with EGFP, which can produce a virus with the same infectious ability as JFH-1 wild type, and can directly observe NS5A-EGFP fusion protein in infected cells by inserting EGFP coding sequence in NS5A region. Fluorescence. In this experiment, Huh7.5.1 cells were seeded in 96-well plates and cultured at 37 °C, 5% CO 2 for 24 h.
  • the J399EM virus supernatant (moi-0.1) was infected with Huh7.5.1 cells, and the uninfected cell control wells were set. After 8 hours of infection, the cells were washed with PBS. Different concentrations of samples were added to Huh7.5.1 cells infected with J399EM virus, double wells were set for each concentration, and no sample control wells were set. The test samples were diluted in six concentrations, added separately, and continued to culture for 72 hours. After 72 hours of sample processing, the excitation wavelength was 488 nm and the emission wavelength was 516 nm on the fluorescence microplate reader. The relative fluorescence intensity (RFU) was read to test the inhibition of HCV by the sample. The HCV virus inhibition rate was calculated according to the formula.
  • the test results show that the compound of the present invention has a strong anti-invasive activity against type II dengue virus and hepatitis C virus.
  • the inhibitory effect of the compound on the copy number of the virus in the DHK2-infected BHK culture supernatant directly reflects the inhibitory effect of the compound on the progeny virus production.
  • the inhibitory effect of the compound on intracellular replication of HCV virus can be visually detected by fluorescence.
  • the HCV virus-infected Huh7.5.1 cell model can maximize the infection and replication process of hepatitis C virus in vivo.
  • Control compounds such as mycophenolic acid and the clinical broad-spectrum antiviral drug ribavirin (Ribavirin) have a half effective inhibitory concentration of 1.25 ⁇ and 20 ⁇ for HCV virus in vitro. Since the type II dengue virus and the hepatitis C virus belong to the Flaviviridae family, the compounds of the present invention have excellent antiviral inhibitory activity against the Flaviviridae virus.
  • the compounds according to the invention have excellent inhibitory activity against Flaviviridae viruses.
  • the compounds according to the present invention can be used for the preparation of excellent drugs for the treatment of Flaviviridae viruses, particularly hepatitis C virus and dengue virus.

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Description

一类喹唑啉类化合物在制备抗黄病毒科病毒的药物中的用途 技术领域
本发明属于药物学领域。涉及以 2,4-二氨基喹唑啉为骨架的一类化合物的医 用用途， 更具体而言，涉及 2,4-二氨基喹唑啉类化合物在治疗黄病毒科病毒所引 起疾病的药物中的用途， 尤其是这类化合物在抗丙型肝炎病毒和抗登革病毒中 的用途。 背景技术
病毒是最小的病原微生物， 病毒感染性疾病已经成为威胁人类健康的重大 疾病之一， 具有发病率高、 传播快、 流行广和变异性大等特点。 黄病毒科
( Flaviviridae )包括 3个病毒属， §卩黄病毒属 ( flavivirus )、痕病毒属 (pestivirus) 和丙型肝炎病毒属 （hepacivirus) , 共有 60多种病毒。 登革病毒 (dengue fever virus, DV)属于黄病毒科、黄病毒属的正链 RNA病毒， 有 4种血清型。 由蚊媒传播而引起的登革热 (Classical dengue fever, DF)和登革出 血热 /登革休克综合征 (dengue henorrhagic fever/Dengue Shock Syndrome， DHF/DSS)是一种急性传染病， 其病原体可引起人体多种疾病， 严重者可致死。 该病分布甚广， 近年来， DF病例正在迅猛增加， 这种致命的传染病已威胁到全 球 1/3人口健康的安全， 目前已成为东南亚、 太平洋岛屿、 加勒比海、 中南美洲 地区的重要的公共卫生问题。 目前世界上尚无有效的疫苗可以预防登革热， 也没有特效抗病毒药物能够 有效治疗登革热。由于 DV致病的特殊性， 即 DV感染的抗体依赖性增强作用和病 毒的进化变异活跃等问题， 使得多年来 DV疫苗的研制一直无重大突破。
丙型肝炎病毒 （Hepatitis C virus, HCV)属于黄病毒科， 肝炎病毒属， 为单 股正链 RNA病毒， 病毒颗粒呈球形。 在 1989年， 丙型肝炎病毒被确认为输血后 非甲非乙型肝炎的病原体 HCV, 其可引起多种临床症状， 大部分为良性或亚急 性症状。 许多病人直到感染后 10-30年， 才显示出慢性肝损伤的症状。
由于缺乏适当的实验体系及动物模型， 相关药物的研发受到了阻碍。 到目 前， 尚没有疫苗或者治疗方法能够适用于治疗所有亚型的丙型肝炎病毒。 在这种情况下， 研究开发低毒、 高效、 价廉的抗黄病毒科病毒的药物， 特 别是针对登革病毒和丙型肝炎病毒的药物就显得尤为重要。 发明内容
通过研究发现 2,4-二氨基喹唑啉类化合物具有抗登革病毒和丙型肝炎病毒 活性。
因此， 本发明的一个目的是提供 2,4-二氨基喹唑啉类化合物在制备治疗黄病 毒科病毒感染所引起疾病的药物中的用途。
本发明的另一目的是提供一种作为治疗黄病毒科病毒所引起疾病的药物组 合物， 尤其是治疗登革病毒和丙型肝炎病毒的药物组合物。
为了实现本发明的上述目的，根据本发明的一个方面， 本发明提供了一种如 下通式 I所示的喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐在制备抗黄病毒科病毒， 特别是抗丙型肝炎病毒和登革病毒的药物中的用途：
Figure imgf000003_0001
其中，
为氢、 未取代或取代的 C1-C10烷基、 未取代或取代的 C3-C10环烷基、 三氟甲基、 未取代或取代的苯基、 未取代或取代的杂环基， 或者未取代或取代 的稠环基；
所述取代的取代基选自 C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 C6-C10芳烃基、 酚基、 氨基、 C1-C10烃基取代的胺基、 杂环基和三氟甲 基；
所述杂环基为 3元 -7元的单环或 8元 -10元的二环， 含有 1-3个选自 N、 0和 S的 杂原子。
本发明的喹唑啉类化合物最优选选自下列喹唑啉类化合物之中：
Figure imgf000004_0001
本发明的喹唑啉类化合物可通过如下的合成方法合成:
Figure imgf000004_0002
其中， 的定义如上所述。
其包括如下歩骤： 歩骤 （1 ): 通式 π的化合物通过亲核取代反应， 引入相应的烷氧取代基得 到通式 III的化合物；
歩骤 （2): 通式 III的化合物与胍在加热条件下进行关环反应， 得到通式 I 的化合物；
上述歩骤 （1 ) 中， 所述通式 II的化合物通过亲核取代反应， 引入相应的烷 氧取代基的反应条件为本领域技术人员的常规选择。 一般而言， 亲核取代反应 可在碱性或中性条件下进行。 所述碱为本领域技术人员所公知的， 例如可为碳 酸钾、 碳酸钠、 氢化钠、 氢氧化钠、 三乙胺等。
上述歩骤 （2) 中， 所述通式 III的化合物与胍在加热条件下进行关环反应的 反应条件为本领域技术人员的常规选择。 一般而言， 该反应可在碱性或中性条 件下在加热下进行。 所述碱为本领域技术人员所公知的， 例如可为碳酸钾、 碳 酸钠、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 三乙胺等。 所述加热条件为本领域技术人员所公 知的， 例如可以加热至 120-180°C或者用微波加热。
本发明的喹唑啉类化合物包括其生理上可接受的盐， 喹唑啉类化合物的生 理上可接受的盐可以通过将该化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应 而制备， 例如： 将本发明喹唑啉类化合物溶于 HC1饱和的甲醇溶液， 室温搅拌 3 小时， 将溶剂蒸干， 即制得相应的盐酸盐。
根据本发明的另一方面， 本发明还提供了一种作为抗黄病毒的药物组合物， 尤其是治疗登革病毒和丙型肝炎病毒的药物组合物， 其含有治疗有效量的通式 I 所示的喹唑啉类化合物和药学上可接受的载体。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体， 例如： 稀释剂， 如水等； 填充剂， 如淀粉、 蔗糖等； 粘合剂， 如纤维素衍生物、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯吡咯烷酮； 湿润剂， 如甘油； 崩解剂， 如琼脂、 碳酸钙和碳酸氢钠； 吸 收促进剂， 如季铵化合物； 表面活性剂， 如十六烷醇； 吸附载体， 如高岭土和 皂粘土； 润滑剂， 如滑石粉、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 聚乙二醇等。 另外， 还可 以在组合物中加入其它辅剂， 如香味剂和甜味剂等。
本发明的喹唑啉类化合物可以以组合物的形式通过口服、 直肠或肠外给药 的方式施用于需要这种治疗的患者。 用于口服时， 可以将其制成常规的固体制 剂， 如片剂、 粉剂、 粒剂、 胶囊等， 或制成液体制剂， 如水或油悬浮剂， 或其 它液体制剂， 如糖浆等； 用于肠外给药时， 可将其制成用于注射的溶液、 水或 油性悬浮剂等。
本发明的喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐经过对黄病毒科病毒 （登 革病毒和丙型肝炎病毒） 在细胞模型上的抑制活性的生物实验表明， 其具有非 常强的黄病毒科病毒抑制活性， 可以用于制备治疗黄病毒科病毒感染， 特别是 登革病毒和丙型肝炎病毒感染所引起疾病的药物。
具体实施方式
下面的实施例用于具体地说明本发明化合物的制备， 以及其抑制黄病毒科 病毒， 特别是抑制登革病毒和丙型肝炎病毒的生物学活性的用途， 但本发明并 不局限于这些实施例。
实施例 1 化合物 Yhhu-0967 ( 5-甲氧基 -2,4-二氨基喹唑啉） 的制备
在 0°C下，将甲醇 2.53g (79.08mmol)滴加至 40%氢化钠 5.18g ( 86.27mmol) 的四氢呋喃悬浊液 （150ml) 中， 待搅拌十分钟后， 滴加 2,6-二氟苯腈 lO.Og
(71.89mmol) 的四氢呋喃溶液 100ml。 室温搅拌 10小时后， 反应完全。 加水 200ml破坏过量的氢化钠， 加入乙酸乙酯 500ml萃取， 无水硫酸钠干燥有机层。 蒸干有机层后， 通过柱层析获得中间产物。 中间产物与碳酸胍 17.41g
( 143.78mmol) 在 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 300ml中加热至 140°C， 反应 8小时， 反 应完全。 蒸干溶剂后， 加水 200ml及二氯甲烷 400ml萃取。 以无水硫酸钠干燥 后， 蒸干有机层， 通过柱层析获得化合物 yhhu-0967 9.85g (两歩反应总产率： 72% )。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.97 (s, 3 H) 4.83 (br. s" 2 H) 5.68 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.18 Hz, 2 H)
实施例 2 化合物 Yhhu-0968 ( 5- (4-氯苯氧基） -2,4-二氨基喹唑啉） 的制备 将 2,6-二氟苯腈 10.0g (71.89mmol)、 4-氯苯酚 10.17g ( 79.08mmol)及碳酸 钾 19.87g ( 143.78mmol)加至 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 300ml中。 50°C搅拌 10小时后， 反应完全。 蒸干溶剂后， 加水 200ml及乙酸乙酯 400ml萃取。 以无水硫酸钠干 燥后， 蒸干有机层， 通过柱层析获得中间产物。 中间产物与碳酸胍 17.41g ( 143.78mmol) 在 Ν,Ν-二甲基乙酰胺 300ml中加热至 140°C， 反应 8小时， 反 应完全。 蒸干溶剂后， 加水 200ml及二氯甲烷 400ml萃取。 以无水硫酸钠干燥 后， 蒸干有机层， 通过柱层析获得化合物 yhhu-0968 13.7g (两歩反应总产率： 67%)。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-i ) ppm 2.06 (br. s" 2 H) 5.09 (br. s" 2 H) 6.33 (dd, J=7.98, 1.10 Hz, 1 H) 7.05 - 7.11 (m, 2 H) 7.15 (dd, J=8.53, 1.1 OHz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 3 H)
实施例 3 化合物 Yhhu-0969 ( 5- (2-甲氧基苯氧基） -2,4-二氨基喹唑啉） 的制备
除了使用 2-甲氧基苯酚代替 4-氯苯酚以外， 以与实施例 2相同的方法制备。 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-i ) ppm 5.26 (s, 3 H) 7.54 (d, J=7.98
Hz, 1 H) 7.67 (br. s" 2 H) 8.36 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 8.54 (td, J=7.50, 1.79 Hz, 1 H)
8.62 - 8.85 (m, 4 H) 8.89 (br. s., 1 H)
实施例 4 化合物 Yhhu-0970 ( 5-苯氧基 -2,4-二氨基喹唑啉） 的制备
除了使用苯酚代替 4-氯苯酚以外， 以与实施例 2相同的方法制备。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-i ) ppm 4.83 (br. s" 2 H) 6.30 - 6.37
(m, 1 H) 7.13 (t, J=7.84 Hz, 3 H) 7.21 - 7.29 (m, 1 H) 7.36 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 7.39 -
7.47 (m, 2 H)
实施例 5 化合物 Yhhu-1035 ( 5- (4-叔丁基苯氧基 -2,4-二氨基喹唑啉） 的制 备
除了使用 4-叔丁基苯酚代替 4-氯苯酚以外， 以与实施例 2相同的方法制备。 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-i ) ppm 1.35 (s, 9 H) 3.56 (br. s" 1 H)
4.80 (br. s" 2 H) 5.57 (br,s, 1 H) 6.35 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 7.35 (t,
J=8.11 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.80 Hz, 2 H)
实施例 6 化合物 Yhhu-1036 ( 5-叔丁氧基 -2,4-二氨基喹唑啉） 的制备 除了使用 4-叔丁醇代替甲醇以外， 以与实施例 1相同的方法制备。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-i ) ppm 1.54 (s, 9 H) 4.87 (br. s" 2 H)
5.62 (br. s., 1 H) 6.76 (d, J=7.15 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=8.25 Hz,
1 H) 7.79 (br. s., 1 H)
实施例 7 化合物 Yhhu-1041 ( 5- (2- ( 1-吡咯烷基） 乙氧基） -2,4-二氨基喹 唑啉） 的制备
除了使用 2- ( 1-吡咯烷基）乙醇代替甲醇以外， 以与实施例 1相同的方法制 备。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-i ) ppm 1.70 - 1.89 (m, 4 H) 2.49 - 2.69 (m, 4 H) 2.95 (t, J=5.64 Hz, 2 H) 4.22 (t, J=5.64 Hz, 2 H) 5.34 (br. s., 2 H) 5.68 (br. s" 1 H) 6.56 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.05 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 8.56 (br. s., 1 H)
实施例 8 化合物 Yhhu-1046 ( 5-苯甲氧基） -2,4,-二氨基喹唑啉） 的制备 除了使用苯甲醇代替甲醇以外， 以与实施例 1相同的方法制备。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-i ) ppm 5.16 (s, 2 H) 5.53 (br. s" 2 H)
6.11 (br. s., 1 H) 6.62 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.28 - 7.49 (m, 6
H) 7.57 (br. s., 1 H)
实施例 9 化合物 Yhhu-1053 ( 5- (3-氯苯氧基） -2,4-二氨基喹唑啉） 的制备 除了使用 3-氯苯酚代替 4-氯苯酚以外， 以与实施例 2相同的方法制备。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-i 4) ppm 6.46 (d, J=7.98 Hz, 1 H) 7.05 (d,
J=8.53 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J=8.11, 2.34 Hz, 1 H) 7.25 (t, J=2.20 Hz, 1 H) 7.28- 7.34
(m, 1 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H)
实施例 10 化合物 Yhhu-1056 ( 5-环戊烷氧基 -2,4-二氨基喹唑啉） 的制备 除了使用环戊醇代替甲醇以外， 以与实施例 1相同的方法制备。
1H NMR (300 MHz, METHANOL-i 4) ppm 1.81 (m., 4 H) 2.00 (m, 4 H)
5.00 - 5.10 (m, 1 H) 6.67 (d, J=8.25 Hz, 1 H) 6.86 (d, J=8.25 Hz, 1H) 7.45 (t, J=8.25
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Yhhu-1411 0.18 1.57
Yhhu-1412 0.10 1.74
Yhhu-1413 0.16 3.75
BHK-DV2-复制水平检测： BHK细胞接种于 96孔板中， 24小时后， 加入 DV2 病毒感染两小时 （MOI=0.05)， 随后洗去病毒液， 换入新鲜培养基后分别 加入不同浓度的化合物， 同时设不加化合物的感染对照和正常 BHK无感染对 照。继续培养 4天后， 吸取细胞培养液上清经 1000RCF, 5分钟离心除去细胞沉 淀后， 从上清中使用试剂盒提取病毒 RNA, 反转录为 cDNA后以 qPCR方法测 定上清中的病毒基因组拷贝数。
Huh7.5.1-HCV检测： Huh7.5.1细胞是目前仅有的能够支持 HCV病毒体外 感染的细胞模型， 能够在体外被 HCV病毒感染， 并能产生感染性的子代病毒。 J399EM是转染了 EGFP的 HCV全长突变株， 可以产生与 JFH-1野生型具有相 同感染能力的病毒， 同时通过在 NS5A区域插入 EGFP编码序列， 可以直接在 感染细胞内观察 NS5A-EGFP融合蛋白荧光。 本试验将 Huh7.5.1细胞接种于 96 孔板中， 37 °C , 5%C02培养 24h。 J399EM病毒上清 ( moi-0.1 ) 感染 Huh7.5.1 细胞， 同时设无感染的细胞对照孔， 感染 8小时后， 以 PBS清洗。 在 J399EM 病毒感染的 Huh7.5.1细胞中加入不同浓度的样品， 每个浓度设双复孔， 并设无 样品对照孔。 受试样品梯度稀释六个浓度， 分别加入， 并继续培养 72小时。 样 品处理 72小时后， 荧光酶标仪上， 激发波长为 488nm， 发射波长为 516nm， 读 取相对荧光强度（RFU) ,进行样品对 HCV的抑制作用的检测。按公式计算 HCV 病毒抑制率。
试验结果表明， 本发明的化合物具有较强的针对 II型登革病毒和丙型肝炎 病毒抑制活性。 化合物对 DV2感染的 BHK培养上清中病毒拷贝数的抑制作用 直接反映了化合物对子代病毒产生的抑制作用。在 HCV检测中， 通过荧光法能 直观的检测化合物对 HCV病毒细胞内复制的抑制作用。 同时， 作为现在唯一的 体外感染细胞模型，采用 HCV病毒感染 Huh7.5.1细胞的模型， 能最大程度的再 现丙型肝炎病毒在体内的感染和复制过程。 通过上述实验， 我们发现表 1.中的 化合物对两种不同的病毒均有良好的抑制作用， 其 IC50< l M。 对比现有的通 用对照化合物， 如霉酚酸和临床广谱抗病毒药利巴韦林（Ribavirin)， 其对 HCV 病毒体外实验的半数有效抑制浓度分别为 1.25 μΜ和 20 μΜ。由于 II型登革病毒 和丙型肝炎病毒同属于黄病毒科， 说明本发明中的化合物针对抗黄病毒科病毒 均具有优异的的抗病毒抑制活性。
根据本发明的化合物具有优良的针对黄病毒科病毒的抑制活性。 根据本发 明的化合物可以用于制备治疗黄病毒科病毒， 特别是丙型肝炎病毒和登革病毒 引起疾病的优良药物。

Claims

权利要求
1、结构通式 I所示的一类喹唑啉类化合物或其生理上可接受的盐在制备抗 黄病毒科病毒的药物中的用途：
Figure imgf000014_0001
其中，
为氢、 未取代或取代的 C1-C10烷基、 未取代或取代的 C3-C10环烷基、 三氟甲基、 未取代或取代的苯基、 未取代或取代的杂环基、 或者未取代或取代 的稠环基；
所述取代的取代基选自 C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 C6-C10芳烃基、 酚基、 氨基、 C1-C10烃基取代的胺基、 杂环基和三氟甲 基中； 所述杂环基为 3元 -7元的单环或 8元 -10元的二环， 含有 1-3个选自 N、 0 和 S的杂原子。
2、 根据权利要求 1所述的用途， 其中，
为未取代或取代的 C1-C10烷基、 未取代或取代的 C3-C10环烷基、 三氟甲 基、 或未取代或取代的苯基；
所述取代的取代基选自 C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 C6-C10芳烃基、 酚基、 氨基、 C1-C10烃基取代的胺基、 杂环基和三氟甲 基中；
所述杂环基为 3元 -7元的单环或 8元 -10元的二环， 含有 1-3个选自 N、 0 和 S的杂原子。
3、 根据权利要求 2所述的用途， 其中， 所述喹唑啉类化合物为：
Figure imgf000014_0002
Yhhu-0967、 Yhhu-0968、 Yhhu-0969、 Yhhu-0970、
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
4、 根据权利要求 1-3中任一项所述的用途， 其中， 所述黄病毒为登革病毒 和丙型肝炎病毒。
5、 一种具有抗黄病毒活性的药物组合物， 其包含治疗有效量的根据权利要 求 1-3 中任一项所述的结构通式 I所示的喹唑啉类化合物或其生理上可接受的 盐和药学上可接受的载体。
6、 根据权利要求 5所述的药物组合物， 其中， 所述黄病毒为登革病毒和丙 型肝炎病毒。
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