CN105283451B - 新的病毒复制抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一系列新化合物，通过使用所述新化合物在动物中预防或治疗病毒感染的方法，并且涉及所述新化合物用作药物，更优选地用作用于治疗或预防病毒感染、特别是RNA病毒感染、更特别是属于黄病毒科(Flaviviridae)之病毒的感染、并且更特别是登革病毒(Dengue virus)感染的药物。本发明还涉及所述新化合物的药物组合物或组合制剂，涉及所述组合物或制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗病毒感染。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法。

Description

新的病毒复制抑制剂
技术领域
本发明涉及一系列新化合物，通过使用所述新化合物在动物中预防或治疗病毒感染的方法，以及涉及所述新化合物用作药物，更优选地用作治疗或预防病毒感染、特别是RNA病毒感染、更特别是属于黄病毒科(Flaviviridae)之病毒的感染、并且更特别是登革病毒(Dengue virus)感染的药物。本发明还涉及所述新化合物的药物组合物或组合制剂，涉及所述组合物或制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗病毒感染。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法。
背景技术
黄病毒(flavivirus)通过蚊子或蜱(tick)传播，其在人中造成威胁生命的感染，例如脑炎和出血热。已知黄病毒登革(dengue)的四种虽不同但密切相关的血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)。登革流行于全世界大多数热带和亚热带地区，主要是在城区和半城区。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中有10亿儿童)面临DENV感染的风险(WHO，2002)。估计全世界每年发生5千万至1亿例登革热[dengue fever，DF]、五十万例严重的登革疾病(即，登革出血热[dengue hemorrhagic fever，DHF]和登革休克综合征[dengueshock syndrome，DSS])以及超过20,000例死亡。在流行区，DHF已成为儿童住院和死亡的主要原因。总之，登革代表虫媒病毒疾病(arboviral disease)最常见的诱因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)的国家中近来的大爆发，在过去的数年内急剧地出现了许多登革病例。不仅登革病例的数目随着该疾病传播到新的区域而提高，而且爆发趋向于更严重。
为了预防和/或控制登革疾病，目前唯一可用的方法是用于控制传病媒介(vector)的灭蚊策略。虽然在开发登革疫苗方面取得了进展，但是遇到了许多困难。这些困难包括存在称为抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement，ADE)的现象。
从一种血清型感染中恢复提供对该血清型的终身免疫，但对其他三种血清型之一的后续感染仅赋予部分且短暂的保护。在被另一种血清型感染之后，预先存在的异种抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但不中和病原体。而是认为得以促使病毒进入细胞，导致不受控的病毒复制和较高的峰值病毒滴度。在原发感染和继发感染二者中，较高病毒滴度与更严重的登革疾病相关。因为母体抗体可以容易地通过母乳喂养传给婴儿，所以这可能是儿童比成人更多地受严重登革疾病影响的原因之一。
在两种或更多种血清型同时传播的地区(也称为高度地方性流行区域(hyperendemic region))，由于提高的经历继发的、更严重感染的风险，严重的登革疾病的风险显著更高。此外，在具有高度地方性流行的情况下，出现毒力更强毒株的可能性提高，这进而提高登革出血热(DHF)或登革休克综合征的可能性。
携带登革的蚊子(包括埃及伊蚊(Aedes aegypti)和白纹伊蚊(Aedesalbopictus)(虎蚊))正向北迁移。根据美国(US)疾病控制和预防中心(CDC)，这两种蚊子目前遍布在德克萨斯州南部。携带登革之蚊子向北的蔓延不限于美国，而是也见于欧洲。
尽管在过去的三十年做出了很大努力，但是目前仍没有可用于对登革病毒疾病提供保护的疫苗。主要的问题是开发以相同程度对全部四种血清型提供保护的疫苗(四价疫苗)。此外，目前不具备用于治疗或预防登革病毒感染的特异性抗病毒药物。清楚的是，仍然非常需要在动物、更特别地在人中用于预防或治疗病毒感染并且尤其是用于由黄病毒、更特别是登革病毒引起之病毒感染的治疗剂。具有良好的效力、没有副作用或具有低水平的更少的副作用、对抗多种登革病毒血清型的广谱活性、低毒性和/或良好的药物代谢动力学或药物效应动力学性质的治疗剂非常受欢迎。本发明提供了示出对抗黄病毒(包括登革病毒)之活性的新化合物。现有技术未将本领域技术人员引导至本发明的化合物及其作为抗病毒化合物的用途。
发明内容
本发明基于出乎意料地发现了通过一类新化合物可以解决上述问题中的至少一个。
本发明提供了已示出具有抗病毒活性的新化合物。本发明还证明了这些化合物高效地抑制病毒(尤其是黄病毒，更特别是登革病毒(DENV)和黄热病毒(YFV))的增殖。因此，这些化合物构成一类有用的新的强效化合物，其可用于在动物、哺乳动物和人中治疗和/或预防病毒感染，更特别地用于治疗和/或预防属于黄病毒科之病毒的感染，更特别是登革病毒或黄热病毒感染。
本发明还涉及这样的化合物作为药物的用途，以及涉及其用于制备用于在动物或哺乳动物、更特别是人中治疗和/或预防病毒感染、特别是属于黄病毒科之病毒的感染、更特别是登革病毒或黄热病毒感染的药物的用途。因此，本发明涉及用作药物的所述化合物，以及作为用于治疗动物或哺乳动物、更特别是人中的病毒感染，特别是属于黄病毒科之病毒的感染，更特别是登革病毒或黄热病毒感染的药物的所述化合物。本发明还涉及制备所有这样的化合物的方法，以及包含有效量的这样的化合物的药物组合物。
本发明还涉及通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药物组合的一种或更多种这样的化合物在人中治疗或预防病毒感染的方法。特别地，本发明还涉及通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药物组合的有效量的一种或更多种这样的化合物或其可药用盐在人中治疗或预防病毒感染、尤其是黄病毒感染的方法。更特别地，本发明还涉及通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药物组合的有效量的一种或更多种这样的化合物或其可药用盐在人中治疗或预防登革病毒或黄热病毒感染的方法。
本发明的一个方面是提供式(A)的新化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，
Figure BDA0000831401990000031
其中，
-环A选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环，其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环C是选自以下的单环
Figure BDA0000831401990000041
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000042
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000043
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R3和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、＝O和＝S，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得p+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基、杂环-杂炔基；
并且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2。
优选地，本发明提供了式(A)的化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，其中，
-环A选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环，其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环C是选自以下的单环
Figure BDA0000831401990000071
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000081
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000082
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、＝O和＝S，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得p+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基、杂环-杂炔基；
并且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2，
前提是所述化合物不是
2-苯胺基-2-(4-叔丁基苯基)-1-(2-苯基-1-哌啶基)乙酮；
2-苯胺基-1-(2-苯基-1-哌啶基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮；
2-苯胺基-2-(4-叔丁基苯基)-1-(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)乙酮。
发明详述
将针对一些特定实施方案对本发明进行描述，但本发明不限于此。
下文给出了本发明化合物和方法的优选陈述(特征)和实施方案。如此限定的本发明的每一陈述和实施方案可以与任何其他陈述和/或实施方案组合，除非明确指出相反情况。特别地，任何被指示为优选的或有利的特征可以与任何其他被指示为优选的或有利的特征组合，
本发明编号的陈述为：
1.式(A)的化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，
Figure BDA0000831401990000111
其中，
-环A选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环，其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环C是选自以下的单环
Figure BDA0000831401990000121
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000122
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000123
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R3和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、＝O和＝S，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得P+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基、杂环-杂炔基；
并且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2。
2.根据陈述1所述化合物，其中其中环C选自以下的环基团：
Figure BDA0000831401990000161
3.根据陈述1或2所述的化合物，其中环C选自以下的环基团：
Figure BDA0000831401990000171
4.根据陈述1至3中任一项所述的化合物，其选自式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)和(C5)的化合物：
Figure BDA0000831401990000172
5.根据陈述1所述的化合物，其中，
-环C是选自以下的单环
Figure BDA0000831401990000173
Figure BDA0000831401990000181
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000182
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000183
表示与主式(A)的环A连接的点；
-环A选自芳基和杂环；其任选地被选自以下的一、二或三个取代基(更特别地一或二个取代基)所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；更特别地环A选自：
Figure BDA0000831401990000184
Figure BDA0000831401990000191
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000193
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1a所取代；更特别地环B选自：
Figure BDA0000831401990000192
Figure BDA0000831401990000201
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000202
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代；
-R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1b所取代；优选地所述C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1b所取代；
-R2选自氢、-C(O)Z3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，优选地R2选自氢、-C(O)Z3和C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1c所取代；优选地所述C1-6烷基任选地被一、二或三个Z1c所取代；
-R3选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C1-6烯基和杂C1-6炔基；
-R9选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-R12、R14和R16各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R13、R15和R17独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基；
-R33独立地选自氢和C1-6烷基；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基；优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；优选地所述C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；更优选地所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、芳基和杂环；更优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2和-N(CH3)2；优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；更优选地所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、C3-7环烷基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；更优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，其任选地被以下基团所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2。
6.根据陈述1至5中任一项所述的化合物，其中
-每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2和-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。
7.药物组合物，其包含可药用载体和有效量的作为活性成分的根据陈述1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐。
8.根据陈述1至6中任一项所述的化合物或根据陈述7所述的药物组合物，其用作药物。
9.根据陈述1至6中任一项所述的化合物或根据陈述7所述的药物组合物，其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染。
10.根据陈述9所述的化合物或根据陈述9所述的药物组合物，其中所述黄病毒感染是登革病毒或黄热病毒感染。
11.用于制备根据陈述1至6中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
-在极反转条件下使亚胺与醛在噻唑
Figure BDA0000831401990000251
催化剂的存在下反应以得到本发明的期望化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法，其包括以下步骤：
-在卤化条件下使具有与羰基相邻之亚甲基的酮衍生物反应以得到α-卤代酮；
-用胺取代先前得到的α-卤代酮以得到本发明的期望化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法，其包括以下步骤：
-使杂环胺与2-卤代乙酸卤化物反应以得到α-卤代酰胺衍生物，
-用胺取代先前得到的α-卤代酰胺以得到本发明期望的化合物。
12.通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药剂组合的有效量的根据陈述1至6中任一项所述的化合物或者其可药用盐来在人中治疗或预防黄病毒感染的方法。
13.根据陈述12所述的方法，其中所述黄病毒感染是登革病毒或黄热病毒感染。
14.根据陈述1至10中任一项所述的化合物或前药或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中，
-环A选自C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基和杂环，其中所述C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2；
-环C是选自以下的单环：
Figure BDA0000831401990000261
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000262
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000263
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R3和R9独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、＝O和＝S，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得P+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基、杂环-杂C2-6炔基；
并且其中所述C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H；C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基或杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H；C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C22芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2；
优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基；
及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)。
15.根据陈述1至10、14中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中，
-环A选自C3-7环烷基、C6-12芳基和杂环，其中所述C3-7环烷基、C6-12芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2；
-环C是选自以下的单环：
Figure BDA0000831401990000301
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000302
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000303
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R3和R9独立地选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基、＝O和＝S，其中所述C1-6烷基和杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基和杂C1-6烷基，并且其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得p+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自C3-7环烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-杂C1-6烷基；
并且其中所述C3-7环烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基和杂环-杂C1-6烷基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基和杂C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基和杂C1-6烷基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基和杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、杂C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H；C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、杂C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基和杂C1-6烷基，并且其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、C1-6烷基和杂C1-6烷基，其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H；C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、杂C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基或杂环-杂C1-6烷基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2；
及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药。
16.式(A)的化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，
Figure BDA0000831401990000341
其中，
-环A选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环，其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环C是选自以下的单环
Figure BDA0000831401990000342
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000343
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000344
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、＝O和＝S，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得p+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基、杂环-杂炔基；
并且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2，
前提是所述化合物不是
2-苯胺基-2-(4-叔丁基苯基)-1-(2-苯基-1-哌啶基)乙酮；
2-苯胺基-1-(2-苯基-1-哌啶基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮；
2-苯胺基-2-(4-叔丁基苯基)-1-(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)乙酮。
17.根据陈述1至10、14至16中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中环C选自以下的环基团：
Figure BDA0000831401990000381
18.根据陈述17所述的化合物，其中环C选自以下的环基团：
Figure BDA0000831401990000382
19.根据陈述1至10、14至18中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其选自式(C1)、(C2)、(C3)和(C5)的化合物：
Figure BDA0000831401990000391
20.根据陈述1至10、14至19中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中，
-环C是选自以下的单环
Figure BDA0000831401990000392
Figure BDA0000831401990000401
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000402
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000403
表示与主式(A)的环A连接的点；
-环A选自芳基和杂环，其任选地被选自以下的一、二或三个取代基(更特别地一或二个取代基)所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；更特别地环A选自
Figure BDA0000831401990000404
Figure BDA0000831401990000411
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000412
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1a所取代；更特别地环B选自
Figure BDA0000831401990000413
Figure BDA0000831401990000421
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000422
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代；
-R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1b所取代；优选地所述C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1b所取代；
-R2选自氢、-C(O)Z3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，优选地R2选自氢、-C(O)Z3和C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1c所取代；优选地所述C1-6烷基任选地被一、二或三个Z1c所取代；
-R9选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-R12、R14和R16各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R13、R15和R17独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基；
-R33独立地选自氢和C1-6烷基；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；优选地所述C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；更优选地所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、芳基和杂环；更优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2和-N(CH3)2；优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；更优选地所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、C3-7环烷基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；更优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，其任选地被以下基团所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2。
21.根据陈述1至10、14至20中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中，
-每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2和-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。
22.根据陈述16至12中任一项所述的化合物，其用作药物。
23.根据陈述22所述的化合物，其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染。
24.式(A)的化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，其用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染：
Figure BDA0000831401990000461
其中，
-环A选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环，其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环C是选自以下的单环：
Figure BDA0000831401990000471
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000472
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000473
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R3和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、＝O和＝S，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得p+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基、杂环-杂炔基；
并且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2。
25.根据陈述24所述的化合物，其中环C选自以下的环基团：
Figure BDA0000831401990000501
Figure BDA0000831401990000511
26.根据陈述24或25所述的化合物，其中环C选自以下的环基团
Figure BDA0000831401990000512
273根据陈述24至26中任一项所述的化合物，其选自式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)和(C5)的化合物：
Figure BDA0000831401990000513
Figure BDA0000831401990000521
28.根据陈述27所述的化合物，其中，
-环C是选自以下的单环：
Figure BDA0000831401990000522
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000531
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000532
表示与主式(A)的环A连接的点；
-环A选自芳基和杂环，其任选地被选自以下的一、二或三个取代基(更特别地一或二个取代基)所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；更特别地环A选自：
Figure BDA0000831401990000533
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000534
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1a所取代；更特别地环B选自
Figure BDA0000831401990000541
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000542
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代；
-R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1b所取代；优选地所述C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1b所取代；
-R2选自氢、-C(O)Z3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，优选地R2选自氢、-C(O)Z3和C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1c所取代；优选地所述C1-6烷基任选地被一、二或三个Z1c所取代；
-R3选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C1-6烯基和杂C1-6炔基；
-R9选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-R12、R14和R16各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R13、R15和R17独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基；
-R33独立地选自氢和C1-6烷基；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；优选地所述C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；更优选地所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、芳基和杂环；更优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2和-N(CH3)2；优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；更优选地所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、C3-7环烷基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；更优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，其任选地被以下基团所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2。
29.根据陈述24至28中任一项所述的化合物，其中
-每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2和-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。
30.根据陈述24至29中任一项所述的化合物，其中所述黄病毒感染是登革病毒或黄热病毒感染。
31.药物组合物，其包含可药用载体和有效量的作为活性成分的根据陈述16至29中任一项所述的化合物或其可药用盐。
32.用于制备根据陈述16至29中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
-在极反转条件下使亚胺与醛在噻唑
Figure BDA0000831401990000591
催化剂的存在下反应以得到本发明的期望化合物。
33.用于制备根据陈述16至29中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
-在卤化条件下使具有与羰基相邻之亚甲基的酮衍生物反应以得到α-卤代酮；
-用胺取代先前得到的α-卤代酮以得到本发明的期望化合物。
34.用于制备根据陈述16至29中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
-使杂环胺与2-卤代乙酸卤化物反应以得到α-卤代酰胺衍生物，
-用胺取代先前得到的α-卤代酰胺以得到本发明期望的化合物。
35.通过向有此需要的患者施用任选地与一种或更多种其他药剂组合的有效量的根据陈述16至29中任一项所述的化合物或者其可药用盐来在人中治疗或预防黄病毒感染的方法。
36.根据陈述35所述的方法，其中所述黄病毒感染是登革病毒或黄热病毒感染。
37.根据陈述1至10、14至29中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中，
-环C是选自以下的单环
Figure BDA0000831401990000601
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000602
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000603
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R3和R9独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、＝O和＝S，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得p+q选自2和3；
-环A选自C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基和杂环，其中所述C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1a所取代；
-R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1b所取代；优选地所述C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1b所取代；
-R2选自氢、-C(O)Z3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，优选地R2选自氢、-C(O)Z3和C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1c所取代；优选地所述C1-6烷基任选地被一、二或三个Z1c所取代；
-R3选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基；
-R9选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-R12、R14和R16各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R13、R15和R17独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基；
-R33独立地选自氢和C1-6烷基；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；优选地所述C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；更优选地所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、芳基和杂环；更优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2和-N(CH3)2；优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；更优选地所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、C3-7环烷基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；更优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，其任选地被以下基团所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2；优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
38.根据陈述1至10、14至29、37中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中环B选自：
Figure BDA0000831401990000651
其中，波浪线
Figure BDA0000831401990000652
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代。
39.根据陈述1至10、14至29、37中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中B选自包含以下成员的组：未被取代的或被一个或更多个Z1a(例如，一、二或三个Z1a)取代的苯基、吡嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基；异
Figure BDA0000831401990000661
唑基；6，8-二氢-5H-咪唑并[2，1-c]1，4-
Figure BDA0000831401990000662
嗪基；四氢吡喃基、噻吩基、四氢呋喃基、嘧啶基、呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基；咪唑基；喹喔啉基、吡唑基；1，3-二氢苯并咪唑基；异喹啉基；噻唑基；吲哚基；哒嗪基；噻唑并[4，5-b]吡嗪基；1H-咪唑并[4，5-b]吡啶基；1，3-苯并
Figure BDA0000831401990000663
唑基；1，3-苯并噻唑基和4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪基。
40.根据陈述1至10、14至29、37至39中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中每个Z1a独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H；C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OHNH2或-NZ4Z5；
优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝o)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
41.根据陈述1至10、14至29、37至40中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中每个Z1b独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H；C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基，并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH NH2或-NZ4Z5；
优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
42.根据陈述1至10、14至29、37至41中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中每个Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H；C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基，并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基C2-6烯基、C6-12芳基C2-6炔基、C6-12芳基杂C1-6烷基、C6-12芳基杂C2-6烯基、C6-12芳基杂C2-6炔基、杂环-烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基或杂环-杂C2-6炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH NH2或-NZ4Z5；
优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
43.根据陈述1至10、14至29、37至42中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中，环A选自C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基和杂环，其中所述C3-7环烷基、C5-7环烯基、C5-7环炔基、C6-12芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(C1-6烷基)或N(C1-6烷基)2；优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
44.根据陈述1至10、14至29、37至43中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中环A选自
Figure BDA0000831401990000691
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000692
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
45.根据陈述1至10、14至29、37至43中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中环A选自包含以下成员的组：未被取代的或被一个或更多个取代基(例如，一、二或三个取代基)取代的苯基、吡唑基、嘧啶基、吡啶基、噻吩基、异
Figure BDA0000831401990000701
唑基、苯并噻唑基、呋喃基、1，3-苯并
Figure BDA0000831401990000702
唑基、吡嗪基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、吲哚基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基，其中所述取代基可以各自独立地选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C5-7环烯基、C2-6炔基、C5-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；优选地，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
46.根据陈述1至10、14至29、37至43中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中
-R1选自C3-7环烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-杂C1-6烷基；
并且其中所述C3-7环烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-杂C1-6烷基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-每个Z1b独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基和杂环-杂C1-6烷基，优选地每个Z1b独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1b独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基和杂环-杂C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、杂C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、C6-12芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基。
47.根据陈述1至10、14至29、37至46中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中
-R1选自C3-7环烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、杂环-C1-6烷基、C6-12芳基-O-C1-6烷基-、杂环-O-C1-6烷基-；
并且其中所述C3-7环烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基-、杂环-C1-6烷基-、C6-12芳基-O-C1-6烷基-、杂环-O-C1-6烷基-可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-每个Z1b独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基O-C1-6烷基-、杂环-C1-6烷基和杂环-O-C1-6烷基-、优选地每个Z1b独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1b独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环、C6-12芳基C1-6烷基、C6-12芳基-O-C1-6烷基-、杂环-C1-6烷基和杂环-O-C1-6烷基-任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、杂C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、C6-12芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、C6-12芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基。
48.根据陈述1至10、14至29、37至47中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂烷基选自-CO-O-烷基、-O-烷基、-NH-烷基、-N(烷基)2、-S(＝O)2烷基和-S-烷基。
49.根据陈述1至10、14至29、37至48中任一项所述的化合物或根据陈述7至10中任一项所述的药物组合物，其中作为基团或作为基团的一部分的所述杂C1-6烷基选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基。
本发明的一个特定实施方案是提供式(B1)、(B2)和(B3)的新化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，
Figure BDA0000831401990000731
其中X1、X2、X3、X4、环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、W1、p和q各自如本文的式(A)和本文中描述的特定实施方案中所述。
在另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式(A)及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药的结构，其中环C选自以下的环基团：
Figure BDA0000831401990000741
其中环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R32、R32a和R33各自如本文的式(A)和本文中描述的特定实施方案中所述。
在另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式(A)及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药的结构，其中环C选自以下的环基团：
Figure BDA0000831401990000751
其中环A、环B、R1、R2、R3、R4、R5、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R32、R32a和R33各自如本文的式(A)和本文中描述的特定实施方案中所述。
在另一个实施方案中，X1是C。
在另一个特定实施方案中，X2选自CR12、NR13和N。
在一个特定实施方案中，R12选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、烷基和环烷基。在一个更特定的实施方案中，R12选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C3-7环烷基。在一个更特定的实施方案中，R12选自氢、F、Cl、三氟甲基、氰基和C1-3烷基。
在一个特定实施方案中，R13选自氢、烷基和环烷基。在一个更特定的实施方案中，R13选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。在一个更特定的实施方案中，R13选自氢和C1-3烷基，更特别是氢和甲基。
在另一个特定实施方案中，X3选自CR14、NR15和N。
在一个特定实施方案中，R14选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、烷基和环烷基。在一个更特定的实施方案中，R14选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C3-7环烷基。在一个更特定的实施方案中，R14选自氢、F、Cl、三氟甲基、氰基和C1-3烷基。
在一个特定实施方案中，R15选自氢、烷基和环烷基。在一个更特定的实施方案中，R15选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。在一个更特定的实施方案中，R15选自氢和C1-3烷基，更特别地选自氢和甲基。
在另一个特定实施方案中，X4选自CR16、NR17和N。
在一个特定实施方案中，R16选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、烷基和环烷基。在一个更特定的实施方案中，R16选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C3-7环烷基。在一个更特定的实施方案中，R16选自氢、F、Cl、三氟甲基、氰基和C1-3烷基。
在一个特定实施方案中，R17选自氢、烷基和环烷基。在一个更特定的实施方案中，R17选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基。在一个更特定的实施方案中，R17选自氢和C1-3烷基，更特别地选择氢和甲基。
在一个特定实施方案中，R3选自氢、烷基、杂烷基和＝O。在一个更特定的实施方案中，R3选自氢和烷基，更特别地选自氢和C1-6烷基，更特别地选自氢和C1-3烷基，更特别地选自氢和甲基。在一个特定实施方案中，R3选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4烷基)氨基羰基或羟甲基。
在一个特定实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。在一个更特定的实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢、卤素和烷基。在一个更特定的实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢、F、Cl和C1-6烷基(更特别地C1-3烷基，更特别地甲基)。在一个更特定的实施方案中，R4和R5至少之一是氢。在一个特定实施方案中，每个R4和R5独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、羟基、C1-4烷硫基、三氟甲基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基氨基、三氟甲磺酰基、三氟甲氧基和羟基C1-4烷基，前提是R4和R5之一是氢。
在一个特定实施方案中，R9选自氢、烷基、杂烷基和＝O。在一个更特定的实施方案中，R9选自氢和烷基，更特别地选自氢和C1-6烷基，更特别地选自氢和C1-3烷基，更特别地选自氢和甲基。
在一个特定实施方案中，W1选自CR32R32a和NR33。在另一个特定实施方案中，W1选自CHR32a和NR33。在另一个特定实施方案中，W1选自CH2和NH。
在一个特定实施方案中，每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基。在一个特定实施方案中，前提是R32或R32a是氢，除非R32或R32a二者可以同时为烷基。在一个更特定的实施方案中，每个R32和R32a独立地选自氢、卤素和烷基。在一个更特定的实施方案中，每个R32和R32a独立地选自氢、F、Cl和C1-6烷基(更特别地C1-3烷基，更特别地甲基)。在一个更特定的实施方案中，R32和R32a至少之一是氢。
在一个特定实施方案中，R33独立地选自氢和烷基。在一个特定实施方案中，R33独立地选自氢和C1-6烷基(更特别地C1-3烷基，更特别地甲基)。
在一个特定实施方案中，p和q是1。
在另一个特定的实施方案中，化合物具有根据式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)和(C5)及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药的结构，
Figure BDA0000831401990000771
其中环A、环B、R1、R2、R3、R9和R15各自如本文的式(A)和本文中描述的特定实施方案中所述。
在另一个特定的实施方案中，化合物具有根据式(D1)、(D2)、(D3)、(C4)和(D5)及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药的结构，
Figure BDA0000831401990000781
其中环A、环B、R1、R2、R3、R9和R15各自如本文的式(A)和本文中描述的特定实施方案中所述。
在一个特定实施方案中，环A选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环，其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一、二或三个取代基(更特别地一或二个取代基)所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。在另一个特定实施方案中，环A选自芳基和杂环(更特别地杂芳基)，其中所述芳基和杂环(更特别地杂芳基)可以未被取代或者被选自以下的一、二或三个取代基(更特别地一或二个取代基)所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。在另一个特定实施方案中，环A选自芳基和杂环，其选自：
Figure BDA0000831401990000782
Figure BDA0000831401990000791
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000792
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。在另一个特定实施方案中，环A选自芳基和杂芳基，其选自：
Figure BDA0000831401990000793
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000801
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。在另一个特定实施方案中，环A选自
Figure BDA0000831401990000802
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000803
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。在另一个特定实施方案中，环A选自苯基，所述苯基任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。在另一个特定实施方案中，环A是苯基，所述苯基任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。在另一个特定实施方案中，环A是苯基，所述苯基任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、-OCF3或氰基。在一个特定实施方案中，环A所包含的环任选地被选自以下的一、二或三个取代基(更特别地一或二个取代基)所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C3-6炔基、C3-7环炔基、C1-6杂烷基、C2-6杂烯基、C3-6杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2。
在另一个特定实施方案中，环B选自未被取代的或被一个或更多个Z1a(特别地一、二或三个Z1a)取代的苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、
Figure BDA0000831401990000804
唑基、咪唑基、噻唑基、异
Figure BDA0000831401990000805
唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、苯并吡咯基、三嗪基、嘌呤基、喹喔啉基、喹唑啉基、二氢咪唑并
Figure BDA0000831401990000811
嗪基和蝶啶基。在另一个特定实施方案中，环B选自未被取代的或被一个或更多个Z1a(特别地一、二或三个Z1a)取代的苯基和吡啶基。在另一个特定实施方案中，环B是杂环，所述杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a(特别地一、二或三个Z1a)所取代。在另一个特定实施方案中，环B选自未被取代的或被一个或更多个Z1a(特别地一、二或三个Z1a)取代的芳基和杂芳基。在另一个特定实施方案中，环B是杂芳基，所述杂芳基可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代(特别地一、二或三个Z1a)所取代。在另一个更特定实施方案中，环B选自未被取代或者被一个或更多个Z1a(特别地一、二或三个Z1a)取代的吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、
Figure BDA0000831401990000812
唑基、咪唑基、噻唑基、异
Figure BDA0000831401990000813
唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、苯并吡咯基、三嗪基、嘌呤基、喹喔啉基、喹唑啉基和蝶啶基。在一个更特别的实施方案中，环B选自未被取代的或被一个或更多个Z1a(特别地一、二或三个Z1a)取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、异
Figure BDA0000831401990000814
唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、苯并咪唑基、吡啶并咪唑基、苯并吡咯基、吡唑并吡啶基和喹喔啉基。在一个特定实施方案中，环B是未被取代的苯基。
在一个特定实施方案中，环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1a所取代；优选地环B选自：
Figure BDA0000831401990000821
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000822
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代。
在另一个实施方案中，R2选自氢和未被取代的或被一个或更多个Z1c(特别地一或二个Z1c)取代的烷基。在另一个特定实施方案中，R2选自氢和烷基(更特别地C1-3烷基)。在另一个特定实施方案中，R2选自氢、甲基、乙基和丙基。
在另一个实施方案中，R1选自芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基、杂环-杂炔基，并且其中所述芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b(特别地一、二或三个Z1b)所取代。在另一个实施方案中，R1选自芳基、杂环、W-芳基和W-杂环，其中所述芳基、杂环、W-芳基和W-杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1b(特别地一、二或三个Z1b)所取代；并且其中W选自C1-3烷基、C1-3烯基、C1-3炔基、C1-3杂烷基、C1-3杂烯基和C1-3杂炔基。在另一个特定实施方案中，R1选自芳基、杂环、W-芳基和W-杂环，其中所述芳基、杂环、W-芳基和W-杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1b(特别地一、二或三个Z1b)所取代；并且其中W选自C1-3烷基。在另一个特定实施方案中，R1选自芳基、杂环、-CH2-芳基和-CH2-杂环，其中所述芳基、杂环、-CH2-芳基和-CH2-杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1b(特别地一、二或三个Z1b)所取代。在另一个实施方案中，R1选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1b(特别地一、二或三个Z1b)所取代。在一个更特定的实施方案中，R1选自未被取代的或被一个或更多个Z1b(特别地一、二或三个Z1b)取代的苯基和吡啶基。在另一个更特定的实施方案中，R1选自未被取代的或被一个或更多个Z1b(特别地一、二或三个Z1b)取代的苯基和
Figure BDA0000831401990000831
在一个特定实施方案中，每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基。
在一个特定实施方案中，每个Z2独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C1-6烯基、芳基杂C1-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；优选地所述C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；更优选地所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
在一个特定实施方案中，每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、芳基和杂环；更优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2和-N(CH3)2；优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；更优选地所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2。
在一个特定实施方案中，每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；更优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
其中所述C1-6烷基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C3-7环烯基、C2-6炔基、C3-7环炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，其任选地被以下基团所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2。
本发明的第二个方面涉及式(A)及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，其用作药物，
Figure BDA0000831401990000861
其中，
-环A选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环，其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基和杂环可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-环C是选自以下的单环：
Figure BDA0000831401990000871
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000872
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000873
表示与主式(A)的环A连接的点；
-X1选自C和N；
-X2选自CR12、NR13、N、O和S；
-X3选自CR14、NR15、N、O和S；
-X4选自CR16、NR17、N、O和S；
-每个R3和R9独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、＝O和＝S，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-W1选自CR32R32a、NR33、O、S和SO2；
-每个p和q独立地选自1和2，以使得p+q选自2和3；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环可以未被取代或者被一个或更多个Z1a所取代；
-R1选自环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基、杂环-杂炔基；
并且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基和杂环-杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1b所取代；
-R2选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被一个或更多个Z1c所取代；
-每个R12、R14和R16独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、氰基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-R13、R15和R17独立地选自氢、羟基、巯基、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、＝O、＝S、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个R33独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基和杂炔基，并且其中所述烷基、烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、＝O、-SZ2、＝S、-S(O)Z2、-S(O)2Z3、-S(O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(O)2Z2、-NZ4C(O)Z2、-NZ4C(O)NZ4Z5、氰基、-C(O)Z3、-C(O)OZ2、-C(O)NZ4Z5、-C(O)H、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
并且其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z2独立地选自烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基；
其中所述烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基杂烷基、芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、杂环-杂烷基、杂环-杂烯基或杂环-杂炔基可以未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烯基、炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，所述杂环可以未被取代或者被以下基团所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH或-NH2。
本发明的这个方面的一个特定实施方案涉及式(A)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)和(D5)的化合物以及根据本文中描述的其任意特定实施方案的化合物，其用作药物。
本发明的第三个方面涉及式(A)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)和(D5)的化合物以及根据本文中描述的其任意特定实施方案的化合物，其用作用于在动物(包括人)中预防或治疗病毒感染的药物。
在一个实施方案中，所述病毒感染是黄病毒感染。在另一个实施方案中，所述黄病毒是登革病毒。
本发明还涉及包含与可药用载体结合的式(A)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)和(D5)的化合物或者根据本文中描述的其任意特定实施方案的化合物的药物组合物。
本发明还涉及用于在动物中预防或治疗黄病毒感染的方法，其包括向有此预防或治疗需要的所述动物(包括人)施用有效剂量的式(A)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)或(D5)的化合物或者根据本文中描述的其任意特定实施方案的化合物。
本发明还涉及用于制备式(A)、(B1)、(B2)、(B3)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(D1)、(D2)、(D3)、(D4)和(D5)的化合物以及根据本文中描述的其任意特定实施方案的化合物的方法，其包括以下步骤：
-在极反转(umpolung)条件下使亚胺与醛在噻唑
Figure BDA0000831401990000912
(thiazolium)催化剂的存在下反应以得到本发明的期望化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法，其包括以下步骤：
-在卤化条件下使具有与羰基相邻之亚甲基的酮衍生物反应以得到α-卤代酮；
-用胺取代先前得到的α-卤代酮以得到本发明的期望化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于制备本发明化合物的方法，其包括以下步骤：
-使杂环胺与2-卤代乙酸卤化物反应以得到α-卤代酰胺衍生物，
-用胺取代先前得到的α-卤代酰胺以得到本发明期望的化合物。
更特别地，本发明的一个方面是提供式(A)化合物及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药，
Figure BDA0000831401990000911
其中，
-环C是选自以下的单环：
Figure BDA0000831401990000921
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000922
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure BDA0000831401990000923
表示与主式(A)的环A连接的点；
-环A选自芳基和杂环，其任选地被选自以下的一、二或三个取代基(更特别地一或二个取代基)所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；更特别地环A选自：
Figure BDA0000831401990000931
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000932
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环B选自芳基和杂环，其中所述芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1a所取代；更特别地环B选自：
Figure BDA0000831401990000941
其中波浪线
Figure BDA0000831401990000942
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代；
-R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、杂环；
并且其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、C3-7环炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1b所取代；优选地所述C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个Z1b所取代；
-R2选自氢、-C(O)Z3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基，优选地R2选自氢、-C(O)Z3和C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基任选地被一、二或三个Z1c所取代；优选地所述C1-6烷基任选地被一、二或三个Z1c所取代；
-R3选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-每个R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C1-6烯基和杂C1-6炔基；
-R9选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-R12、R14和R16各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R13、R15和R17独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6环烷基；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基和杂C2-6炔基；
-R33独立地选自氢和C1-6烷基；
-每个Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、巯基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-SZ2、＝S、-S(＝O)Z2、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)NZ4Z5、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、-C(＝O)H、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地每个Z1、Z1a、Z1b和Z1c独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、-O-C(＝O)Z3、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4C(＝O)Z2、-NZ4C(＝O)-OZ2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，优选地所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、-O-C(O)Me、氰基、硝基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基，更优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、-O-C(O)Me、氰基、-C(O)OH、-C(O)OC1-6烷基、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-C(＝O)O-C1-4烷基、吗啉基、-S(O)2C1-4烷基和-O-C1-6烷基；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C1-6烯基、芳基杂C1-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基，更优选地Z2独立地选自C1-6烷基、芳基和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；优选地所述C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、-S(＝O)2C1-4烷基、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；更优选地所述C1-6烷基和芳基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：羟基、卤素、二氟甲基、-O-C1-6烷基、-S(＝O)2C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、芳基和杂环；更优选地Z3独立地选自羟基、C1-6烷基和杂环；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2和-N(CH3)2；优选地所述C1-6烷基、芳基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；更优选地所述C1-6烷基和杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基和-N(CH3)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、C3-7环烷基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基，优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；更优选地每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基C2-6烯基、芳基C2-6炔基、芳基杂C1-6烷基、芳基杂C2-6烯基、芳基杂C2-6炔基、杂环-C1-6烷基、杂环-C2-6烯基、杂环-C2-6炔基、杂环-杂C1-6烷基、杂环-杂C2-6烯基和杂环-杂C2-6炔基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2；
并且其中Z4和Z5可一起形成(5、6或7元)杂环，其任选地被以下基团所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH或-NH2。
本发明的一个方面涉及式(A)的化合物，其用作药物，更特别地用于在动物、哺乳动物或人中预防或治疗黄病毒感染，优选地登革病毒或黄热病毒感染。
在本发明不同方面的一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)或(C5)及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药的结构，
Figure BDA0000831401990000991
其中环A、环B、R1、R2、R3、R9、R12、R15和R16如式A中或者本文中描述的任何实施方案中所定义。
在另一个特定实施方案中，所述化合物具有根据式(E1)、(E2)、(E3)、(E4)和(E5)及其异构体(特别是立体异构体或互变异构体)、溶剂合物、盐(特别是可药用盐)或前药的结构，
Figure BDA0000831401990000992
其中环A、环B、R3、R9、R12、R15、R16和Z1b各自如式(A)和本文中描述的特定实施方案中所描述，并且m选自0、1、2或3；
或者更特别地，其中
-环B选自芳基和杂芳基，更优选地环B选自：
Figure BDA0000831401990001001
其中所述芳基、杂芳基和所描绘的环可任选地被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；更优选地所述芳基被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基所取代；
-优选地Z1b是C1-4烷氧基、-OCH2CH2OH、氢、-CH2-OH；
-m选自0、1、2和3；优选地m选自1和2。
在另一个特定实施方案中，R1具有根据式(F)的结构，
Figure BDA0000831401990001002
其中波浪线
Figure BDA0000831401990001003
表示与主式(A)之氨基原子的连接点，并且Z2、Z1b和m如本文中所描述，更特别地如(E1)、(E2)、(E3)、(E4)或(E5)。
如下式(A)的星号所示，本发明化合物在被环B取代的碳原子处存在至少一个不对称中心。该不对称中心可以以其R或S构型出现。在一个优选实施方案中，所述不对称中心为R构型。在另一个优选的实施方案中，所述不对称中心为S构型。
Figure BDA0000831401990001004
本发明的一个非常特别的实施方案涉及选自表1化合物中的单个化合物。因此，本发明还涉及并包括表1中所列出的每种单个化合物。
本文中使用的术语“治疗”意指出于通过抑制病毒感染来实现治疗或预防益处之目的向对象施用本发明的化合物或组合物。治疗包括通过抑制病毒感染介导的逆转、缓解、减轻、预防疾病、紊乱或病症或者这样的疾病、紊乱或病症中的一种或更多种症状以及抑制其发展或降低其严重程度。术语“对象”是指有此治疗需要的动物或哺乳动物患者，例如人。
应注意，权利要求中使用的术语“包括/包含/含有”不应解释为限于其后列举的方式；其不排除其他要素或步骤。
贯穿本说明书，提及“一个实施方案”或“实施方案”意指与该实施方案相关地描述的特定特征、结构和特性包括在本发明的至少一个实施方案中。因此，贯穿本说明书，在多处出现的短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不必都指相同的实施方案，但是可以指相同的实施方案。此外，如根据本公开内容对本领域技术人员将是显而易见的那样，在一个或更多个实施方案中，特定的特征、结构或特性可以以任何合适的方式组合。同样，用于本发明一个方面所描述的实施方案可以用于本发明的另一个方面并可与其组合。除非另有特别说明，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
类似地，应理解，在描述本发明的示例性实施方案时，出于简化公开内容和帮助理解本发明的多个方面中的一个或更多个的目的，有时将本发明的许多特征在一个实施方案、图或其描述中组合在一起。
在以下定义中的每一个中，碳原子数表示一般最佳地存在于取代基或接头(linker)中的最大碳原子数；应理解，在本申请中另有说明时，碳原子数代表对于该特定取代基或接头而言最佳的最大碳原子数。
本文中使用的术语“离去基团”或“LG”意指易于被亲核试剂取代或者在碱性或酸性条件下断裂或水解的化学基团。在一个特定实施方案中，离去基团选自：卤素原子(例如Cl、Br、I)或磺酸酯(例如，甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯)。
术语“保护基”是指化合物的掩蔽或改变官能团的性质或化合物整体的性质的部分。保护基的化学结构非常不同。保护基的一个功能是充当母体药物之合成的中间体。用于保护/去保护的化学保护基和策略在本领域中是公知的。参见：“Protective Groups inOrganic Chemistry”，Theodora W.Greene，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1991。保护基常常用于掩蔽某些官能团的反应性，以辅助期望化学反应的效率，例如以有序和有计划的形式形成和断裂化学键。化合物之官能团的保护改变除经保护官能团之反应性以外的其他物理性质，例如极性、亲脂性(疏水性)以及可以通过常用分析工具测量的其他形式。经化学保护的中间体本身可以有生物活性或者没有活性。
经保护的化合物还可以在体外和体内表现出改变并且在一些情况下优化的性质，例如通过细胞膜和耐受酶促降解或隔离。在这种情况下，具有预期治疗作用的经保护的化合物可以被称为前药。保护基的另一个功能是将母体药物转化为前药，由此母体药物通过前药的体内转化而释放。因为与母体药物相比，活性前药可以被更有效地吸收，所以前药可以具有比母体药物更大的体内效力。在化学中间体的情况下，保护基于体外去除，或者在前药的情况下于体内去除。就化学中间体而言，去保护之后的所得产物(例如，醇)是生理学上可接受的并不是特别重要，但是，一般更期望产物是药理学上无害的。
本文中使用的术语“烃基”、“C1-18烃基”、“烃基基团”或“C1-18烃基基团”是指C1-C18正、仲、叔、不饱和或饱和的、非芳族的、无环的或环状的烃及其组合。因此，该术语包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基。
本文中使用的术语“杂烃基”、“杂C1-18烃基”、“杂烃基基团”、“杂C1-18烃基基团”或“任选地含有一个或更多个杂原子的烃基基团，所述杂原子选自O原子、S原子和N原子”是指这样的烃基：其中一个或更多个碳原子被氧、氮或硫原子所替换，因此包括杂烷基、杂烯基、杂炔基和非芳族杂环。因此，该术语包括以下实例：烷氧基、烯基氧基、Cw烷基-O-C18-w烷基、Cw烯基-O-烷基、Cw烷基-NH-C18-w烯基等，其中w选自：1至18之间的任意数字。
本文中使用的术语“烷基”或“C1-18烷基”意指C1-C18正、仲或叔、线性、支链或直链的没有不饱和位点的烃。实例为甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(iPr)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-二甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一基、正十二基、正十三基、正十四基、正十五基、正十六基、正十七基、正十八基、正十九基和正二十基。在一个特定实施方案中，术语烷基是指C1-12烃，更特别地指C1-6烃，更特别地指C1-3烃，如上文中进一步定义的。优选的烷基是C1-6烷基。另一个优选的烷基是C1-4烷基。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“环烷基”或“C3-18环烷基”意指具有3至18个碳原子的饱和烃单价基团，其由以下组成或者含有以下：C3-10单环或C7-18多环饱和烃，例如环丙基、环丙基亚甲基、环丁基、环戊基、环戊基亚甲基、环丙基亚乙基、甲基环亚丙基、环己基、环庚基、环辛基、异丙基环辛基、环辛基亚甲基、降莰基(norbornyl)、葑基(fenchyl)、三甲基三环庚基、十氢化萘基(decalinyl)、金刚烷基(adamantyl)等。为了避免疑问并且作为实例，环戊基亚甲基是指
Figure BDA0000831401990001031
其中环戊基上的甲基偶联至另一个基团。此外，为了避免疑问并且作为实例，甲基环亚丙基是指
Figure BDA0000831401990001032
其中甲基环丙基的环丙基偶联至另一个基团。优选的环烷基是C3-7环烷基。
本文中使用的术语“烯基”或“C2-18烯基”是C2-C18正、仲或叔、线性、支链或直链的具有至少一个(通常为1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳碳、sp2双键)的烃。实例包括但不限于：乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)以及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。双键可以为顺式或反式构型。在一个特定实施方案中，如上文中进一步定义的，术语烯基是指C2-12烃，更特别地指C2-6烃。优选的烯基是C2-6烯基。
本文中使用的术语“环烯基”是指这样的非芳族烃基：其具有3至18个碳原子，具有至少一个(通常为1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳、sp2双键)并且由以下组成或包含以下：C3-10单环或C7-18多环烃。实例包括但不限于环戊烯基(-C5H7)、环戊烯基亚丙基、甲基环亚己烯基和环己烯基(-C6H9)。双键可以为顺式或反式构型。
本文中使用的术语“炔基”或“C2-18炔基”是指C2-C18正、仲、叔、线性、支链或直链的具有至少一个(通常为1至3个、优选1个)不饱和位点(即，碳-碳、sp三键)的烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)、和1-丙炔基(炔丙基，-CH2C≡CH)。在一个特定实施方案中，术语炔基是指C2-12烃，更特别地指C2-6烃，如上文进一步定义的。优选的炔基是C2-6炔基。
本文所用的术语“环炔基”是指3至18个碳原子与至少一个不饱和位点(通常为1至3，优选1)，即碳-碳sp三键并且包含C3-10单环或C7-18多环烃或由其组成的非芳族烃基。实例包括但不限于：环庚-1-炔、3-乙基环庚基-1-亚炔基、4-环庚-1-炔亚甲基和乙烯-环庚-1-炔。
本文中使用的术语“亚烷基”是指这样的饱和的、支链的或直链的烃基：其具有1至18个碳原子(更特别地，C1-12或C1-6碳原子)，并且具有通过从母体烷烃的同一碳原子或两个不同碳原子处移除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。典型的亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
本文中使用的术语“亚烯基”分别指这样的支链的或直链的烃基：其具有2至18个碳原子(更特别地，C2-12或C2-6碳原子)，具有至少一个(通常为1至3个，优选为1个)不饱和位点(即，碳-碳、sp2双键)，并且具有通过从母体烯烃的同一碳原子或两个不同碳原子处移除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。
本文中使用的术语“亚炔基”分别指这样的支链的或直链的烃基，其具有2至18个碳原子(更特别地，C2-12或C2-6碳原子)，具有至少一个(通常为1至3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳、sp三键)，并且具有通过从母体炔的同一碳原子或两个不同碳原子处移除两个氢原子而得到的两个单价基团中心。
本文中使用的术语“杂烷基”是指其中一个或更多个碳原子(通常为1、2、3)被氧、氮或硫原子所替换的烷基，前提是所述链可以不含有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。这意味着所述烷基的一个或更多个-CH3可以被-NH2替换，和/或所述无环烷基的一个或更多个-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-替换。所述链中的S原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，以分别以得到亚砜和砜。此外，本发明化合物中的杂烷基可以在任意碳原子或杂原子处含有氧代或硫代基团，这将导致稳定的化合物。在所述链中的C原子可任选地被一个氧原子氧化以分别提供例如羰基和羰氧基。示例性杂烷基包括但不限于：醇、烷基醚、烷基伯胺、烷基仲胺和烷基叔胺、酰胺、酮、酯、烷基硫化物和烷基砜。因此，在一些实施方案中，术语杂烷基包括-CO-O-烷基、-O-烷基、-NH-烷基、-N(烷基)2、-S(＝O)2烷基和-S-烷基。在一些实施方案中，所述杂C1-6烷基作为选自-CO-O-C1-5烷基、-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-烷基)2、-S(＝O)2C1-6烷基和-S-C1-6烷基中基团的全部或一部分。
本文中使用的术语“杂烯基”是指其中一个或更多个碳原子(通常为1、2、3)被氧、氮或硫原子替换的烯基，前提是所述链可以不含两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。这意味着所述无环烯基的一个或更多个-CH3可以被-NH2替换，所述五环烯基的一个或更多个-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-替换和/或所述无环炔基的一个或更多个-CH＝可以被-N＝替换。所述链中的S原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，以分别提供亚砜和砜。此外，本发明化合物中的杂烷基可以在任意碳原子或杂原子处含有氧代或硫代基团，这将导致稳定的化合物。因此，术语杂烯基包括：亚胺、-O-烯基、-NH-烯基、-N(烯基)2、-N(烷基)(烯基)以及-S-烯基。
本文中使用的术语“杂炔基”是指其中一个或更多个碳原子(通常为1、2、3)被氧、氮或硫原子替换的炔基，前提是所述链可以不含有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。这意味着所述炔基的一个或更多个-CH3可以被-NH2替换，所述炔基的一个或更多个-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-替换，所述炔基的一个或更多个-CH＝可以被-N＝替换和/或所述炔基的一个或更多个≡CH可以被≡N替换。所述链中的S原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，以分别以得到亚砜和砜。此外，本发明化合物中的杂炔基可以在任意碳原子或杂原子处含有氧代或硫代基团，这将导致稳定的化合物。因此，术语杂炔基包括-O-炔基、-NH-炔基、-N(炔基)2、-N(烷基)(炔基)、-N(烯基)(炔基)和-S-炔基。
本文中使用的术语“杂亚烷基”是指其中一个或更多个碳原子(通常为1、2、3)被氧、氮或硫原子替换的亚烷基，前提是所述链可不含有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。这意味着所述亚烷基的一个或更多个-CH3可以被-NH2替换和/或所述亚烷基的一个或更多个-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-替换。所述链中的S原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，以分别以得到亚砜和砜。此外，本发明化合物中的杂亚烷基可以在任意碳原子或杂原子处含有氧代或硫代基团，这将导致稳定的化合物。
本文中使用的术语“杂亚烯基”是指其中一个或更多个碳原子(通常为1、2、3)被氧、氮或硫原子替换的亚烯基，前提是所述链可以不含有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。这意味着所述亚烯基的一个或更多个-CH3可以被-NH2替换，所述亚烯基的一个或更多个-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-替换和/或所述亚炔基的一个或更多个-CH＝可以被-N＝替换。所述链中的S原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，以分别以得到亚砜和砜。此外，本发明化合物中的杂亚烯基可以在任意碳原子或杂原子处含有氧代或硫代基团，这导致稳定的化合物。
本文中使用的术语“杂亚炔基”是指其中一个或更多个碳原子(通常为1、2、3)被氧、氮或硫原子替换的亚炔基，前提是所述链可以不含有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子。这意味着所述亚炔基的一个或更多个-CH3可以被-NH2替换，所述亚炔基的一个或更多个-CH2-可以被-NH-、-O-或-S-替换，所述亚炔基的一个或更多个-CH＝可以被-N＝替换和/或所述亚炔基的一个或更多个≡CH可以被≡N替换。所述链中的S原子可以任选地被一个或两个氧原子氧化，以分别以得到亚砜和砜。此外，本发明化合物中的杂亚炔基可以在任意碳原子或杂原子处含有氧代或硫代基团，这将导致稳定的化合物。
本文中使用的术语“芳基”意指具有通过从母体芳族环体系的碳原子移除氢而得到的6至20个碳原子的芳族烃基。典型的芳基包括但不限于来自苯、萘、蒽、联苯等的1个环或者2或3个环稠合在一起的基团。术语“母体芳族环体系”意指其中至少一个环为芳族的单环芳族环体系或双环体系或三环体系。因此，在该实施方案中，典型的芳基包括但不限于来自苯、萘、蒽、联苯、2，3-二氢-1H-茚基、5，6，7，8-四氢萘基、1，2，6，7，8，8a-六氢苊烯基、1，2-二氢苊烯基等的1个环、2个环或3个环稠合在一起的基团。特定芳基是苯基和萘基，尤其是苯基。
本文中使用的术语“芳基烷基”或“芳基烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基替换的烷基。典型的芳基烷基包括但不限于：苄基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙基等。芳基烷基包括6至20个碳原子，例如芳基烷基的烷基部分为1至6个碳原子，并且芳基部分为5至14个碳原子。
本文中使用的术语“芳基烯基”或“芳基烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基替换的烯基。芳基烯基含有6至20个碳原子，例如芳基烯基的烯基部分为1至6个碳原子，芳基部分为5至14个碳原子。
本文中使用的术语“芳基炔基”或“芳基炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基替换的炔基。芳基炔基含有6至20个碳原子，例如芳基炔基的炔基部分为1至6个碳原子，芳基部分为5至14个碳原子。
本文中使用的术语“芳基杂烷基”或“芳基杂烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被芳基替换的杂烷基。芳基杂烷基含有6至20个碳原子，例如，芳基杂烷基的杂烷基部分为1至6个碳原子，芳基部分为5至14个碳原子。
本文中使用的术语“芳基杂烯基”或“芳基杂烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基替换的杂烯基。芳基杂烯基含有6至20个碳原子，例如芳基杂烯基的杂烯基部分为1至6个碳原子，并且芳基部分为5至14个碳原子。
本文中使用的术语“芳基杂炔基”或“芳基杂炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被芳基替换的杂炔基。芳基杂炔基含有6至20个碳原子，例如，芳基杂炔基的杂炔基部分为1至6个碳原子，芳基部分为5至14个碳原子。
本文中使用的术语“杂环”意指具有3至18个原子(包含至少一个N、O、S或P)的饱和的、不饱和的或芳族环体系。因此，杂环包括杂芳基。本文中使用的杂环例如包括(例如但不限于)以下中所述的这些杂环：Paquette，Leo A.″Principles of Modern HeterocyclicChemistry″(W.A.Benjamin、New York，1968)，特别是第1、3、4、6、7和9辛；″The Chemistryof Heterocyclic Compouds，A series of Monographs″(John Wiley&Sons，New York，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.″Comprehensive Heterocyclic Chemistry″(Pergamon Press，1996)和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在一个特定实施方案中，该术语意指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢硫代苯基、硫氧化的四氢苯硫基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫萘基(thianaphthalenyl)、吲哚基、亚吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛因基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩
Figure BDA0000831401990001071
嗪基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异
Figure BDA0000831401990001072
唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、苯并噻嗪基、呋咱基、吩
Figure BDA0000831401990001074
嗪基、异色烷基、色烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、奎宁环基(quinuclidinyl)、吗啉基、
Figure BDA0000831401990001076
唑烷基、苯并三唑基、苯并异
Figure BDA0000831401990001075
唑基、羟吲哚基、苯并
Figure BDA0000831401990001073
唑烷基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和靛红酰基(isatinoyl)。
术语“杂芳基”意指具有5至18个原子(包括至少一个N、O、S或P)并且因此被称为芳族杂环的芳族环体系。杂芳基的实例包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、
Figure BDA0000831401990001081
唑基、咪唑基、噻唑基、异
Figure BDA0000831401990001082
唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基和吡咯基。
本文中使用的术语“非芳族杂环”意指3至18个原子(包括至少一个N、O、S或P)的饱和或不饱和的非芳族环体系。
本文中使用的术语“杂环-烷基”或“杂环-烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基团替换的烷基。杂环-烷基的一个实例为2-吡啶基-亚甲基。杂环-烷基含有6至20个原子，例如杂环-烷基的烷基部分为1至6个碳原子，并且杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“杂环-烯基”或“杂环-烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基团替换的烯基。杂环-烯基含有6至20个原子，例如杂环-烯基的烯基部分为1至6个碳原子，杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“杂环-炔基”或“杂环-炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基团替换的炔基。杂环-炔基含有6至20个原子，例如，杂环-炔基的炔基部分为1至6个碳原子，杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“杂环-杂烷基”或“杂环-杂烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基团替换的杂烷基。杂环-杂烷基含有6至20个原子，例如，杂环-杂烷基的杂烷基部分为1至6个碳原子，杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“杂环-杂烯基”或“杂环-杂烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基团替换的杂烯基。杂环-杂烯基含有6至20个原子，例如，杂环-杂烯基的杂烯基部分为1至6个碳原子，杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“杂环-杂炔基”或“杂环-杂炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂环基团替换的杂炔基。杂环-杂炔基含有6至20个原子，例如，杂环-杂炔基的杂炔基部分为1至6个碳原子，杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“杂芳基-烷基”或“杂芳基-烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂芳基替换的烷基。杂芳基-烷基的一个实例为2-吡啶基-亚甲基。杂芳基-烷基含有6至20个原子，例如，杂芳基-烷基的烷基部分为1至6个碳原子，杂芳基部分为5至14个原子。
本文中使用的术语“杂芳基-烯基”或“杂芳基-烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基替换的烯基。杂芳基-烯基含有6至20个原子，例如，杂芳基-烯基的烯基部分为1至6个碳原子，杂芳基部分为5至14个原子。
本文中使用的术语“杂芳基-炔基”或“杂芳基-炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基替换的炔基。杂芳基-炔基含有6至20个原子，例如，杂芳基-炔基的炔基部分为1至6个碳原子，杂芳基部分为5至14个原子。
本文中使用的术语“杂芳基-杂烷基”或“杂芳基-杂烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基团替换的杂烷基。杂芳基-杂烷基含有6至20个原子，例如，杂芳基-杂烷基的杂烷基为1至6个碳原子，杂芳基部分为5至14个原子。
本文中使用的术语“杂芳基-杂烯基”或“杂芳基-杂烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基替换的杂烯基。杂芳基-杂烯基含有6至20个原子，例如，杂芳基-杂烯基的杂烯基部分为1至6个碳原子，杂芳基部分为5至14个原子。
本文中使用的术语“杂芳基-杂炔基”或“杂芳基-杂炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被杂芳基替换的杂炔基。杂芳基-杂炔基含有6至20个原子，例如，杂芳基-杂炔基的杂炔基部分为1至6个碳原子，杂芳基部分为5至14个原子。
本文中使用的术语“非芳族杂环-烷基”或“非芳族杂环-烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被非芳族杂环基团替换的无环烷基。非芳族杂环-烷基含有6至20个原子，例如，非芳族杂环-烷基的烷基部分为1至6个碳原子，非芳族杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“非芳族杂环-烯基”或“非芳族杂环-烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被非芳族杂环基团替换的无环烯基。非芳族杂环-烯基含有6至20个原子，例如，非芳族杂环-烯基的烯基部分为1至6个碳原子，非芳族杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“非芳族杂环-炔基”或“非芳族杂环-炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被非芳族杂环基团替换的无环炔基。非芳族杂环-炔基含有6至20个原子，例如，非芳族杂环-炔基的炔基部分为1至6个碳原子，非芳族杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“非芳族杂环-杂烷基”或“非芳族杂环-杂烷基-”是指其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)键合的氢原子之一被杂环基团替换的杂烷基。非芳族杂环-杂烷基含有6至20个原子，例如，非芳族杂环-杂烷基的杂烷基部分为1至6个碳原子，非芳族杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“非芳族杂环-杂烯基”或“非芳族杂环-杂烯基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被非芳族杂环基团替换的杂烯基。非芳族杂环-杂烯基含有6至20个原子，例如，非芳族杂环-杂烯基的杂烯基部分为1至6个碳原子，非芳族杂环部分为3至14个原子。
本文中使用的术语“非芳族杂环-杂炔基”或“非芳族杂环-杂炔基-”是指其中与碳原子键合的氢原子之一被非芳族杂环基团替换的杂炔基。非芳族杂环-杂炔基含有6至20个原子，例如，非芳族杂环-杂炔基的杂炔基部分为1至6个碳原子，非芳族杂环部分为3至14个原子。
例如，与杂环键合的碳在吡啶的2、3、4、5或6位键合，在哒嗪的3、4、5或6位键合，在嘧啶的2、4、5或6位键合，在吡嗪的2、3、5或6位键合，在呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位键合，在
Figure BDA0000831401990001101
唑、咪唑或噻唑的2、4或5位键合，在异
Figure BDA0000831401990001102
唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位键合，在氮丙啶(aziridine)的2或3位键合，在吖丁啶(azetidine)的2、3或4位键合，在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位键合，或者在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。更典型地，与碳键合的杂环包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。例如，与氮键合的杂环在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位键合，在异吲哚或异二氢吲哚的2位键合，在吗啉的4位键合，以及在咔唑或β-咔啉的9位键合。更典型地，与氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基以及1-哌啶基。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳基氧基”、“芳基烷基氧基”、“杂环氧基”、“烷基硫基”、“环烷基硫基”、“芳基硫基”、“芳基烷基硫基”和“杂环硫基”是指其中烷基(分别为环烷基、芳基、芳基烷基或杂环(它们分别如本文所定义))通过单键与氧原子或硫原子相连的取代基，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯基氧基、苄基氧基、巯基苄基等。相同的定义同样适用于除了烷基之外的烯基和炔基。优选的烷氧基为C1-6烷氧基，另一优选的烷氧基为C1-4烷氧基。
除非另有说明，否则本文中使用的术语卤素意为选自氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)的任意原子。
除非另有说明，否则本文就取代基而言使用的术语“经取代的”例如“经取代的烷基”、“经取代的烯基”、“经取代的炔基”、“经取代的芳基”、“经取代的杂环”、“经取代的芳基烷基”、“经取代的杂环-烷基”等是指本文所定义的化学结构，并且其中所述烃基、杂烃基和/或所述芳基或杂环可以任选地被一个或更多个取代基(优选1、2、3、4、5或6个)所取代，意为一个或更多个氢原子各自独立地被取代基所取代。典型的取代基包括但不限于并且在一个特定实施方案中，所述取代基独立地选自：卤素、氨基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、环烷基、环烯基、环炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基和杂环-炔基、-X、-Z、-O-、-OZ、＝O、-SZ、-S-、＝S、-NZ2、-N+Z3、＝NZ、＝N-OZ、-CX3(例如，三氟甲基)、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-N＝C＝S、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NZC(O)Z、-NZC(S)Z、-NZC(O)O-、-NZC(O)OZ、-NZC(S)OZ、-NZC(O)NZZ、NZC(NZ)Z、NZC(NZ)NZZ、-C(O)NZZ、-C(NZ)Z、-S(O)2O-、-S(O)2OZ、-S(O)2Z、-OS(O)2OZ、-OS(O)2Z、-OS(O)2O-、-S(O)2NZ、-S(O)Z、-OP(O)(OZ)2、-P(O)(OZ)2、-P(O)(O-)2、-P(O)(OZ)(O-)、-P(O)(OH)2、-C(O)Z、-C(O)X、-C(S)Z、-C(O)OZ、-C(O)O-、-C(S)OZ、-C(O)SZ、-C(S)SZ、-C(O)NZZ、-C(S)NZZ、-C(NZ)NZZ、-OC(O)Z、-OC(S)Z、-OC(O)O-、-OC(O)OZ、-OC(S)OZ，其中每个X独立地为选自F、Cl、Br或I的卤素；并且每个Z独立地为-H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、杂环、保护基或前药部分，而与氮原子键合的两个Z可以与它们所键合的氮原子一起形成杂环。烷基(亚烷基)、烯基(亚烯基)和炔基(亚炔基)也可以被类似地取代。
见于本发明化合物的多于一个位点处的任何取代基指定都应独立地选择。
取代基任选地指定为有或者没有键。不考虑键的指示(bond indication)，如果取代基为多价(基于其所指之结构的位置)，则意指取代基的任意和全部可能定位(orientation)。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“溶剂合物”包括可由本发明的衍生物与合适的无机溶剂(例如，水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇、酮、酯、醚、腈等)形成的任意组合。
本文中使用的术语“杂原子”意为选自氮(其可以为季铵化的)、氧和硫(包括亚砜和砜)的原子。
本文中使用的术语“羟基”意为-OH。
本文中使用的术语“羰基”意为通过双键与氧键合的碳原子，即C＝O。
本文中使用的术语“氨基”意为-NH2基团。
本发明化合物用于治疗或预防病毒感染，更特别地，黄病毒感染。
黄病毒是黄病毒科(参见http：//en.wikipedia.org/wiki/Flaviviridae)的一个属。该属包括西尼罗病毒(West Nile virus)、登革病毒、蜱传脑炎病毒(tick-borneencephalitis virus)、黄热病毒以及可导致脑炎的数种其他病毒。黄病毒共有常见大小(40至65nm)、对称性(包膜的二十面体核壳体)、核酸(正义单链RNA，约10,000至11,000个碱基)以及在电子显微镜下的外观。这些病毒通过被受感染节肢动物(蚊子或蜱)叮咬而传播。
本发明化合物在对抗登革病毒复制方面特别有活性。对于登革病毒，已知四种虽不同但密切相关的血清型(DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4)。登革流行于全世界大多数热带和亚热带地区，主要是在城区和半城区。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中有10亿儿童)面临DENV感染的风险(WHO，2002)。估计全世界每年发生五千万至1亿例登革热[DF]、五十万例严重的登革疾病(即，登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])以及超过20,000例死亡。在流行区，DHF已成为儿童住院和死亡的主要原因。总之，登革代表虫媒病毒疾病最常见的诱因。由于在位于拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中近来的大爆发，在过去的数年内急剧地出现了许多登革病例。不仅登革病例的数目随着该疾病传播到新的区域而提高，而且爆发趋向于更严重。
为了预防和/或控制登革疾病，目前唯一可用的方法是用于控制传病媒介的灭蚊策略。虽然在开发登革疫苗方面取得了进展，但是遇到了许多困难。这些困难包括存在称为抗体依赖性增强(antibody-dependent enhancement，ADE)的现象。从一种血清型感染中恢复提供对该血清型的终身免疫，但对其他三种血清型之一的后续感染仅赋予部分且短暂的保护。在被另一种血清型感染之后，预先存在的异种抗体与新感染的登革病毒血清型形成复合物，但不中和病原体。而是认为得以促使病毒进入细胞，导致不受控的病毒复制和更高的峰值病毒滴度。在原发感染和继发感染二者中，较高病毒滴度与更严重的登革疾病相关。因为母体抗体可以容易地通过母乳喂养传给婴儿，所以这可能是儿童比成人更多地受严重登革疾病影响的原因之一。
在两种或更多种血清型同时传播的地区(也称为高度地方性流行的区域(hyperendemic region))，由于提高的经历继发的、更严重感染的风险，严重的登革疾病的风险显著更高。此外，在具有高度地方性流行的情况下，出现毒力更强毒株的可能性提高，这进而提高登革出血热(DHF)或登革休克综合征的可能性。
当使用本发明的一种或更多种化合物和如本文中所定义的式时：
-所述化合物可以通过本领域中公知的任何方式施用于待治疗的动物或哺乳动物(包括人)，即，经口、鼻内、皮下、肌内、皮内、静脉内、动脉内、肠胃外或者通过导管插入术(catheterization)。
-治疗有效量的所述化合物制剂(尤其是用于在人和其他哺乳动物中治疗病毒感染)优选地为黄病毒复制抑制量的如本文中所定义的式，并且对应于确保血浆水平为1μg/ml至100mg/ml、任选地为10mg/ml的量。
本发明还涉及通过向有此需要的患者施用治疗有效量的本发明化合物在对象或患者中预防或治疗病毒感染的方法。所述治疗有效量的化合物(尤其是用于在人和其他哺乳动物中用于治疗病毒感染)优选地为黄病毒复制抑制量。对于人而言，合适的剂量通常为每天每千克体重0.001mg至60mg，任选地0.01mg至10mg，任选地0.1mg至1mg。根据待治疗的病理状况和患者的情况，所述有效量可以分为每天若干子单位，或者可以以多于一天的间隔施用。
如本领域中的常规的那样，可以使用Chou等在Adv.Enzyme Reg.(1984)22：27中所述的中效原理，通过分析各个药物之间的相互作用的量化来进行药物联合之协同作用的评价。简单来说，该原理阐述了可以使用由下述方程式定义的联合指数(combination index，在下文中称为CI)对两种药物之间的相互作用(协同、相加、拮抗)进行量化：
Figure BDA0000831401990001141
其中EDx是需要产生给定效果的单独使用的第一或各第二药物(1a，2a)或者其与第二或各第一药物(1c，2c)的组合的剂量。根据CI＜1、CI＝1或CI＞1，所述第一和第二药物分别具有协同或相加或拮抗作用。
还可以通过一种或更多种测试来容易地确定本发明药物组合物或组合制剂对病毒感染的协同活性，所述测试例如但不限于等效线图法(isobologram method)，如先前由Elion等在J.Biol.Chem.(1954)208：477-488中所述、以及由Baba等在Antimicrob.AgentsChemother.(1984)25：515-517中所述，使用EC50用于计算抑制浓度分数(fractionalinhibitory concentration，在下文中称为FIC)。当对应于联合的化合物的FIC的最小FIC指数(例如，FICx+FICy)等于1.0时，认为该联合是相加的。当其在1.0至0.5之间时，该联合定义为亚协同的，并且当其低于0.5时，该联合定义为协同的。当最低FIC参数为1.0至2.0时，该联合定义为亚拮抗的，并且当其高于2.0时，该联合定义为拮抗的。
该原理可适用于本发明不同抗病毒药物的组合或者适用于本发明抗病毒药物与表现出抗病毒活性或者刺激免疫应答的其他药物的组合。
因此，本发明涉及对病毒感染具有协同作用的药物组合物或组合制剂，其包含：
A)用于在治疗或预防黄病毒感染中同时、分开或依次使用的
(a)本发明化合物中的两种或更多种的组合，和
(b)任选的一种或更多种药用赋形剂或可药用载体，
或者
B)用于在治疗或预防黄病毒感染中同时、分开或依次使用的
(c)一种或更多种抗病毒剂和/或免疫刺激剂，和
(d)至少一种本发明化合物，和
(e)任选地，一种或更多种药用赋形剂或可药用载体。
用于包含进本发明的协同抗病毒组合物或组合制剂的合适的抗病毒剂包括利巴韦林。
用于包括进本发明的协同抗病毒组合物或组合制剂的合适的免疫刺激剂包括干扰素。
根据制剂的预期用途和所期望的效果，根据本发明的对病毒感染具有协同活性的药物组合物或组合制剂可以包含宽含量范围的本发明化合物。一般而言，用于包括进组合制剂的本发明的协同抗病毒组合物的本发明化合物之含量在以下范围内：按重量计0.1％至99.9％，优选按重量计1％至99％，更优选按重量计5％至95％。
根据本发明的一个特定实施方案，本发明化合物可以与用于治疗或预防黄病毒感染、更优选登革病毒感染的其他治疗剂组合使用。因此，本发明涉及使用包含以下组分的组合物：
(a)本文所述之式的一种或更多种化合物，和
(b)一种或更多种各比例的作为生物活性剂的细小核糖核酸病毒(Picornaviral)酶抑制剂，例如以在哺乳动物中提供对黄病毒感染、特别是登革病毒感染的协同作用，例如以组合制剂的形式在病毒感染治疗中同时、分开或依次使用。
更一般地，本发明涉及可用作具有生物活性(特别是抗病毒活性)之药剂或诊断剂的式(A)、(B)、(C)、(D-1)、(D-2)、(E)、(F)和(G)的化合物及其全部实施方案。就本发明而言，提及的任意用途可以限于非医疗用途、非治疗用途、非诊断用途或仅体外用途或与远离动物之细胞相关的用途。
更一般地，本发明涉及可用作具有生物活性(特别是抗病毒活性)之药剂或诊断剂的式(A)、(B)、(C)、(D-1)、(D-2)、(E)、(F)、(G)、(H)、(I)、(J)的化合物及其全部实施方案。就本发明而言提及的任意用途可以限于非医疗用途、非治疗用途、非诊断用途或仅体外用途或与远离动物之细胞相关的用途。
本领域技术人员还应认识到，本发明化合物可以以许多不同的质子化状态存在，这取决于其环境pH等。虽然本文中提供的结构式描绘了若干可能质子化状态中的仅一个，但是应理解，这些结构仅是示例性的，并且本发明不限于任意特定质子化状态——化合物的任意和全部质子化形式旨在落在本发明的范围内。
本文中使用的术语“可药用盐”意指本文中所示式的化合物能够形成的有治疗活性的非毒性盐形式。因此，本发明化合物任选地包含本文中所述化合物的盐，尤其是包含例如Na+、Li+、K+、NH4+、Ca2+和Mg2+的可药用非毒性盐。这样的盐可包括通过合适的阳离子之组合衍生的那些，例如酸性阴离子部分(通常为羧酸)与碱金属离子和碱土金属离子或铵和季氨离子。本发明化合物可带有多个正电荷或负电荷。本发明化合物的净电荷可以为正的或负的。任何相关反荷离子通常通过得以以得到所述化合物的合成和/或分离方法指示。典型的反荷离子包括但不限于铵离子、钠离子、钾离子、锂离子、卤素离子、乙酸根、三氟乙酸根等，及其混合物。应理解，任何相关反荷离子的性质不是本发明的关键特征，并且本发明包括与任何类型的反荷离子相关的化合物。此外，因为所述化合物可以以多种不同的形式存在，所以本发明旨在不仅包括与反荷离子相关的化合物形式(例如，干燥的盐)，还包括与反荷离子无关的形式(例如，水溶液或有机溶液)。金属盐通常通过使金属氢氧化物与本发明化合物反应来制备。以这种方式制备的金属盐的实例是含Li+、Na+和K+的盐。可以通过添加合适的金属化合物从可溶性较高盐溶液中沉淀出可溶性较低的金属盐。此外，可以通过向碱性中心(通常为胺)或酸性基团添加某些有机酸和无机酸由酸加成来形成盐。这样的合适的酸的实例包括例如：无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸(即，2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸等。此外，该术语还包括本文中所示式的化合物及其盐能够形成的溶剂合物，例如水合物、醇化物等。最后，应理解，本文中的组合物包含未离子化的以及两性形式以及与化学计量之量的水组合为水合物的本发明化合物。
本发明的范围还包括母体化合物与一种或更多种氨基酸(尤其是作为蛋白质组分存在的天然氨基酸)的盐。所述氨基酸通常为携带具有碱性或酸性基团之侧链的氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或中性基团例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
本发明化合物还包括其生理学上可接受的盐。本发明化合物的生理学上可接受的盐的实例包括来自合适的碱的盐，所述合适的碱例如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中，X是C1-C4烷基)。氢原子或氨基的生理学上可接受的盐包括以下的盐：有机羧酸，例如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸(lactobionic acid)和琥珀酸；有机磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。包含羟基之化合物的生理学上可接受的盐包括与合适的阳离子例如Na+和NX4 +(其中X通常独立地选自H或C1-C4烷基)组合的所述化合物的阴离子。但是，不是生理学可接受的酸或碱的盐也可例如在制备或纯化生理学上可接受的化合物中有用。所有盐(无论是否来自生理学上可接受的酸或碱)均在本发明的范围内。
用于形成可药用酸加成盐的优选阴离子为乙酸根、苯磺酸根、苯甲酸酯、碳酸氢根、酒石酸氢根、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸根(camsyiate)、碳酸根、氯化物、柠檬酸根、二氢氯化物、乙二胺四乙酸根、乙二磺酸根(edisylate)、依托酸根(estolate)、乙磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、谷氨酸根、甘苯胂酸根(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚酸根(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸根、碘化物、羟乙基磺酸根、乳酸根、乳糖酸根、苹果酸根、马来酸根、扁桃酸根、甲磺酸根、甲基溴化物、甲基硝酸根、甲基磺酸根、黏酸根(mucate)、萘磺酸根、硝酸根、扑酸根(恩波酸根)、泛酸根、磷酸根/二磷酸根、聚半乳糖醛酸根、水杨酸根、硬脂酸根、碱式乙酸根(subacetate)、琥珀酸根、硫酸根、鞣酸根、酒石酸根、茶氯酸根(teoclate)、三乙基碘化物(triethiodide)等。
用于形成可药用碱盐的优选阳离子是苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、亚乙基二胺、葡甲胺、普鲁卡因等；和与金属阳离子例如铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、钾离子、钠离子、锌离子等形成的那些。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“对映体”意为本发明化合物的各个光学活性形式，其具有至少80％(即，至少90％的一种对映体和至多10％的另一种对映体)的光学纯度或对映体过量(如通过本领域中的标准方法确定的)，优选至少90％，更优选至少98％。
本文中使用的术语“对映体”意为所有可能的异构形式，包括互变异构形式和立体异构形式，其中本文中所示式的化合物可具有但不包括位置异构体。通常来说，本文中所示结构只例示所述化合物的一种互变异构形式或共振形式，但还涵盖相应的替代构型。除非另有说明，否则所述化合物的化学指定表示所有可能立体异构体形式的混合物，所述混合物包含基础分子结构的所有非对映体和对映体(因为本文中所示式的化合物可具有至少一个手性中心)以及立体化学纯或富集的化合物。更特别地，立体中心可具有R构型或S构型，并且多个键可具有顺式构型或反式构型。
所述化合物的纯异构体形式定义为基本上不含同一基础分子结构的其他对映体或非对映体形式的异构体。特别地，术语“立体异构体纯”或“手性纯”涉及具有至少约80％(即，至少90％的一种异构体和至多10％的另一种可能异构体)的立体异构体过量的化合物，优选至少90％，更优选至少94％，最优选至少97％。考虑到所讨论混合物之对映体过量、各个非对映体过量，术语“对映体纯”和“非对映体纯”应以类似的方式理解。
立体异构体的分离通过本领域技术人员已知的标准方法来实现。本发明化合物的一种对映体可以通过例如以下方法分离而基本上不含其相反对映体：使用光学活性拆分剂形成非对映体(“E.L.Eliel的Stereochemistry of Carbon Compounds，”(1962)，McGrawHill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。混合物中异构体的分离可以通过任何合适的方法来实现，包括：(1)用手性化合物形成离子的、非对映体盐，以及通过分级结晶或其他方法来分离；(2)用手性衍生化试剂形成非对映体化合物，分离非对映体，并转化为纯的对映体；或者(3)可以直接在手性条件下分离对映体。在方法(1)中，可以通过使对映体纯的手性碱例如番木鳖碱(brucine)、奎宁、麻黄素、士的宁(strychnine)、a-甲基-b-苯基乙基胺(苯丙胺)等与具有酸性官能团(例如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应来形成非对映体盐。可以引入非对映体盐以通过分级结晶或离子色谱分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，添加手性羧酸或磺酸例如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映体盐。或者，在方法(2)中，待拆分基底可以与手性化合物的一种对映体反应以形成非对映体对(Eliel，E和Wilen，S.(1994)，Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley&Sons，Inc.，第322页)。可以通过使不对称化合物与对映纯的手性衍生化剂例如薄荷基衍生物反应来形成非对映体化合物，接着分离非对映体并水解以产生游离的、对映体富集的呫吨。确定光学纯度的方法涉及制备手性酯例如外消旋混合物的薄荷酯或Mosher酯，a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并分析NMR谱以鉴定两种阻转异构非对映体(atropisomeric diastereomer)的存在。稳定的非对映体可以通过正相色谱和反相色谱来分离，接着进行阻转异构萘基异喹啉的分离方法(Hoye，T.，WO 96/15111)。在方法(3)中，通过色谱使用手性固定相来分离两种不对称对映体的外消旋混合物。合适的手性固定相例如多糖，特别是纤维素或直链淀粉衍生物。市售的基于多糖的手性固定相是ChiralCeITM CA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ和OK以及ChiralpakTM AD、AS、OP(+)和OT(+)。用于与所述多糖手性固定相组合的合适的洗脱剂或移动相是己烷等，用醇例如乙醇、异丙醇等来改性。(“Chiral Liquid Chromatography”(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York，Okamoto，(1990)“Opticalresolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquidchromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiralstationary phase″，J.of Chromatogr.513：375-378)。
术语顺式和反式在本文中根据化学文摘命名法(Chemical Abstractsnomenclature)使用，并且包括指取代基在环部分上的位置。式(1)化合物的绝对立体化学构型可以容易地由本领域技术人员在使用公知的方法例如X-射线衍射时确定。
本发明化合物可以与常规载体和赋形剂一起配制，所述常规载体和赋形剂可以根据标准实践来选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、黏合剂等。水性制剂制备为无菌形式，并且当旨在通过经口施用以外的方式递送时一般是等张的。制剂任选地包含赋形剂例如“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中给出的那些，并且包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)、碳水化合物(例如糊精)、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
接下来，本文中使用的术语“可药用载体”意指与活性成分一起配制以有助于例如通过所述组合物的溶解、分散或扩散来将其施用于或散播至待治疗部位和/或有助于其贮存、运输或操作而不会有损于其有效性的任何材料或物质。所述可药用载体可以是固体或液体或已被压缩从而形成液体的气体，即，本发明组合物可以合适地用作浓缩剂、乳剂、溶液剂、颗粒剂、粉尘剂(dust)、喷雾剂、气雾剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、片剂、丸粒剂(pellet)或散剂。
用于所述药物组合物及其制剂的合适的药物载体对于本领域技术人员而言是公知的，并且在本发明范围内对其选择没有特定限制。它们还可以包括添加剂例如润湿剂、分散剂、黏着剂、黏合剂、乳化剂、溶剂、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂(例如，酚、山梨酸、氯丁醇)、等张剂(例如糖或氯化钠)等，前提是其与药用实践相符，即载体和添加剂不对哺乳动物造成永久性损伤。本发明的药物组合物可以以任何已知的方式来制备，例如通过在一步或多步方法中用所选载体材料均匀地混合、包被和/或研磨活性成分，并且适当时，还可以通过微粉化来制备其他添加剂例如表面活性剂，例如以得到直径通常为约1至10gm的微球形式，即，用于活性成分之控制释放或持续释放的微囊体。
待用于本发明药物组合物的合适的表面活性剂(也称为利泄剂(emulgent)或乳化剂)是非离子、阳离子和/或阴离子材料，其具有良好的乳化、分散和/或润湿特性。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性皂和水溶性合成表面活性剂二者。合适的皂是碱金属盐或碱土金属盐，高级脂肪酸(C10-C22)的未经取代或者经取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸或者可得自椰子油或牛羊油(tallow oil)的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成表面活性剂包括：聚乙烯酸的钠盐或钙盐；脂肪磺酸盐和硫酸盐；磺化苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐常常为以下形式：碱金属盐或碱土金属盐、未经取代的铵盐或经具有8至22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐，例如木素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐，或者得自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸盐的混合物、硫酸或磺酸酯的碱金属盐或碱土金属盐(例如月桂基硫酸钠)和脂肪醇/环氧乙烷的磺酸加合物。合适的磺化苯并咪唑衍生物优选地含有8至22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的实例是十二烷基苯磺酸或二丁基萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或醇胺盐。还合适的是对应的磷酸盐，例如磷酸酯的盐和对壬基酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的加合物、或磷脂。用于该目的的合适的磷脂是脑磷脂或卵磷脂类型的天然(来自动物或植物细胞)或合成的磷脂，例如磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱及其混合物。
合适的非离子表面活性剂包括：分子中含有至少12个碳原子的烷基酚、脂肪醇、脂肪酸、脂肪胺或酰胺的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物；烷基芳烃磺酸酯和二烷基磺化琥珀酸酯，例如脂肪族或环脂肪族醇、饱和的和不饱和的脂肪酸以及烷基酚的聚乙二醇醚衍生物，所述衍生物优选地在(脂肪族)烃部分含有3至10个乙二醇醚基团和8至20个碳原子，并且在烷基酚的烷基部分含有6至18个碳原子。另一些合适的非离子表面活性剂是聚环氧乙烷与聚丙二醇、乙二胺聚丙二醇的水溶性加合物，其在烷基链上含有1至10个碳原子，该加合物含有20至250个乙二醇醚基团和/或10至100个丙二醇醚基团。这样的化合物通常含有1至5个乙二醇单位/聚乙二醇单位。非离子表面活性剂的代表性实例是壬基酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)、甘油、脱水山梨醇、蔗糖和季戊四醇也是合适的非离子表面活性剂。
合适的阳离子表面活性剂包括季铵盐，特别是卤化物，其具有4个任选地被卤素、苯基、经取代的苯基或羟基取代的烃基，例如含有至少一个C8C22烷基(例如，鲸蜡基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基、油基等)作为N-取代基以及作为其他取代基(未经取代或者卤代的低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基基团)的季铵盐。
适于该目的的表面活性剂的更详细描述可见于例如“McCutcheon’s Detergentsand Emulsifiers Annual”(MC Publishing Crop.，Ridgewood，New Jersey，1981)，“Tensid-Taschenbucw”，第2版，(Hanser Verlag，Vienna，1981)和“Encyclopaedia ofSurfactants(Chemical Publishing Co.，New York，1981)中。
本发明化合物及其生理学上可接受的盐(在下文中统称为活性成分)可以通过任何合适的途径施用于待治疗的病症，合适的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括经眼、口腔和舌下)、经阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的施用途径可以根据例如接受者的状况而改变。
虽然活性成分可以单独施用，但是优选将其作为药物制剂呈现。本发明的用于兽用和用于人用的制剂包含至少一种如上所述的活性成分和一种或更多种可药用载体以及任选的其他治疗成分。所述载体最好是“可接受的”，意为与制剂的其他成分相容而不会对其接受者有害。该制剂包括适于经口、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)施用的那些。该制剂可以方便地呈现为单位剂型并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。这样的方法包括将活性成分与构成一种或更多种辅助成分的载体相联合的步骤。一般而言，该制剂通过将活性成分与液体载体或细粒状的固体载体或这二者均匀地并且密切地相联合来制备，然后(如果必要的话)对产物进行成形。
适于经口施用的本发明制剂可以呈现为离散单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，各含有预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；溶液剂或者水性液体或非水液体中的混悬剂；或者水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。活性成分还可以呈现为大丸剂(bolus)、药糖剂(electuary)或糊剂(paste)。
片剂可以任选地与一种或更多种辅助成分一起通过压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中对自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒，任选地与黏合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合)进行压制来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物进行模制来制备。片剂可以任选地被包被或刻痕(scored)并且可以被配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。对于眼睛或其他外部组织(例如嘴和皮肤)的感染，所述制剂任选地作为局部软膏剂或乳膏剂施用，其含有例如以下量的活性成分：0.075％至20％w/w(包括增量为0.1％w/w，例如0.6％w/w、0.7％w/w等的0.1％至20％的活性成分)，优选0.2％至15％w/w，最优选0.5％至10％w/w。在软膏剂中配制时，活性成分可以与石蜡软膏剂基质和水可混溶软膏剂基质一起使用。或者，活性成分可以与水包油乳膏剂基质一起配制在乳膏剂中。如果期望的话，乳膏剂基质的水相可以包含例如至少30％w/w的多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可以期望地包含促进活性成分通过皮肤或其他受影响区域吸收或渗透的化合物。这样的经皮渗透促进剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。
本发明乳剂的油相可以以已知的方式由已知成分构成。虽然该相可以只包含乳化剂(或者称为利泄剂)，但是其期望地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。任选地，包括亲水性乳化剂和充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包括油和脂肪二者。总之，含有或不含有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化用蜡，并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化用软膏剂基底，其形成乳膏制剂的油分散相。
用于制剂的合适的油或脂肪的选择基于获得期望的装饰特性(cosmeticproperty)，因为活性化合物在可用于药用乳剂制剂的大多数油中的溶解度非常低。因此，乳膏剂应任选地为具有合适的稠度的不油腻、非染色和可洗涤产物以避免从管或其他容器中泄露。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-乙基己基棕榈酸酯或称为Crodamol CAP的支链酯的共混物，其中后三者是优选的酯。根据所需性质，它们可以单独使用或者组合使用。或者，可以使用高熔点脂质例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。
适合局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，在滴眼剂中，活性成分溶解或混悬在合适的载体(尤其是活性成分的水性溶剂)中。活性成分在这样的制剂中任选地以0.5％至20％、有利地0.5％至10％、特别地约1.5％w/w的浓度存在。适合局部施用于口的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯糖或西黄蓍胶)中包含活性成分的锭剂(lozenge)；和在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中包含活性成分的软锭剂(pastille)；以及在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。
用于经直肠施用的制剂可以呈现为具有合适基质的栓剂，合适基质包含例如可可豆脂或水杨酸盐。适合于经鼻施用的制剂(其中载体是固体)包括粒径为例如20微米至500微米(包括粒径为20微米至500微米，增量为5微米，例如30微米、35微米等)的粗粉末，其以这样的方式施用：由紧贴鼻子的粉末容器通过鼻道迅速吸入来进行鼻吸。用于作为例如鼻喷雾剂或作为滴鼻剂施用的合适的制剂(其中载体是液体)包括活性成分的水溶液或油溶液。适合于气雾剂施用的制剂可以根据常规方法来制备并且与其他治疗剂一起递送。
适合于经阴道施用的制剂可以呈现为阴道栓剂(pessary)、塞子(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，除活性成分以外，其还含有此类如本领域中已知的合适的载体。
适合于肠胃外施用的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、细菌稳定剂和使得制剂与目标接受者的血液等渗的溶质，以及可包含助悬剂和增稠剂的水性和非水性无菌混悬剂。该制剂可以呈现在单剂量或多剂量容器中，例如密封在安瓿和小瓶中，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，在使用之前只需添加无菌液体载体，例如注射用水。即用注射溶液和混悬剂可以由先前描述的种类的无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
优选的单位计量制剂是包含活性成分的如上文所述的日剂量或单位日子剂量或其合适级分的那些制剂。
应理解，考虑到所讨论制剂的类型，除特别地在上文中提到的成分以外，本发明制剂还可以包含本领域中常用的其他试剂，例如，适合于经口施用的那些可包含矫味剂。
本发明化合物可用于提供受控释放的药物制剂，其包含一种或更多种本发明化合物作为活性成分(“受控释放制剂”)，其中活性成分的释放可以被控制和调节以允许更低频率的给药或者以改善给定的本发明化合物的药代动力学或毒性特征。适合于经口施用的受控释放制剂(其中离散单位包含一种或更多种本发明化合物)可以根据常规方法来制备。
可以包括进其他成分以控制组合物中活性成分的持续作用时间。因此，可以通过选择合适的聚合物载体来以得到控制释放组合物，所述聚合物载体例如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸精蛋白等。药物释放速率和作用持续时间还可以通过将活性成分并入聚合物物质的颗粒(例如微囊体)来控制，所述聚合物物质例如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯以及其他上述聚合物。这样的方法包括胶体药物递送系统例如脂质体、微球、微乳化剂、纳米颗粒、纳米胶囊等。根据施用途径，药物组合物可需要保护性包衣。适合于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于其即用制剂的无菌粉末。因此，用于该目的的典型载体包括生物相容性水性缓冲液、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等及其混合物。
考虑到事实上，当若干种活性成分组合使用时，它们不必然直接在待治疗哺乳动物中于相同时间发挥联合治疗作用，相应的组合物也可以为在分开但相邻的贮藏室和隔室中含有两种成分的药盒(kit)或药包(package)形式。因此，在后一种情况下，每种活性成分都可以以适合于不同于其他成分之施用途径的方式来配制，例如，它们之一可以为经口或肠胃外制剂形式，而另一种为用于静脉内注射的安瓿的安瓿或气雾剂形式。
本发明的另一个实施方案涉及本发明化合物的多种前体或“前药”形式。可以期望配制这样的化学物质形式的本发明化合物：其本身不具有显著的生物活性，但在递送至动物时将经历由动物等的身体的正常功能(存在于胃或血清中的酶)催化的化学反应，所述化学反应具有释放如本文所定义之化合物的作用。因此，术语“前药”涉及在体内转化为药物活性成分的这些物质。
本发明的前药可以具有适合于配制者的任何形式，例如，酯是非限制性的常见前药形式。但是，在目前的情况下，前药可必然以其中共价键被存在于目标位置处的酶的作用切割的形式存在。例如，C-C共价键可以选择性地被一种或更多种酶在所述目标位置处切割，因此，可以使用除易于水解的前体(酯、酰胺等)以外的形式的前药。前药中的活性药物成分的对应物可以具有不同结构，例如氨基酸或肽结构、烷基链、糖部分以及本领域中已知的其他结构。
为了本发明的目的，术语“适于治疗的前药”在本文中定义为“在与已向其施用前药的动物、哺乳动物或人的组织接触时，以在体内通过单一生物转化或多重生物转化而转化为治疗活性形式而没有不适当的毒性、刺激性或变态反应并且实现预期治疗效果的方式改性的化合物”。
更特别地，本文中使用的术语“前药”涉及本发明化合物的失活的或活性显著较低的衍生物，其在体内经历自发或酶促转化以释放所述化合物的生理学活性形式。对于全面的综述，参考Rautio J.等(“Prodrugs：design and clinical applications”，NatureReviews Drug Discovery，2008，doi：10.1038/nrd2468)。
本发明化合物任选地与不溶性基质共价结合并且用于亲和色谱(根据化合物基团的性质分离，例如具有侧链芳基的化合物可用于疏水亲和分离)。
可以在采用本领域技术人员公知的一系列化学反应的同时制备本发明的化合物，它们一起构成用于制备所述化合物的方法并且进一步举例说明。进一步描述的方法仅意在作为实施例并且不意在限制本发明的范围。
可根据下述方案中给出的一般方法来制备本发明化合物。
Figure BDA0000831401990001261
方案1：所有A、B、C、R1和LG如根据本发明式(A)的化合物所述，其中环C具有式(a1)的结构及其实施方案和式。
可以使通式1的醛(可市售或合成的)与式R1NH2的胺反应来提供式2的亚胺，然后可使式2的亚胺与式3的中间体(可市售或通过本领域技术人员已知的或下文的实施例中给出的方法合成)在催化剂(例如3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001262
氯化物)的存在下反应以提供式4的中间体。更详细的信息可见于Chem.Commun.，2007，852-854中。然后可通过钯催化的偶联反应(例如Suzuki，Stille，Negishi等)将式4的化合物转化成期望的式5化合物。或者，可通过钯催化的偶联反应(例如Suzuki，Stille，Negishi等)将式3的中间体转化成式6的中间体，可按照本领域技术人员已知的或下文的实施例中给出的方法使式6的中间体在N-杂环卡宾的催化下进一步与式2的亚胺反应来提供期望的式5化合物。
在另一个实施方案中，还可根据下述方案中所述的一般方法来合成本发明化合物。
Figure BDA0000831401990001271
方案2：所有A、B、C、R1、R2和LG如根据本发明式(A)的化合物所述，其中环C具有式(a1)的结构及其实施方案和式。
可以使式6的衍生物(可市售或通过本领域技术人员已知的方法合成)与式7的格氏(grignard)或有机锂衍生物(其中M为MgX(X为选自氯、溴和碘的卤素)或锂)反应以提供式8的中间体，其可按照本领域技术人员已知的反应氧化为式9的中间体。可按照本领域技术人员已知的或下文的实施例中给出的反应将式9的中间体可转化成式10的中间体，其中LG是选自氯、溴或碘的卤素。最后，可通过用式R1R2NH的胺(可市售的或合成的)替换离去基团由式10的中间体获得具有通式11的目标化合物。或者，可通过将式7的有机金属衍生物与式12的中间体进行缩合来制备式9的中间体，如本领域技术人员已知的，其中R是氯原子或-N(CH)3OCH3(Weinreb酰胺)。也可在催化剂(例如，Pd2dba3、Pd(OAc)2、Pd(dba)2等)、配体(例如，BINAP、Xantphos、PtBu3等)和碱(例如，NaOtBu、K3PO4等)的存在下，通过将式13的酮与式14的中间体α-芳基化来制备式9的中间体，其中X为选自氯、溴或碘的卤素。更多信息可见于下述参考文献中：J.Am.Chem.Soc.1997，11108-11109和J.Am.Chem.Soc.1999，1473-1478。
在另一个实施方案中，还可以根据下述方案中所述的一般方法来制备本发明化合物。
Figure BDA0000831401990001281
方案3：所有A、B、C、R1、R2和LG如根据本发明式(A)的化合物所述，其中环C具有式(a2)或(a3)的结构及其实施方案和式。
在与式16的中间体或式17的中间体进行形成标准酰胺键之后，可将式15的中间体转化成式18的中间体，其中LG为氯或溴(优选氯)。然后可通过式R1R2NH的胺替换式18的中间体的离去基团LG以提供期望的式19的化合物。或者，式20的2-取代的乙酸衍生物(其中R是酯保护基(例如甲基、乙基、叔丁基等))可通过本领域技术人员已知的下文的实施例中给出的卤化反应转化为式21的中间体。然后可将式21的中间体与式R1R2NH的胺反应以提供式22的中间体，在标准水解和肽键形成之后式22的中间体可被转化成期望的式19化合物。
说明书(特别是方案和实施例)中使用的缩写如下：
DIBALH 二异丁基氢化铝
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
min 分钟
NBS N-溴琥珀酰亚胺
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
tr 停留时间
实施例
下述实施例出于对本发明进行举例说明的目的提供，并且不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
A部分示出化合物(中间体和最终化合物)的制备，而B部分示出药理学实施例。
表1：本发明实施例化合物的结构及其各自的代号。
Figure BDA0000831401990001301
Figure BDA0000831401990001311
Figure BDA0000831401990001321
Figure BDA0000831401990001331
Figure BDA0000831401990001341
Figure BDA0000831401990001351
Figure BDA0000831401990001361
Figure BDA0000831401990001371
Figure BDA0000831401990001381
Figure BDA0000831401990001391
Figure BDA0000831401990001401
A部分
在该实验部分中提及的所有制备型HPLC纯化均使用下述系统实施：Waters 2489UV/可见光检测器、Waters 2545二元梯度模块、Waters级分收集器III和Waters双重Flex进样器。
分离使用装配有XBridge C18保护柱(19×10mm；5μm)的XBridge Prep C18柱(19×100mm；5μm)或者使用装配有SunFire C18保护柱(19×10mm；5μM)的SunFire Prep C18ODB柱(19×100mm；5μm)进行。
洗脱使用下表所述的方法实施，并且检测波长固定在210nm和254nm。
方法1
Figure BDA0000831401990001411
溶剂A：在milliQ水中的0.1％LC-MS级甲酸
溶剂B：HPLC级乙腈。
方法2
Figure BDA0000831401990001412
溶剂A：在milliQ水中的10mM HPLC用分析纯(puriss p.a.)醋酸铵，用HPLC用分析纯氢氧化铵调节为pH 10
溶剂B：HPLC级乙腈。
在实验部分中提及的所有对映体分离均使用下述系统实施：Waters 2489 UV/可见光检测器、Waters 2545二元梯度模块、Waters级分收集器III和Waters双重Flex进样器。分离使用装配有ChiralPak IC保护柱(10×20mm；5μM)的ChiralPak IC柱(20×250mm；5μm)进行。洗脱使用下文所述的等度方法来实施，并且检测波长固定在210nm和254nm
方法3：
洗脱剂：正庚烷/二氯甲烷/乙醇/二乙胺：90/10/1/0.1
流量：20mL/分钟
用于合成本发明化合物的一般方法：
一般方法A：
向羧酸的二氯甲烷溶液中添加胺、三乙胺和HATU。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物并用1N盐酸溶液洗涤。分离各相。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，在减压下过滤并浓缩。在硅胶上通过快速色谱法纯化残余物。
一般方法B：
将醛和胺的混合物在密封管中于60℃下加热6小时。对亚胺的形成进行定量且亚胺无需进一步纯化即用于下一步骤。
一般方法C：
将醛和胺在乙醇中的混合物在60℃-70℃下加热5至20小时。对亚胺的形成进行定量且在乙醇中的亚胺溶液无需进一步纯化即用于下一步骤。一般方法D：极反转
向3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001421
氯化物的乙醇溶液中添加三乙胺，将该混合物在60-70℃下搅拌10分钟。向所得黄色溶液中添加亚胺的乙醇溶液和醛。将反应混合物在密封管中在60℃-70℃下搅拌18至120小时。在减压下浓缩反应混合物并在硅胶上通过快速色谱法纯化残余物。
一般方法E：
向3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001422
氯化物的乙醇溶液中添加三乙胺，将反应混合物在60-70℃下搅拌10分钟。向所得黄色溶液中添加亚胺的乙醇溶液和醛。将反应混合物在密封管中于60℃-70℃下搅拌18至120小时，之后将反应混合物在微波炉中于160℃辐照4分钟。在减压下浓缩反应混合物并在硅胶上通过快速色谱法纯化残余物。
一般方法F：
向在有机溶剂(例如，DME或二氧六环)和水的混合物中的芳基或杂芳基卤化物、硼酸或硼酸酯和碱(例如，氟化钾或碳酸钠)的脱气混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物回流过夜。在冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯稀释滤液并用水洗涤。分离各相。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法纯化残余物。
一般方法G：
向在有机溶剂(例如，DME或二氧六环)和水的混合物中的芳基或杂芳基卤化物、硼酸或硼酸酯和碱(例如，氟化钾或碳酸钠)的脱气混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)。将反应混合物在微波炉中于130℃辐照20分钟。在冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯稀释滤液并用水洗涤。分离各相。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法纯化残余物。
实施例1：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮的制备
步骤1：根据一般方法F由在DME(4mL)和水(1.6mL)的混合物中的4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.100g；0.529mmol)、苯硼酸(0.077g；0.635mmol)、碳酸钠(0.135g；1.274mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.031g；0.026mmol)来制备1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(10％至100％)进行纯化，得到0.093g(94％)作为黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：187(M+H).
步骤2：按照一般方法B由苯甲醛(0.101mL；0.996mmol)和间茴香胺(0.112mL；1.073mmol)的混合物制备N-亚苄基-3-甲氧基苯胺。
步骤3：按照一般方法D由在乙醇(1mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001431
氯化物(0.067g；0.248mmol)和三乙胺(0.035mL；0.252mmol)的混合物、1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(0.093g；0.499mmol)和N-亚苄基-3-甲氧基苯胺(0.499mmol)的乙醇溶液(1mL)在70℃下加热24小时来制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(5％至80％)进行纯化，随后在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10％至60％)进行第二次纯化，得到0.030g(14％)作为白色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：398(M+H).ESI/APCI(-)：396(M-H).
实施例2：1-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮的制备
步骤1：按照一般方法D由在乙醇(0.735mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001432
氯化物(0.135g；0.500mmol)和三乙胺(0.069mL；0.498mmol)的混合物、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.205g，1.085mmol)和N-亚苄基-3-甲氧基苯胺(0.996mmol)的乙醇溶液(0.735mL)在70℃下加热18小时制备1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至70％)进行纯化，得到0.266g(67％)作为黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：400，402(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.13(1H，s)；7.49(2H，d)；7.33(2H，m)；7.25(1H，m)；6.93(1H，t)；6.44(1H，d)；6.25(3H，m)；6.14(1H，d)；4.00(3H，s)；3.64(3H，s).
步骤2：按照一般方法F由在二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮(0.100g；0.250mmol)、4-氟苯基硼酸(0.052g；0.372mmol)、氟化钾(0.058g；0.998mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.029g；0.025mmol)制备1-(4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至50％)进行纯化，提供0.073g(70％)作为白色泡沫的期望化合物。
ESI/APCI(+)：416(M+H).ESI/APCI(-)：414(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.06(1H，s)；7.52(2H，d)；7.1-7.4(7H，m)；6.92(1H，t)；6.35(2H，m)；6.28(2H，m)；6.12(1H，d)；4.03(3H，s)；3.61(3H，s).
实施例3：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(0.5mL)中的烟碱醛(0.047mL，0.500mmol)和间茴香胺(0.056mmol，0.500mL)混合物在60℃下加热6小时来制备3-甲氧基-N-(吡啶-3-基亚甲基)苯胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(1mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001441
氯化物(0.067g，0.248mmol)和三乙胺(0.035mL；0.252mmol)的混合物、1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(0.093g；0.499mmol)和3-甲氧基-N-(吡啶-3-基亚甲基)苯胺(0.500mmol)的乙醇溶液(0.5mL)在70℃下加热下18小时制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(2％至20％)进行纯化，接着用乙醚沉淀，得到0.060g(30％)作为白色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：399(M+H).ESI/APCI(-)：397(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(1H，s)；8.45(1H，d)；8.08(1H，s)；7.88(1H，d)；7.21-7.43(6H，m)；6.95(1H，t)；6.55(1H，d)；6.40(1H，d)；6.30(2H，m)；6.15(1H，d)；4.04(3H，s)；3.62(3H，s).
实施例4：2-(5-氟吡啶-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(0.5mL)中的5-氟烟醛(0.062g；0.504mmol)和间茴香胺(0.056mL；0.500mmol)的混合物在60℃下加热6小时制备N-((5-氟吡啶-3-基)亚甲基)-3-甲氧基苯胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(1mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001451
氯化物(0.067g；0.248mmol)和三乙胺(0.035mL；0.252mmol)的混合物、1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(0.093g；0.499mmol)和N-((5-氟吡啶-3-基)亚甲基)-3-甲氧基苯胺(0.500mmol)的乙醇(0.5mL)溶液在70℃加热18小时制备2-(5-氟吡啶-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(2％至20％)进行纯化，接着用乙醇沉淀，得到0.055g(26％)作为米黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：417(M+H).ESI/APCI(-)：415(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.65(1H，s)；8.47(1H，d)；8.10(1H，s)；7.83(1H，d)；7.23-7.47(5H，m)；6.96(1H，t)；6.56-6.67(1H，m)；6.44-6.53(1H，m)；6.32(2H，m)；6.18(1H，d)；4.05(3H，s)；3.63(3H，s).
实施例5：1-(4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮的制备
按照一般方法F由在DME(3mL)和水(0.75mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮(0.100g；0.250mmol)、(2-氟苯基)硼酸(0.052g；0.372mmol)、氟化钾(0.058g；0.998mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.029g；0.025mmol)制备1-(4-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(2％至40％)进行纯化，得到0.095g(91％)作为米黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：416(M+H).ESI/APCI(-)：414(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(1H，s)；7.51(2H，d)；7.20-7.41(5H，m)；7.17(2H，d)；6.92(1H，t)；6.34-6.44(1H，m)；6.21-6.33(3H，m)；6.12(1H，d)；4.04(3H，s)；3.61(3H，s).
实施例6：1-(4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮的制备
按照一般方法F由在DME(3mL)和水(0.75mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮(0.100g；0.250mmol)、(3-氟苯基)硼酸(0.052g；0.372mmol)、氟化钾(0.058g；0.998mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.029g；0.025mmol)制备1-(4-(3-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(2％至40％)进行纯化，得到0.092g(89％)作为米黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：416(M+H).ESI/APCI(-)：414(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.15(1H，s)；7.51(2H，d)；7.34(3H，m)；7.22(3H，m)；7.06(1H，t)；6.93(1H，t)；6.46(1H，d)；6.24-6.39(3H，m)；6.13(1H，d)；4.04(3H，s)；3.62(3H，s).
实施例7：1-(1，1’-二甲基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮的制备
按照一般方法F由在DME(3mL)和水(0.75mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮(0.100g；0.250mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.078g；0.375mmol)、氟化钾(0.058g；0.998mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.029g；0.025mmol)制备1-(1，1’-二甲基-1H，1’H-[4，4’-二吡唑]-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(2％至20％)进行纯化，得到0.074g(74％)作为米黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：402(M+H).ESI/APCI(-)：400(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(2H，s)；7.75(1H，s)；7.51(2H，m)；7.17-7.36(3H，m)；6.93(1H，t)；6.40(2H，m)；6.30(2H，s)；6.13(1H，d)；4.01(3H，s)；3.82(3H，s)；3.62(3H，s).
实施例8：2-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(0.5mL)中的4-氟苯甲醛(0.126g；1.015mmol)和间茴香胺(0.109mL；0.974mmol)的混合物在60℃加热18小时制备N-(4-氟亚苄基)-3-甲氧基苯胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(0.5mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001461
氯化物(0.116g；0.430mmol)和三乙胺(0.080mL；0.574mmol)的混合物、1-甲基4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(0.160g；0.859mmol)和N-(4-氟亚苄基)-3-甲氧基苯胺(0.974mmol)的乙醇(1.5mL)溶液在60℃下加热18小时制备2-(4-氟苯基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至40％)进行纯化，得到0.174g(48％)作为黄色油状物的期望化合物。ESI/APCI(+)：416(M+H).
实施例9：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(1.5mL)中的对甲苯甲醛(2.57mmol；0.279mL)和间茴香胺(0.277mL；2.48mmol)的混合物在60℃加热6小时制备3-甲氧基-N-甲溶液(4-甲基亚苄基)苯胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(1.5mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001471
氯化物(0.330g；1.22mmol)和三乙胺(0.250mL；1.79mmol)的混合物、4-溴1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.455g，2.41mmol)和3-甲氧基-N-(4-甲基亚苄基)苯胺(2.48mmol)的乙醇(3mL)溶液在60℃下加热18小时制备1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至50％)进行纯化，得到0.612g(61％)缓慢固化的作为黄色蜡状物的期望化合物。ESI/APCI(+)：414，416(M+H).
步骤3：按照一般方法F由在二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮(0.120g；0.290)、嘧啶-5-基硼酸(0.056g；0.452mmol)、氟化钾(0.072g；1.239mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.035g；0.030mmol)制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用庚烷中的梯度乙酸乙酯(50％至100％)进行纯化，随后在C18-反相柱上使用在水中的梯度乙腈(10％至60％)通过固相萃取进行纯化，得到0.090g(75％)作为黄色泡沫的期望化合物。ESI/APCI(+)：414(M+H).
实施例10：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
按照一般方法F由在二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮(0.123g；0.297mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.057g；0.464mmol)、氟化钾(0.076g；1.308mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.032g；0.028mmol)制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(50％至100％)纯化残余物。在C18-反相柱上使用在水中的梯度乙腈(10％至60％)通过固相萃取进一步纯化，随后通过制备型HPLC(XBrigde柱；方法1)纯化，得到0.045g(37％)作为黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：413(M+H).|
实施例11：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(0.5mL)中的5-甲氧基吡嗪-2-甲醛(0.139g；1.006mmol)和间茴香胺(0.110mL；0.983mmol)的混合物在60℃加热18小时制备3-甲氧基N-((5-甲氧基吡嗪-2-基)亚甲基)苯胺的乙醇溶液。
步骤2：根据一般方法D由在乙醇(0.5mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001481
氯化物(0.116g；0.430mmol)和三乙胺(0.080mL；0.574mmol)的混合物、1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(0.162g；0.870mmol)和3-甲氧基-N-((5-甲氧基吡嗪-2-基)亚甲基)苯胺(0.983mmol)的乙醇(1.5mL)溶液在60℃加热18小时制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至60％)纯化残余物。在C18-反相柱上使用在水中的梯度乙腈(10％至55％)通过固相萃取进一步纯化，随后通过制备型HPLC(XBrigde柱；方法1)纯化，得到0.118g(32％)作为黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：430(M+H).
实施例12：2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(1mL)中的6-甲氧基烟醛(0.126g；0.919mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(0.114g；0.918mmol)的混合物在60℃下加热6小时制备5-甲氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)吡啶-3-胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(1.5mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001482
氯化物(0.126g；0.460mmol)和三乙胺(0.064mL；0.462mmol)的混合物、1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(0.171g；0.918mmol)和5-甲氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)吡啶-3-胺(0.918mmol)的乙醇(1mL)溶液在70℃下加热18小时制备2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((5-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(30％至100％)纯化残余物。在硅胶上通过快速色谱法使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(0％至7％)进行进一步纯化，得到0.030g(8％)作为米黄色固体的化合物。ESI/APCI(+)：430(M+H).ESI/APCI(-)：428(M-H).
实施例13：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(0.5mL)中的吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲醛(0.073g；0.499mmol)和间茴香胺(0.056mL；0.501mmol)的混合物在60℃下加热6小时制备3-甲氧基-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲基)苯胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(1.5mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001491
氯化物(0.135g；0.500mmol)和三乙胺(0.070mL；0.505mmol)的混合物、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.189g，1.000mmol)和3-甲氧基-N-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲基的)苯胺(0.999mmol)的乙醇(1mL)溶液在70℃下加热18小时制备1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(15％至70％)进行纯化，得到0.277g(63％)作为米黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：440，442(M+H).|
步骤3：按照一般方法F由在DME(3mL)和水(0.75mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(0.100g；0.227mmol)、苯硼酸(0.041g；0.341mmol)、氟化钾(0.053g；0.908mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.026g；0.023mmol)制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(15％至70％)进行纯化，得到0.074g(76％)作为米黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：438(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(1H，d)；8.06(1H，s)；7.64(1H，d)；7.46(2H，m)；7.23-7.40(3H，m)；7.18(1H，t)；6.96(1H，t)；6.78(1H，t)；6.62(2H，m)；6.38(2H，m)；6.30(1H，d)；6.15(1H，d)；4.01(3H，s)；3.63(3H，s).
实施例14：4-(3-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈的制备
按照从一般方法G由在DME(3mL)和水(0.75mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酮(0.080g；0.182mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.040g；0.273mmol)、氟化钾(0.042g；0.727mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.021g；0.018mmol)制备4-(3-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)乙酰基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄腈。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(15％至70％)进行纯化，得到0.057g(68％)作为米黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：463(M/+H).ESI/APCI(-)：461(M-H).1H NMR(DMSO-d6)68.61(1H，d)；8.22(1H，s)；7.83(2H，m)；7.57-7.74(3H，m)；7.12-7.25(1H，m)；6.96(1H，t)；6.85(1H，t)；6.55-6.70(2H，m)；6.37(3H，m)；6.16(1H，d)；4.01(3H，s)；3.63(3H，s).
实施例15：2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(2mL)中的对甲苯甲醛(0.118mL；1.000mmol)和3，5-二甲氧基苯胺(0.153g；0.999mmol)的混合物在60℃下加热6.5小时制备3，5-二甲氧基-N-(4-甲基亚苄基)苯胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(0.735mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001501
氯化物(0.135g；0.500mmol)和三乙胺(0.069mL；0.498mmol)的混合物、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.205g，1.085mmol)和3，5-二甲氧基-N-(4-甲基亚苄基)苯胺(0.999mmol)在乙醇(2mL)和二氯甲烷(1mL)中的溶液在70℃下加热25小时制备1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至100％)进行纯化，得到0.063g(15％)作为黄色泡沫的期望化合物。ESI/APCI(+)：444，446(M+H).
步骤3：根据一般方法F由在二氧六环(2.3mL)和水(0.6mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮(0.063g；0.142mmol)、苯硼酸(0.066g；0.213mmol)、氟化钾(0.030g；0.516mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.016g；0.014mmol)来制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至60％)进行纯化，得到0.028g(45％)为米色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：442(M+H)；464(M+Na).ESI/APCI(-)：440(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(1H，s)；7.2-7.4(7H，m)；7.12(2H，m)；6.30(2H，m)；5.91(2H，s)；5.72(1H，s)；4.02(3H，s)；3.60(3H，s)；1.99(3H，s).
实施例16：1-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法C由在乙醇(6mL)中的6-甲氧基吡啶-3-甲醛(0.411g；2.98mmol)和间茴香胺(0.336mL；3.00mmol)的混合物在60℃下加热6.5小时制备3-甲氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)苯胺的乙醇溶液。
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(2.2mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001511
氯化物(0.405g；1.50mmol)和三乙胺(0.207mL；1.49mmol)的混合物、4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(0.615g，3.25mmol)和3-甲氧基-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)苯胺(2.98mmol)的乙醇(6mL)溶液在70℃下加热22小时来制备1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(40％至100％)进行纯化，得到0.776g(60％)作为黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：431，433(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.28(1H，s)；8.14(1H，s)；7.75(1H，d)；6.94(1H，t)；6.80(1H，d)；6.47(1H，d)；6.27(2H，s)；6.1-6.25(2H，m)；3.99(3H，s)；3.80(3H，s)；3.62(3H，s).
步骤3：按照一般方法F由在二氧六环(4.5mL)和水(1.1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.120g；0.278mmol)、苯并噻唑-5-硼酸频哪醇酯(0.109g；0.417mmol)、氟化钾(0.058g；0.998mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.032g；0.028mmol)来制备1-(4-(苯并[d]噻唑-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至80％)进行纯化，随后通过制备型TLC使用在庚烷中的乙酸乙酯(70％)作为洗脱剂进行纯化，得到0.042g(31％)作为黄色泡沫的期望化合物。
ESI/APCI(+)：486(M+H)；508(M+Na).ESI/APCI(-)：484(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(1H，s)；8.33(1H，s)；8.21(1H，s)；8.14(2H，m)；7.79(1H，d)；7.50(1H，d)；6.95(1H，t)；6.80(1H，d)；6.33(2H，m)；6.30(2H，s)；6.17(1H，d)；4.06(3H，s)；3.80(3H，s)；3.63(3H，s).
实施例17：1-(4-(2，3-苯并二氢呋喃-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮的制备
按照一般方法F由在二氧六环(4.5mL)和水(1.1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.120g；0.278mmol)、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸(0.068g；0.415mmol)、氟化钾(0.058g；0.998mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.032g；0.028mmol)来制备1-(4-(2，3-苯并二氢呋喃-5-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮。在硅胶上天通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(30％至70％)进行纯化，随后在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(30％至70％)进行第二次纯化，得到0.034g(26％)作为白色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：471(M+H)；493(M+Na).ESI/APCI(-)：469(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，s)；7.97(1H，s)；7.76(1H，d)；7.29(1H，s)；7.12(1H，d)；6.94(1H，t)；6.75(2H，m)；6.43(1H，m)；6.29(3H，m)；6.14(1H，d)；4.52(2H，t)；4.01(3H，s)；3.79(3H，s)；3.62(3H，s)；3.15(2H，t).
实施例18：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-甲基-4-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙酮的制备
按照一般方法F由在二氧六环(4.5mL)和水(1.1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮(0.120g；0.278mmol)、噻吩-2-硼酸(0.053g；0.414mmol)、氟化钾(0.058g；0.998mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.032g；0.028mmol)来制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(1-甲基-4-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至60％)进行纯化，随后从乙酸乙酯和庚烷中进行结晶，得到0.015g(12％)作为黄色固体的期望化合物。
ESI/APCI(+)：435(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.29(1H，s)；8.25(1H，s)；7.78(1H，d)；7.49(2H，m)；7.05(1H，t)；6.95(1H，t)；6.76(2H，d)；6.50(1H，d)；6.30(3H，m)；6.15(1H，d)；4.02(3H，s)；3.79(3H，s)；3.62(3H，s).
实施例19：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮的制备
按照一般方法G由在二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮(0.120g；0.300mmol)、2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.104g；0.475mmol)、氟化钾(0.070g；1.205mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.044g；0.038mmol)制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(50％至100％)进行纯化，随后通过制备型HPLC(XBridge柱；方法1)进行纯化，得到0.071g(57％)作为黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：413(M+H).
实施例20：1-(4-(3，5-二甲基异唑异
Figure BDA0000831401990001531
唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
按照一般方法F由在二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合物中的1-(4-溴-1-甲基-1H(吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮(0.120g；0.290mmol)、(3，5-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.062g；0.440mmol)、氟化钾(0.070g；1.205mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.035g；0.030mmol)制备1-(4-(3，5-二甲基异唑-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(50％至100％)纯化残余物。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至50％)进行进一步纯化，随后通过制备型HPLC(XBridge柱；方法1)进行纯化，得到0.045g(36％)作为黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：431(M+H).|
实施例21：对2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮进行对映体分离，得到(-)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮和(+)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮
将2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基乙酮分离成其对映体并通过制备型HPLC(CHIRALPAK柱；方法3)进行纯化。在这些条件下，获得了两种对映体：
-快速洗脱的对映体：tr＝8.6分钟；ee＞95％
-缓慢洗脱的对映体：tr＝14.2分钟；ee＞95％。
实施例22：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法F由在DME(16mL)和水(4mL)的混合物中的4-溴-1H-吡唑-3-甲醛(0.200g；1.14mmol)、苯硼酸(0.209g；1.71mmol)、氟化钾(0.266g；4.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.132g；0.114mmol)制备4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5％至50％)进行纯化，得到0.078g(40％)作为白色固体的期望化合物。ESI/APCI(-)：171(M-H).
步骤2：按照一般方法D由在乙醇(1mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001541
氯化物(0.110g；0.407mmol)和三乙胺(0.057mL；0.407mmol)的混合物、4-苯基-1H-吡唑-3-甲醛(0.140g，0.813mmol)和N-亚苄基-3-甲氧基苯胺(0.813mmol)的乙醇(1mL)溶液在70℃下加热18小时来制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-吡唑-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5％至50％)纯化残余物。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2％至40％)进行进一步纯化，随后通过制备型HPLC(的XBridge柱；方法2)进行纯化，得到0.012g(4％)作为米黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(-)：171(M-H).
实施例23：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮的制备
步骤1：向4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.500g；2.32mmol)的乙腈(15mL)溶液中添加二叔丁基二碳酸酯(0.610g；2.79mmol)和DMAP(0.026g；0.213mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在减压下浓缩。使残余物在二氯甲烷与饱和氯化铵溶液之间分配。分离各相。用1M碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的乙酸乙酯(30％)作为洗脱剂纯化残余物，得到0.643g(88％)作为白色固体的1-叔丁基3-乙基4-苯基-1H-吡咯-1，3-二羧酸酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.82(1H，s)；7.45-7.33(6H，m)；4.16(2H，q)；1.59(9H，s)；1.19(3H，t).
步骤2：向在-78℃冷却的1-叔丁基3-乙基4-苯基-1H-吡咯-1，3-二羧酸(0.643g；2.04mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加1M DIBALH的己烷(4.50mL；4.50mmol)溶液。将反应混合物温热至0℃并继续搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并添加1N的罗谢尔盐溶液(Rochelle salt solution)。在室温下搅拌30分钟后，分离各相。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩以得到0.505g(91％)作为淡粉色油状物的3-(羟甲基)-4-苯基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。粗制产物无需进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：在50℃下将在DMSO(8mL)中3-(羟甲基)-4-苯基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.505g；1.85mmol)和二氧化锰(1.650g；19.0mmol)的混合物搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温并继续搅拌60小时。将溶液通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯稀释滤液并用水洗涤。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至20％)进行纯化，得到0.149g(30％)作为白色固体的3-甲酰基-4-苯基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.88(1H，s)；8.20(1H，d)；7.58(2H，d)；7.53(1H，d)；7.41-7.32(3H，m)；1.61(9H，s).
步骤4：按照一般方法E由在乙醇(1mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑
Figure BDA0000831401990001551
氯化物(0.070g；0.259mmol)和三乙胺(0.060mL；0.430mmol)的混合物、在乙醇(1.5mL)中的3-甲酰基-4-苯基-1H-吡咯-4-羧酸叔丁酯(0.149g；0.549mmol)和N-亚苄基-3-甲氧基苯胺(0.601mmol)制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基-1-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至50％)进行纯化，随后用制备型HPLC(XBridge柱，方法1)进行纯化，得到0.010g(5％)的期望化合物。ESI/APCI(+)：383(M+H).ESI/APCI(-)：381(M-H).
实施例24：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基-1-(4-苯基噻分-3-基)乙酮的制备
步骤1：按照一般方法D由乙醇(0.735mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001561
氯化物(0.135g；0.500mmol)和三乙胺(0.069mL；0.498mmol)的混合物、4-溴噻吩-3-甲醛(0.229g，1.199mmol)和N-亚苄基-3-甲氧基苯胺(0.996mmol)的乙醇(0.735mL)溶液在70℃下加热64小时制备1-(4-溴噻吩-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至100％)纯化残余物。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10％至50％)进行进一步纯化，随后从乙酸乙酯和庚烷中结晶以得到0.014g(15％)作为黄色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：402，404(M+H).
步骤2：按照一般方法F由在二氧六环(2.3mL)和水(0.6mL)的混合物中的1-(4-溴噻吩-3-基)-2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙酮(0.058g；0.144mmol)、苯硼酸(0.026g；0.213mmol)、氟化钾(0.033g；0.568mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.017g；0.015mmol)来制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-苯基-1-(4-苯基噻唑-3-基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10％至30％)进行纯化，随后通过制备型HPLC(XBridge柱；方法1)进行纯化，得到0.028g(49％)作为白色泡沫的期望化合物。
ESI/APCI(+)：400(M+H)；422(M+Na).ESI/APCI(-)：398(M-H).1HNMR(DMSO-d6)δ8.98(1H，d)；7.49(3H，m)；7.35(2H，m)；7.26(4H，m)；6.91(3H，m)；6.33(3H，m)；6.18(1H，d)；6.11(1H，d)；3.62(3H，s).
实施方案25：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基乙酮的制备
按照一般方法D由在乙醇(0.5mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001562
氯化物(0.091g；0.337mmol)和三乙胺(0.070mL；0.502mmol)的混合物、1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(0.122g；0.655mmol)和N-亚苄基-3-甲氧基苯胺(0.757mmol)的乙醇(1.5mL)溶液在60℃下加热16小时制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至50％)进行纯化，随后通过制备型HPLC(XBridge柱；方法20％酸)进行纯化，得到0.053g(20％)作为白色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：398(M+H).ESI/APCI(-)：396(M-H).
实施例26：2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(2-苯基哌啶-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
步骤1：向对甲苯基乙酸乙酯(2.97mL；16.8mmol)的四氯化碳(17mL)溶液中分批添加NBS(3.30g；18.5mmol)。在添加几滴48％氢溴酸溶液后，将反应混合物回流4小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。用四氯化碳洗涤固体并在减压下浓缩滤液。将残余物溶于乙腈(42mL)中。在添加3，5-二甲氧基苯胺(6.50g；42.4mmol)后，将反应混合物回流过夜并在减压下浓缩。使残余物在乙酸乙酯与1N的盐酸溶液之间分配。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至90％)纯化残余物以得到0.737g(13％)作为白色固体的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸乙酯。
ESI/APCI(+)：330(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ7.38(2H，m)；7.18(2H，m)；6.27(1H，d)；5.89(2H，s)；5.77(1H，s)；5.12(1H，d)；4.10(2H，m)；3.63(6H，s)；2.29(3H，s)；1.13(3H，t).
步骤2：向在甲醇(9mL)、THF(9mL)和水(9mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸乙酯(0.721g；2.19mmol)的混合物中添加剂氢氧化锂(0.280g；11.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。在减压下除去有机溶剂。用3M盐酸溶液将残余物酸化并用乙酸乙酯萃取。使有机相经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩以定量地得到0.663g作为米黄色固体的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸。
ESI/APCI(+)：302(M+H).ESI/APCI(-)：300(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ12.8(1H，brs)；7.36(2H，m)；7.15(2H，m)；6.20(1H，brs)；5.86(2H，s)；5.73(1H，s)；4.99(1H，s)；3.60(6H，s)；2.28(3H，s).
步骤3：按照一般方法A由在二氯甲烷(3mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸(0.070g；0.232mmol)、2-苯基哌啶(0.040g；0.248mmol)、三乙胺(0.150mL；1.082mmol)和HATU(0.090g；0.237mmol)制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(2-苯基哌啶-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至20％)进行纯化，得到0.040g(39％)作为白色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：445(M+H).
实施例27：2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
根据一般方法A由在二氯甲烷(2.9mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸(0.080g；0.265mmol)、2-苯基吡咯烷(0.041g；0.278mmol)、三乙胺(0.220mL；1.587mmol)和HATU(0.101g；0.265mmol)制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至60％)进行纯化，得到0.070g(61％)作为白色泡沫的期望化合物。ESI/APCI(+)：431(M+H)；453(M+Na).|
实施例28：2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-苯基乙酮的制备
按照一般方法D由乙醇(0.735mL)中的3-苄基-5-(2-羟基乙基)-4-甲基噻唑-3-
Figure BDA0000831401990001581
氯化物(0.135g；0.500mmol)和三乙胺(0.069mL；0.498mmol)的混合物、2-甲基-4-苯基-1，3-噻唑-5-甲醛(0.244g；1.200mmol)和N-亚苄基-3-甲氧基苯胺(0.996mmol)的乙醇(2mL)溶液在70℃下加热16小时制备2-((3-甲氧基苯基)氨基)-1-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-2-苯基乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至50％)进行纯化，随后通过从乙酸乙酯和庚烷中结晶进行纯化，得到0.013g(3％)作为白色粉末的期望化合物。
ESI/APCI(+)：415(M+H).ESI/APCI(-)：413(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ7.48(2H，m)；7.43(3H，m)；7.31(5H，m)；6.92(1H，t)；6.60(1H，d)；6.16(3H，m)；5.58(1H，d)；3.61(3H，s)；2.70(3H，s).
实施例29：2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
按照一般方法A由二氯甲烷(2mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸(0.080g；0.265mmol)、1-甲基-3-苯基哌嗪(0.040g；0.227mmol)、三乙胺(0.150mL；1.082mmol)和HATU(0.101g；0.265mmol)制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(4-甲基-2-苯基哌嗪-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至20％)进行纯化，随后用制备型HPLC(XBridge柱，方法1)进行纯化，得到0.019g(18％)期望化合物的甲酸盐形式。ESI/APCI(+)：460(M+H).
实施例30：2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮的制备
按照一般方法A由二氯甲烷(2.9mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸(0.080g；0.265mmol)、2-苯基氮杂环庚烷(0.049g；0.280mmol)、三乙胺(0.220mL；1.587mmol)和HATU(0.101g；0.265mmol)制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10％至30％)进行纯化，得到0.060g(49％)作为白色泡沫的期望化合物。ESI/APCI(+)：459(M+H).
实施例31：1-(5-溴-1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙烷-1-酮的制备
步骤1：向在0℃冷却的氢化钠(0.049g；1.225mmol)在DMF(1.1mL)中的混悬液中逐滴添加4-苯基吡咯-3-羧酸乙酯(0.210g；0.976mmol)的DMF(2mL)溶液。在室温下1小时后，添加碘甲烷(0.072mL；1.157mmol)的DMF(1.9mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10％至40％)进行纯化以得到0.175g(78％)作为黄色油状物的1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯。
ESI/APCI(+)：230(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(1H，s)；7.41(2H，m)；7.30(2H，m)；7.21(1H，t)；6.91(1H，s)；4.09(2H，q)；3.67(3H，s)；1.19(3H，t).
步骤2：向在-40℃冷却的1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.170g；0.741mmol)的THF(2.5mL)溶液中添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.187g；1.917mmol)和2M异丙基氯化镁的THF(2mL；4.0mmol)溶液。在5小时内将反应混合物温热至0℃。通过添加饱和的氯化铵溶液将该反应淬灭。用乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各相。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(30％至85％)纯化残余物以得到0.148g(82％)作为白色油状物的N-甲氧基-N，1-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺。
ESI/APCI(+)：245(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(4H，m)；7.15(2H，m)；6.95(1H，s)；3.66(3H，s)；3.53(3H，s)；3.09(3H，s).
步骤3：向在-70℃冷却的N-甲氧基-N，1-二甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺(0.138g；0.565mmol)的THF(4mL)溶液中添加1M苄基氯化镁的THF溶液(1.7mL；1.7mmol)。将反应混合物在-70℃下搅拌3小时。再添加1M苄基氯化镁的THF(1.7mL；1.7mmol)溶液。在-70℃下3小时后，将在THF(1.7mL；1.7mmol)中的1M苄基氯化镁和反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。通过添加饱和的氯化铵溶液将反应淬灭。用乙酸乙酯稀释反应混合物。分离各相。用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至60％)纯化残余物以得到0.095g(61％)作为白色油状物的1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-苯基乙烷-1-酮。
ESI/APCI(+)：276(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ7.89(1H，d)；7.1-7.3(10H，m)；6.92(1H，d)；3.99(2H，s)；3.70(3H，s).
步骤4：向在0℃下冷却的1-(1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-苯基乙烷-1-酮(0.090g；0.327mmol)的THF(4mL)溶液中添加三溴化苯基三甲基铵(0.176g0.468mmol)的THF(4.9mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时并在室温下搅拌3小时。添加三溴化苯基三甲基铵(0.050g；0.133mmol)的THF(1.4mL)溶液，并继续搅拌3.5小时。添加3，5-二甲氧基苯胺(0.507g；3.310mmol)并将反应混合物在室温下搅拌64小时，并回流6.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。使残余物在乙酸乙酯和1N的盐酸溶液之间分配。用水和盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20％至60％)进行纯化，随后通过从乙酸乙酯和庚烷进行结晶，得到0.021g(13％)作为米黄色粉末的1-(5-溴-1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)-2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-苯基乙烷-1-酮。
ESI/APCI(+)：505，507(M+H).ESI/APCI(-)：503，505(M-H).1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(1H，s)；7.51(2H，m)；7.2-7.4(6H，m)；7.11(2H，m)；6.22(1H，m)；5.94(2H，s)；5.83(1H，m)；5.72(1H，s)；3.72(3H，s)；3.62(6H，s).
实施例32：2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(3-苯基吗啉代)-2-(对甲苯基)乙-1-酮的制备
按照一般方法A由二氯甲烷(2mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸(0.061g；0.202mmol)、3-苯基吗啉(0.040g；0.245mmol)、三乙胺(0.115mL；0.825mmol)和HATU(0.087g；0.229mmol)制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(3-苯基吗啉代)-2-(对甲苯基)乙酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0％至30％)进行纯化，得到0.029g(24％)作为白色固体的期望化合物。ESI/APCI(+)：447(M+H).
实施例33：2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(3-苯基硫代吗啉代)-2-(对甲苯基)乙-1-酮的制备
按照一般方法A由二氯甲烷(2.9mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸(0.080g；0.265mmol)、3-苯基硫代吗啉(0.050g；0.279mmol)、三乙胺(0.220mL；1.587mmol)和HATU(0.101g；0.265mmol)制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(3-苯基硫代吗啉代)-2-(对甲苯基)乙烷-1-酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10％至40％)进行纯化，得到0.011g(9％)作为白色固体的极性较小的立体异构体以及0.047g(39％)作为白色泡沫的极性较大的立体异构体。ESI/APCI(+)：463(M+H).
实施例34：制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(1，1-二氧-3-苯基硫代吗啉代)-2-(对甲苯基)乙烷-1-酮
按照一般方法A由二氯甲烷(2.9mL)中的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-2-(对甲苯基)乙酸(0.080g；0.265mmol)、3-苯基1λ6，4-硫代吗啉-1，1-二酮(0.058g；0.275mmol)、三乙胺(0.220mL；1.587mmol)和HATU(0.101g；0.265mmol)制备2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(1，1-二氧-3-苯基硫代吗啉代)-2-(对甲苯基)乙烷-1-酮。在硅胶上通过快速色谱法使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(30％至70％)进行纯化，得到0.067g(51％)作为白色泡沫的2-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)-1-(1，1-二氧化-3-苯基硫代吗啉代)-2-(对甲苯基)乙烷-1-酮。ESI/APCI(+)：495(M+H).ESI/APCI(-)：493(M-H).
不受限制地，可通过使用如本文中所述的类似方案制备的本发明化合物的一些更多的实施例示于表1中。
B部分
实施例35：本发明化合物的抗病毒活性
对于登革病毒：Vero-B或Vero-M细胞(5×104)接种在96孔板中。一天后，将培养基替换成含有2×系列稀释的化合物(浓度范围：50μg/mL至0.004μg/mL)和100μL登革病毒接种物(DENV)的100μL测定介质。在2小时孵育期后，用测定介质清洗细胞单层3次以除去残余的未吸附的病毒，并将培养物在抑制剂存在下继续孵育4天(DENV-2NGC)、5天(DENV-4毒株H241)或者7天(DENV-1 Djibouti毒株D1/H/IMTSSA/98/606和DENV-3毒株H87原型)。收集上清液并通过实时定量RT-PCR确定病毒RNA载量。使用对数插值法(logarithmicinterpolation)确定50％有效浓度(EC50)，其定义为使病毒RNA复制被抑制50％所需的化合物浓度。
还使用上述方案在腺癌性人肺泡基底上皮细胞(A549细胞)中测试了化合物对于DENV-2 NGC的抗病毒活性，不同之处在于每孔接种较少细胞/孔(2×104个细胞/孔)。
对于黄热病毒：将Vero-B细胞(5×104)接种在96孔板中。一天后，将培养基替换成含有2×系列稀释的化合物(浓度范围：50μg/mL至0.004μg/mL)和100μL黄热病毒接种物(YFV-17D)的100μL测定介质。在2小时孵育期后，用测定介质洗涤细胞单层3次以除去残余的未吸附的病毒，并将培养物在化合物(抑制剂)存在下继续孵育4天。收集上清液并通过实时定量RT-PCR确定病毒RNA载量。使用对数插值法确定50％有效浓度(EC50)，其定义为使病毒RNA复制被抑制50％所需的化合物浓度。
定量逆转录酶-PCR(RT-qPCR)
根据制造商的描述利用NucleoSpin 96病毒试剂盒(Macherey-Nagel，Düren，Germany)从100μL(或在一些情况下为150μL)上清液中分离RNA。使用Primer Express软件(2.0版；Applied Biosystems，Lennik，Belgium)从每种黄病毒的非结构性基因3(NS3)或NS5中选择TaqMan引物(DENV-For，DENV-Rev，YFV-For，YFV-Rev；表2)和TaqMan探针(DENV-探针和YFV-探针；表2)的序列。利用6-羧基荧光素(FAM)在5，端对TaqMan探针进行荧光标记作为报告染料，利用小沟结合剂(minor groove binder，MGB)在3’端标记作为淬灭剂(表2)。以25μL总体积进行一步定量RT-PCR，其含有13.9375μL H2O、6.25μL主体混合物(Eurogentec，Seraing，Belgium)、0.375μL正向引物、0.375μL反向引物、1μL探针、0.0625μL逆转录酶(Eurogentec)和3μL样品。使用ABI 7500 Fast实时PCR系统(AppliedBiosystems，Branchburg，New Jersey，USA)利用以下条件进行RT-PCR：48℃30分钟和95℃10分钟，接着40个95℃15秒的循环，以及60℃1分钟。使用ABI PRISM 7500 SDS软件(版本1.3.1；Applied Biosystems)分析数据。为了绝对量化，使用已知浓度的模板制备物的10倍稀释产生标准曲线。
表2：用于实时定量RT-PCR的引物和探针
Figure BDA0000831401990001631
a报告染料(FAM)和淬灭剂(MGB/TAMRA)元件以黑体和斜体显示。
b基因组中引物和探针的核苷酸序列和位置通过DENV 2 NGC(GenBank登录号M29095；Irie等，1989)、登革病毒血清型1Djibouti毒株D1/H/IMTSSA/98/606(Genbank登录号AF298808)、登革病毒血清型3毒株H87原型(c93130)、登革病毒血清型4毒株H241(无可得序列)和YFV-17D(GenBank登录号X03700；Rice等，1985)的核苷酸序列推断。
细胞毒性测定
在未感染的静态Vero-B或Vero-M细胞中评价化合物潜在的细胞毒性作用。将细胞在2倍系列稀释的化合物(50μg/mL至0.004μg/mL)的存在下以5×104个细胞/孔接种在96孔板中并孵育4至7天。弃去培养基并向每个孔中添加100μL PBS中的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑
Figure BDA0000831401990001632
/吩嗪甲基硫酸酯(MTS/PMS；Promega，Leiden，The Netherlands)。在37℃的2小时孵育期后，在498nm测定光密度。使用下式计算细胞毒性活性：％细胞生存＝100×(OD化合物/ODCC)，其中OD化合物和ODCC分别对应于用化合物处理的未感染的细胞培养物和未感染、未处理的细胞培养物在498 nm的光密度。使用线性插值法(linear interpolation)计算50％细胞毒性浓度(即，使总细胞数降低50％的浓度；CC50)。
使用类似方案评估在A549细胞中的细胞毒性，不同之处在于以2×104个细胞/孔接种细胞。
表3示出了本发明一些实施例化合物的对抗Vero-B细胞中DENV-2的活性和细胞毒性。
表3
代号 EC<sub>50</sub>(μM) CC<sub>50</sub>(μM) SI 代号 EC<sub>50</sub>(μM) CC<sub>50</sub>(μM) SI
CPD-001 0.323 ＞125 ＞390 CPD-016 1.874 ＞103 ＞55
CPD-002 0.095 ＞120 ＞1273 CPD-017 1.636 ＞106 ＞65
CPD-003 1.665 ＞125 ＞75 CPD-018 1.266 ＞115 ＞91
CPD-004 1.553 ＞120 ＞77 CPD-019 39.881 80 2
CPD-005 0.383 ＞120 ＞314 CPD-020 13.171 ＞116 ＞9
CPD-006 0.517 ＞120 ＞233 CPD-023 0.443 ＞130 ＞294
CPD-007 15.543 ＞125 ＞8 CPD-024 0.207 25 121
CPD-008 0.096 ＞120 ＞1248 CPD-027 1.215 ＞112 ＞93
CPD-009 3.289 ＞120 ＞37 CPD-028 0.221 ＞116 ＞526
CPD-010 2.109 ＞121 ＞57 CPD-238 2.817 ＞99 ＞35
CPD-011 0.745 ＞116 ＞156 CPD-242 1.156 ＞109 ＞94
CPD-012 71.251 ＞118 ＞2 CPD-311 0.047 ＞99 ＞2092
CPD-013 0.343 ＞114 ＞333 CPD-312 5.646 ＞112 ＞20
CPD-014 2.292 ＞108 ＞47 CPD-313 0.951 ＞108 ＞114
CPD-015 0.016 ＞113 ＞7257 CPD-314 4.468 ＞101 ＞23
表4示出了本发明一些实施例化合物对抗Vero-B细胞中DENV-1的活性和细胞毒性。
表4
代号 EC<sub>50</sub>(μM) CC<sub>50</sub>(μM) SI 代号 EC<sub>50</sub>(μM) CC<sub>50</sub>(μM) SI
CPD-001 2.642 ＞126 ＞48 CPD-023 0.939 31 33
CPD-002 2.094 ＞120 ＞57 CPD-024 1.526 30 20
CPD-003 7.012 104 15 CPD-025 3.630 ＞125 ＞34
CPD-004 9.777 ＞120 ＞12 CPD-026 2.390 ＞126 ＞53
CPD-008 2.639 ＞120 ＞46 CPD-027 2.085 ＞112 ＞54
CPD-013 2.240 ＞114 ＞51 CPD-028 17.188 70 4
CPD-015 0.132 ＞113 ＞859 CPD-311 0.016 ＞99 ＞6530
表5示出了本发明一些实施例化合物的对抗Vero-B细胞中DENV-3的活性和细胞毒性。
表5
Figure BDA0000831401990001651
表6示出了本发明一些实施例化合物的对抗Vero-M细胞中的DENV-4的活性和细胞毒性。
表6
Figure BDA0000831401990001652
实施例36：本发明化合物对抗登革感染的体内活性
可以使用在Schul W，Liu W，Xu HY，Flamand M，Vasudevan SG.J.InfectDis.2007；95(5)：665-74)(通过引用并入本文)中描述的小鼠中的登革病毒血症模型检验化合物的体内效力。在该模型中，在第0天向AG129小鼠(缺少α/β干扰素和γ干扰素受体)腹膜内接种2×106个噬斑形成单位(plaque-forming unit，PFU)的DENV-2(毒株TSV01)。立即通过IP、IV或SC注射或通过经口施用在一个或更多个所选剂量用受试化合物和作为对照的载剂处理受感染小鼠(每组6或8只动物)连续3天。在第4天，采集血样并使用噬斑测定确定病毒滴度。
建立在Tan等(PLoSNegl Trop Dis 2010；4(4)and Ann Acad Med Singapore2011；40：523-32)(通过引用并入本文)中描述的AG129小鼠(缺少α/β干扰素和γ干扰素受体)中的登革死亡模型以检验本发明的化合物的体内效力。将7-9周龄的雌性AG129小鼠(B&K Universal，UK)随机分成3个测试组(每个组n＝4或5)：1个仅接受载剂的感染组和2个用本发明的受试化合物(60mg/kg/天，sc，每天2次，溶解在盐水(0.9％)中的10％DMSO、5％Solutol中)或参考化合物(例如，西戈斯韦(100mg/kg/天；ip，每天2次，溶解在0.9％NaCl中)处理的感染组。在第0天对小鼠皮下接种1×107个噬斑形成单位(PFU)的小鼠不适应的(non-mouse-adapted)DENV-2毒株D2Y98P，这是一种在AG129小鼠中高度感染的毒株，其导致严重疾病并最终在2周内死亡。随后利用载剂、参考化合物(例如，西戈斯韦)或本发明的化合物连续处理感染的小鼠BID连续多天(例如，连续17天)。一旦小鼠具有病毒诱发的麻痹的迹象和/或失去＞＝30％的体重，立即对其实施安乐死。
Figure IDA0000831402060000011
Figure IDA0000831402060000021
Figure IDA0000831402060000031

Claims (12)

1.式(A)化合物及其立体异构体或互变异构体、或可药用盐，
Figure FDA0002703967730000011
其中，
-环C是选自以下的单环：
Figure FDA0002703967730000012
其中波浪线
Figure FDA0002703967730000013
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure FDA0002703967730000014
表示与主式(A)的环A连接的点；
-环A选自：
Figure FDA0002703967730000021
其中波浪线
Figure FDA0002703967730000022
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、杂烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环B选自：
Figure FDA0002703967730000023
其中波浪线
Figure FDA0002703967730000024
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代；
-R1选自未经取代或被一个或更多个Z1b所取代的苯基和吡啶基；
-R9选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-R2选自氢和C1-6烷基；
-R12、R14和R16各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C3-7环烷基；
-每个R13、R15和R17独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基和杂C1-6烷基；
-R33独立地选自氢和C1-6烷基；
-每个Z1a和Z1b独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、芳基和杂环；
其中所述C1-6烷基、芳基或杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；前提是所述化合物不是：
2-苯胺基-2-(4-叔丁基苯基)-1-(2-苯基-1-哌啶基)乙酮；
2-苯胺基-1-(2-苯基-1-哌啶基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮；
2-苯胺基-2-(4-叔丁基苯基)-1-(2-苯基氮杂环庚烷-1-基)乙酮；
其中
本文中使用的术语“烷基”意指C1-C6正、仲或叔、线性、支链或直链的没有不饱和位点的烃；
本文中使用的术语“杂烷基”是指其中一个或更多个碳原子被氧、氮或硫原子所替换的烷基，前提是所述链可以不含有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；
本文中使用的术语“杂环”意指具有3至18个原子的包含至少一个N、O、S或P的饱和的、不饱和的或芳族环体系。
2.权利要求1所述的化合物，其中环C选自以下的环基团：
Figure FDA0002703967730000041
3.权利要求1至2所述的化合物用于制备药物的用途。
4.权利要求3所述的化合物在制备用于在动物或人中预防或治疗黄病毒感染的药物中的用途。
5.式(A)化合物及其立体异构体或互变异构体、或可药用盐在制备用于在动物或人中预防或治疗黄病毒感染的药物中的用途：
Figure FDA0002703967730000042
其中，
-环C是选自以下的单环：
Figure FDA0002703967730000051
其中波浪线
Figure FDA0002703967730000052
表示与主式(A)的羰基连接的点，散列线
Figure FDA0002703967730000053
表示与主式(A)的环A连接的点；
-环A选自：
Figure FDA0002703967730000054
其中波浪线
Figure FDA0002703967730000055
表示与环C的原子连接的点，并且其中所描绘的环可任选地被选自以下的一、二或三个取代基所取代：烷基、杂烷基、羟基、＝O、卤素、-SH、＝S、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、NH2、NH(烷基)或N(烷基)2；
-环B选自：
Figure FDA0002703967730000061
其中波浪线
Figure FDA0002703967730000062
表示与主式(A)的碳原子连接的点，并且其中所描绘的环可以任选地被一、二或三个Z1a所取代；
-R1选自未经取代或被一个或更多个Z1b所取代的苯基和吡啶基；
-R9选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基和＝O；
-R2选自氢和C1-6烷基；
-R12、R14和R16各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基和C3-7环烷基；
-每个R13、R15和R17独立地选自氢、C1-6烷基和C3-7环烷基；
-每个R32和R32a独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷基和杂C1-6烷基；
-R33独立地选自氢和C1-6烷基；
-每个Z1a和Z1b独立地选自：卤素、羟基、-OZ2、＝O、-S(＝O)2Z3、-S(＝O)2NZ4Z5、三氟甲基、三氟甲氧基、-NZ4Z5、-NZ4S(＝O)2Z2、-NZ4C(＝O)Z2、氰基、-C(＝O)Z3、-C(＝O)OZ2、-C(＝O)NZ4Z5、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基；
并且其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、三氟甲基、-OCF3、氰基、硝基、-C(O)OH、-NH2；
-每个Z2独立地选自C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环、芳基C1-6烷基、芳基杂C1-6烷基、杂环-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、杂环和杂环-C1-6烷基任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2；
-每个Z3独立地选自羟基、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基和杂环；
其中所述C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基或杂环任选地被一、二或三个选自以下的取代基所取代：C1-6烷基、羟基、＝O、卤素、三氟甲基、-O-C1-6烷基、-OCF3、氰基、硝基、-C(＝O)OH、-NH2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢、C1-6烷基、杂C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基和杂环；
其中
本文中使用的术语“烷基”意指C1-C6正、仲或叔、线性、支链或直链的没有不饱和位点的烃；
本文中使用的术语“杂烷基”是指其中一个或更多个碳原子被氧、氮或硫原子所替换的烷基，前提是所述链可以不合有两个相邻的O原子或两个相邻的S原子；
本文中使用的术语“杂环”意指具有3至18个原子的包含至少一个N、O、S或P的饱和的、不饱和的或芳族环体系。
6.根据权利要求5所述的用途，其中环C选自以下的环基团：
Figure FDA0002703967730000071
7.根据权利要求5至6中任一项所述的用途，其中所述黄病毒感染是登革病毒或黄热病毒感染。
8.药物组合物，其包含可药用载体和有效量的作为活性成分的根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或其可药用盐。
9.用于制备根据权利要求1至2中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
-在极反转条件下使亚胺与醛在噻唑
Figure FDA0002703967730000081
催化剂的存在下反应；或
-在卤化条件下使具有与羰基相邻之亚甲基的酮衍生物反应以得到α-卤代酮，以及
-用胺取代先前得到的α-卤代酮；或
-使杂环胺与2-卤代乙酸卤化物反应以得到α-卤代酰胺衍生物，以及
-用胺取代先前得到的α-卤代酰胺。
10.有效量的根据权利要求1至2中任一项所述的化合物或有效量的根据权利要求5至6中任一项所述的化合物或者其可药用盐在制备用于在有此需要的人中治疗或预防黄病毒感染的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述化合物与一种或更多种其他药物相组合。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的用途，其中所述黄病毒感染是登革病毒或黄热病毒感染。
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