ES2829907T3 - Inhibidores novedosos de la replicación viral - Google Patents

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Dorothée Bardiot
Gunter Carlens
Kai Dallmeier
Suzanne Kaptein
Mohamed Koukni
Arnaud Marchand
Johan Neyts
Wim Smets
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Katholieke Universiteit Leuven
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Abstract

Compuesto de fórmula (A), **(Ver fórmula)** en la que, - el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; - el ciclo C es un monociclo seleccionado de **(Ver fórmula)** donde la línea ondulada () indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos () indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A); - X1 se selecciona de C; y N; - X2 se selecciona de CR12; NR13; N; O; y S; - X3 se selecciona de CR14, NR15; N; O; y S; - X4 se selecciona de CR16, NR17; N; O; y S; - cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - W1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2; - cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3; - el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a; - R1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo; y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c; - cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo; en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo; en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; - cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo; en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2; y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o -NH2; e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) del mismo, en los que el término "arilo" significa un radical hidrocarbonado aromático de 6-20 átomos derivado mediante la eliminación de hidrógeno de un átomo de carbono de un sistema de anillos aromático parental; el término "sistema de anillos aromático parental" significa un sistema de anillos aromático monocíclico o un sistema de anillos bi o tricíclico del que al menos un anillo es aromático; el término "alquilo" tal como se usa en el presente documento significa un hidrocarburo C1-C18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada, sin ningún sitio de insaturación; el término "cicloalquilo" tal como se usa en el presente documento significa un radical monovalente hidrocarbonado saturado que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono que consiste en o que comprende un hidrocarburo saturado C3-10 monocíclico o C7-18 policíclico; el término "alquenilo" tal como se usa en el presente documento es un hidrocarburo C2-C18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación; el término "cicloalquenilo" tal como se usa en el presente documento significa un radical hidrocarbonado no aromático que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación que consiste en o que comprende un hidrocarburo C3-10 monocíclico o C7-18 policíclico; el término "alquinilo" o "alquinilo C2-18" tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo C2-C18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación; el término "cicloalquinilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación que consiste en o que comprende un hidrocarburo C3-10 monocíclico o C7-18 policíclico; el término "heteroalquilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes; el término "heteroalquenilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquenilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes; el término "heteroalquinilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquinilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes; el término "heterociclo" tal como se usa en el presente documento significa un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático de 3 a 18 átomos que incluye al menos un N, O, S o P; el término "arilalquilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término "arilalquenilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término "arilalquinilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término "arilheteroalquilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término "arilheteroalquenilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término "arilheteroalquinilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término "heterociclo-alquilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; el término "heterociclo-alquenilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; el término "heterociclo-alquinilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; el término "heterociclo-heteroalquilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; el término "heterociclo-heteroalquenilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; el término "heterociclo-heteroalquinilo" tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; con la condición de que dicho compuesto no sea 2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenil-1-piperidil)etanona; 2-anilino-1-(2-fenil-1-piperidil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etanona; 2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenilazepan-1-il)etanona.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores novedosos de la replicación viral
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una serie de compuestos novedosos, a tales compuestos para su uso en métodos para prevenir o tratar infecciones virales en animales usando los compuestos novedosos y a dichos compuestos novedosos para su uso como medicamento, más preferiblemente para su uso como medicamento para tratar o prevenir infecciones virales, particularmente infecciones por virus de ARN, más particularmente infecciones por virus pertenecientes a la familia Flaviviridae, y aún más particularmente infecciones por el virus del dengue. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas o preparaciones de combinación de los compuestos novedosos, a las composiciones o preparaciones para su uso como medicamento, más preferiblemente para la prevención o el tratamiento de infecciones virales. La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de los compuestos.
Antecedentes de la invención
Los flavivirus, que se transmiten por mosquitos o garrapatas, provocan infecciones potencialmente mortales en el hombre, tales como encefalitis y fiebre hemorrágica. Se conocen cuatro serotipos distintos, pero íntimamente relacionados, del dengue por flavivirus (DENV-1, 2, 3 y 4). El dengue es endémico en la mayoría de las regiones tropicales y subtropicales alrededor del mundo, predominantemente en áreas urbanas y semiurbanas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2.500 millones de personas de las cuales 1.000 millones son niños, corren el riesgo de infección por DENV (OMS, 2002). Una estimación de 50 a 100 millones de casos de fiebre del dengue [FD], medio millón de casos de enfermedad del dengue grave (es decir, fiebre hemorrágica por dengue [FHD] y síndrome de choque por dengue [SCD]) y más de 20.000 muertes se producen en todo del mundo cada año. La f HD se ha convertido en la causa principal de hospitalización y muerte entre los niños en regiones endémicas. En total, el dengue representa la causa más común de enfermedad arboviral. Debido a los recientes grandes brotes en países situados en América Latina, sudeste de Asia y el Pacífico Occidental (incluyendo Brasil, Puerto Rico, Venezuela, Camboya, Indonesia, Vietnam, Tailandia), los números de casos de dengue han aumentado drásticamente en los últimos años. No sólo está aumentando el número de casos de dengue a medida que la enfermedad se propaga a nuevas áreas, sino que los brotes tienden a ser más graves.
Para prevenir y/o controlar la enfermedad del dengue, los únicos métodos disponibles en la actualidad son las estrategias de erradicación del mosquito para controlar el vector. Aunque se han realizado avances en el desarrollo de vacunas para el dengue, se encuentran muchas dificultades. Estas incluyen la existencia de un fenómeno denominado mejora dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés).
La recuperación de una infección por un serotipo proporciona una inmunidad para toda la vida frente a dicho serotipo pero confiere sólo una protección parcial y transitoria frente a una infección posterior por uno de los otros tres serotipos. Tras la infección con otro serotipo, los anticuerpos heterólogos preexistentes forman complejos con el nuevo serotipo del virus del dengue recién infectado pero no neutralizan el patógeno. En lugar de ello, se cree que se facilita la entrada del virus a las células, dando como resultado una replicación viral descontrolada y títulos virales con mayores picos. Tanto en infecciones primarias como secundarias, los mayores títulos virales se asocian con enfermedad del dengue más grave. Dado que los anticuerpos maternos pueden pasarse fácilmente a los lactantes durante la lactancia, este puede ser uno de los motivos de que los niños se ven más afectados por la enfermedad del dengue que los adultos.
En ubicaciones con dos o más serotipos que circulan simultáneamente, también denominadas regiones hiperendémicas, el riesgo de enfermedad del dengue grave es considerablemente mayor debido a un riesgo aumentado de experimentar una infección secundaria, más grave. Además, en una situación de hiperendemicidad, aumenta la probabilidad de la emergencia de cepas más virulentas, lo que aumenta a su vez la probabilidad de fiebre hemorrágica por dengue (FHD) o síndrome de choque por dengue.
Los mosquitos portadores del dengue, incluyendo Aedes aegypti y Aedes albopictus (mosquito tigre), se están trasladando hacia el norte. Según los Centros Estadounidenses (EE.UU.) para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), ambos mosquitos son actualmente omnipresentes en el sur de Texas. La propagación hacia el norte de mosquitos portadores del dengue no está limitada a los Estados Unidos, sino que se también se ha observado en Europa.
A pesar de los grandes esfuerzos durante las últimas tres décadas, no hay actualmente ninguna vacuna disponible para proteger frente la enfermedad del virus del dengue. El principal problema es desarrollar una vacuna que ofrezca protección frente a los cuatro serotipos (una vacuna tetravalente) en la misma medida. Además, hoy en día no se encuentran disponibles fármacos antivirales específicos para el tratamiento o la prevención de infección por el virus de la fiebre del dengue. Claramente, siguen siendo necesarios agentes terapéuticos para la prevención o el tratamiento de infecciones virales en animales, más en particular en seres humanos, y especialmente para infecciones virales provocadas por flavivirus, más en particular virus del dengue. Son muy bienvenidos agentes terapéuticos con buena potencia, sin o con niveles bajos de efectos secundarios, una actividad de amplio espectro frente a múltiples serotipos del virus del dengue, una baja toxicidad y/o buenas propiedades farmacocinéticas o dinámicas. La presente invención proporciona compuestos novedosos que muestran actividad contra los flavivirus, incluido el virus del dengue. La técnica anterior no conduce al experto en la técnica a los compuestos de la presente invención, ni a su uso como compuestos antivirales. Puede hacerse referencia adicional a los documentos US2010/048589, WO2012/075908, WO2011/068715, WO2010/06281 y US2010/215618.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que al menos uno de los problemas mencionados anteriormente puede resolverse mediante una clase novedosa de compuestos.
La presente invención proporciona nuevos compuestos que se ha demostrado que presentan actividad antiviral. La presente invención demuestra además que estos compuestos inhiben de manera eficaz la proliferación de virus, especialmente flavivirus, más específicamente el virus del dengue (DENV, dengue virus) y el virus de la fiebre amarilla (YFV, yellow fever virus). Por tanto, estos compuestos constituyen una clase útil de nuevos compuestos potentes que pueden usarse en el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales en animales, mamíferos y seres humanos, más específicamente para el tratamiento y/o la prevención de infecciones por virus que pertenecen a la familia de los flavivirus, y aún más particularmente infecciones por virus del dengue o virus de la fiebre amarilla.
La presente invención se refiere además al uso de dichos compuestos como medicamentos y a su uso para la fabricación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales, en particular por virus que pertenecen a la familia de los flavivirus, y aún más particularmente infecciones por virus del dengue o virus de la fiebre amarilla, en animales o mamíferos, más en particular en seres humanos. Por tanto, la presente invención se refiere a los compuestos para su uso como medicamentos y a los compuestos para su uso como medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales, en particular por virus que pertenecen a la familia de los flavivirus, y aún más particularmente infecciones por virus del dengue o virus de la fiebre amarilla, en animales o mamíferos, más en particular en seres humanos. La invención también se refiere a métodos para la preparación de todos los compuestos mencionados y a composiciones farmacéuticas que los comprenden en una cantidad eficaz.
La presente invención también se refiere a un método de tratamiento o prevención de infecciones virales en seres humanos mediante la administración de uno o más de tales compuestos, opcionalmente en combinación con uno o más de otros medicamentos, a un paciente que lo necesita. Particularmente, la presente invención también se refiere a tales compuestos para su uso en un método de tratamiento o prevención de infecciones virales, especialmente infecciones flavivirales, en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más de tales compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en combinación con uno o más de otros medicamentos, a un paciente que lo necesita. Más particularmente, la presente invención también se refiere a tales compuestos para su uso en un método de tratamiento o prevención de infecciones por el virus del dengue o virus de la fiebre amarilla en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más de tales compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, opcionalmente en combinación con uno o más de otros medicamentos, a un paciente que lo necesita.
Un aspecto de la invención consiste en proporcionar nuevos compuestos de fórmula (A), tal como se describe en las reivindicaciones del presente documento
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en la que
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
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donde la línea ondulada ( vAA A/' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X1 se selecciona de C; y N;
- X2 se selecciona
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O; y S;
- X3 se selecciona
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O; y S;
- X4 se selecciona
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O; y S;
- cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- W 1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c;
- cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterocicloalquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)Oh o NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos;
con la condición de que dicho compuesto no sea
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenil-1-piperidil)etanona;
2-anilino-1-(2-fenil-1-piperidil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etanona;
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenilazepan-1-il)etanona.
Preferiblemente, la invención proporciona un compuesto de fórmula (A), tal como se describe en las reivindicaciones, en la que,
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000006_0001
donde la línea ondulada ( vAAA/' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X1 se selecciona de C; y N;
- X2 se selecciona
Figure imgf000006_0002
;
- X3 se selecciona
Figure imgf000006_0003
;
- X4 se selecciona
Figure imgf000006_0004
;
- cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- W 1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c;
- cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterocicloalquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)Oh o NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) del mismo,
con la condición de que dicho compuesto no sea
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenil-1-piperidil)etanona;
2-anilino-1-(2-fenil-1-piperidil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etanona;
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenilazepan-1-il)etanona.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describirá con respecto a realizaciones particulares pero la invención no se limita a las mismas.
En el presente documento se establecen afirmaciones (características) y realizaciones de los compuestos y procedimientos de esta invención. Cada afirmación y realización de la invención definida de esta manera puede combinarse con cualquier otra afirmación y/o realización a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.
Las afirmaciones numeradas de esta invención son:
1. Un compuesto de fórmula (A),
Figure imgf000008_0001
en la que,
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000009_0001
donde la línea ondulada ( vAA A/' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X1 se selecciona
Figure imgf000009_0002
C; y N;
- X2 se selecciona
Figure imgf000009_0003
13; N; O; y S;
- X3 se selecciona
Figure imgf000009_0004
15; N; O; y S;
- X4 se selecciona
Figure imgf000009_0005
17; N; O; y S;
- cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- W 1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c;
- cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterocicloalquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)Oh o NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), o solvatos, sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) del mismo;
con la condición de que dicho compuesto no sea
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenil-1-piperidil)etanona;
2-anilino-1-(2-fenil-1-piperidil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etanona;
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenilazepan-1-il)etanona.
2. El compuesto según la afirmación 1, en el que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
Figure imgf000011_0001
3. Los compuestos según la afirmación 1 ó 2, en los que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
Figure imgf000012_0001
4. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 3, seleccionados de los compuestos de fórmula (C1), (C2), (C3), (C4) y (C5),
Figure imgf000012_0002
5. Los compuestos según la afirmación 1, en los que,
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000013_0001
donde la línea ondulada ( vAA A/' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( llllllMlM) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- el ciclo A se selecciona de arilo; y heterociclo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; más particularmente el ciclo A se selecciona de
Figure imgf000014_0001
donde la línea ondulada ) indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1a; más particularmente el ciclo B se selecciona de
Figure imgf000015_0001
- R1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclo;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1b; preferiblemente dichos cicloalquilo C3-7, arilo y heterociclo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1c; preferiblemente dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Z1c;
- R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; heteroalquilo C1-6; y =O;
- cada uno de R12, R14 y R16 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
- cada R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; y cicloalquilo C3-7;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; y heteroalquinilo C2-6;
- R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C i-6;
- cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S(=O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z5, -N Z4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z4C(=O )N Z4Z5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z5, -C(=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z 2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z5, -C(=O)H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z4Z 5, -N Z 4C(=O )Z2, - ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2 más preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O )O H, -NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterocicloalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O CF3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno-O-alquilo C1-6, -C(=O )O H, -NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, arilo y heterociclo; más preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterocicloalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O)OH o -NH2;
y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O)OH o -NH2.
6. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 5, en los que
- cada Z1, Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -OZ2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -NZ4Z5, -NZ4C(=O)Z2, ciano, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; y en los que dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O)OH, -NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterociclo-alquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C1-6, -C(=O)OH, -NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7.
7. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad eficaz del compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica según la afirmación 7, para su uso como medicamento.
9. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica según la afirmación 7, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por flavivirus en un animal, mamífero o ser humano.
10. Los compuestos según la afirmación 9, o una composición farmacéutica según la afirmación 9, en los que la infección por flavivirus es una infección por un virus del dengue o un virus de la fiebre amarilla.
11. Un método para la preparación del compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 6 que comprende la etapa de
- hacer reaccionar una imina con un aldehido en condiciones de inversión de la polaridad (umpolung) en presencia de un catalizador de tiazolilo para obtener los compuestos deseados de la invención.
En otra realización, la invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos de la invención, que comprende las etapas de
- hacer reaccionar un derivado de cetona que tiene un metileno adyacente al carbonilo en condiciones de halogenación para obtener una alfa-halogenocetona,
- sustituir la alfa-halogenocetona obtenida previamente con aminas para obtener los compuestos deseados de la invención.
En otra realización, la invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos de la invención, que comprende las etapas de
- hacer reaccionar una amina heterocíclica con haluro de ácido 2-halógeno-acético para obtener un derivado de alfahalogenoamida,
- sustituir la alfa-halogenoamida obtenida previamente con aminas para obtener los compuestos deseados de la invención.
12. Un compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de infecciones flavivirales en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más de otros medicamentos, a un paciente que lo necesita.
13. El compuesto según la afirmación 12, en el que la infección flaviviral es una infección por el virus del dengue o virus de la fiebre amarilla.
14. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 10, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en los que,
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7; cicloalquenilo C5-7; cicloalquinilo C5-7; arilo C6-12; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, cicloalquinilo C5-7, arilo C6-12 y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, hetero-alquilo C1-6, hetero-alquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo C1-6) o N(alquilo C1-6)2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000018_0001
donde la línea ondulada ( *a a / v * ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X1 se selecciona de C; y N;
- X2 se selecciona de CR12; NR13; N; O; y S;
- X3 se selecciona de CR14, NR15; N; O; y S;
- X4 se selecciona de CR16, NR17; N; O; y S;
- cada R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; =O; y =S; en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- W 1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo C3-7; cicloalquenilo C5-7; cicloalquinilo C5-7; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6; heterocicloalquinilo C2-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterocicloheteroalquilo C1-6; heterociclo-heteroalquenilo C2-6; heterociclo-heteroalquinilo C2-6;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7; cicloalquenilo C5-7; cicloalquinilo C5-7; arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquenilo C2-6, aril C6-12-alquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterocicloalquinilo C2-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquenilo C2-6, aril C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo heteroalquilo Ci -6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; y heteroalquinilo C2-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c;
- cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 o heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; y heteroalquinilo C2-6; y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; y heteroalquinilo C2-6; y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6; heterociclo-alquinilo C2-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6; o heterociclo-heteroalquinilo C2-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquenilo C2-6, aril C6-12-alquinilo C2-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquenilo C2-6, aril C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterocicloheteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 o heterociclo-heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6; heterociclo-alquinilo C2-6; heterocicloheteroalquilo C1-6; heterociclo-heteroalquenilo C2-6; o heterociclo-heteroalquinilo C2-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12alquenilo C2-6, aril C6-i2-alquinilo C2-6, aril C6-i2-heteroalquilo C1-6, aril C6-i2-heteroalquenilo C2-6, aril C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterocicloheteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 o heterociclo-heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; arilo; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6; heterociclo-alquinilo C2-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6; heterociclo-heteroalquenilo C2-6; o heterociclo-heteroalquinilo C2-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquenilo C2-6, aril C6-12-alquinilo C2-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquenilo C2-6, aril C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterocicloheteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 o heterociclo-heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C5-7; alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6; heterocicloalquinilo C2-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6; heterociclo-heteroalquenilo C2-6; o heterociclo-heteroalquinilo C2-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquenilo C2-6, aril C6-12-alquinilo C2-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquenilo C2-6, aril C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterocicloheteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 o heterociclo-heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o -NH2;
preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -CO-O-alquilo C1-5, -O-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S-alquilo C1-6;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
15. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1 a 10, 14, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en los que,
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7; arilo C6-12; y heterociclo;
en los que dichos cicloalquilo C3-7, arilo C6-12 y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hetero-alquilo C1-6, hetero-alquenilo C2-6, hetero­ alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -Sh , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo C1-6) o N(alquilo C1-6)2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000020_0001
donde la línea ondulada ( 'A / W ' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X1 se selecciona de C; y N;
- X2 se selecciona
Figure imgf000021_0001
N; O; y S;
- X3 se selecciona
Figure imgf000021_0002
N; O; y S;
- X4 se selecciona
Figure imgf000021_0003
N; O; y S;
- cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; heteroalquilo C1-6; =O; y =S; en los que dichos alquilo C1-6 y heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- W 1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo C3-7; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; heterociclo-alquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7; arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6 y heterociclo-heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; y heteroalquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7; y heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c;
- cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; heteroalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; heteroalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C1-6; y heteroalquilo C1-6; y en los que dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; y heteroalquilo C1-6; en los que dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; heteroalquilo C1-6; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; heterocicloalquilo C1-6; o heterociclo-heteroalquilo C1-6,
y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6 o heterociclo-heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; heteroalquilo C1-6; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; heterociclo-alquilo C1-6; o heterociclo-heteroalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C i -6, cicloalquilo C3-7, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-i2-alqu¡lo C1-6, aril C6-i2-heteroalqu¡lo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6 o heterociclo-heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; heteroalquilo C1-6; arilo; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; heterociclo-alquilo C1-6; o heterociclo-heteroalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6 o heterociclo-heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7; heteroalquilo C1-6; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; heterociclo-alquilo C1-6; o heterociclo-heteroalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6 o heterociclo-heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O CF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5 , 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O ­ alquilo, -O C F 3, ciano, nitro, -C(O )O H o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
16. Un compuesto de fórmula (A),
Figure imgf000022_0001
en la que
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H , -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000022_0002
( a l ) ; (a3)
donde la línea ondulada ( ^ ^ V A /”*) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( 11111111111) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X 1 se selecciona de C; y N;
- X 2 se selecciona de C R 12; NR13; N; O; y S;
- X3 se selecciona de CR14, NR15; N; O; y S;
- X4 se selecciona de CR16, NR17; N; O; y S;
- cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- W 1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c;
- cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterocicloalquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)Oh o NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos,
con la condición de que dicho compuesto no sea
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenil-1-piperidil)etanona;
2-anilino-1-(2-fenil-1-piperidil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etanona;
2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenilazepan-1-il)etanona.
17. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1-10, 14-16, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en los que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
Figure imgf000025_0001
19. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1-10, 14-18, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, seleccionados de los compuestos de fórmula (C1), (C2), (C3) y (C5),
Figure imgf000026_0001
20. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 1-10, 14-19, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en los que,
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000027_0001
donde la línea ondulada ( vAA A/' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- el ciclo A se selecciona de arilo; y heterociclo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; más particularmente el ciclo A se selecciona de
Figure imgf000028_0001
estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1a; más particularmente el ciclo B se selecciona de
Figure imgf000029_0001
donde la línea ondulada ) indica el punto de unión al átomo de carbono de la fórmula principal (A) y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclo;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1b; preferiblemente dichos cicloalquilo C3-7, arilo y heterociclo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z1c; preferiblemente dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Z1c;
- R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; heteroalquilo C1-6; y =O;
- cada uno de R12, R14 y R16 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
- cada R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; y cicloalquilo C3-7;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; y heteroalquinilo C2-6;
- R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -OZ2, =O, -SZ2, =S, -S(=O)Z2, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -NZ4Z5, -NZ4S(=O)2Z2, -NZ4C(=O)Z2, -NZ4C(=O)NZ4Z5, ciano, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, -C(=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z1, Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -OZ2, =O, -SZ2, =S, -S(=O)Z2, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -NZ4Z5, -NZ4S(=O)2Z2, -NZ4C(=O)Z2, -NZ4C(=O)NZ4Z5, ciano, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, -C(=O)H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente cada Z1, Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -OZ2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -NZ4Z5, -NZ4C(=O)Z2, ciano, -C(=O)Z3, -C(=O)OZ2, -C(=O)NZ4Z5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O)OH, -NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterocicloalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O)OH, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O)OH, --NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, difluorometilo, -O-alquilo C1-6, -C(=O)OH, -NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, arilo y heterociclo; más preferiblemente Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O)OH, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterocicloalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O)OH o -NH2;
y en la que Z4 y Z5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, halógeno, -SH, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O)OH o -NH2.
21. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1-10, 14-20, o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en los que
- cada Z1, Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -OZ2, =O, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z4Z 5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; y en los que dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O)OH, -NH2;
- cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterociclo-alquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C1-6, - -C(=O )O H, -NH2;
- cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7.
22. Los compuestos según una cualquiera de las afirmaciones 16-21 , para su uso como medicamento.
23. Los compuestos según la afirmación 22 para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por flavivirus en un animal, mamífero o ser humano.
24. Compuestos de fórmula (A) para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por flavivirus en un animal, mamífero o ser humano;
Figure imgf000031_0001
en la que
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000031_0002
donde la línea ondulada ( v A / v v ">) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X 1 se selecciona de C; y N;
- X 2 se selecciona de C R 12; NR13; N; O; y S;
- X 3 se selecciona de C R 14, NR15; N; O; y S;
- X4 se selecciona de CR16, NR17; N; O; y S;
- cada R3 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- W 1 se selecciona de CR32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1a;
- R1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z1c;
- cada R12, R14 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- R13, R15 y R17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH o NH2;
- cada Z1a, Z1b y Z1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -OZ2; =O; -SZ2; =S; -S(O)Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -NZ4Z5; -NZ4S(O)2Z2; -NZ4C(O)Z2; -NZ4C(O)NZ4Z5; ciano; -C(O)Z3; -C(O)OZ2; -C(O)NZ4Z5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o m ás sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C (O )O h o NH2;
- cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O CF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5 , 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
25. Los compuestos para su uso según la afirmación 24 , en los que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
Figure imgf000034_0001
Los compuestos para su uso según una cualquiera de las afirmaciones 24 o 25 , en los que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
Figure imgf000035_0001
27. Los compuestos para su uso según una cualquiera de las afirmaciones 24 a 26 , seleccionados de los compuestos de fórmula ( C 1), (C2 ), (C 3 ), (C4 ) y (C 5 ),
Figure imgf000035_0002
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000036_0001
donde la línea ondulada ( v A A A /' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- el ciclo A se selecciona de arilo; y heterociclo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; más particularmente el ciclo A se selecciona de
Figure imgf000037_0001
donde la línea ondulada ( " w ) indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -Sh , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a; más particularmente el ciclo B se selecciona de
Figure imgf000038_0001
- R 1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R 1 se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, heterociclo;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1b; preferiblemente dichos cicloalquilo C3-7, arilo y heterociclo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1c; preferiblemente dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Z 1c;
- R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; heteroalquilo C1-6; y =O;
- cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C1-6; y heteroalquinilo C1-6;
- R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6; heteroalquilo C1-6; y =O;
- cada uno de R 12, R 14 y R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
- cada R 13, R 15 y R 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; y cicloalquilo C3-7;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; hetero-alquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; y heteroalquinilo C2-6;
- R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;
- cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S(=O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O)H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O)H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z 4Z 5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O )O H, -NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterocicloalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O CF3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C1-6, -C(=O )O H , --NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C i -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, arilo y heterociclo; más preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterocicloalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2;
y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5 , 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2.
29. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 24 a 28 , en el que
- cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z4Z5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O)OH, -NH2;
- cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterociclo-alquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C1-6, -C(=O )O H, -NH2;
- cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7.
30. Los compuestos para su uso según una cualquiera de las afirmaciones 24 a 29 , en los que la infección por flavivirus es una infección por un virus del dengue o un virus de la fiebre amarilla.
31. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad eficaz del compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 16 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
32. Un método para la preparación del compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 16 a 29 que comprende la etapa de
- hacer reaccionar una imina con un aldehído en condiciones de inversión de la polaridad en presencia de un catalizador de tiazolilo para obtener los compuestos deseados de la invención.
33. Un método para la preparación del compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 16 a 29 que comprende la etapa de
- hacer reaccionar un derivado de cetona que tiene un metileno adyacente al carbonilo en condiciones de halogenación para obtener una alfa-halogenocetona,
- sustituir la alfa-halogenocetona obtenida previamente con aminas para obtener los compuestos deseados de la invención.
34. Un método para la preparación del compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 16 a 29 que comprende la etapa de
- hacer reaccionar una amina heterocíclica con haluro de ácido 2 -halógeno-acético para obtener un derivado de alfahalogenoamida,
- sustituir la alfa-halogenoamida obtenida previamente con aminas para obtener los compuestos deseados de la invención.
35. Un compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 16 a 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de infecciones flavivirales en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 16 a 29 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más de otros medicamentos, a un paciente que lo necesita.
36. El método según la afirmación 35 , en el que la infección flaviviral es una infección por el virus del dengue o virus de la fiebre amarilla.
37. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14- 29 , o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en el que
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000041_0001
donde la línea ondulada ( v A A A /' ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( llllllMlM) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X 1 se selecciona de C; y N;
- X 2 se selecciona
Figure imgf000041_0002
12; NR13; N; O; y S;
- X 3 se selecciona
Figure imgf000041_0003
14, NR15; N; O; y S;
- X 4 se selecciona
Figure imgf000041_0004
16, NR17; N; O; y S;
- cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; =O; y =S; en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6 pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- W 1 se selecciona de C R 32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2 , según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3 ;
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7; cicloalquenilo C5-7; cicloalquinilo C5-7; arilo C6-12; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, cicloalquinilo C5-7, arilo C6-12 y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, hetero-alquilo C1-6, hetero-alquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O CF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2, NH(alquilo Ci-a) o N(alquilo Ci-a)2;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a;
- R 1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo Ci-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo Ci-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, arilheteroalquilo Ci-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo Ci-a, heterocicloheteroalquenilo C2-a y heterociclo-heteroalquinilo C2-a; preferiblemente R i se selecciona de alquilo Ci-a, cicloalquilo C 3-7, arilo, heterociclo;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo Ci-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo Ci-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, arilheteroalquilo Ci-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo Ci-a, heterocicloheteroalquenilo C2-a y heterociclo-heteroalquinilo C2-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z ib; preferiblemente dichos cicloalquilo C3-7, arilo y heterociclo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z ib;
- R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo Ci-a, heteroalquenilo C2-a y heteroalquinilo C2-a; preferiblemente R 2 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci-a;
y en los que dichos alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo Ci-a, heteroalquenilo C2-a y heteroalquinilo C2-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z ic; preferiblemente dicho alquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Z ic;
- R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo Ci-a; heteroalquilo Ci-a; y =O;
- cada uno de R i2 , R i4 y R ia se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo Ci-a y cicloalquilo C 3-7;
- cada R i3 , R i5 y R i7 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo Ci-a; y cicloalquilo C3-7;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo Ci-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; hetero-alquilo Ci-a; heteroalquenilo C2-a; y heteroalquinilo C2-a;
- R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo Ci-a;
- cada Z ia, Z ib y Z ic se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S(=O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z5, -C(=O)H, alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo Ci-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo Ci-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo Ci-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo Ci-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo Ci-a, heterocicloheteroalquenilo C2-a y heterociclo-heteroalquinilo C2-a; preferiblemente cada Z 1, Z ia, Z ib y Z ic se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z 4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z 4C(=O )Z2, -N Z4C(=O)2Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, -C(=O )H, alquilo Ci-a, heteroalquilo Ci-a, arilo, heterociclo y heterocicloalquilo Ci-a; más preferiblemente cada Z 1, Z ia, Z ib y Z ic se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z4Z 5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo Ci-a, heteroalquilo Ci-a, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo Ci-a;
y en los que dichos alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo Ci-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo Ci-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo Ci-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo Ci-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo Ci-a, heterociclo-heteroalquenilo C2-a y heterociclo-heteroalquinilo C2-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo Ci-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2; preferiblemente dichos alquilo Ci-a, heteroalquilo Ci-a, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo Ci-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo Ci-a, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O )O H, -NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo Ci-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo Ci-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo C i -6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterocicloalquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O CF3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C1-6, -C(=O )O H , -NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, arilo y heterociclo; más preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O CF3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2;
y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5 , 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2;
preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -a lq u ilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
38. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que el ciclo B se selecciona de
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0002
donde la línea ondulada (•~w ) indica el punto de unión al átomo de carbono de la fórmula principal (A) y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a.
El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en el que B se selecciona del grupo que comprende no sustituido o sustituido con uno o más Z 1a (por ejemplo uno, dos o tres Z 1a) fenilo, pirazinilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo; isoxazolilo; 6 ,8-dihidro-5 H-imidazolo[2 ,1-c]1,4 -oxazinilo; tetrahidropiranilo, tiofenilo, tetrahidrofuranilo, pirimidinilo, furanilo, imidazo[1,2 -a]piridinilo; imidazolilo; quinoxalinilo, pirazolilo; 1,3-dihidrobencimidazolilo; isoquinolinilo; tiazolilo; indolilo; piridazinilo; tiazolo[4 ,5-b]pirazinilo; 1 H-imidazo[4 ,5-b]piridinilo; 1,3-benzoxazolilo; 1,3 -benzotiazolilo; y 4 ,5 ,6 ,7-tetrahidropirazolo[1,5 -a]pirazinilo.
El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 - 39 ; o una composición farmacéutica
según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que cada Z 1a, se selecciona independientemente del grupo
que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -O Z 2; =O; -S Z 2; =S; -S(O )Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z 5; trifluorometilo;
trifluorometoxilo; nitro; -N Z4Z 5; -N Z4S(O)2Z2; -N Z4C(O )Z2; -N Z4C(O )N Z4Z 5;
ciano; -C(O )Z3; -C(O )O Z2; -C(O )N Z4Z5; -C(O)H; alquilo C1-6; cicloalquilo C 3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C 5-7;
alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; arilo C6-12;
heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; aril C6-12-het C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6;
heterociclo-alquinilo C2-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6; o heterocicloheteroalquinilo C2-6,
y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C 3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C 5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo
C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6,
aril C6-12-alquenilo C2-6, aril C6-12-alquinilo C2-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquenilo C2-6, aril
C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterocicloheteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 o heterociclo-heteroalquinilo C2-6 pueden no estar
sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6,
alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S,
trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H NH2; o -N Z 4Z5;
preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -alquilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 - 40 ; o una composición farmacéutica
según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que cada Z 1b, se selecciona independientemente del grupo
que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -O Z 2; =O; -S Z 2; =S; -S(O )Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z 5; trifluorometilo;
trifluorometoxilo; nitro; -N Z4Z 5; -N Z4S(O)2Z2; -N Z4C(O )Z2; -N Z4C(O )N Z4Z 5;
ciano; -C(O )Z3; -C(O )O Z2; -C(O )N Z4Z5; -C(O)H; alquilo C1-6; cicloalquilo C 3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C 5-7;
alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; arilo C6-12;
heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; aril C6-12-het C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6;
heterociclo-alquinilo C2-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6; o heterocicloheteroalquinilo C2-6 y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C 3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C 5-7, alquinilo
C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo C6-12, heterociclo, aril
C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquenilo C2-6, aril C6-12-alquinilo C2-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquenilo C2-6, aril C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo C2-6, heterocicloalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 o heterociclo-heteroalquinilo C2-6
pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6,
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O,
halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H NH2; o -N Z4Z 5;
preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -alquilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 - 41 ; o una composición farmacéutica
según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que cada Z 1c, se selecciona independientemente del grupo
que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -O Z 2; =O; -S Z 2; =S; -S(O )Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z 5; trifluorometilo;
trifluorometoxilo; nitro; -N Z4Z 5; -N Z4S(O)2Z2; -N Z4C(O )Z2; -N Z4C(O )N Z4Z 5;
ciano; -C (O )Z3; -C(O )O Z2; -C(O )N Z4Z5; -C(O)H; alquilo C1-6; cicloalquilo C 3-7; alquenilo C2-6; cicloalquenilo C 5-7;
alquinilo C2-6; cicloalquinilo C5-7; heteroalquilo C1-6; heteroalquenilo C2-6; heteroalquinilo C2-6; arilo C6-12;
heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; aril C6-12-alquenilo C2-6; aril C6-12-alquinilo C2-6; aril C6-12-het C6-12-heteroalquenilo C2-6; aril C6-12-heteroalquinilo C2-6; heterociclo-alquilo C1-6; heterociclo-alquenilo C2-6;
heterociclo-alquinilo C2-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6; o heterocicloheteroalquinilo C2-6 y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C 3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C 5-7, alquinilo
C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo C6-12, heterociclo, aril
C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-alquenilo C2-6, aril C6-12-alquinilo C2-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquenilo C2-6, aril C6-12-heteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo C2-6, heterocicloalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 o heterociclo-heteroalquinilo C2-6
pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6,
alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O,
halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H NH2; o -N Z4Z 5;
preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -alquilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 - 42 ; o una composición farmacéutica
según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en el que, el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en
cicloalquilo C3-7; cicloalquenilo C5-7; cicloalquinilo C5-7; arilo C6-12; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C5-7, cicloalquinilo C5-7, arilo C6-12 y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, hetero-alquilo C1-6, hetero-alquenilo C2-6, hetero-alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo C1-6) o N(alquilo C1-6)2; preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -alquilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 - 43 ; o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que el ciclo A se selecciona de
Figure imgf000046_0001
y
Figure imgf000047_0001
donde la línea ondulada Indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O CF3, ciano, nitro, -C(O )O H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -alquilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo Ci-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
43. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 -43 ; o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que el ciclo A se selecciona del grupo que comprende fenilo; pirazolilo; pirimidinilo; piridinilo; tiofenilo; isoxazolilo; benzotiazolilo; furanilo; 1,3-benzoxazolilo; pirazinilo; 2 ,3-dihidrobenzo[b]furanilo; indolilo; ciclopropilo; ciclopentilo; ciclohexilo; piperidinilo; tetrahidropiranilo no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes); en los que dicho sustituyente puede seleccionarse cada uno independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C5-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C5-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O CF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; preferiblemente en los que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -a lq u ilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
44. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 -45 ; o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que
- R 1 se selecciona de cicloalquilo C3-7; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; heterociclo-alquilo C1-6; aril C6-12-heteroalquilo C1-6; heterociclo-heteroalquilo C1-6;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7; arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b;
- cada Z 1b se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z5, -N Z4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z4C(=O )N Z4Z5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z5, -C(=O)H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, heterocicloalquilo C1-6 y heterociclo-heteroalquilo C1-6, preferiblemente cada Z 1b se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, - =O, -S Z 2, =S, -S (=O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z 5, -N Z4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, -C(=O )H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente cada Z 1b se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -n Z4Z5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-heteroalquilo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6y heterociclo-heteroalquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo C6-12 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O )O H, -NH2.
45. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 - 46 ; o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que
- R 1 se selecciona de cicloalquilo C3-7; arilo C6-12; heterociclo; aril C6-12-alquilo C1-6; heterociclo-alquilo C1-6; aril C6-12-O-alquilo C1-6-; heterociclo-O-alquilo C1-6-;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7; arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6-, heterociclo-alquilo C1-6-, aril C6-12-O-alquilo C1-6-, heterociclo-O-alquilo C1-6-, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b;
- cada Z 1b se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O)H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12O-alquilo C1-6-, heterociclo-alquilo C1-6 y heterociclo-O-alquilo C1-6-, preferiblemente cada Z 1b se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z 5, -N Z4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, -C(=O )H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente cada Z 1b se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -n Z4Z5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo, aril C6-12-alquilo C1-6, aril C6-12-O-alquilo C1-6-, heterociclo-alquilo C1-6 y heterociclo-O-alquilo C1-6-, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-12, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo C6-12 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O )O H, -NH2.
48. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 -47 ; o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10, en el que dicho heteroalquilo como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -a lq u ilo , -O -alquilo, -NH-alquilo, -N(alquilo)2, -S(=O)2-alquilo y —S-alquilo.
49. El compuesto según una cualquiera de las afirmaciones 1- 10 , 14-29 , 37 -48 ; o una composición farmacéutica según una cualquiera de las afirmaciones 7 a 10 , en el que dicho heteroalquilo C1-6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de —CO -O -alquilo C1-5, —O-alquilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(=O)2-alquilo C1-6 y - S -alquilo C1-6.
Una realización particular de la invención consiste en proporcionar nuevos compuestos de fórmula (B1) y (B3 ),
Figure imgf000048_0001
donde cada uno de X 1, X 2, X 3, X 4, el ciclo A, el ciclo B, R 1, R2, R3, R4, R5, R9, W 1, p y q son tal como se describen en el presente documento para la fórmula (A) y realizaciones particulares descritas en el presente documento;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
En otra realización particular, los compuestos tienen una estructura según la fórmula (A), en la que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
Figure imgf000049_0001
donde cada uno del ciclo A, el ciclo B, R 1, R2, R9, R 12, R 13, R 14, R 15, R 16, R 17, R32, R32a y R33 son tal como se describen para la fórmula (A) y realizaciones particulares descritas en el presente documento;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
En todavía otra realización adicional particular, los compuestos tienen una estructura según la fórmula (A), en la que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
Figure imgf000050_0001
estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
En otra realización, X 1 es C.
En otra realización particular, X 2 se selecciona de C R 12; N R13; y N.
En una realización particular, R 12 se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo y cicloalquilo. En una realización más particular, R 12 se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7. En una realización más particular, R12 se selecciona de hidrógeno; F; Cl; trifluorometilo; ciano; y alquilo C1-3.
En una realización particular, R 13 se selecciona de hidrógeno; alquilo; y cicloalquilo. En una realización más particular, R 13 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7. En una realización más particular, R 13 se selecciona de hidrógeno; y alquilo C1-3; más en particular hidrógeno y metilo.
En otra realización particular, X 3 se selecciona de C R 14, N R15; y N.
En una realización particular, R 14 se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo y cicloalquilo. En una realización más particular, R 14 se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7. En una realización más particular, R14 se selecciona de hidrógeno; F; Cl; trifluorometilo; ciano; y alquilo C1-3.
En una realización particular, R 15 se selecciona de hidrógeno; alquilo; y cicloalquilo. En una realización más particular, R 15 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7. En una realización más particular, R 15 se selecciona de hidrógeno; y alquilo C1-3; más en particular se selecciona de hidrógeno y metilo.
En otra realización particular, X 4 se selecciona de C R 16, N R17; y N.
En una realización particular, R 16 se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo y cicloalquilo. En una realización más particular, R 16 se selecciona de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7. En una realización más particular, R16 se selecciona de hidrógeno; F; Cl; trifluorometilo; ciano; y alquilo C1-3.
En una realización particular, R 17 se selecciona de hidrógeno; alquilo; y cicloalquilo. En una realización más particular, R 17 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7. En una realización más particular, R 17 se selecciona de hidrógeno; y alquilo C1-3; más en particular se selecciona de hidrógeno y metilo.
En una realización particular, R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo; heteroalquilo; y =O. En una realización más particular, R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo; más en particular de hidrógeno y alquilo C1-6; aún más en particular de hidrógeno y alquilo C1-3; aún más en particular de hidrógeno y metilo. En una realización particular, R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-4; alcoxi C 1-4-carbonilo; aminocarbonilo; alquil C 1-4-aminocarbonilo; di(alquil C 1-4)aminocarbonilo; o hidroximetilo.
En una realización particular, cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo. En una realización más particular, cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; y alquilo. En una realización más particular, cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; F; Cl; y alquilo C1-6 (más en particular alquilo C1-3, más en particular metilo). En una realización más particular, al menos uno de R4 y R5 es hidrógeno. En una realización particular, cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; alquilo C1-4; alcoxilo C1-4; ciano; hidroxilo; alquiltio C1-4; trifluorometilo; amino; alquil C i -4-amino; di(alquil C 1-4)amino; carboxilo; alcoxi C 1-4-carbonilo; alquil C 1-4-sulfonilo; alcoxi C 1-4-carbonilamino; trifluorometanosulfonilo; trifluorometoxilo; e hidroxialquilo C1-4; siempre que uno de R4 y R5 sea hidrógeno.
En una realización particular, R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo; heteroalquilo; y =O. En una realización más particular, R9 se selecciona de hidrógeno y alquilo; más en particular de hidrógeno y alquilo C1-6; aún más en particular de hidrógeno y alquilo C1-3; aún más en particular de hidrógeno y metilo.
En una realización particular, W 1 se selecciona de C R 32R32a y NR33 En otra realización particular, W 1 se selecciona de C H R 32a y NR33. En otra realización particular, W 1 se selecciona de CH2 y NH.
En una realización particular, cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo. En una realización particular, se prevé que uno de R32 o R32a sea hidrógeno, con la excepción de que ambos de R32 o R32a puedan ser alquilo al mismo tiempo. En una realización más particular, cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; y alquilo. En una realización más particular, cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; F; Cl; y alquilo C1-6 (más en particular alquilo C1-3, más en particular metilo). En una realización más particular, al menos uno de R32 y R32a es hidrógeno.
En una realización particular, R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo. En una realización particular, R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 (más en particular alquilo C1-3, más en particular metilo).
En una realización particular, p y q son 1.
En todavía otra realización adicional particular, los compuestos tienen una estructura según la fórmula ( C 1), (C2 ), (C 3) y (C 5 ),
Figure imgf000051_0001
donde cada uno del ciclo A, el ciclo B, R 1, R2, R9 y R15, son tal como se describen para la fórmula (A) y realizaciones particulares descritas en el presente documento; e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
En todavía otra realización adicional particular, los compuestos tienen una estructura según la fórmula (D 1), (D2 ), (D3) y (D5 ),
Figure imgf000052_0001
particulares descritas en el presente documento; e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
En una realización particular, el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En otra realización particular, el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en arilo; y heterociclo (más en particular heteroarilo); en los que dichos arilo y heterociclo (más en particular heteroarilo), pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En otra realización particular, el ciclo A se selecciona de arilo; y heterociclo que se selecciona de
Figure imgf000053_0001
donde la línea ondulada ( " w ) indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -Sh , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En otra realización particular, el ciclo A se selecciona de arilo; y heteroarilo que se selecciona de
Figure imgf000054_0001
donde la línea ondulada (" w ) indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -Sh , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En otra realización particular, el ciclo A se selecciona de
Figure imgf000054_0002
donde la línea ondulada ("<") indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En aún otra realización particular, el ciclo A se selecciona de fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En aún otra realización particular, el ciclo A es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2. En aún otra realización particular, el ciclo A es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, alcoxilo, halógeno, trifluorometilo, -O C F 3 o ciano. En una realización particular, los ciclos abarcados por el ciclo A no están sustituidos o están sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) seleccionados de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C3-6, cicloalquinilo C3-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C3-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2.
En otra realización particular, el ciclo B se selecciona de fenilo; piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piridinimidazolilo, piridinpirolilo, pirazolpiridinilo, benzopirolilo, triazinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, dihidroimidazooxazinilo y pteridinilo no sustituidos o sustituidos con uno o más Z 1a (en particular uno, dos o tres Z 1a). En otra realización particular, el ciclo B se selecciona de fenilo; y piridilo no sustituidos o sustituidos con uno o más Z 1a (en particular uno, dos o tres Z 1a) . En otra realización particular, el ciclo B es un heterociclo que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más Z 1a (en particular uno, dos o tres Z 1a). En otra realización particular, el ciclo B se selecciona de arilo y heteroarilo no sustituidos o sustituidos con uno o más Z 1a (en particular uno, dos o tres Z 1a). En una realización más particular el ciclo B es un heteroarilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con uno o más Z 1a (en particular uno, dos o tres Z 1a). En una realización aún más particular, el ciclo B se selecciona de piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, pirrolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piridinimidazolilo, piridinpirolilo, pirazolpiridinilo, benzopirolilo, triazinilo, purinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y pteridinilo no sustituidos o sustituidos con uno o más Z 1a (en particular uno, dos o tres Z 1a). En una realización todavía más particular, el ciclo B se selecciona de piridilo, pirazinilo, pirimidilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piridinimidazolilo, benzopirolilo, pirazolpiridinilo y quinoxalinilo no sustituidos o sustituidos con uno o más Z 1a (en particular uno, dos o tres Z 1a). En una realización particular, el ciclo B no es un fenilo no sustituido.
En una realización particular, el ciclo B se selecciona de arilo y heterociclo, en los que dicho arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a; preferiblemente el ciclo B se selecciona de
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000055_0002
donde la línea ondulada (•~w ) Indica el punto de
unión al átomo de carbono de la fórmula principal (A) y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a.
En otra realización, R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo no sustituido o sustituido con uno o más Z 1c (en particular uno o dos Z 1c). En otra realización particular, R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo (más en particular alquilo C1-3). En aún otra realización particular, R2 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y propilo.
En otra realización, R 1 se selecciona de arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo;
heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo; y en los que dichos arilo, heterociclo, arilalquilo,
arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo,
arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterocicloheteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o m ás Z 1b (en particular uno, dos o tres Z 1b).
En otra realización, R1 se selecciona de arilo; heterociclo; W-arilo; y W-heterociclo; en los que dichos arilo, heterociclo,
W -arilo y W-heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b (en particular uno, dos o
tres Z 1b); y en los que W se selecciona de alquilo C1-3, alquenilo C1-3, alquinilo C1-3, heteroalquilo C1-3, heteroalquenilo
C1-3 y heteroalquinilo C1-3. En otra realización particular, R 1 se selecciona de arilo; heterociclo; W-arilo; y W-heterociclo;
en los que dichos arilo, heterociclo, W -arilo y W-heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o
más Z 1b (en particular uno, dos o tres Z 1b); y en los que W se selecciona de alquilo C1-3. En aún otra realización
particular, R 1 se selecciona de arilo; heterociclo; -CH2-arilo; y -CH2-heterociclo; en los que dichos arilo,
heterociclo, -CH2-arilo y -CH2-heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b (en
particular uno, dos o tres Z 1b). En otra realización, R 1 se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y
heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b en articular uno, dos o tres Z 1b. En
una realización aún más particular, R 1 se selecciona de fenilo y piridilo,
(en particular uno, dos o tres Z 1b). En todavía una realización más parti
no sustituidos o sustituidos con uno o más Z 1b (en particular uno, dos o
Figure imgf000056_0001
En una realización particular, cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S(=O )Z2, -S(=O)2Z3, -S(=O)2N Z4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo,
nitro, -N Z4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O)H,
alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7, heteroalquilo C1-6,
heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6,
arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo
C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en
halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S(=O )Z2, -S(=O)2Z3, -S(=O)2N Z4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo,
nitro, -N Z4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (= O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O)H,
alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c
se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z 4Z 5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C1-6,
heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6;
y en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7,
heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6,
arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6,
heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6
y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano,
nitro, -C(O )O H, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo
C1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O,
halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6,
arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo,
=O, ciano, -C(O)OH, -NH2.
En una realización particular, cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo
C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6,
arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C1-6,
arilheteroalquinilo C1-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterocicloheteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 2 se selecciona
independientemente de alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6; más preferiblemente Z 2 se selecciona
independientemente de alquilo C1-6, arilo y heterociclo-alquilo C1-6;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7,
heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6,
arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6,
heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6
y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados
de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3,
ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-6, están
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C1-6, -C(=O )O H , -NH2.
En una realización particular, cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, arilo y heterociclo; más preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6.
En una realización particular, cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
en los que dichos alquilo C1-6, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6, cicloalquenilo C3-7, alquinilo C2-6, cicloalquinilo C3-7, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O C F 3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2;
y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5 , 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O C F 3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (A) para su uso como medicamento,
Figure imgf000057_0001
en la que
- el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000058_0001
donde la línea ondulada ( ^ ^ v /v r > ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos (■ ■ ■ ■ ■ iimi ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- X 1 se selecciona de C; y N;
- X 2 se selecciona
Figure imgf000058_0002
12; N
Figure imgf000058_0003
O; y S;
- X 3 se selecciona
Figure imgf000058_0004
14, N
Figure imgf000058_0005
O; y S;
- X 4 se selecciona
Figure imgf000058_0006
16, N
Figure imgf000058_0007
O; y S;
- cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- W 1 se selecciona de C R 32R32a; NR33; O; S; y SO2;
- cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2 , según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3 ;
- el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1a;
- R 1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1c;
- cada R 12, R 14 y R 16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O CF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;;
- R13, R 15 y R 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O )Z2; -S(O)2Z3; -S(O)2NZ4Z 5; trifluorometilo; -C (O )Z3; -C(O )O Z2; -C(O )N Z4Z 5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O CF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O CF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -O Z 2; =O; -S Z 2; =S; -S(O )Z2; -S(O )2Z3; -S(O)2NZ4Z5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -N Z4Z 5; -N Z 4S(O)2Z2; -N Z4C(O )Z2; -N Z 4C(O )N Z4Z 5; ciano; -C (O )Z3; -C(O )O Z2; -C(O )N Z4Z 5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterocicloalquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C (O )O h o NH2;
- cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterocicloheteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterocicloheteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH, =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o NH2;
y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5 , 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Una realización particular de este aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (A), (B1), (B3 ), ( C 1), (C 2 ), (C 3), (C 5 ), (D1), (D2 ), (D3 ), y (D5 ) y a compuestos según cualquiera de las realizaciones particulares de los mismos descritas en el presente documento para su uso como medicamento.
Figure imgf000060_0001
para su uso como medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección viral en un animal (incluyendo un ser humano).
En una realización, la infección viral es una infección por flavivirus. En una realización adicional, el flavivirus es virus del dengue.
La presente invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula (A), (B1), (B3 ), C 1), (C2 ), (C 3 ), (C 5 ), (D1), (D2 ), (D3 ) o (D5 ) o compuestos según cualquiera de las realizaciones particulares de los mismos tal como se describe en el presente documento en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere además a los compuestos de la fórmula (A), (B 1), (B2 ), (B3 ), ( C 1), (C 2 ), (C 3 ), (C 4 ), (C 5 ), (D1), (D2 ), (D3 ), (D4 ) o (D5 ) o compuestos según cualquiera de las realizaciones particulares de los mismos tal como se describe en el presente documento para su uso en un método para la prevención o el tratamiento de una infección viral en un animal que comprende administrar a dicho animal (incluyendo un ser humano) que necesita tal prevención o tratamiento una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (A), (B1), (B2 ), (B3 ), ( C 1), (C2 ), (C 3 ), (C4 ), (C 5 ), (D1), (D2 ), (D3 ), (D4 ) o (D5 ) o un compuesto según cualquiera de las realizaciones particulares del mismo tal como se describe en el presente documento.
La presente invención se refiere además a un método para la preparación de los compuestos de fórmula (A), (B1), (B2 ), (B3 ), ( C 1), (C2 ), (C 3 ), (C4 ), (C 5 ), (D1), (D2 ), (D3 ), (D4 ) y (D5 ) y de compuestos según cualquiera de las realizaciones particulares de los mismos descritas en el presente documento, que comprende las etapas de:
- hacer reaccionar una imina con un aldehído en condiciones de inversión de la polaridad en presencia de un catalizador de tiazolilo para obtener los compuestos deseados de la invención.
En otra realización, la invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos de la invención, que comprende las etapas de
- hacer reaccionar un derivado de cetona que tiene un metileno adyacente al carbonilo en condiciones de halogenación para obtener una alfa-halogenocetona,
- sustituir la alfa-halogenocetona obtenida previamente con aminas para obtener los compuestos deseados de la invención.
En otra realización, la invención se refiere a un método para la preparación de los compuestos de la invención, que comprende las etapas de
- hacer reaccionar una amina heterocíclica con haluro de ácido 2 -halógeno-acético para obtener un derivado de alfahalogenoamida,
- sustituir la alfa-halogenoamida obtenida previamente con aminas para obtener los compuestos deseados de la invención.
Más en particular, un aspecto de la invención consiste en proporcionar compuestos de fórmula (A),
Figure imgf000061_0001
en la que,
- el ciclo C es un monociclo seleccionado de
Figure imgf000061_0002
donde la línea ondulada ( ^ ^ ~ r \s ') indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( 11111111111) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
- el c ic lo A se s e le c c io n a de arilo ; y h e te roc ic lo ; o p c io n a lm e n te su s titu id o con uno, dos o tre s s u s titu y e n te s (m ás en particular uno o dos sustituyentes) que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; más particularmente el ciclo A se selecciona de
Figure imgf000062_0001
donde la línea ondulada (" w ) indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -Sh , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
- el c ic lo B se se le cc io n a de a rilo ; y he te roc ic lo ; en los que d ich o s a rilo y h e te ro c ic lo es tá n o p c io n a lm e n te su s titu id o s con uno, dos o tres Z 1a; más particularmente el ciclo B se selecciona de
Figure imgf000063_0001
donde la línea ondulada ( ™ ™ ) indica el punto de unión al átomo de carbono de la fórmula principal (A) y donde los
ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a;
- R 1 se selecciona de cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6,
arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6,
arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R 1 se selecciona de cicloalquilo C 3-7, arilo,
heterociclo;
y en los que dichos cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, cicloalquinilo C3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6,
arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6,
arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterocicloheteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1b;
preferiblemente dichos cicloalquilo C3-7, arilo y heterociclo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres
Z 1b;
- R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6 y heteroalquinilo C2-6; preferiblemente R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo Ci-a;
y en los que dichos alquilo Ci-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo Ci-a, heteroalquenilo C2-a y heteroalquinilo C2-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1c; preferiblemente dicho alquilo Ci-a está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Z 1c;
- R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-a; heteroalquilo C1-a; y =O;
- cada uno de R 12, R 14 y R 1a se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C1-a y cicloalquilo C3-7;
- cada R 13, R 15 y R 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C1-a; y cicloalquilo C3-7;
- cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C1-a; alquenilo C2-a; alquinilo C2-a; hetero-alquilo C1-a; heteroalquenilo C2-a; y heteroalquinilo C2-a;
- R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-a;
- cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S(=O )Z2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (= O )Z 3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O)H, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo C1-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo C1-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo C1-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo C1-a, heterocicloheteroalquenilo C2-a y heterociclo-heteroalquinilo C2-a; preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z 2, -S(=O )2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z4Z 5, -N Z 4S(=O)2Z2, -N Z4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O)H, alquilo C1-a, heteroalquilo C1-a, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-a; más preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O)2Z3, -S(=O)2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z 4Z 5, -N Z4C(=O )Z2, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C1-a, heteroalquilo C1-a, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-a;
y en los que dichos alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo C1-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo C1-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo C1-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo C1-a, heterociclo-heteroalquenilo C2-a y heterociclo-heteroalquinilo C2-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo C1-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-a, heteroalquilo C1-a, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-a, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O)OH, -NH2;
- cada Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo C1-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo C1-a, arilheteroalquenilo C1-a, arilheteroalquinilo C1-a, heterociclo-alquilo C1-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo C1-a, heterociclo-heteroalquenilo C2-a y heterocicloheteroalquinilo C2-a; preferiblemente Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C1-a, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-a; más preferiblemente Z2 se selecciona independientemente de alquilo C1-a, arilo y heterocicloalquilo C1-a;
en los que dichos alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo C1-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo C1-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo C1-a, heterociclo-alquenilo C2-a, heterociclo-alquinilo C2-a, heterociclo-heteroalquilo C1-a, heterociclo-heteroalquenilo C2-a y heterociclo-heteroalquinilo C2-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-a, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-a, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C1-a, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-a, -O CF3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -NH2; más preferiblemente dichos alquilo C1-a y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C1-a, -C(=O )O H , -NH2;
- cada Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, heteroalquilo C1-a, heteroalquenilo C2-a, heteroalquinilo C2-a, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-a, arilalquenilo C2-a, arilalquinilo C2-a, arilheteroalquilo C1-a, arilheteroalquenilo C2-a, arilheteroalquinilo C2-a, heterociclo-alquilo C1-a, heterociclo-alquenilo
a4
C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterocicloheteroalquinilo C2-6; preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6, arilo y heterociclo; más preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C1-6 y heterociclo;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H , -NH2; preferiblemente dichos alquilo C1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6; más preferiblemente dichos alquilo C1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6;
- cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo C3-7, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6; preferiblemente cada Z4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, cicloalquilo C3-7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-7;
en los que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, heteroalquenilo C2-6, heteroalquinilo C2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C1-6, arilalquenilo C2-6, arilalquinilo C2-6, arilheteroalquilo C1-6, arilheteroalquenilo C2-6, arilheteroalquinilo C2-6, heterociclo-alquilo C1-6, heterociclo-alquenilo C2-6, heterociclo-alquinilo C2-6, heterociclo-heteroalquilo C1-6, heterociclo-heteroalquenilo C2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -O CF3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2;
y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5 , 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo C1-6, -OCF3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -NH2;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmula (A) para su uso como medicamento, más en particular para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por flavivirus en un animal, mamífero o ser humano, preferiblemente una infección con dengue virus o virus de la fiebre amarilla.
En una realización particular de los diferentes aspectos de la invención, los compuestos tienen una estructura según la fórmula ( C 1), (C 2 ), (C 3 ), (C4 ) o (C 5 ),
Figure imgf000066_0001
donde el ciclo A, el ciclo B, R 1, R2, R3, R9, R 12, R 15 y R 16 son tal como se definen en la fórmula A o cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento; e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos, o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
En otra realización particular, los compuestos tienen una estructura según la fórmula (E 1), (E2 ), (E 3 ), (E4 ) y (E 5 ),
Figure imgf000066_0002
realizaciones particulares descritas en el presente documento y m se selecciona de 0 , 1 ,2 ó 3 ;
o más en particular donde
- c ic lo B se se le cc io n a de a rilo y he te roa rilo ; m ás p re fe rib le m e n te el c ic lo B se s e le c c io n a de
Figure imgf000067_0001
los que dichos arilo, heteroarilo y los ciclos ilustrados pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4; más preferiblemente dicho arilo está sustituido con halógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4;
preferiblemente Z 1b es alcoxilo C1-4, -OCH2CH2OH, hidrógeno, -CH2-OH;
m se selecciona de 0 , 1 ,2 y 3 ; preferiblemente m se selecciona de 1 y 2 ;
e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los mismos.
En otra realización particular, R1 tiene una estructura según la fórmula (F),
Figure imgf000067_0002
en la que la línea ondulada (">~ ) indica el punto de unión al átomo de amino de la fórmula principal (A) y Z 2, Z 1b y m son tal como se describen en el presente documento, más en particular para la fórmula (E 1), (E2 ), (E3 ), (E4 ) o (E5 ). Los compuestos de la presente invención presentan al menos un centro asimétrico en el átomo de carbono sustituido con el ciclo B, tal como se muestra a continuación con un asterisco en la fórmula (A). Este centro asimétrico puede estar en su configuración R o S. En una realización preferida, dicho centro asimétrico se encuentra en la configuración R. En otra realización preferida, dicho centro asimétrico se encuentra en la configuración S.
Figure imgf000067_0003
Una realización muy particular de la invención se refiere a los compuestos individuales seleccionados de los compuestos en la tabla 1. Por tanto, la presente invención también se refiere y abarca cada uno de los compuestos individuales enumerados en la tabla 1.
El término “tratar” o “tratamiento”, tal como se usa en el presente documento, pretende referirse a la administración de un compuesto o una composición de la invención a un sujeto con el propósito de proporcionar un beneficio terapéutico o profiláctico a través de la inhibición de una infección viral. Tratar incluye revertir, mejorar, aliviar, inhibir el avance, reducir la gravedad o prevenir una enfermedad, un trastorno o estado o uno o más síntomas de tal enfermedad, trastorno o estado mediados por la inhibición de la infección viral. El término “sujeto” se refiere a un paciente animal o mamífero que necesita tal tratamiento, tal como un ser humano.
Se indicará que el término “que comprende” usado en las reivindicaciones no debe interpretase como que se restringe a los medios enumerados a continuación; no excluye otros elementos o etapas.
La referencia en la totalidad de la presente memoria descriptiva a “una realización” significa que un rasgo, una estructura o característica particular descrito en relación con la realización se incluye en al menos una realización de la presente invención. Por tanto, las apariciones de la frase “en una realización” en varios lugares en la totalidad de la memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización, aunque podrían. Además, los rasgos, las estructuras o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada, tal como resultará evidente para un experto habitual en la técnica a partir de esta divulgación, en una o más realizaciones. Asimismo, las realizaciones descritas para un aspecto de la invención pueden usarse para otro aspecto de la invención y pueden combinarse. Cuando se usa un artículo indefinido o definido en referencia a un sustantivo en singular, por ejemplo, “un(o)” o “una”, “el/la”, esto incluye el plural de ese sustantivo, a menos que se establezca específicamente algo distinto.
De manera similar, debe apreciarse que, en la descripción de realizaciones a modo de ejemplo de la invención, a veces diversas características de la invención se agrupan en una única realización, figura o descripción de la misma con el propósito de simplificar la divulgación y ayudar en la comprensión de uno o más de los distintos aspectos inventivos.
En cada una de las siguientes definiciones, el número de átomos de carbono representa el número máximo de átomos de carbono presentes generalmente de manera óptima en el sustituyente o grupo de unión; se comprenderá que cuando se indique de otra forma en la presente solicitud, el número de átomos de carbono representa el número máximo óptimo de átomos de carbono para ese sustituyente o grupo de unión particular.
El término “grupo saliente” o “L G ” (leaving group), tal como se usa en el presente documento, significa un grupo químico que es susceptible de desplazarse por un nucleófilo o escindirse o hidrolizarse en condiciones básicas o ácidas. En una realización particular, un grupo saliente se selecciona de un átomo de halógeno (por ejemplo, Cl, Br, I) o un sulfonato (por ejemplo, mesilato, tosilato, triflato).
El término “grupo protector” se refiere a un resto de un compuesto que enmascara o altera las propiedades de un grupo funcional o las propiedades del compuesto como un todo. La subestructura química de un grupo protector varía ampliamente. Una función de un grupo protector es hacer de producto intermedio en la síntesis de la sustancia farmacológica parental. Los grupos protectores químicos y estrategias para la protección/desprotección se conocen bien en la técnica. Véase: “Protective Groups in Organic Chemistry”, Theodora W. Greene (John W iley & Sons, Inc., Nueva York, 1991. Los grupos protectores se utilizan a menudo para enm ascarar la reactividad de ciertos grupos funcionales, para facilitar la eficiencia de las reacciones químicas deseadas, por ejemplo, la creación y ruptura de enlaces químicos de manera ordenada y planificada. La protección de grupos funcionales de un compuesto altera otras propiedades físicas además de la reactividad del grupo funcional protegido, tales como la polaridad, lipofilicidad (hidrofobicidad) y otras propiedades que pueden medirse mediante herramientas analíticas comunes. Los productos intermedios protegidos químicamente pueden ser activos o inactivos.
Los compuestos protegidos también pueden presentar propiedades alteradas y, en algunos casos, optimizadas in vitro e in vivo, tal como el paso a través de las membranas celulares y la resistencia a la degradación o secuestro enzimáticos. En este papel, los compuestos protegidos con efectos terapéuticos pretendidos pueden denominarse profármacos. Otra función de un grupo protector es convertir el fármaco parental en un profármaco, mediante lo cual el fármaco parental se libera tras la conversión del profármaco in vivo. Debido a que los profármacos activos pueden absorberse más eficazmente que el fármaco parental, los profármacos pueden presentar una mayor potencia in vivo que el fármaco parental. Los grupos protectores se eliminan o bien in vitro, en el caso de productos intermedios químicos, o bien in vivo, en el caso de profármacos. Con productos intermedios químicos, no es particularmente importante que los productos resultantes tras la desprotección, por ejemplo alcoholes, sean fisiológicamente aceptables, aunque en general es más deseable si los productos son farmacológicamente inocuos.
El término “hidrocarbilo”, “hidrocarbilo C1-18”, “grupo hidrocarbilo” o “grupo hidrocarbilo C1-18”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a hidrocarburos C1-C18 normales, secundarios, terciarios, insaturados o saturados, no aromáticos, acíclicos o cíclicos y combinaciones de los mismos. Por tanto, este término comprende alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo.
La terminología “heterohidrocarbilo”, “heterohidrocarbilo C1-18”, “grupo heterohidrocarbilo”, “grupo heterohidrocarbilo C1-18'' o “grupo hidrocarbilo que opcionalmente incluye uno o más heteroátomos, seleccionándose dichos heteroátomos de los átomos que consisten en O, S, y N” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarbilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre y de esta manera incluye heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heterociclo no aromático. Por tanto, este término comprende como ejemplo alcoxilo, alqueniloxilo, alquil Cw-O-alquilo C18-W, alquenil Cw-O-alquilo, alquilo Cw-NH-alquenilo C18-W, entre otros, en los que w se selecciona de cualquier número entre 1 y 18.
El término “alquilo” o “alquilo C1-18”, tal como se usa en el presente documento, significa hidrocarburo C1-C18 normal, secundario o terciario, lineal o de cadena recta o ramificada sin ningún sitio de instauración. Ejemplos son metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 2 -propilo (iPr), 1 -butilo, 2 -metil-1 -propilo (i-Bu), 2 -butilo (s-Bu), 2 -dimetil-2 -propilo (t-Bu), 1 -pentilo (n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2 -metil-2 -butilo, 3-metil-2 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2 -metil-1 -butilo, 1-hexilo, 2 -hexilo, 3-hexilo, 2 -metil-2 -pentilo, 3-metil-2 -pentilo, 4 -metil-2 -pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2 -metil-3-pentilo, 2 ,3-dimetil-2 -butilo, 3 ,3-dimetil-2 -butilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-tridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, nhexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo, n-nonadecilo y n-icosilo. En una realización particular, el término alquilo se refiere a hidrocarburos C1-12, aún más en particular a hidrocarburos C1-6, aún más en particular a hidrocarburos C1-3 tal como se definieron además anteriormente en el presente documento. Un alquilo preferido es alquilo C1-6. Otro alquilo preferido es alquilo C1-4.
El término “cicloalquilo” o “cicloalquilo C3-18”, tal como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, significa un radical monovalente hidrocarbonado saturado que tiene de 3 a 18 átomos de carbono que comprende o consiste en un hidrocarburo saturado C3-10 monocíclico o C7-18 policíclico, tal como por ejemplo ciclopropilo, ciclopropilmetileno, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetileno, ciclopropiletileno, metilciclopropileno, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, isopropoilciclooctilo, ciclooctilmetileno, norbornilo, fenchilo, trimetiltricicloheptilo, decalinilo, adamantilo y similares. Para evitar dudas y como ejemplo, el ciclopentilmetileno se refiere a
Figure imgf000069_0001
mediante lo cual el grupo metilo en el ciclopentilo se acopla con otro grupo. Asimismo, para evitar
dudas y como ejemplo, el metilciclopropileno se refiere a
Figure imgf000069_0002
mediante lo cual el ciclopropilo del metilciclopropilo se acopla con otro grupo. Un cicloalquilo preferido es cicloalquilo C 3-7.
El término “alquenilo” o “alquenilo C2-18”, tal como se usa en el presente documento, es un hidrocarburo C2-C18 normal, secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio (habitualmente de 1 a 3 , preferiblemente 1) de insaturación, a saber, un doble enlace carbono-carbono, sp2. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etileno o vinilo (-CH=CH2), alilo (-CH2CH=CH2) y 5-hexenilo (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans. En una realización particular, el término alquenilo se refiere a hidrocarburos C2-12, aún más en particular a hidrocarburos C2-6 tal como se definieron también anteriormente en el presente documento. Un alquenilo preferido es alquenilo C2-6.
El término “cicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático que tiene de 3 a 18 átomos de carbono con al menos un sitio (habitualmente de 1 a 3 , preferiblemente 1) de insaturación, a saber un doble enlace carbono-carbono, sp2 y que consiste en o comprende un hidrocarburo C3-10 monocíclico o C7-18 policíclico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ciclopentenilo (-C5H7), ciclopentenilpropileno, methilciclohexenileno y ciclohexenilo (-C6H9). El doble enlace puede estar en la configuración cis o trans.
El término “alquinilo” o “alquinilo C2-18”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un hidrocarburo C2-C18 normal, secundario, terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio (habitualmente de 1 a 3 , preferiblemente 1) de insaturación, a saber, un triple enlace carbono-carbono, sp. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: etinilo (-C =C H ) y 1 -propinilo (propargilo, -CH 2C=CH ). En una realización particular, el término alquinilo se refiere a hidrocarburos C2-12, aún más en particular a hidrocarburos C2-6 tal como se definieron también anteriormente en el presente documento. Un alquinilo preferido es alquinilo C2-6.
El término “cicloalquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático que tiene de 3 a 18 átomos de carbono con al menos un sitio (habitualmente de 1 a 3 , preferiblemente 1) de insaturación, a saber un triple enlace carbono-carbono, sp y que consiste en o comprende un hidrocarburo C3-10 monocíclico o C7-18 policíclico. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: ciclohept-1-ino, 3-etil-ciclohept-1 -inileno, 4 -ciclohept-1-in-metileno y etileno-ciclohept-1-ino.
El término “alquileno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado, de cadena recta o ramificada de 1-18 átomos de carbono (más en particular, átomos de carbono C1-12 o C1-6), y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alcano parental. Los radicales alquileno típicos incluyen, pero no se limitan a: metileno (-CH2-), 1 ,2 -etilo (-CH2CH2-), 1,3 -propilo (-CH2CH2CH2-), 1,4 -butilo (-CH2CH2CH2CH2-) y similares.
El término “alquenileno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena recta o ramificada de 2-18 átomos de carbono (más en particular, átomos de carbono C2-12 o C2-6) con al menos un sitio (habitualmente de 1 a 3 , preferiblemente 1) de insaturación, a saber un doble enlace carbono-carbono, sp2 , y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alqueno parental.
El término “alquinileno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical hidrocarbonado de cadena recta o ramificada de 2-18 átomos de carbono (más en particular, átomos de carbono C2-12 o C2-6) con al menos un sitio (habitualmente de 1 a 3 , preferiblemente 1) de insaturación, a saber un triple enlace carbono-carbono, sp, y que tiene dos centros radicales monovalentes derivados mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de los mismos o dos átomos de carbono diferentes de un alquino parental.
El término “heteroalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de carbono (normalmente 1, 2 ó 3 ) se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Esto significa que uno o m ás-C H 3 de dicho alquilo pueden reemplazarse por -N H 2 y/o que uno o más -CH 2- de dicho alquilo acíclico pueden reemplazarse por -N H -, -O - o -S -. Los átomos de S en dichas cadenas pueden oxidarse opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno, para proporcionar sulfóxidos y sulfonas, respectivamente. Además, los grupos heteroalquilo en los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo oxo o tio en cualquier carbono o heteroátomo que dará como resultado un compuesto estable. Los átomos de C en dichas cadenas pueden oxidarse opcionalmente con un átomo de oxígeno, para proporcionar por ejemplo grupos carbonilo y carboniloxilo, respectivamente. Los grupos heteroalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, alcoholes, alquil éteres, alquilaminas primarias, secundarias y terciarias, amidas, cetonas, ésteres, alquilsulfuros y alquilsulfonas. En algunas realizaciones, el término heteroalquilo comprende entonces -C O -O -alq u ilo , -O -alquilo, -N H -alquilo, -N(alquilo)2, -S(=O)2-alquilo y -S -a lq u ilo . En algunas realizaciones, dicho heteroalquilo C i -6 como grupo o parte de un grupo se selecciona de -C O -O -a lq u ilo C1-5, -O -alq uilo C1-6, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo Ci-6)2, --S(=O)2-alquilo C1-6 y -S -a lq u ilo C1-6.
El término “heteroalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquenilo en el que uno o más átomos de carbono (habitualmente 1, 2 ó 3 ) se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Esto significa que uno o más -CH3 de dicho alquenilo pueden reemplazarse por -NH 2, que uno o más -C H 2- de dicho alquenilo acíclico pueden reemplazarse por -N H -, -O - o -S - y/o que uno o más -C H = de dicho alquinilo acíclico pueden reemplazarse por -N=. Los átomos de S en dichas cadenas pueden oxidarse opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno, para proporcionar sulfóxidos y sulfonas, respectivamente. Además, los grupos heteroalquilo en los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo oxo o tio en cualquier carbono o heteroátomo que dará como resultado un compuesto estable. El término heteroalquenilo comprende por tanto iminas, -O -alquenilo, -N H -alquenilo, -N(alquenilo)2, -N(alquil)(alquenilo) y -S-alquenilo.
El término “heteroalquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquinilo en el que uno o más átomos de carbono (habitualmente 1, 2 ó 3 ) se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Esto significa que uno o más -CH3 de dicho alquinilo pueden reemplazarse por -N H 2, que uno o más -C H 2- de dicho alquinilo pueden reemplazarse por -N H -, -O - o -S -, que uno o más -C H = de dicho alquinilo acíclico pueden reemplazarse por -N = y/o que uno o más de dicho alquinilo acíclico pueden reemplazarse por N |_os átomos de S en dichas cadenas pueden oxidarse opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno, para proporcionar sulfóxidos y sulfonas, respectivamente. Además, los grupos heteroalquinilo en los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo oxo o tio en cualquier carbono o heteroátomo que dará como resultado un compuesto estable. El término heteroalquinilo comprende por tanto -O -alquinilo, -N H -alquinilo, -N(alquinilo)2, -N(alquil)(alquenilo), -N(alquenil)(alquinilo) y -S-alquinilo.
El término “heteroalquileno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquileno en el que uno o más átomos de carbono (habitualmente 1, 2 ó 3 ) se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Esto significa que uno o más -C H 3 de dicho alquileno pueden reemplazarse por -N H 2 y/o que uno o más -C H 2- de dicho alquileno puede reemplazarse por -N H -, -O - o -S -. Los átomos de S en dichas cadenas pueden oxidarse opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno, para proporcionar sulfóxidos y sulfonas, respectivamente. Además, los grupos heteroalquileno en los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo oxo o tio en cualquier carbono o heteroátomo que dará como resultado un compuesto estable.
El término “heteroalquenileno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquenileno en el que uno o más átomos de carbono (habitualmente 1 ,2 ó 3 ) se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Esto significa que uno o más -CH3 de dicho alquenileno pueden reemplazarse por -N H 2, que uno o más -CH 2- de dicho alquenileno pueden reemplazarse por -N H -, -O - o -S - y/o que uno o más -C H = de dicho alquenileno pueden reemplazarse por -N=. Los átomos de S en dichas cadenas pueden oxidarse opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno, para proporcionar sulfóxidos y sulfonas, respectivamente. Además, los grupos heteroalquenileno en los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo oxo o tio en cualquier carbono o heteroátomo que dará como resultado un compuesto estable.
El término “heteroalquinileno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un alquinileno en el que uno o más átomos de carbono (habitualmente 1, 2 ó 3 ) se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Esto significa que uno o más -CH3 de dicho alquinileno pueden reemplazarse por -NH 2, que uno o más -C H 2- de dicho alquinileno pueden reemplazarse por -N H -, -O - o -S -, que uno o más -C H = de dicho alquinileno pueden reemplazarse por -N= y/o que uno o más de dicho alquinileno pueden reemplazarse por N |_os átomos de S en dichas cadenas pueden oxidarse opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno, para proporcionar sulfóxidos y sulfonas, respectivamente. Además, los grupos heteroalquinileno en los compuestos de la presente invención pueden contener un grupo oxo o tio en cualquier carbono o heteroátomo que dará como resultado un compuesto estable.
El término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, significa un radical hidrocarbonado aromático de 6-20 átomos de carbono derivado mediante la eliminación de hidrógeno de un átomo de carbono de un sistema de anillos aromático parental. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales de 1 anillo o 2 ó 3 anillos condensados conjuntamente derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, y similares. El término “sistema de anillos aromático parental” significa un sistema de anillos aromático monocíclico o un sistema de anillos bi o tricíclico del cual al menos un anillo es aromático. Por tanto, en esta realización, los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, radicales de 1 anillo o 2 ó 3 anillos condensados conjuntamente, derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, 2 ,3-dihidro-1 H-indenilo, 5 ,6 ,7 ,8-tetrahidronaftalenilo, 1,2 ,6 ,7 ,8 ,8a-hexahidroacenaftilenilo, 1,2 -dihidroacenaftilenilo, y similares. Grupos arilo particulares son fenilo y naftilo, preferiblemente fenilo.
El término “arilalquilo” o “arilalquil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical arilo. Los grupos arilalquilo típicos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2 -feniletan-1-ilo, 2 -fenileten-1-ilo, naftilmetilo, 2 -naftiletilo, y similares. El grupo arilalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto alquilo del grupo arilalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
El término “arilalquenilo” o “arilalquenil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical arilo. El grupo arilalquenilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto alquenilo del grupo arilalquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
El término “arilalquinilo” o “arilalquinil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical arilo. El grupo arilalquinilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto alquinilo del grupo arilalquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
El término “arilheteroalquilo” o “arilheteroalquil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical arilo. El grupo arilheteroalquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto heteroalquilo del grupo arilheteroalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
El término “arilheteroalquenilo” o “arilheteroalquenil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical arilo. El grupo arilheteroalquenilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto heteroalquenilo del grupo arilheteroalquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
El término “arilheteroalquinilo” o “arilheteroalquinil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical arilo. El grupo arilheteroalquinilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo el resto heteroalquinilo del grupo arilheteroalquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto arilo es de 5 a 14 átomos de carbono.
El término “heterociclo”, tal como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático de 3 a 18 átomos que incluye al menos un N, O, S o P. De esta manera, el heterociclo incluye grupos heteroarilo. El heterociclo tal como se usa en el presente documento incluye, a modo de ejemplo y sin limitación, estos heterociclos descritos en Paquette, Leo A. “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A. Benjamin, Nueva York, 1968), en particular los capítulos 1, 3 , 4 , 6 , 7 y 9 ; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John W iley & Sons, Nueva York, 1950 a la actualidad), en particular los volúmenes 13 , 14 , 16 , 19 y 28 ; Katritzky, Alan R., Rees, C.W . y Scriven, E. “Comprehensive Heterocyclic Chem istry” (Pergamon Press, 1996); y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82 :5566. En una realización particular, el término significa piridilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo (piperidilo), tiazolilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo con azufre oxidado, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo, 4 -piperidonilo, pirrolidinilo, 2 -pirrolidonilo, pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, bis-tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, bistetrahidropiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, azocinilo, triazinilo, 6 H -1,2 ,5-tiadiazinilo, 2 H,6 H -1 ,5 ,2 -ditiazinilo, tiantrenilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2 H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3 H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4 H-quinolizinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, 4 aH -carbazolilo, carbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazinilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, morfolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotienilo, benzotiazolilo e isatinoílo.
El término “heteroarilo” significa un sistema de anillos aromático de 5 a 18 átomos que incluye al menos un N, O, S o P y de esta forma se refiere a heterociclos aromáticos. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pero no se limitan a piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo y pirrolilo.
El término “heterociclo no aromático”, tal como se usa en el presente documento, significa un sistema de anillos no aromático saturado o insaturado de 3 a 18 átomos que incluye al menos un N, O, S o P.
El término “heterociclo-alquilo” o “heterociclo-alquil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical heterociclo. Un ejemplo de un grupo heterociclo-alquilo es 2 -piridilmetileno. El grupo heterociclo-alquilo es de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquilo del grupo heterociclo-alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-alquenilo” o “heterociclo-alquenil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo. El grupo heterociclo-alquenilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquenilo del grupo heterociclo-alquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-alquinilo” o “heterociclo-alquinil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo. El grupo heterociclo-alquinilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquinilo del grupo heterociclo-alquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-heteroalquilo” o “heterociclo-heteroalquil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquilo del grupo heterociclo-heteroalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-heteroalquenilo” o “heterociclo-heteroalquenil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquenilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquenilo del grupo heterociclo-heteroalquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-heteroalquinilo” o “heterociclo-heteroalquinil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquinilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquinilo del grupo heterociclo-heteroalquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo es de 3 a 14 átomos.
El término “heteroaril-alquilo” o “heteroaril-alquil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical heteroarilo. Un ejemplo de un grupo heteroaril-alquilo es 2 -piridil-metileno. El grupo heteroaril-alquilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquilo del grupo heteroaril-alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es de 5 a 14 átomos.
El término “heteroaril-alquenilo” o “heteroaril-alquenil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-alquenilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquenilo del grupo heteroaril-alquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es de 5 a 14 átomos.
El término “heteroaril-alquinilo” o “heteroaril-alquinil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-alquinilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquinilo del grupo heteroaril-alquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es de 5 a 14 átomos.
El término “heteroaril-heteroalquilo” o “heteroaril-heteroalquil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical heterociclo. El grupo heteroaril-heteroalquilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquilo del grupo heteroaril-heteroalquilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es de 5 a 14 átomos.
El término “heteroaril-heteroalquenilo” o “heteroaril-heteroalquenil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-heteroalquenilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquenilo del grupo heteroaril-heteroalquenilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es de 5 a 14 átomos.
El término “heteroaril-heteroalquinilo” o “heteroaril-heteroalquinil-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heteroarilo. El grupo heteroaril-heteroalquinilo comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquinilo del grupo heteroaril-heteroalquinilo es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heteroarilo es de 5 a 14 átomos.
El término “heterociclo-alquilo no aromático” o “heterociclo-alquil no aromático-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-alquilo no aromático comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquilo del grupo heterocicloalquilo no aromático es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-alquenilo no aromático” o “heterociclo-alquenil no aromático-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquenilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-alquenilo no aromático comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquenilo del grupo heterociclo-alquenilo no aromático es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-alquinilo no aromático” o “heterociclo-alquinil no aromático-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquinilo acíclico en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-alquinilo no aromático comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto alquinilo del grupo heterociclo-alquinilo no aromático es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-heteroalquilo no aromático” o “heterociclo-heteroalquil no aromático-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, normalmente un átomo de carbono sp3 o terminal, se reemplaza por un radical heterociclo. El grupo heterociclo-heteroalquilo no aromático comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquilo del grupo heterociclo-heteroalquilo no aromático es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-heteroalquenilo no aromático” o “heterociclo-heteroalquenil no aromático-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-heteroalquenilo no aromático comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquenilo del grupo heterociclo-heteroalquenilo no aromático es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático es de 3 a 14 átomos.
El término “heterociclo-heteroalquinilo no aromático” o “heterociclo-heteroalquinil no aromático-”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono, se reemplaza por un radical heterociclo no aromático. El grupo heterociclo-heteroalquinilo no aromático comprende de 6 a 20 átomos, por ejemplo el resto heteroalquinilo del grupo heterociclo-heteroalquinilo no aromático es de 1 a 6 átomos de carbono y el resto heterociclo no aromático es de 3 a 14 átomos.
A modo de ejemplo, los anillos heterocíclicos unidos a carbono se unen en la posición 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 de una piridina, la posición 3 , 4 , 5 ó 6 de una piridazina, la posición 2 , 4 , 5 ó 6 de una pirimidina, la posición 2 , 3 , 5 ó 6 de una pirazina, la posición 2 , 3 , 4 ó 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, la posición 2 , 4 ó 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3 , 4 ó 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, la posición 2 ó 3 de una aziridina, la posición 2 , 3 ó 4 de una azetidina, la posición 2 , 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 de una quinolina o posición 1, 3 , 4 , 5 , 6 , 7 u 8 de una isoquinolina. Todavía más normalmente, los heterociclos unidos a carbono incluyen 2 -piridilo, 3 -piridilo, 4 -piridilo, 5-piridilo, 6 -piridilo, 3 -piridazinilo, 4 -piridazinilo, 5-piridazinilo, 6 -piridazinilo, 2 -pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6 -pirimidinilo, 2 -pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6 -pirazinilo, 2 -tiazolilo, 4 -tiazolilo o 5-tiazolilo. A modo de ejemplo, los anillos heterocíclicos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2 -pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2 -imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2 -pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, la posición 2 de un isoindol o isoindolina, la posición 4 de una morfolina y la posición 9 de un carbazol o p-carbolina. Todavía más normalmente, los heterociclos unidos a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetedilo, 1 -pirrolilo, 1 -imidazolilo, 1 -pirazolilo y 1 -piperidinilo.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, los términos “alcoxilo”, “cicloalcoxilo”, “ariloxilo”, “arilalquiloxilo”, “heterociclooxilo”, “alquiltio”, “cicloalquiltio”, “ariltio”, “arilalquiltio” y “heterociclotio” se refieren a sustituyentes en los que un grupo alquilo, respectivamente un cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heterociclo (cada uno de los cuales es tal como se define en el presente documento), está unido a un átomo de oxígeno o un átomo de azufre a través de un enlace sencillo, tal como, pero sin limitarse a, metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, tioetilo, tiometilo, feniloxilo, benciloxilo, mercaptobencilo, y similares. Las mismas definiciones se aplicarán a radicales alquenilo y alquinilo en lugar de alquilo. Un alcoxilo preferido es alcoxilo C1-6; otro alcoxilo preferido es alcoxilo C1-4.
Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otro modo, el término halógeno significa cualquier átomo seleccionado del grupo que consiste en flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I).
Tal como se usa en el presente documento con respecto a un grupo de sustitución, y a menos que se indique de otro modo, los términos “sustituido” tal como en “alquilo sustituido”, “alquenilo sustituido”, “alquinilo sustituido”, “arilo sustituido”, “heterociclo sustituido”, “arilalquilo sustituido”, heterociclo-alquilo sustituido”, y similares, se refieren a las estructuras químicas definidas en el presente documento, y en los que dichos grupo hidrocarbilo, heterohidrocarbilo y/o dichos arilo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes (preferiblemente 1, 2 , 3 , 4 , 5 ó 6 ), lo que significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan independientemente por un sustituyente. Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a y en una realización particular seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo que consiste en halógeno, amino, hidroxilo, sulfhidrilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alqueniloxilo, alquinilo, alquiniloxilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterocicloalquenilo y heterociclo-alquinilo, -X, -Z, -O', -OZ, =O, -S Z , -S ‘, =S, -NZ2, -N+Z3, =NZ, =N-OZ, -CX3 (por ejemplo, trifluorometilo), -CN , -O CN , -S C N , -N =C =O , -N = C =S , -NO, -NO2, =N2, -N3, -NZC(O )Z, -N Z C (S)Z, -NZC(O )O -, -NZC(O )O Z, -N ZC(S)O Z, -N ZC(O )N ZZ, NZC(NZ)Z, N ZC(NZ)NZZ, -C(O )N ZZ, -C(N Z)Z, -S(O )2O‘ , -S(O )2OZ, -S(O )2Z, -O S(O )2OZ, -O S(O )2Z, -O S(O )2O-, -S(O )2NZ, -S(O )Z, -OP(O )(O Z)2, -P(O)(OZ)2,
-P(O)(O-)2, -P(O)(OZ)(O-), -P(O)(OH)2, -C(O )Z, -C(O )X, -C (S)Z, -C(O )O Z, -C(O)O-, -C(S)O Z, -C(O )SZ, -C (S )S Z , -C(O )N ZZ, -C(S)N ZZ, -C(N Z)N ZZ, -O C(O )Z, -O C(S)Z, -O C(O )O ‘, -O C(O )O Z, -O C(S)O Z, en los que cada X es independientemente un halógeno que se selecciona de F, Cl, Br o I; y cada Z es independientemente-H, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo o grupo protector, mientras que dos Z unidos a un átomo de nitrógeno pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo. Los grupos alquil(eno), alquenil(eno) y alquinil(eno) también pueden estar sustituidos de manera similar.
Cualquier designación de sustituyente que se encuentra en más de un sitio en un compuesto de esta invención se seleccionará de manera independiente.
Los sustituyentes opcionalmente se designan con o sin enlaces. Independientemente de las indicaciones de enlaces, si un sustituyente es polivalente (basándose en su posición en la estructura a la que se hace referencia), entonces se pretenden todas las orientaciones posibles del sustituyente.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo, el término “solvato” incluye cualquier combinación que puede formarse mediante un derivado de esta invención con un disolvente inorgánico adecuado (por ejemplo, hidratos) o disolvente orgánico, tal como pero sin limitarse a, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, nitrilos, y similares.
El término “heteroátomo(s)”, tal como se usa en el presente documento, significa un átomo seleccionado de nitrógeno, que puede cuaternizarse; oxígeno; y azufre, incluyendo sulfóxido y sulfona.
El término “hidroxilo”, tal como se usa en el presente documento, significa -OH.
El término “carbonilo”, tal como se usa en el presente documento, significa un átomo de carbono unido a oxígeno con un doble enlace, es decir, C =O .
El término “amino”, tal como se usa en el presente documento, significa un grupo -NH 2.
Los compuestos de la invención se emplean para el tratamiento o la profilaxis de infecciones virales, más particularmente infecciones flavivirales.
El flavivirus es un género de la familia (véase http://en.wikipedia.org/wiki/Flaviviridae). Este género incluye el virus del Nilo Occidental, virus del dengue, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de la fiebre amarilla y varios otros virus que pueden provocar encefalitis. Los flavivirus comparten un tamaño común (40-65 nm), simetría (nucleocápside icosaédrica, con envuelta), ácido nucleico (ARN monocatenario de hebra positiva de aproximadamente 10.000- l 1.000 bases) y aspecto en el microscopio electrónico. Estos virus se transmiten por la picadura de un artrópodo infectado (mosquito o garrapata).
Los compuestos de la invención son particularmente activos frente a la replicación del virus del dengue. Para el virus del dengue se conocen cuatro serotipos distintos pero íntimamente relacionados (D E N V -1, -2 , -3 y -4 ). El dengue es endémico en la mayoría de las regiones tropicales y subtropicales alrededor del mundo, predominantemente en áreas urbanas y semiurbanas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2.500 millones de personas de las cuales 1.000 millones son niños, corren el riesgo de infección por D EN V (OMS, 2002 ). Una estimación de 50 a 100 millones de casos de fiebre del dengue [FD], medio millón de casos de enfermedad del dengue grave (es decir, fiebre hemorrágica por dengue [FHD] y síndrome de choque por dengue [SCD]) y más de 20.000 muertes se producen en todo del mundo cada año. La F H d se ha convertido en la causa principal de hospitalización y muerte entre los niños en regiones endémicas. En total, el dengue representa la causa más común de enfermedad arboviral. Debido a los recientes grandes brotes en países situados en América Latina, sudeste de Asia y el Pacífico Occidental (incluyendo Brasil, Puerto Rico, Venezuela, Camboya, Indonesia, Vietnam, Tailandia), los números de casos de dengue han aumentado drásticamente en los últimos años. No sólo está aumentando el número de casos de dengue a medida que la enfermedad se propaga a nuevas áreas, sino que los brotes tienden a ser más graves.
Para prevenir y/o controlar la enfermedad del dengue, los únicos métodos disponibles en la actualidad son las estrategias de erradicación del mosquito para controlar el vector. Aunque se está progresando en el desarrollo de vacunas para el dengue, se encuentran muchas dificultades. Estas incluyen la existencia de un fenómeno denominado mejora dependiente de anticuerpos (ADE, por sus siglas en inglés). La recuperación de una infección por un serotipo proporciona una inmunidad para toda la vida frente a dicho serotipo pero confiere sólo una protección parcial y transitoria frente a una infección posterior por uno de los otros tres serotipos. Tras la infección con otro serotipo, los anticuerpos heterólogos preexistentes forman complejos con el nuevo serotipo del virus del dengue recién infectado pero no neutralizan el patógeno. En lugar de ello, se cree que se facilita la entrada del virus a las células, dando como resultado una replicación viral descontrolada y títulos virales con mayores picos. Tanto en infecciones primarias como secundarias, los mayores títulos virales se asocian con enfermedad del dengue más grave. Dado que los anticuerpos maternos pueden pasarse fácilmente a los lactantes durante la lactancia, este puede ser uno de los motivos de que los niños se ven más afectados por la enfermedad del dengue que los adultos.
En ubicaciones con dos o más serotipos que circulan simultáneamente, también denominadas regiones hiperendémicas, el riesgo de enfermedad del dengue grave es considerablemente mayor debido a un riesgo aumentado de experimentar una infección secundaria, más grave. Además, en una situación de hiperendemicidad, aumenta la probabilidad de la emergencia de cepas más virulentas, lo que aumenta a su vez la probabilidad de fiebre hemorrágica por dengue (FHD) o síndrome de choque por dengue.
Cuando se usan uno o más compuestos de la invención y de las fórmulas tal como se definen en el presente documento:
- el/los compuesto(s) pueden administrarse al animal o mamífero (incluido un ser humano) que va a tratarse mediante cualquier medio bien conocido en la técnica, es decir, por vía oral, por vía intranasal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intradérmica, por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía parenteral o mediante cateterismo.
- la cantidad terapéuticamente eficaz de la preparación del/de los compuesto(s), especialmente para el tratamiento de infecciones virales en seres humanos y otros mamíferos, preferiblemente es una cantidad que inhibe la replicación flaviviral de las fórmulas tal como se definen en el presente documento y corresponde a una cantidad que garantiza un nivel en plasma de entre 1 pg/ml y 100 mg/ml, opcionalmente de 10 mg/ml.
La presente invención se refiere también a tales compuestos para su uso en un método para prevenir o tratar infecciones virales en un sujeto o paciente mediante la administración al paciente que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención. La cantidad terapéuticamente eficaz del/de los compuesto(s), especialmente para el tratamiento de infecciones virales en seres humanos y otros mamíferos, preferiblemente es una cantidad que inhibe la replicación flaviviral. La dosificación adecuada está habitualmente en el intervalo de 0,001 mg a 60 mg, opcionalmente 0,01 mg a 10 mg, opcionalmente 0,1 mg a 1 mg al día por kg de peso corporal para seres humanos. Dependiendo del estado patológico que vaya a tratarse y el estado del paciente, dicha cantidad eficaz puede dividirse en varias subunidades al día o puede administrarse a intervalos de más de un día.
Tal como es convencional en la técnica, la evaluación de un efecto sinérgico en una combinación de fármacos puede realizarse mediante análisis de la cuantificación de las interacciones entre fármacos individuales, usando el principio de efecto de la mediana descrito por Chou et al. in Adv. Enzyme Reg. (1984) 22 :27. Brevemente, este principio indica que las interacciones (sinergia, aditividad, antagonismo) entre dos fármacos puede cuantificarse usando el índice de combinación (denominado más adelante en el presente documento IC) definido por la siguiente ecuación:
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en la que DEx es la dosis del primer fármaco o respectivamente el segundo usado solo (1a, 2 a) o en combinación con el segundo fármaco o respectivamente el primero (1c, 2 c), que es necesaria para producir un efecto dado. Dichos fármacos primero y segundo tienen efectos sinérgicos o aditivos o antagonistas dependiendo de IC < 1, IC = 1 o IC > 1, respectivamente.
La actividad sinérgica de las composiciones farmacéuticas o preparaciones combinadas de esta invención frente a la infección viral también puede determinarse fácilmente por medio de una o más pruebas tales como, pero sin limitarse a, el método de isobolograma, según se describió anteriormente por Elion et al. en J. Biol. Chem. (1954) 208 :477-488 y Baba et al. en Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25 :515 -517 , usando CE50 para calcular la concentración inhibitoria fraccionaria (denominada más adelante en el presente documento CIF). Cuando el índice de C IF mínimo que corresponde a la C IF de compuestos combinados (por ejemplo, CIFx CIFy) es igual a 1,0 , se dice que la combinación es aditiva; cuando está entre 1,0 y 0 ,5 , se define la combinación como subsinérgica, y cuando es menor de 0 ,5 , se define la combinación como sinérgica. Cuando el índice de C IF mínimo está entre 1,0 y 2 ,0 , se define la combinación como subantagonista y, cuando es mayor de 2 ,0 , se define la combinación como antagonista.
Este principio puede aplicarse a una combinación de diferentes fármacos antivirales de la invención o a una combinación de los fármacos antivirales de la invención con otros fármacos que presentan actividad antiviral o que estimulan la respuesta inmunitaria.
Por tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica o preparación combinada que tiene efectos sinérgicos frente a una infección viral y que contiene:
O bien:
A)
(a) una combinación de dos o más de los compuestos de la presente invención, y
(b) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o portadores farmacéuticamente aceptables,
para su uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento o la prevención de una infección flaviviral
o bien
B)
(c) uno o más agentes antivirales y/o agentes de estimulación inmunitaria, y
(d) al menos uno de los compuestos de la presente invención, y
(e) opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticos o portadores farmacéuticamente aceptables,
para su uso simultáneo, independiente o secuencial en el tratamiento o la prevención de una infección flaviviral.
Los agentes antivirales adecuados para su inclusión en las composiciones antivirales o preparaciones combinadas sinérgicas de la presente invención incluyen ribavirina.
Los agentes de estimulación inmunitaria adecuados para su inclusión en las composiciones antivirales o preparaciones combinadas sinérgicas de esta invención incluyen interferón.
La composición farmacéutica o preparación combinada con actividad sinérgica frente a la infección viral según la presente invención puede contener los compuestos de la presente invención en un amplio intervalo de contenido, dependiendo del uso contemplado y el efecto esperado de la preparación. En general, el contenido del compuesto de la invención para su inclusión en las composiciones antivirales sinérgicas de la presente invención de la preparación combinada está dentro del intervalo del 0,1 al 99 ,9% en peso, preferiblemente desde el 1 hasta el 99% en peso, más preferiblemente desde el 5 hasta el 95% en peso.
Según una realización particular de la invención, los compuestos de la invención pueden emplearse en combinación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento o la profilaxis de infecciones flavivirales, más preferiblemente infecciones virales por dengue. Por tanto, la invención se refiere al uso de una composición que comprende:
(a) uno o más compuestos de las fórmulas descritas en el presente documento, y
(b) uno o más inhibidores de enzimas picornavirales como agentes biológicamente activos en proporciones respectivas tales como para proporcionar un efecto sinérgico frente a una infección flaviviral, particularmente una infección viral por dengue en un mamífero, por ejemplo, en forma de una preparación combinada para su uso simultáneo, independiente o secuencial en terapia contra la infección viral.
Más generalmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (A), (B), (C), (D -1), (D-2 ), (E), (F) y (G) y todas las realizaciones de los mismos que son útiles como agentes que tienen actividad biológica (particularmente actividad antiviral) o como agentes de diagnóstico. Cualquiera de los usos mencionados con respecto a la presente invención pueden estar limitados a un uso no médico, un uso no terapéutico, un uso no diagnóstico, o exclusivamente un uso in vitro, o un uso relacionado con células remotas de un animal.
Más generalmente, la invención se refiere a los compuestos de fórmula (A), (B), (C), (D -1), (D-2 ), (E), (F), (G), (H), (I), (J) y todas las realizaciones de los mismos que son útiles como agentes que tienen actividad biológica (particularmente actividad antiviral) o como agentes de diagnóstico. Cualquiera de los usos mencionados con respecto a la presente invención pueden estar limitados a un uso no médico, un uso no terapéutico, un uso no diagnóstico, o exclusivamente un uso in vitro, o un uso relacionado con células remotas de un animal.
Los expertos en la técnica también reconocerán que los compuestos de la invención pueden existir en muchos estados de protonación diferentes dependiendo, entre otras cosas, del pH de su entorno. Aunque las fórmulas estructurales que se proporcionan en el presente documento representan los compuestos sólo en uno de varios estados de protonación posibles, se comprenderá que estas estructuras son sólo ilustrativas y que la invención no está limitada a ningún estado de protonación particular: se pretende que todas y cada una de las formas protonadas de los compuestos se encuentren dentro del alcance de la invención.
El término “sales farmacéuticamente aceptables”, tal como se usa en el presente documento, significa las formas de sal no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de las fórmulas en el presente documento. Por tanto, los compuestos de la presente invención comprenden opcionalmente sales de los compuestos en el presente documento, especialmente sales farmacéuticamente aceptables no tóxicas que contienen, por ejemplo, Na+, Li+, K+, NH4+, C a 2+ y Mg2+. Tales sales pueden incluir aquellas derivadas mediante la combinación de cationes apropiados tales como iones de metal alcalino y alcalinotérreo o iones amonio o amino cuaternario con un resto de anión de ácido, normalmente un ácido carboxílico. Los compuestos de la invención pueden tener múltiples cargas positivas o negativas. La carga neta de los compuestos de la invención puede ser o bien positiva o bien negativa. Cualquier contraión asociado viene dictado normalmente por los métodos de síntesis y/o aislamiento mediante los cuales se obtienen los compuestos. Los contraiones típicos incluyen, pero no se limitan a, amonio, sodio, potasio, litio, haluros, acetato, trifluoroacetato, etc., y mezclas de los mismos. Se comprenderá que la identidad de cualquier contraión asociado no es una característica crítica de la invención, y que la invención comprende los compuestos en asociación con cualquier tipo de contraión. Además, dado que los compuestos pueden existir en una variedad de formas diferentes, la invención comprende no sólo formas de los compuestos que están asociadas con contraiones (por ejemplo, sales secas) sino también formas que no están asociadas con contraiones (por ejemplo, disoluciones acuosas u orgánicas). Las sales metálicas se preparan normalmente haciendo reaccionar el hidróxido de metal con un compuesto de esta invención. Los ejemplos de sales metálicas que se preparan de esta manera son sales que contienen Li+, Na+ y K+. Una sal de metal menos soluble puede precipitarse a partir de la disolución de una sal más soluble mediante la adición del compuesto de metal adecuado. Adicionalmente, las sales pueden formarse a partir de la adición ácida de ciertos ácidos orgánicos e inorgánicos a centros básicos, normalmente aminas o a grupos ácidos. Los ejemplos de tales ácidos apropiados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrácidos halogenados, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, 2 -hidroxipropanoico, 2 -oxopropanoico, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, (es decir, 2 -hidroxibenzoico), p-aminosalicílico, y similares. Además, este término también incluye los solvatos que pueden formar los compuestos de las fórmulas del presente documento a s í como sus sales, tales como por ejemplo hidratos, alcoholatos, y similares. Finalmente, debe comprenderse que las composiciones en el presente documento comprenden compuestos de la invención en su forma no ionizada, así como zwitteriónica, y combinaciones con cantidades estequiométricas de agua como en los hidratos.
También se incluyen dentro del alcance de la presente invención las sales de los compuestos parenterales con uno o más aminoácidos, especialmente los aminoácidos naturales que se encuentran como componentes proteicos. El aminoácido es normalmente uno que porta una cadena lateral con un grupo básico o ácido, por ejemplo, lisina, arginina o ácido glutámico, o un grupo neutro tal como glicina, serina, treonina, alanina, isoleucina o leucina.
Los compuestos de la invención también incluyen sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen sales derivadas de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio), uno alcalinotérreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX4+ (en el que X es alquilo C1-C4). Las sales fisiológicamente aceptables de un átomo de hidrógeno o un grupo amino incluyen sales de ácidos carboxílicos orgánicos tales como los ácidos acético, benzoico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isetiónico, lactobiónico y succínico; ácidos sulfónicos orgánicos, tales como los ácidos metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico y p-toluenosulfónico; y ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico y sulfámico. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto que contiene un grupo hidroxilo incluyen el anión de dicho compuesto en combinación con un catión adecuado tal como Na+ y NX4+ (en el que X normalmente se selecciona independientemente de un grupo H o alquilo C1-C4). Sin embargo, las sales de ácidos o bases que no son fisiológicamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto fisiológicamente aceptable. Todas las sales, ya estén derivadas o no de un ácido o una base fisiológicamente aceptable, están dentro del alcance de la presente invención.
Aniones preferibles para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables son acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato (embonato), pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietyoduro, y similares.
Los cationes preferibles para formar sales básicas farmacéuticamente aceptables son benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, y similares; y aquellas formadas con cationes metálicos tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y similares.
Tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique de otro modo el término “enantiómero” significa cada forma ópticamente activa individual de un compuesto de la invención, que tiene una pureza óptica o exceso enantiomérico (tal como se determina mediante métodos convencionales en la técnica) de al menos el 80% (es decir, al menos el 90% de un enantiómero y como máximo el 10% del otro enantiómero), preferiblemente al menos el 90% y más preferiblemente el 98% .
El término “isómeros”, tal como se usa en el presente documento, significa todas las formas isoméricas posibles, incluidas formas tautoméricas y estereoquímicas, que los compuestos de las fórmulas en el presente documento pueden presentar, pero no incluye isómeros de posición. Normalmente, las estructuras que se muestran en el presente documento ejemplifican sólo una forma tautomérica o de resonancia de los compuestos, pero también se contemplan las configuraciones alternativas correspondientes. A menos que se indique de otro modo, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas isoméricas estereoquímicamente posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros (dado que los compuestos de las fórmulas en el presente documento pueden tener al menos un centro quiral) de la estructura molecular básica, a s í como los compuestos estereoquímicamente puros o enriquecidos. Más particularmente, los centros esterogénicos pueden tener la configuración o bien R o bien S, y los enlaces múltiples pueden tener la configuración o bien cis o bien trans.
Las formas isoméricas puras de dichos compuestos se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiómericas o diasteroméricas de la misma estructura molecular básica. En particular, el término “estereoisoméricamente puro” o “quiralmente puro” se refiere a compuestos que tienen un exceso estereoisomérico de al menos aproximadamente el 80% (es decir, al menos aproximadamente el 90% de un isómero y como máximo el 10% de los demás isómeros posibles), preferiblemente al menos el 90% , más preferiblemente al menos el 94% y lo más preferiblemente al menos el 97% . Los términos “enantioméricamente puro” y “diastereoméricamente puro” deben comprenderse de manera similar, con respecto al exceso enantiomérico y al exceso diastereomérico, respectivamente, de la mezcla en cuestión.
La separación de los estereoisómeros se logra mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Un enantiómero de un compuesto de la invención puede separarse sustancialmente libre de su enantiómero opuesto mediante un método tal como la formación de diastereómeros usando agentes de resolución ópticamente activos (“Stereochemistry of Carbon Compounds”, (1962) de E. L. Eliel, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113 :(3 ) 283 -302 ). La separación de isómeros en una mezcla puede lograrse mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales iónicas diastereoméricas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccionada u otros métodos, (2 ) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quirales, separación de los diastereómeros y conversión en enantiómeros puros o (3 ) los enantiómeros pueden separarse directamente en condiciones quirales. Con el método (1), las sales diastereoméricas pueden formarse mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, a-metil-b-feniletilamina (anfetamina), y similares con compuestos asimétricos que portan una funcionalidad ácida, tal como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Puede inducirse que se separen las sales diastereoméricas mediante cristalización fraccionada o cromatografía iónica. Para separación de los isómeros ópticos de aminocompuestos, la adición de ácidos carboxílicos o sulfónicos quirales, tales como ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas. Alternativamente, mediante el método (2 ), el sustrato que va a resolverse puede hacerse reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (Eliel, E. y Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John W iley & Sons, Inc., pág. 322). Los compuestos diastereoméricos pueden formarse haciendo reaccionar compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros e hidrólisis para proporcionar el xanteno libre enantioméricamente enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica obtener ésteres quirales, tales como un éster mentílico o éster de Mosher, un acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenilo (Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47 :4165 ), de la mezcla racémica, y analizar el espectro de RMN para detectar la presencia de dos diastereómeros atropisoméricos. Los diastereómeros estables pueden separarse y aislarse mediante cromatografía de fase normal e inversa siguiendo los métodos para separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (Hoye, T., documento W O 96/ 15111). Con el método (3 ), una mezcla racémica de dos enantiómeros asimétricos se separa mediante cromatografía usando una fase estacionaria quiral. Fases estacionarias quirales adecuadas son, por ejemplo, polisacáridos, en particular derivados de amilosa o celulosa. Fases estacionarias quirales basadas en polisacáridos disponibles comercialmente son C h ira lC e I™ CA, OA, O B 5 , O C 5 , OD, OF, OG, OJ y OK, y Chiralpak™ AD, AS, OP(+) y OT(+). Eluyentes o fases móviles adecuados para su uso en combinación con dichas fases estacionarias quirales de polisacáridos son hexano, y similares, modificados con un alcohol tal como etanol, isopropanol, y similares. (“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed. Chapm an and Hall, Nueva York; Okamoto, (1990) “Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”, J. of Chromatogr. 513 :375 - 378 ).
Los términos cis y trans se usan en el presente documento según la nomenclatura de Chemical Abstracts e incluyen la referencia a la posición de los sustituyentes en un resto de anillo. La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (1) puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica mientras que se usan métodos bien conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Los compuestos de la invención pueden formularse con portadores y excipientes convencionales, que se seleccionarán según la práctica habitual. Los comprimidos contendrán excipientes, deslizantes, cargas, aglutinantes, y similares. Las formulaciones acuosas se preparan en forma estéril, y cuando se pretenden administrar por otra vía distinta de la administración oral generalmente serán isotónicas. Las formulaciones contienen opcionalmente excipientes tales como aquellos que se indican en el “Handbook of Pharmaceutical Excipients” (1986) e incluyen ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes tales como EDTA, hidratos de carbono tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico, y similares.
Posteriormente, el término “portador farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, significa cualquier material o sustancia con el que se formula el principio activo para facilitar su aplicación o diseminación al locus que va a tratarse, por ejemplo mediante disolución, dispersión o difusión de dicha composición, y/o para facilitar su almacenamiento, transporte o manipulación sin alterar su eficacia. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un sólido o un líquido o un gas que se ha comprimido para formar un líquido, es decir, las composiciones esta invención pueden usarse adecuadamente como concentrados, emulsiones, disoluciones, granulados, polvos, pulverizaciones, aerosoles, suspensiones, pomadas, cremas, comprimidos, microgránulos o polvos finos.
Los portadores farmacéuticos adecuados para su uso en dichas composiciones farmacéuticas y su formulación los conocen bien los expertos en la técnica y no hay una limitación particular para su selección dentro de la presente invención. También pueden incluir aditivos tales como agentes humectantes, agentes dispersantes, agentes de adhesión, adhesivos, agentes emulsionantes, disolventes, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos (por ejemplo, fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tales como azúcares o cloruro de sodio), y similares, siempre que estos concuerden con la práctica farmacéutica, es decir, portadores y aditivos que no generan daño permanente a los mamíferos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden prepararse de cualquier manera conocida, por ejemplo mediante mezclado, recubrimiento y/o trituración de manera homogénea de los principios activos, en un procedimiento de una única etapa o múltiples etapas, con el material portador seleccionado y, cuando corresponda, los otros aditivos, tales como agentes tensioactivos, pueden prepararse también mediante micronización, por ejemplo, para obtenerlos en forma de microesferas que tienen normalmente un diámetro de aproximadamente 1 a 10 gm, concretamente para la fabricación de microcápsulas para liberación controlada o sostenida de los principios activos.
Los agentes tensioactivos adecuados, también conocidos como emulgentes o emulsionantes, para su uso en las composiciones farmacéuticas de la presente invención son materiales no iónicos, catiónicos y/o aniónicos que tienen buenas propiedades emulsionantes, dispersantes y/o humectantes. Los tensioactivos aniónicos adecuados incluyen tanto jabones solubles en agua como agentes tensioactivos sintéticos solubles en agua. Jabones adecuados son sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituidas o sustituidas de ácidos grasos superiores (C10-C22), por ejemplo, las sales de sodio o potasio del ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que pueden obtenerse de aceite de coco o aceite de sebo. Los tensioactivos sintéticos incluyen sales de sodio o calcio de poli(ácidos acrílicos); sulfonatos y sulfatos grasos; derivados de bencimidazol sulfonados y alquilarilsulfonatos. Los sulfonatos o sulfatos grasos están habitualmente en forma de sales de metal alcalino o alcalinotérreo, sales de amonio no sustituidas o sales de amonio sustituidas con un radical alquilo o acilo que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, por ejemplo, la sal de sodio o calcio del ácido lignosulfónico o ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcohol graso obtenida de ácidos grasos naturales, sales de metal alcalino o alcalinotérreo de ésteres del ácido sulfúrico o sulfónico (tales como laurilsulfato de sodio) y ácidos sulfónicos de aductos de alcohol graso/óxido de etileno. Los derivados de bencimidazol sulfonados adecuados contienen preferiblemente de 8 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales de sodio, calcio o alcoholamina del ácido dodecilbencenosulfónico o ácido dibutilnaftalenosulfónico, o de un producto de condensación de ácido naftalenosulfónico y formaldehído. También son adecuados los fosfatos correspondientes, por ejemplo, sales de éster del ácido fosfórico y un aducto de p-nonilfenol con óxido de propileno y/o etileno, o fosfolípidos. Fosfolípidos adecuados con este propósito son los fosfolípidos naturales (que se originan a partir de células de animales o plantas) o sintéticos del tipo de cefalina o lecitina tales como, por ejemplo, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidil-colina, dipalmitoilfosfatidil-colina y sus mezclas.
Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen derivados polietoxilados y polipropoxilados de alquilfenoles, alcoholes grasos, ácidos grasos, aminas o amidas alifáticas que contienen al menos 12 átomos de carbono en la molécula, alquilarenosulfonatos y dialquilsulfosuccinatos, tales como derivados de éter de poliglicol de alcoholes alifáticos y cicloalifáticos, ácidos grasos y alquilfenoles saturados e insaturados, conteniendo preferiblemente dichos derivados de 3 a 10 grupos de éter de glicol y de 8 a 20 átomos de carbono en el resto hidrocarbonado (alifático) y de 6 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo del alquilfenol. Tensioactivos no iónicos adecuados adicionales son aductos solubles en agua de poli(óxido de etileno) con polipropilenglicol, etilendiaminopolipropilenglicol que contiene de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena de alquilo, aductos que contienen de 20 a 250 de grupos éter de etilenglicol y/o de 10 a 100 grupos éter de propilenglicol. Tales compuestos contienen generalmente de 1 a 5 unidades de etilenglicol por unidad de propilenglicol. Ejemplos representativos de tensioactivos no iónicos son nonilfenolpolietoxietanol, éteres poliglicólicos de aceite de ricino, aductos de óxido de polipropileno/polietileno, tribulfenoxipolietoxietanol, polietilenglicol y octilfenoxipolietoxietanol. Los ésteres de ácido graso de polietilenosorbitano (tales como trioleato de polioxietileno-sorbitano), glicerol, sorbitano, sacarosa y pentaeritritol también son tensioactivos no iónicos adecuados.
Los tensioactivos catiónicos adecuados incluyen sales de amonio, particularmente haluros, que tienen 4 radicales hidrocarbonados opcionalmente sustituidos con halo, fenilo, fenilo sustituido o hidroxilo; por ejemplo, sales de amonio cuaternarias que contiene como N-sustituyente al menos un radical alquilo C 8C 22 (por ejemplo, cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleílo, y similares) y, como sustituyentes adicionales, radicales alquilo inferior, bencilo y/o hidroxi-alquilo inferior no sustituidos o halogenados.
Una descripción más detallada de agentes tensioactivos con este propósito puede hallarse, por ejemplo, en “McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual” (MC Publishing Crop., Ridgewood, Nueva Jersey, 1981), “Tensid-Taschenbucw', 2a ed. (Hanser Verlag, Viena, 1981) y “Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., Nueva York, 1981).
Los compuestos de la invención y sus sales fisiológicamente aceptables (denominadas colectivamente más adelante en el presente documento principios activos) pueden administrarse por cualquier vía apropiada para el estado que va a tratarse, incluyendo las v ías adecuadas oral, rectal, nasal, tópica (incluidas la ocular, bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluidas la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). La vía de administración preferida puede variar, por ejemplo, con el estado del receptor.
Aunque es posible administrar los principios activos solos, es preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones tanto para uso veterinario como humano de la presente invención comprenden al menos un principio activo, tal como se describió anteriormente, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros componentes terapéuticos. El/los portador(es) debe(n) ser “aceptable(s)” en el sentido de ser compatibles con los demás componentes de la formulación y no nocivos para el receptor de los mismos. Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluidas bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Las formulaciones pueden presentarse de manera conveniente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Tales métodos incluyen la etapa de asociar el principio activo con el portador que constituye uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones pueden prepararse asociando de manera uniforme e íntima el principio activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformando el producto.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, que contienen cada uno preferiblemente una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos pueden prepararse mediante compresión en una máquina adecuada del principio activo en una forma de consistencia fluida tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden prepararse mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse o ranurarse opcionalmente y pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o controlada del principio activo en los mismos. Para infecciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican opcionalmente como una pomada o crema tópica que contiene el/los principio(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, el 0,075 al 20 % p/p (incluyendo principio(s) activo(s) en un intervalo de entre el 0 ,1% y el 20 % en incrementos del 0 ,1% p/p tales como el 0 ,6 % p/p, el 0 ,7% p/p, etc.), preferiblemente del 0,2 al 15% p/p y más preferiblemente del 0,5 al 10% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los principios activos pueden emplearse con una base de pomada o bien parafínica o bien miscible en agua. De manera alternativa, los principios activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 % p/p de un alcohol polivalente, es decir, un alcohol que contiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido P E G 400 ) y mezclas de los mismos. De manera deseable, las formulaciones tópicas pueden incluir un compuesto que potencie la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede constituirse a partir de componentes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase oleosa puede comprender simplemente un emulsionante (conocido por lo demás como emulgente), es deseable que comprenda una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Opcionalmente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Juntos, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizante(s) constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en lograr las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que van a usarse en formulaciones para emulsiones farmacéuticas es muy baja. Por tanto, la crema debe ser opcionalmente un producto no graso, que no manche y lavable con la consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres alquílicos mono o dibásicos de cadena recta o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2 -etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, siendo estos tres últimos los ésteres preferidos. Estos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De manera alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica al ojo también incluyen gotas oftálmicas en las que el principio activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para el principio activo. El principio activo está presente opcionalmente en dichas formulaciones en una concentración del 0,5 al 20% , ventajosamente del 0,5 al 10% , particularmente de aproximadamente el 1,5% p/p. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el principio activo en una base saborizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga; y colutorios que comprenden el principio activo en un portador líquido adecuado.
Las formulaciones para la administración rectal pueden presentarse como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato. Las formulaciones adecuadas para la administración nasal, en los que el portador es un sólido, incluyen un polvo grueso que contiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros (incluyendo tamaños de partícula en un intervalo de entre 20 y 500 micrómetros en incrementos de 5 micrómetros tales como 30 micrómetros, 35 micrómetros, etc.), que se administra del modo que se aspira el rapé, es decir mediante inhalación rápida del polvo a través de las fosas nasales sosteniendo el recipiente del polvo a la altura de la nariz. Las formulaciones adecuadas, en los que el portador es un líquido, para la administración como, por ejemplo, una pulverización nasal o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del principio activo. Las formulaciones adecuadas para la administración en aerosol pueden prepararse según métodos convencionales y pueden administrarse con otros agentes terapéuticos.
Las formulaciones adecuadas para la administración vaginal pueden presentarse como formulaciones de óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverización que contienen, además del principio activo, tales portadores que se conocen en la técnica como apropiados.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacterióstatos y solutos que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes de dosis unitaria o dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden alm acenarse en condiciones de congelación por secado (liofilización) que requieren solamente la adición de un portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o subdosis unitaria diaria, tal como se mencionó anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo.
Debe comprenderse que, además de los componentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones de la presente invención pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica considerando el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellos adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
Los compuestos de la invención pueden usarse para proporcionar formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que contienen como principio activo uno o más compuestos de la invención (“formulaciones de liberación controlada”) en las que la liberación del principio activo puede controlarse y regularse para permitir una dosificación con menos frecuencia o para mejorar el perfil farmacocinético o de toxicidad de un compuesto de la invención dado. Pueden prepararse formulaciones de liberación controlada adaptadas para la administración oral en las que unidades diferenciadas comprenden uno o más compuestos de la invención, según métodos convencionales.
Pueden incluirse componentes adicionales para controlar la duración de acción del principio activo en la composición. Las composiciones de liberación controlada pueden lograrse, por tanto, mediante la selección de portadores poliméricos apropiados tales como por ejemplo poliésteres, poliaminoácidos, polivinilpirrolidona, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, sulfatosulfato de protamina, y similares. La tasa de liberación del fármaco y la duración de acción también pueden controlarse incorporando el principio activo en partículas, por ejemplo, microcápsulas de una sustancia polimérica tal como hidrogeles, poli(ácido láctico), hidroximetilcelulosa, poli(metacrilato de metilo) y los otros polímeros descritos anteriormente. Tales métodos incluyen sistemas de administración de fármacos coloidales como liposomas, microesferas, microemulsiones, nanopartículas, nanocápsulas, etc. Dependiendo de la vía de administración, la composición farmacéutica puede requerir recubrimientos protectores. Las formas farmacéuticas adecuadas para su uso como inyección incluyen disoluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de los mismos. Por tanto, los portadores típicos con este propósito incluyen tampones acuosos biocompatibles, etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares y mezclas de los mismos.
En vista del hecho de que, cuando varios principios activos se usan en combinación, no producen necesariamente su efecto terapéutico conjunto directamente al mismo tiempo en el mamífero que va a tratarse, la composición correspondiente también puede estar en forma de un kit o envase médico que contiene los dos componentes en depósitos o compartimientos independientes pero adyacentes. En este último contexto, cada principio activo, por tanto, puede formularse de manera adecuada para una vía de administración diferente al otro componente, por ejemplo, uno de ellos puede estar en forma de formulación oral o parenteral mientras que el otro está en forma de una ampolla para inyección intravenosa o un aerosol.
La presente invención también se refiere a diversas formas de precursor o “profármaco” de los compuestos de la presente invención. Puede ser deseable formular los compuestos de la presente invención en forma de una especie química que en s í misma no es biológicamente activa de manera significativa, pero cuando se administra al animal experimentará la reacción química catalizada por la función normal del organismo del animal, entre otras, enzimas presentes en el estómago o el suero sanguíneo, teniendo dicha reacción química el efecto de liberar un compuesto tal como se define en el presente documento. El término “profármaco” se refiere por tanto a estas especies que se convierten in vivo en el principio activo farmacéutico.
Los profármacos de la presente invención pueden tener cualquier forma adecuada para el formulador, por ejemplo, los ésteres son formas de profármaco común no restrictivas. En el presente caso, sin embargo, el profármaco puede existir necesariamente en una forma en la que un enlace covalente se escinde por la acción de una enzima presente en el locus diana. Por ejemplo, un enlace covalente C -C puede escindirse selectivamente por una o más enzimas en dicho locus diana y, por tanto, puede usarse un profármaco en una forma que no sea un precursor fácilmente hidrolizable, entre otros, un éster, una amida, y similares. El homólogo del principio farmacéutico activo en el profármaco puede tener diferentes estructuras, tales como un aminoácido o estructura peptídica, cadenas de alquilo, restos de azúcar y otros que se conozcan en la técnica.
Con el propósito de la presente descripción, el término “profármaco terapéuticamente eficaz” se define en el presente documento como “un compuesto modificado de manera tal que se transforma in vivo en la forma terapéuticamente activa, o bien mediante una única o bien mediante múltiples transformaciones biológicas, cuando está en contacto con los tejidos del animal, mamífero o ser humano al que se ha administrado el profármaco, y sin excesiva toxicidad, irritación o respuesta alérgica, y logrando el resultado terapéutico pretendido”.
Más específicamente, el término “profármaco” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un derivado de un compuesto de la invención inactivo o significativamente menos activo que experimenta una transformación espontánea o enzimática dentro del organismo para liberar la forma farmacológicamente activa del compuesto. Para una revisión exhaustiva, se hace referencia a Rautio J. et al. (“Prodrugs: design and clinical applications” Nature Reviews Drug Discovery, 2008 , doi: 10.1038/nrd2468 ).
Los compuestos de la invención opcionalmente se unen covalentemente a una matriz insoluble y se usan para cromatografía de afinidad (separaciones, dependiendo de la naturaleza de los grupos de los compuestos, por ejemplo, compuestos con arilo colgante son útiles en separaciones por afinidad hidrófoba.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mientas se usan una serie de reacciones químicas que conocen bien los expertos en la técnica, que constituyen conjuntamente el procedimiento de preparación de dichos compuestos y ejemplificados adicionalmente. Los procedimientos descritos adicionalmente sólo se proporcionan como ejemplos y no pretenden limitar en modo alguno el alcance de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según el procedimiento general descrito en los siguientes esquemas.
Figure imgf000082_0001
Esquem a 1: A, B, C, R 1 y LG son todos tal como se describen para los compuestos de la presente invención según la fórmula (A) en la que el ciclo C tiene una estructura como la fórmula (a1) y sus realizaciones y fórmulas.
Los aldehidos de fórmula 1 (disponibles comercialmente o sintetizados) pueden hacerse reaccionar con aminas de fórmula R 1NH2 para proporcionar iminas de fórmula 2 que luego pueden hacerse reaccionar con productos intermedios de fórmula 3 (disponibles comercialmente o sintetizados mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica o tal como se expone en los ejemplos a continuación), en presencia de un catalizador tal como cloruro de 3­ bencil-5 -(2 -hidroxietil)-4 -metiltiazol-3-io para proporcionar productos intermedios de fórmula 4. Puede encontrarse información más detallada en Chem. Commun., 2007 , 852 - 854 . Los compuestos de fórmula 4 luego pueden convertirse en compuestos de fórmula 5 deseados mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio (por ejemplo, de Suzuki, Stille, Negishi, y similares). De manera alternativa, los productos intermedios de fórmula 3 pueden convertirse en productos intermedios de fórmula 6 mediante reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio (por ejemplo, de Suzuki, Stille, Negishi, y similares) que pueden hacerse reaccionar adicionalmente con iminas de fórmula 2 con catálisis de carbenos N-heterocíclicos para proporcionar los compuestos de fórmula 5 deseados siguiendo procedimientos conocidos por el experto en la técnica o tal como se expone en los ejemplos a continuación.
En otra realización, también pueden sintetizarse compuestos de la presente invención según el procedimiento general descrito en el siguiente esquema.
Figure imgf000083_0001
Esquem a 2 : A, B, C, R 1, R2 y LG son todos tal como se describen para los compuestos de la presente invención según la fórmula (A) en la que el ciclo C tiene una estructura como la fórmula (a1) y sus realizaciones y fórmulas.
Los derivados de fórmula 6 (disponibles comercialmente o sintetizados mediante procedimientos conocidos por el experto en la técnica) pueden hacerse reaccionar con derivados de Grignard u organolitio de fórmula 7 en la que M es MgX (siendo X un halógeno que se selecciona de cloro, bromo y yodo) o litio para proporcionar productos intermedios de fórmula 8 que pueden oxidarse en productos intermedios de fórmula 9 mediante reacciones conocidas por el experto en la técnica. Los productos intermedios de fórmula 9 pueden convertirse en productos intermedios de fórmula 10 en la que LG es un halógeno que se selecciona de cloro, bromo o yodo mediante reacciones conocidas por el experto en la técnica o tal como se expone en los ejemplos a continuación. Finalmente pueden obtenerse compuestos de interés que tienen una fórmula general 11 a partir de productos intermedios de fórmula 10 mediante desplazamiento del grupo saliente por aminas de fórmula R 1R2NH (disponibles comercialmente o sintetizadas). De manera alternativa, los productos intermedios de fórmula 9 pueden prepararse mediante condensación de derivados organometálicos de fórmula 7 con productos intermedios de fórmula 12 en la que R es un átomo de cloro o -N (C H 3)O CH 3 (amida de Weinreb) tal como conoce el experto en la técnica. Los productos intermedios de fórmula 9 también pueden prepararse mediante a -arilación de cetonas de fórmula 13 con productos intermedios de fórmula 14, en la que X es un halógeno que se selecciona de cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador (por ejemplo, Pd2dba3, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, y similares), un ligando (por ejemplo, BINAP, Xantphos, PfBu3, y similares) y una base (por ejemplo, NaOfBu, K3PO4, y similares). Puede encontrarse más información en las siguientes referencias: J. Am. Chem. Soc. 1997, 11108-11109 y J. Am. Chem. Soc. 1999, 1473- 1478.
En otra realización, también pueden sintetizarse compuestos de la presente invención según el procedimiento general descrito en el siguiente esquema.
Figure imgf000084_0001
Esquem a 3 : A, B, C, R 1, R2 y LG son todos tal como se describen para los compuestos de la presente invención según la fórmula (A) en la que el ciclo C tiene una estructura como la fórmula (a2 ) o (a3 ) y sus realizaciones y fórmulas.
Los productos intermedios de fórmula 15 pueden convertirse en productos intermedios de fórmula 18 mediante la formación de enlace amida convencional con productos intermedios de fórmula 16 o con productos intermedios de fórmula 17 en la que LG es un cloro o bromo (preferiblemente un cloro). El grupo saliente LG de productos intermedios de fórmula 18 luego puede desplazarse por aminas de fórmula R1R2NH para proporcionar los compuestos de fórmula 19 deseados. De manera alternativa, pueden convertirse derivados de ácido acético 2-sustituidos de fórmula 20, en la que R es un grupo protector de éster (por ejemplo, metilo, etilo, í-butilo, y similares), en productos intermedios de fórmula 21 mediante reacciones de halogenación conocidas por el experto en la técnica o tal como se expone en los ejemplos a continuación. Los productos intermedios de fórmula 21 luego pueden hacerse reaccionar con aminas de fórmula R 1R2NH para proporcionar productos intermedios de fórmula 22 que pueden convertirse en compuestos de fórmula 19 deseados mediante hidrólisis y formación de enlace peptídico convencional.
Las abreviaturas en la descripción, particularmente en los esquem as y ejemplos, son las siguientes:
DIBALH Hidruro de diisobutilaluminio
DMAP 4 -Dimetilaminopiridina
DME Dimetoxietano
DMF W,W-Dimetilformamida
DM SO Dimetilsulfóxido
h Hora
HATU Hexafluorofosfato de 0 -(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W’,W’-tetrametiluronio
H P LC Cromatografía de líquidos de alta resolución
min Minuto
NBS W-Bromosuccinimida
T H F Tetrahidrofurano
C C F Cromatografía en capa fina
tr tiempo de retención
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el propósito de ilustrar la invención y no deben interpretarse en modo alguno como limitativos del alcance de la presente invención.
La Parte A representa la preparación de los compuestos (productos intermedios y compuestos finales) mientras que la Parte B representa los ejemplos farmacológicos.
Tabla 1: Estructuras de los compuestos de ejemplo de la invención y sus códigos respectivos.
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Parte A
Todas las purificaciones de H P LC preparativa mencionadas en esta parte experimental se han llevado a cabo con el siguiente sistema: un detector UV/visible 2489 de Waters, un módulo de gradiente binario 2545 de Waters, un colector de fracciones III de Waters y un inyector Flex Dual de Waters.
Las separaciones se realizaron con una columna XBridge Prep C 18 (19x 100 mm; 5 pm) equipada con una precolumna XBridge C 18 (19x 10 mm; 5 pm) o con una columna SunFire Prep C 18 ODB (19x 100 mm; 5 pm) equipada con una precolumna SunFire C 18 (19x 10 mm; 5 pm).
Las eluciones se llevaron a cabo con los métodos descritos en las siguientes tablas y se fijaron las longitudes de onda de detección en 210 y 254 nm.
Método 1
Figure imgf000096_0002
Disolvente A: Ácido fórmico de calidad para CL-EM al 0 ,1% en agua milliQ
Disolvente B: Acetonitrilo de calidad para HPLC.
Método 2
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Disolvente A: Acetato de amonio puriss p.a. para H P LC 10 mM en agua milliQ, ajustado a pH 10 con hidróxido de amonio puriss p.a. para H PLC
Disolvente B: Acetonitrilo de calidad para HPLC.
Todas las separaciones de enantiómeros mencionadas en esta parte experimental se han llevado a cabo con el siguiente sistema: un detector UV/visible 2489 de Waters, un módulo de gradiente binario 2545 de Waters, un colector de fracciones III de Waters y un inyector Flex Dual de Waters. Las separaciones se realizaron con una columna ChiralPak IC (20x250 mm; 5 pm) equipada con una precolumna ChiralPak IC (10x20 mm; 5 pm). Las eluciones se llevaron a cabo con el método isocrático descrito a continuación y se fijaron las longitudes de onda de detección en 210 y 254 nm.
Método 3:
Eluyente: n-heptano/diclorometano/etanol/dietilamina: 90/10/1/0,1
Velocidad de flujo: 20 ml/min
Procedimientos generales usados en la síntesis de los compuestos de la invención:
Procedimiento general A:
A una disolución de un ácido carboxílico en diclorometano se le añadió una amina, trietilamina y HATU. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó con una disolución de ácido clorhídrico 1 N. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Procedimiento general B:
Se calentó una mezcla de un aldehído y una amina en un tubo sellado a 60°C durante 6 h. La formación de la imina fue cuantitativa y se usó la imina en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general C:
Se calentó una mezcla de un aldehído y una amina en etanol a 60-70 °C durante 5-20 h. La formación de la imina fue cuantitativa y se usó la disolución de la imina en etanol en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Procedimiento general D: inversión de la polaridad (umpolung)
A una disolución de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io en etanol se le añadió trietilamina y se agitó la mezcla a 60-70 °C durante 10 min. A la disolución de color amarillo resultante se le añadieron un aldehído y una disolución de una imina en etanol. Se agitó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 60-70 °C durante 18 -120 h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Procedimiento general E:
A una disolución de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io en etanol se le añadió trietilamina y se agitó la mezcla de reacción a 60-70 °C durante 10 min. A la disolución de color amarillo resultante se le añadieron un aldehído y una disolución de una imina en etanol. Se agitó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 60-70 °C durante 18 ­ 120 h, después de lo cual se irradió la mezcla de reacción en un horno de microondas a 160 °C durante 4 min. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Procedimiento general F:
A una mezcla desgasificada de un haluro de arilo o heteroarilo, un ácido borónico o un éster borónico y una base (por ejemplo, fluoruro de potasio o carbonato de sodio) en una mezcla de un disolvente orgánico (por ejemplo, DME o dioxano) y agua se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante toda la noche. Después de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo y se lavó con agua. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
Procedimiento general G:
A una mezcla desgasificada de un haluro de arilo o heteroarilo, un ácido borónico o un éster borónico y una base (por ejemplo, fluoruro de potasio o carbonato de sodio) en una mezcla de un disolvente orgánico (por ejemplo, DME o dioxano) y agua se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se irradió la mezcla de reacción en un horno de microondas a 130 °C durante 20 min. Después de enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo y se lavó con agua. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice.
EJEM P LO 1: P R EP A R A C IÓ N D E 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona
Etapa 1: se preparó 1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbaldehído según el procedimiento general F a partir de 4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,100 g; 0,529 mmol), ácido bencenoborónico (0,077 g; 0,635 mmol), carbonato de sodio (0,135 g; 1,274 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,031 g; 0,026 mmol) en una mezcla de DME (4 ml) y agua (1,6 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 10 % al 100 % ) en heptano proporcionó 0,093 g (94 % ) del compuesto deseado como un sólido de color amarillo. ESI/A PCI(+): 187 (M+H).
Etapa 2: se preparó W-benciliden-3-metoxianilina según el procedimiento general B a partir de una mezcla de benzaldehído (0,101 ml; 0,996 mmol) y m -anidisina (0 ,112 ml; 1,073 mmol).
Etapa 3: se preparó 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,067 g; 0,248 mmol) y trietilamina (0,035 ml; 0,252 mmol) en etanol (1 ml), 1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,093 g; 0,499 mmol) y una disolución de W-benciliden-3-metoxianilina (0,499 mmol) en etanol (1 ml), con calentamiento a 70 °C durante 24 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 5 % al 80 % ) en heptano seguido por una segunda purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 10 % al 6 % ) en heptano proporcionó 0,030 g ( 14 % ) del compuesto deseado como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESI/A PCI(-): 396 (M-H).
EJEM P LO 2: P R EP A R A C IÓ N D E 1-(4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona
Etapa 1: se preparó 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-feniletanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,135 g; 0,500 mmol) y trietilamina (0,069 ml; 0,498 mmol) en etanol (0,735 ml), 4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-carboxaldehído (0,205 g, 1,085 mmol) y una disolución de W-benciliden-3-metoxianilina (0,996 mmol) en etanol (0,735 ml), con calentamiento a 70 °C durante 18 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 70 % ) en heptano proporcionó 0,266 g (67 % ) del compuesto deseado como un sólido de color amarillo. ESI/APCI(+): 400, 402 (M+H). 1H-RMN (DMSO-Ó6) 88 ,13 (1H, s); 7,49 (2H, d); 7,33 (2H, m); 7,25 (1H, m); 6,93 (1H, t); 6,44 (1H, d); 6,25 (3H, m); 6 ,14 (1H, d); 4,00 (3H, s); 3,64 (3H, s).
Etapa 2: se preparó 1-(4-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-feniletanona (0,100 g; 0,250 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (0,052 g; 0,372 mmol), fluoruro de potasio (0,058 g; 0,998 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g; 0,025 mmol) en una mezcla de dioxano (4 ml) y agua (1 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 50 % ) en heptano proporcionó 0,073 g (70 % ) del compuesto deseado como una espuma blanca. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/A PCI(-): 414 (M-H). 1H-RMN (DMSO-Ó6) 88,06 (1H, s); 7,52 (2H, d); 7 ,1-7 ,4 (7H, m); 6,92 (1H, t); 6,35 (2H, m); 6,28 (2H, m); 6 ,12 (1H, d); 4,03 (3H, s); 3,61 (3H, s).
EJEM P LO 3: P R EP A R A C IÓ N D E 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona
Etapa 1: se preparó una disolución de 3-metoxi-W-(piridin-3-ilmetilen)anilina en etanol según el procedimiento general C a partir de una mezcla de nicotinaldehído (0,047 ml; 0,500 mmol) y m-anidisina (0,056 ml; 0,500 mmol) en etanol (0,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 6 h.
Etapa 2:
Se preparó 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-(piridin-3-il)etanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,067 g; 0,248 mmol) y trietilamina (0,035 ml; 0,252 mmol) en etanol (1 ml), 1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,093 g; 0,499 mmol) y una disolución de 3-metoxi-W-(piridin-3-ilmetilen)anilina (0,500 mmol) en etanol (0,5 ml), con calentamiento a 70 °C durante 18 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 2 % al 20 % ) en diclorometano seguido por precipitación en dietil éter proporcionó 0,060 g (30 % ) del compuesto deseado como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 399 (M+H). ESI/APCI(-): 397 (M-H). 1H-RMN (DMSO-cfe) 8 8,75 ( 1 H, s); 8,45 (1H, d); 8,08 (1H, s); 7,88 (1H, d); 7 ,21-7 ,43 (6H, m); 6,95 (1H, t); 6,55 (1H, d); 6,40 (1H, d); 6,30 (2H, m); 6 ,15 (1H, d); 4,04 (3H, s); 3,62 (3H, s).
EJEM P LO 4: P R EP A R A C IÓ N DE 2-(5-fluoropiridin-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)etanona
Etapa 1: se preparó una disolución de W-((5-fluoropiridin-3-il)metilen)-3-metoxianilina en etanol según el procedimiento general C a partir de una mezcla de 5-fluoronicotinaldehído (0,062 g; 0,504 mmol) y m -anidisina (0,056 ml; 0,500 mmol) en etanol (0,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 6 h.
Etapa 2: se preparó 2-(5-fluoropiridin-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-1-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)etanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,067 g; 0,248 mmol) y trietilamina (0,035 ml; 0,252 mmol) en etanol (1 ml), 1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,093 g; 0,499 mmol) y una disolución de W-((5-fluoropiridin-3-il)metilen)-3-metoxianilina (0,500 mmol) en etanol (0,5 ml), con calentamiento a 70 °C durante 18 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 2 % al 20 % ) en diclorometano seguido por precipitación en etanol proporcionó 0,055 g (26 % ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/A pCI(+): 417 (M+H). ESI/A PCI(-): 415 (M-H). 1H-RMN (DMSO-cfe) 88,65 (1H, s); 8,47 (1H, d); 8,10 (1H, s); 7,83 (1H, d); 7 ,23-7,47 (5H, m); 6,96 (1H, t); 6,56­ 6,67 (1H, m); 6,44-6,53 (1H, m); 6,32 (2H, m); 6,18 (1H, d); 4,05 (3H, s); 3,63 (3H, s).
EJEM P LO 5: P R EP A R A C IÓ N D E 1-(4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona
Se preparó 1-(4-(2-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-feniletanona (0,100 g; 0,250 mmol), ácido (2-fluorofenil)borónico (0,052 g; 0,372 mmol), fluoruro de potasio (0,058 g; 0,998 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g; 0,025 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y agua (0,75 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 2 % al 40 % ) en heptano proporcionó 0,095 g (91 % ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/A PCI(-): 414 (M-H). 1H-RMN (DMSO-Ó6) 88,03 (1H, s); 7,51 (2H, d); 7,20-7,41 (5H, m); 7 ,17 (2H, d); 6,92 (1H, t); 6,34-6,44 ( 1 H, m); 6 ,21-6 ,33 (3H, m); 6 ,12 (1H, d); 4,04 (3H, s); 3,61 (3H, s).
EJEM P LO 6: P R EP A R A C IÓ N D E 1-(4-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona
Se preparó 1-(4-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-feniletanona (0,100 g; 0,250 mmol), ácido (3-fluorofenil)borónico (0,052 g; 0,372 mmol), fluoruro de potasio (0,058 g; 0,998 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g; 0,025 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y agua (0,75 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 2 % al 40 % ) en heptano proporcionó 0,092 g (89%) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/APCI(+): 416 (M+H). ESI/A PCI(-): 414 (M-H). 1H-RMN (DMSO-cfe) 88 ,15 (1H, s); 7,51 (2H, d); 7,34 (3H, m); 7 ,22 (3H, m); 7,06 (1H, t); 6,93 (1H, t); 6,46 (1H, d); 6,24-6,39 (3H, m); 6 ,13 (1H, d); 4,04 (3H, s); 3,62 (3H, s).
EJEM P LO 7: P R EP A R A C IÓ N D E 1-(1,1'-dim etil-1H,1'H-[4,4'-bipirazol]-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-feniletanona
Se preparó 1-(1,1'-dim etil-1H,1'H-[4,4'-bipirazol]-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-feniletanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-feniletanona (0,100 g; 0,250 mmol), éster de pinacol del ácido 1-m etil-1H-pirazol-4-borónico (0,078 g; 0,375 mmol), fluoruro de potasio (0,058 g; 0,998 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,029 g; 0,025 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y agua (0,75 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 2 % al 20 % ) en diclorometano proporcionó 0,074 g (74 % ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/A PCI(+): 402 (M+H). ESI/A PCI(-): 400 (M-H). 1H-RMN (DMSO-cfe) 88,14 (2H, s); 7,75 (1H, s); 7,51 (2H, m); 7 ,17 ­ 7,36 (3H, m); 6,93 (1H, t); 6,40 (2H, m); 6,30 (2H, s); 6 ,13 (1H, d); 4,01 (3H, s); 3,82 (3H, s); 3,62 (3H, s).
EJEM P LO 8: P R EP A R A C IÓ N D E 2-(4-fluorofenil)-2-((3-metoxifenil)amino)-1-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)etanona
Etapa 1: se preparó una disolución de W-(4-fluorobenciliden)-3-metoxianilina en etanol según el procedimiento general C a partir de una mezcla de 4-fluorobenzaldehído (0,126 g; 1,015 mmol) y m-anidisina (0,109 ml; 0,974 mmol) en etanol (0,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 18 h.
Etapa 2: se preparó 2-(4-fluorofenil)-2-((3-metoxifenil)amino)-1-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)etanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0 ,116 g; 0,430 mmol) y trietilamina (0,080 ml; 0,574 mmol) en etanol (0,5 ml), 1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,160 g; 0,859 mmol) y una disolución de W-(4-fluorobenciliden)-3-metoxianilina (0,974 mmol) en etanol (1,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 18 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 40 % ) en heptano proporcionó 0 ,174 g (48 %) del compuesto deseado como un aceite de color amarillo. ESI/APCI(+): 416 (M+H).
EJEM P LO 9: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-1-(1-met¡l-4-(p¡r¡m¡d¡n-5-il)-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(ptolil)etanona
Etapa 1: se preparó una d¡soluc¡ón de 3-metox¡-W-(4-met¡lbenc¡l¡den)an¡l¡na en etanol según el proced¡m¡ento general C a part¡r de una mezcla de p-tolualdehído (0,279 ml; 2,57 mmol) y m-an¡d¡s¡na (0,277 ml; 2,48 mmol) en etanol (1,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 6 h.
Etapa 2: se preparó 1-(4-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-2-(p-tol¡l)etanona según el proced¡m¡ento general D a part¡r de una mezcla de cloruro de 3-benc¡l-5-(2-h¡drox¡et¡l)-4-met¡lt¡azol-3-¡o (0,330 g; 1,22 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,250 ml; 1,79 mmol) en etanol (1,5 ml), 4-bromo-1-m et¡l-1H-p¡razol-3-carboxaldehído (0,455 g, 2,41 mmol) y una d¡soluc¡ón de 3-metox¡-W-(4-met¡lbenc¡l¡den)an¡l¡na (2,48 mmol) en etanol (3 ml), con calentamiento a 60°C durante 18 h. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce usando un grad¡ente de acetato de et¡lo (a del 0 % al 50 % ) en heptano proporc¡onó 0,612 g (61% ) del compuesto deseado como una cera de color amar¡llo que sol¡d¡f¡có lentamente. E s I/APCI(+): 414, 416 (M+H).
Etapa 3: se preparó 2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-1-(1-met¡l-4-(p¡r¡mid¡n-5-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(p-tol¡l)etanona según el proced¡m¡ento general F a part¡r de 1-(4-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-2-(p-tol¡l)etanona (0,120 g; 0,290 mmol), ác¡do p¡r¡m¡d¡n-5-¡lborón¡co (0,056 g; 0,452 mmol), fluoruro de potas¡o (0,072 g; 1,239 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0,035 g; 0,030 mmol) en una mezcla de d¡oxano (4 ml) y agua (1 ml). La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce usando un grad¡ente de acetato de et¡lo (a del 50 % al 100 % ) en heptano segu¡do por pur¡f¡cac¡ón med¡ante extracc¡ón en fase sól¡da en columna de fase ¡nversa C 18 usando un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (a del 10 % al 6 % ) en agua proporc¡onó 0,090 g (75 % ) del compuesto deseado como una espuma de color amar¡llo. ESI/APCI(+): 414 (M+H).
EJEM P LO 10: P R EP A R A C IÓ N D E 2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-1-(1-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(p-tol¡l)etanona
Se preparó 2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-1-(1-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-3-¡l)-2-(p-tol¡l)etanona según el proced¡m¡ento general F a part¡r de 1-(4-bromo-1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-2-(p-tol¡l)etanona (0,123 g; 0,297 mmol), ác¡do p¡r¡d¡n-4-¡lborón¡co (0,057 g; 0,464 mmol), fluoruro de potas¡o (0,076 g; 1,308 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (0,032 g; 0,028 mmol) en una mezcla de d¡oxano (4 ml) y agua (1 ml). Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce usando un grad¡ente de acetato de et¡lo (a del 50 % al 100 % ) en heptano. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante extracc¡ón en fase sól¡da en columna de fase ¡nversa C 18 usando un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (a del 10 % al 6 % ) en agua segu¡do por pur¡f¡cac¡ón med¡ante H P LC preparat¡va (columna XBr¡dge; método 1) proporc¡onó 0,045 g (37 % ) del compuesto deseado como un sól¡do de color amar¡llo. ESI/A PCI(+): 413 (M+H).
EJEM P LO 11 : P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-2-(5-m etox¡p¡raz¡n-2-¡l)-1-(1-met¡l-4-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)etanona
Etapa 1: se preparó una d¡soluc¡ón de 3-metox¡-W-((5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)met¡len)an¡l¡na en etanol según el proced¡m¡ento general C a part¡r de una mezcla de 5-metox¡p¡raz¡n-2-carbaldehído (0,139 g; 1,006 mmol) y m-an¡d¡s¡na (0 ,110 ml; 0,983 mmol) en etanol (0,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 18 h.
Etapa 2: se preparó 2-((3-metox¡fen¡l)am¡no)-2-(5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)-1-(1-met¡l-4-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)etanona según el proced¡m¡ento general D a part¡r de una mezcla de cloruro de 3-benc¡l-5-(2-h¡drox¡et¡l)-4-met¡lt¡azol-3-¡o (0 ,116 g; 0,430 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,080 ml; 0,574 mmol) en etanol (0,5 ml), 1-m et¡l-4-fen¡l-1H-p¡razol-3-carbaldehído (0,162 g; 0,870 mmol) y una d¡soluc¡ón de 3-metox¡-W-((5-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)met¡len)an¡l¡na (0,983 mmol) en etanol (1,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 18 h. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce usando un grad¡ente de acetato de et¡lo (a del 0 % al 60 % ) en heptano. La pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante extracc¡ón en fase sól¡da en columna de fase ¡nversa C 18 usando un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (a del 10 % al 55 % ) en agua segu¡do por pur¡f¡cac¡ón med¡ante H P LC preparat¡va (columna XBr¡dge; método 1) proporc¡onó 0 ,118 g (32 % ) del compuesto deseado como un sól¡do de color amar¡llo. ESI/APCI(+): 430 (M+H).
EJEM P LO 12: P R EP A R A C IÓ N D E 2-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1-(1-met¡l-4-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)etanona
Etapa 1: se preparó una d¡soluc¡ón de 5-metox¡-W-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡len)p¡r¡d¡n-3-am¡na en etanol según el proced¡m¡ento general C a part¡r de una mezcla de 6-metox¡n¡cot¡naldehído (0,126 g; 0,919 mmol) y 5-metox¡p¡r¡d¡n-3-am¡na (0 ,114 g; 0,918 mmol) en etanol (1 ml), con calentamiento a 60°C durante 6 h.
Etapa 2: se preparó 2-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-((5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1-(1-met¡l-4-fen¡l-1H-p¡razol-3-¡l)etanona según el proced¡m¡ento general D a part¡r de una mezcla de cloruro de 3-benc¡l-5-(2-h¡drox¡et¡l)-4-met¡lt¡azol-3-¡o (0,126 g; 0,460 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,064 ml; 0,462 mmol) en etanol (1,5 ml), 1-m et¡l-4-fen¡l-1H-p¡razol-3-carbaldehído (0,171 g; 0,918 mmol) y una d¡soluc¡ón de 5-metox¡-W-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡len)p¡r¡d¡n-3-am¡na (0,918 mmol) en etanol (1 ml), con calentamiento a 70 °C durante 18 h. Se pur¡f¡có el res¡duo med¡ante cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce usando un grad¡ente de acetato de et¡lo (a del 30 % al 100 % ) en d¡clorometano. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de metanol (a del 0 % al 7 % ) en diclorometano proporcionó 0,030 g (8 % ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/A PCI(+): 430 (M+H). ESI/A PCI(-): 428 (M-H).
EJEM P LO 13: P R EP A R A C IÓ N D E 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etanona
Etapa 1: se preparó una disolución de 3-metoxi-W-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilina en etanol según el procedimiento general C a partir de una mezcla de pirazolo[1,5-a]piridin-2-carbaldehído (0,073 g; 0,499 mmol) y manidisina (0,056 ml; 0,501 mmol) en etanol (0,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 6 h.
Etapa 2: se preparó 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,135 g; 0,500 mmol) y trietilamina (0,070 ml; 0,505 mmol) en etanol (1,5 ml), 4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-carboxaldehído (0,189 g, 1,000 mmol) y una disolución de 3-metoxi-W-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-ilmetilen)anilina (0,999 mmol) en etanol (1 ml), con calentamiento a 70 °C durante 18 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 15 % al 70 % ) en heptano proporcionó 0,277 g (63% ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. e S|/APCI(+): 440, 442 (M+H).
Etapa 3: se preparó 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etanona (0,100 g; 0,227 mmol), ácido bencenoborónico (0,041 g; 0,341 mmol), fluoruro de potasio (0,053 g; 0,908 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,026 g; 0,023 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y agua (0,75 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 15 % al 70 % ) en heptano proporcionó 0,074 g (76 % ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/APCI(+): 438 (M+H). 1H-RMN (DM SO-d6) 88,61 (1H, d); 8,06 (1H, s); 7,64 (1H, d); 7,46 (2H, m); 7 ,23­ 7,40 (3H, m); 7 ,18 (1H, t); 6,96 (1H, t); 6,78 (1H, t); 6,62 (2H, m); 6,38 (2H, m); 6,30 (1H, d); 6 ,15 (1H, d); 4,01 (3H, s); 3.63 (3H, s).
EJEM P LO 14: P R EP A R A C IÓ N DE 4-(3-(2-((3-metoxifenil)amino)-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo
Se preparó 4-(3-(2-((3-metoxifenil)amino)-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)acetil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo según el procedimiento general G a partir de 1-(4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)etanona (0,080 g; 0 ,182 mmol), ácido 4-cianofenilborónico (0,040 g; 0,273 mmol), fluoruro de potasio (0,042 g; 0,727 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,021 g; 0,018 mmol) en una mezcla de DME (3 ml) y agua (0,75 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 15 % al 70 % ) en heptano proporcionó 0,057 g (68%) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/A PCI(+): 463 (M+H). ESI/A PCI(-): 461 (M-H). 1H-RMN (DM SO-d6) 88,61 (1H, d); 8,22 (1H, s); 7,83 (2H, m); 7,57­ 7,74 (3H, m); 7 ,12 -7 ,25 (1H, m); 6,96 (1H, t); 6,85 (1H, t); 6,55-6,70 (2H, m); 6,37 (3H, m); 6 ,16 (1H, d); 4,01 (3H, s); 3.63 (3H, s).
EJEM P LO 15: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-(p-tolil)etanona
Etapa 1: se preparó una disolución de 3,5-dimetoxi-W-(4-metilbenciliden)anilina en etanol según el procedimiento general C a partir de una mezcla de p-tolualdehído (0,118 ml; 1,000 mmol) y 3,5-dimetoxianilina (0,153 g; 0,999 mmol) en etanol (2 ml), con calentamiento a 60°C durante 6,5 h.
Etapa 2: se preparó 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3,5-dim etoxifenil)amino)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,135 g; 0,500 mmol) y trietilamina (0,069 ml; 0,498 mmol) en etanol (0,735 ml), 4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-carboxaldehído (0,205 g, 1,085 mmol) y una disolución de 3,5-dimetoxi-W-(4-metilbenciliden)anilina (0,999 mmol) en etanol (2 ml) y diclorometano (1 ml), con calentamiento a 70 °C durante 25 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 100 % ) en heptano proporcionó 0,063 g ( 15 % ) del compuesto deseado como una espuma de color amarillo. ESI/A PCI(+): 444, 446 (M+H).
Etapa 3: se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3,5-dim etoxifenil)amino)-2-(p-tolil)etanona (0,063 g; 0 ,142 mmol), ácido bencenoborónico (0,066 g; 0 ,213 mmol), fluoruro de potasio (0,030 g; 0,516 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,016 g; 0,014 mmol) en una mezcla de dioxano (2,3 ml) y agua (0,6 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 60 % ) en heptano proporcionó 0,028 g (45 % ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/APCI(+): 442 (M+H); 464 (M+Na). ESI/APCI(-): 440 (M-H). 1H-RMN (DM SO-d6) 88,04 (1H, s); 7,2-7,4 (7H, m); 7 ,12 (2H, m); 6,30 (2H, m); 5,91 (2H, s); 5,72 (1H, s); 4,02 (3H, s); 3,60 (3H, s); 1,99 (3H, s).
EJEM P LO 16: P R EP A R A C IÓ N D E 1-(4-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona
Etapa 1: se preparó una disolución de 3-metoxi-W-((6-metoxipiridin-3-il)metilen)anilina en etanol según el procedimiento general C a partir de una mezcla de 6-metoxipiridin-3-carboxaldehído (0,411 g; 2,98 mmol) y manisidina (0,336 ml; 3,00 mmol) en etanol (6 ml), con calentamiento a 60°C durante 6,5 h.
Etapa 2: se preparó 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,405 g; 1,50 mmol) y trietilamina (0,207 ml; 1,49 mmol) en etanol (2,2 ml), 4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-carboxaldehído (0,615 g, 3,25 mmol) y una disolución de 3-metoxi-W-((6-metoxipiridin-3-il)metilen)anilina (2,98 mmol) en etanol (6 ml), con calentamiento a 70 °C durante 22 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 40 % al 100 % ) en heptano proporcionó 0,776 g (60%) del compuesto deseado como un sólido de color amarillo. ESI/APCI(+): 431, 433 (M+H). 1H-RMN (D IV ISO R ) 88,28 (1H, s); 8,14 (1H, s); 7,75 (1H, d); 6,94 (1H, t); 6,80 (1H, d); 6,47 (1H, d); 6,27 (2H, s); 6 ,1-6 ,25 (2H, m); 3,99 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,62 (3H, s).
Etapa 3: se preparó 1-(4-(benzo[d]tiazol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (0,120 g; 0,278 mmol), éster de pinacol del ácido benzotiazol-5-borónico (0,109 g; 0 ,417 mmol), fluoruro de potasio (0,058 g; 0,998 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,032 g; 0,028 mmol) en una mezcla de dioxano (4,5 ml) y agua (1,1 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 80 %) en heptano seguido por purificación mediante C C F preparativa usando acetato de etilo (al 70 % ) en heptano como eluyente proporcionó 0,042 g ( 31 % ) del compuesto deseado como una espuma de color amarillo. ESI/APCI(+): 486 (M+H); 508 (M+Na). ESI/APCI(-): 484 (M-H). 1H-RMN (DMSO-cfe) 89,40 (1H, s); 8,33 (1H, s); 8,21 (1H, s); 8,14 (2H, m); 7,79 (1H, d); 7,50 (1H, d); 6,95 (1H, t); 6,80 (1H, d); 6,33 (2H, m); 6,30 (2H, s); 6 ,17 (1H, d); 4,06 (3H, s); 3,80 (3H, s); 3,63 (3H, s).
EJEM P LO 17: P R EP A R A C IÓ N DE 1-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-m etil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona
Se preparó 1-(4-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-m etil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (0,120 g; 0,278 mmol), ácido 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilborónico (0,068 g; 0 ,415 mmol), fluoruro de potasio (0,058 g; 0,998 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,032 g; 0,028 mmol) en una mezcla de dioxano (4,5 ml) y agua (1,1 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 30 % al 70 % ) en heptano seguido por una segunda purificación mediante cromatografía ultrarrápida usando un gradiente de acetato de etilo (a del 30 % al 70 % ) en heptano proporcionó 0,034 g (26 % ) del compuesto deseado como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 471 (M+H); 493 (M+Na). ESI/A PCI(-): 469 (M-H).
1H-RMN (DMSO-cfe) 88,29 (1H, s); 7,97 (1H, s); 7,76 (1H, d); 7,29 (1H, s); 7 ,12 (1H, d); 6,94 (1H, t); 6,75 (2H, m); 6,43 (1H, m); 6,29 (3H, m); 6 ,14 (1H, d); 4,52 (2H, t); 4,01 (3H, s); 3,79 (3H, s); 3,62 (3H, s); 3 ,15 (2H, t).
EJEM P LO 18: P R EP A R A C IÓ N D E 2-((3-metoxifenil)amino)-2-(6-m etoxipiridin-3-il)-1-(1-m etil-4-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-il)etanona
Se preparó 2-((3-metoxifenil)amino)-2-(6-m etoxipiridin-3-il)-1-(1-m etil-4-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-3-il)etanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-(6-metoxipiridin-3-il)etanona (0,120 g; 0,278 mmol), ácido tiofeno-2-borónico (0,053 g; 0,414 mmol), fluoruro de potasio (0,058 g; 0,998 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,032 g; 0,028 mmol) en una mezcla de dioxano (4,5 ml) y agua (1,1 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 60 % ) en heptano seguido por cristalización en acetato de etilo y heptano proporcionó 0,015 g ( 12 % ) del compuesto deseado como un sólido de color amarillo. ESI/APCI(+): 435 (M+H). 1H-RMN (DMSO-Ó6) 88,29 (1H, s); 8,25 ( 1 H, s); 7,78 (1H, d); 7,49 (2H, m); 7,05 (1H, t); 6,95 (1H, t); 6,76 (2H, d); 6,50 (1H, d); 6,30 (3H, m); 6 ,15 (1H, d); 4,02 (3H, s); 3,79 (3H, s); 3,62 (3H, s).
EJEM P LO 19: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-(6-m etilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona
Se preparó 2-((3-metoxifenil)amino)-1-(1-metil-4-(6-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona según el procedimiento general G a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)amino)-2-feniletanona (0,120 g; 0,300 mmol), 2-m etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,104 g; 0,475 mmol), fluoruro de potasio (0,070 g; 1,205 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,044 g; 0,038 mmol) en una mezcla de dioxano (4 ml) y agua (1 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 50 % al 100 % ) en heptano seguido por purificación mediante H P LC preparativa (columna XBridge; método 1) proporcionó 0,071 g (57 % ) del compuesto deseado como un sólido de color amarillo. ESI/APCI(+): 413 (M+H).
EJEM P LO 20: P R EP A R A C IÓ N DE 1-(4-(3,5-dim etilisoxazol-4-il)-1-m etil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-2-(ptolil)etanona
Se preparó 1-(4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-brom o-1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-(p-tolil)etanona (0,120 g; 0,290 mmol), ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il)borónico (0,062 g; 0,440 mmol), fluoruro de potasio (0,070 g; 1,205 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,035 g; 0,030 mmol) en una mezcla de dioxano (4 ml) y agua (1 ml). S e purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 50 % al 100 % ) en heptano. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 50 % ) en heptano seguido por purificación mediante H P LC preparativa (columna XBridge; método 1) proporcionó 0,045 g (36 % ) del compuesto deseado como un sólido de color amarillo. ESI/A PCI(+): 431 (M+H).
EJEM P LO 21: Separación enantiomérica de 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona que conduce a (-)-2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona y (+)-2-((3-metoxifenil)am ino)-1-(1-metil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona
Se separó 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-4-fenil-1H-pirazol-3-il)-2-feniletanona en sus enantiómeros y se purificó mediante H P LC preparativa (columna ChiralPak; método 3). En estas condiciones, se obtuvieron los dos enantiómeros:
- enantiómero de elución más rápida: tr = 8,6 min; e.e. > 95 %
- enantiómero de elución más lenta tr = 14 ,2 min; e.e. > 95 % .
EJEM P LO 22: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-metoxifenil)amino)-2-fenil-1-(4-fenil-1H-pirazol-3-il)etanona
Etapa 1: se preparó 4-fenil-1H-pirazol-3-carbaldehído según el procedimiento general F a partir de 4-brom o-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,200 g; 1,14 mmol), ácido bencenoborónico (0,209 g; 1,71 mmol), fluoruro de potasio (0,266 g; 4,57 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0 ,132 g; 0 ,114 mmol) en una mezcla de DME (16 ml) y agua (4 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 5 % al 50 % ) en heptano proporcionó 0,078 g (40%) del compuesto deseado como un sólido blanco. ESI/A PCI(-): 171 (M-H).
Etapa 2: se preparó 2-((3-metoxifenil)amino)-2-fenil-1-(4-fenil-1H-pirazol-3-il)etanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0 ,110 g; 0,407 mmol) y trietilamina (0,057 ml; 0,407 mmol) en etanol (1 ml), 4-fenil-1H-pirazol-3-carbaldehído (0,140 g, 0,813 mmol) y una disolución de W-benciliden-3-metoxianilina (0,813 mmol) en etanol (1 ml), con calentamiento a 70 °C durante 18 h. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 5 % al 50 % ) en heptano. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 2 % al 40 % ) en heptano seguido por purificación mediante H P LC preparativa (columna XBridge; método 2) proporcionó 0,012 g (4 % ) del compuesto deseado como un sólido de color beige. ESI/A PCI(-): 171 (M-H).
EJEM P LO 23: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-metoxifenil)amino)-2-fenil-1-(4-fenil-1H-pirrol-3-il)etanona
Etapa 1: a una disolución de 4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (0,500 g; 2 ,32 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (0,610 g; 2,79 mmol) y DMAP (0,026 g; 0 ,213 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se dividió el residuo entre diclorometano y una disolución saturada de cloruro de amonio. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con una disolución de bicarbonato de sodio 1 M y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetato de etilo (al 30 % ) en heptano como eluyente para proporcionar 0,643 g (88%) de 4-fenil-1H-pirrol-1,3-dicarboxilato de 1-tercbutilo y 3-etilo como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-cfe) 87,82 (1H, s); 7,45-7,33 (6H, m); 4 ,16 (2H, q); 1,59 (9H, s); 1,19 (3H, t).
Etapa 2: a una disolución de 4-fenil-1H-pirrol-1,3-dicarboxilato de 1-ferc-butilo y 3-etilo (0,643 g; 2,04 mmol) en diclorometano (20 ml) enfriada a -78 °C se le añadió una disolución de DIBALH 1 M en hexano (4,50 ml; 4,50 mmol). Se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta alcanzar 0 °C y se continuó agitando durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se le añadió una disolución de sal de Rochelle 1 N. Después de 30 min agitando a temperatura ambiente, se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 0,505 g (91 % ) de 3-( hidroxi metil)-4-fenil-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo como un aceite de color rosa pálido. Se usó el producto en bruto en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: se agitó una mezcla de 3-(hidroximetil)-4-fenil-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo (0,505 g; 1,85 mmol) y dióxido de manganeso (1,650 g; 19,0 mmol) en DM SO (8 ml) a 50 °C durante 6 h. Se permitió que se enfriase la mezcla de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se continuó agitando durante 60 h. Se filtró la disolución a través de Celite. Se diluyó el filtrado con acetato de etilo y se lavó con agua. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 20 % ) en heptano proporcionó 0,149 g (30 % ) de 3-formil-4-fenil-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco. 1H-RMN (DMSO-cfe) 8: 9,88 (1H, s); 8,20 (1H, d); 7,58 (2H, d); 7,53 (1H, d); 7 ,41-7 ,32 (3H, m); 1,61 (9H, s).
Etapa 4: se preparó 2-((3-metoxifenil)amino)-2-fenil-1-(4-fenil-1H-pirrolo-3-il)etanona según el procedimiento general E a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio (0,070 g; 0,259 mmol) y trietilamina (0,060 ml; 0,430 mmol) en etanol (1 ml), 3-formil-4-fenil-1H-pirrol-4-carboxilato de tere-butilo (0,149 g; 0,549 mmol) y W-benciliden-3-metoxianilina (0,601 mmol) en etanol (1,5 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 50 % ) en heptano seguido por purificación mediante H P LC preparativa (columna XBridge, método 1) proporcionó 0,010 g (5 % ) del compuesto deseado. ESI/A PCI(+): 383 (M+H). ESI/A PCI(-): 381 (M-H).
EJEM P LO 24: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-metoxifenil)amino)-2-fenil-1-(4-feniltiofen-3-il)etanona
Etapa 1: se preparó 1-(4-bromotiofen-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,135 g; 0,500 mmol) y trietilamina (0,069 ml; 0,498 mmol) en etanol (0,735 ml), 4-bromotiofeno-3-carboxaldehído (0,229 g, 1,199 mmol) y una disolución de A/-benciliden-3-metoxianilina (0,996 mmol) en etanol (0,735 ml), con calentamiento a 70 °C durante 64 h. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 100 % ) en heptano. La purificación adicional mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 10 % al 50 % ) en heptano seguido por cristalización en acetato de etilo y heptano proporcionó 0,014 g ( 15 % ) del compuesto deseado como un sólido de color amarillo. ESI/APCI(+): 402, 404 (M+H).
Etapa 2: se preparó 2-((3-metoxifenil)amino)-2-fenil-1-(4-feniltiofen-3-il)etanona según el procedimiento general F a partir de 1-(4-bromotiofen-3-il)-2-((3-metoxifenil)amino)-2-feniletanona (0,058 g; 0,144 mmol), ácido bencenoborónico (0,026 g; 0 ,213 mmol), fluoruro de potasio (0,033 g; 0,568 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,017 g; 0,015 mmol) en una mezcla de dioxano (2,3 ml) y agua (0,6 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 10 % al 30 % ) en heptano seguido por purificación mediante H P LC preparativa (columna XBridge; método 1) proporcionó 0,028 g (49 %) del compuesto deseado como una espuma blanca. ESI/APCI(+): 400 (M+H); 422 (M+Na). ESI/A PCI(-): 398 (M-H). 1H-RMN (DM SO-d6) 88,98 (1H, d); 7,49 (3H, m); 7,35 (2H, m); 7,26 (4H, m); 6,91 (3H, m); 6,33 (3H, m); 6,18 (1H, d); 6 ,11 (1H, d); 3,62 (3H, s).
EJEM P LO 25: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-feniletanona
Se preparó 2-((3-m etoxifenil)am ino)-1-(1-m etil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)-2-feniletanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,091 g; 0,337 mmol) y trietilamina (0,070 ml; 0,502 mmol) en etanol (0,5 ml), 1-m etil-3-fenil-1H-pirazol-4-carbaldehído (0 ,122 g; 0,655 mmol) y una disolución de W-benciliden-3-metoxianilina (0,757 mmol) en etanol (1,5 ml), con calentamiento a 60°C durante 16 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 50 % ) en heptano seguido por la purificación mediante H P LC preparativa (columna XBridge; método con ácido al 20 % ) proporcionó 0,053 g (20 % ) del compuesto deseado como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 398 (M+H). ESI/A PCI(-): 396 (M-H).
EJEM P LO 26: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(2-fenilpiperidin-1-il)-2-(p-tolil)etanona
Etapa 1: a una disolución de p-tolilacetato de etilo (2,97 ml; 16,8 mmol) en tetracloruro de carbono (17 ml) se le añadió en porciones N BS (3,30 g; 18,5 mmol). Después de la adición de unas pocas gotas de una disolución de ácido bromhídrico al 48 % , se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante 4 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se filtró. Se lavaron los sólidos con tetracloruro de carbono y se concentró el filtrado a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetonitrilo (42 ml). Después de la adición de 3,5-dimetoxianilina (6,50 g; 42,4 mmol), se sometió la mezcla de reacción a reflujo durante toda la noche y se concentró a presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y una disolución de ácido clorhídrico 1 N. Se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 90 %) en heptano para proporcionar 0,737 g ( 13 % ) de 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acetato de etilo como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 330 (M+H). 1H-RMN (DM SO-d6) 87,38 (2H, m); 7 ,18 (2H, m); 6,27 (1H, d); 5,89 (2H, s); 5,77 (1H, s); 5 ,12 (1H, d); 4 ,10 (2H, m); 3,63 (6H, s); 2,29 (3H, s); 1 ,13 (3H, t).
Etapa 2: A una mezcla de 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acetato de etilo (0,721 g; 2 ,19 mmol) en metanol (9 ml), T H F (9 ml) y agua (9 ml) se le añadió hidróxido de litio (0,280 g; 11 ,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se eliminaron los disolventes orgánicos a presión reducida. Se acidificó el residuo con una disolución de ácido clorhídrico 3 M y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar cuantitativamente 0,663 g de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético como un sólido de color beige. ESI/APCI(+): 302 (M+H). ESI/A PCI(-): 300 (M-H).
1H-RMN (DM SO-d6) 812,8 (1H, sa); 7,36 (2H, m); 7 ,15 (2H, m); 6,20 (1H, sa); 5,86 (2H, s); 5,73 (1H, s); 4,99 (1H, s); 3,60 (6H, s); 2,28 (3H, s).
Etapa 3: se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(2-fenilpiperidin-1-il)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general A partir de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético (0,070 g; 0,232 mmol), 2-fenilpiperidina (0,040 g; 0,248 mmol), trietilamina (0,150 ml; 1,082 mmol) y HATU (0,090 g; 0,237 mmol) en diclorometano (3 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 20 % ) en heptano proporcionó 0,040 g (39 % ) del compuesto deseado como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 445 (M+H).
EJEM P LO 27: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)-2-(p-tolil)etanona
Se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general A partir de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético (0,080 g; 0,265 mmol), 2-fenilpirrolidina (0,041 g; 0,278 mmol), trietilamina (0,220 ml; 1,587 mmol) y Ha TU (0,101 g; 0,265 mmol) en diclorometano (2,9 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 60 % ) en heptano proporcionó 0,070 g (61% ) del compuesto deseado como una espuma blanca. ESI/APCI(+): 431 (M+H); 453 (M+Na).
EJEM P LO 28: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3-metoxifenil)amino)-1-(2-metil-4-feniltiazol-5-il)-2-feniletanona
Se preparó 2-((3-metoxifenil)amino)-1-(2-metil-4-feniltiazol-5-il)-2-feniletanona según el procedimiento general D a partir de una mezcla de cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io (0,135 g; 0,500 mmol) y trietilamina (0,069 ml; 0,498 mmol) en etanol (0,735 ml), 2-m etil-4-fenil-1,3-tiazol-5-carboxaldehído (0,244 g; 1,200 mmol) y una disolución de W-benciliden-3-metoxianilina (0,996 mmol) en etanol (2 ml), con calentamiento a 70 °C durante 16 h. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 50 % ) en heptano seguido por purificación mediante cristalización en acetato de etilo y heptano proporcionó 0,013 g (3 % ) del compuesto deseado como un polvo blanco. ESI/APCI(+): 415 (M+H). ESI/A PCI(-): 413 (M-H). 1H-RMN (DMSO-cfe) 87,48 (2H, m); 7,43 (3H, m); 7,31 (5H, m); 6,92 (1H, t); 6,60 (1H, d); 6 ,16 (3H, m); 5,58 (1H, d); 3,61 (3H, s); 2,70 (3H, s).
EJEM P LO 29: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)-2-(p-tolil)etanona
Se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(4-metil-2-fenilpiperazin-1-il)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general A partir de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético (0,080 g; 0,265 mmol), 1-metil-3-fenilpiperazina (0,040 g; 0,227 mmol), trietilamina (0,150 ml; 1,082 mmol) y HATU (0,101 g; 0,265 mmol) en diclorometano (2 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 20 % ) en heptano seguido por purificación mediante H P LC preparativa (columna XBridge, método 1) proporcionó 0,019 g ( 18 % ) del compuesto deseado en su forma de sal de ácido fórmico. ESI/A PCI(+): 460 (M+H).
EJEM P LO 30: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(2-fenilazepan-1-il)-2-(p-tolil)etanona
Se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(2-fenilazepan-1-il)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general A a partir de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético (0,080 g; 0,265 mmol), 2-fenilazepano (0,049 g; 0,280 mmol), trietilamina (0,220 ml; 1,587 mmol) y HATU (0,101 g; 0,265 mmol) en diclorometano (2,9 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 10 % al 30 % ) en heptano proporcionó 0,060 g (49 %) del compuesto deseado como una espuma blanca. ESI/APCI(+): 459 (M+H).
EJEM P LO 31: P R EP A R A C IÓ N DE 1-(5-brom o-1-m etil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)-2-((3,5-dim etoxifenil)am ino)-2-feniletan-1-ona
Etapa 1: a una suspensión de hidruro de sodio (0,049 g; 1,225 mmol) en DMF (1,1 ml) enfriada a 0 °C se le añadió gota a gota una disolución de 4-fenilpirrol-3-carboxilato de etilo (0,210 g; 0,976 mmol) en DMF (2 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, se le añadió una disolución de yoduro de metilo (0,072 ml; 1,157 mmol) en DMF (1,9 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante toda la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua fría y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 10 % al 40 % ) en heptano para proporcionar 0 ,175 g (78 % ) de 1-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo como un aceite de color amarillo. ESI/APCI(+): 230 (M+H). 1H-RMN (DMSO-cfe) 87,47 (1H, s); 7,41 (2H, m); 7,30 (2H, m); 7,21 (1H, t); 6,91 (1H, s); 4,09 (2H, q); 3,67 (3H, s); 1,19 (3H, t).
Etapa 2: a una disolución de 1-metil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (0,170 g; 0,741 mmol) en T H F (2,5 ml) enfriada a -40 °C se añadieron clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (0,187 g; 1,917 mmol) y una disolución de cloruro de isopropilmagnesio 2 M en T H F (2 ml; 4,0 mmol). Se permitió que se calentase la mezcla de reacción hasta alcanzar 0 °C a lo largo de 5 h. Se extinguió la reacción mediante la adición de una disolución saturada de cloruro de amonio. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 30 % al 85 % ) en heptano para proporcionar 0,148 g (82 % ) de W-metoxi-W,1-dimetil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida como un aceite blanco. ESI/APCI(+): 245 (M+H). 1H-RMN (DMSO-Ó6) 87,28 (4H, m); 7 ,15 (2H, m); 6,95 (1H, s); 3,66 (3H, s); 3,53 (3H, s); 3,09 (3H, s).
Etapa 3: a una disolución de W-metoxi-W,1-dimetil-4-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida (0,138 g; 0,565 mmol) en T H F (4 ml) enfriada a -70 °C se le añadió una disolución de cloruro de bencilmagnesio 1 M en T H F (1,7 ml; 1,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a -70 °C durante 3 h. Se añadió de nuevo una disolución de cloruro de bencilmagnesio 1 M en TH F (1,7 ml; 1,7 mmol). Después de 3 h a -70 °C , se permitió que se calentasen lentamente una disolución de cloruro de bencilmagnesio 1 M en T H F (1,7 ml; 1,7 mmol) y la mezcla de reacción hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se extinguió la reacción mediante la adición de una disolución saturada de cloruro de amonio. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo. Se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 20 % al 60 % ) en heptano para proporcionar 0,095 g ( 61% ) de 1-(1-m etil-4-fenil-1H -pirrol-3-il)-2-feniletan-1-ona como un aceite blanco. ESI/APCI(+): 276 (M+H). 1 H-RMN (DM SO-d6 ) 8 7,89 ( 1 H, d); 7 ,1 -7 ,3 (10H, m); 6,92 (1H, d); 3,99 (2H, s); 3,70 (3H, s).
Etapa 4: a una disolución de 1-(1-m etil-4-fenil-1H -pirrol-3-il)-2-feniletan-1-ona (0,090 g; 0,327 mmol) en T H F (4 ml) enfriada a 0 °C se le añadió una disolución de tribromuro de feniltrimetilamonio (0,176 g; 0,468 mmol) en TH F (4,9 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una disolución de tribromuro de feniltrimetilamonio (0,050 g; 0 ,133 mmol) en T H F (1,4 ml) y se continuó agitando durante 3,5 h. Se añadió 3,5-dimetoxianilina (0,507 g; 3 ,310 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 64 h y se sometió a reflujo durante 6,5 h. S e concentró la mezcla de reacción a presión reducida. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y una disolución de ácido clorhídrico 1 N. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 2 0 % al 60 % ) en heptano seguido por cristalización en acetato de etilo y heptano proporcionó 0,021 g ( 13 % ) de 1-(5-brom o-1-m etil-4-fenil-1H-pirrol-3-il)-2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-feniletan-1-ona como un polvo de color beige. ESI/APCI(+): 505, 507 (M+H). ESI/A PCI(-): 503, 505 (M-H). 1 H-RMN (DMSO-cfe) 8 8,53 (1H, s); 7,51 (2H, m); 7,2-7,4 (6 H, m); 7 ,11 (2H, m); 6,22 (1H, m); 5,94 (2H, s); 5,83 (1H, m); 5,72 (1H, s); 3,72 (3H, s); 3,62 (6 H, s).
EJEM P LO 32: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(3-fenilmorfolino)-2-(p-tolil)etan-1-ona
Se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(3-fenilmorfolino)-2-(p-tolil)etanona según el procedimiento general A a partir de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético (0 , 0 6 1 g; 0,202 mmol), 3-fenilmorfolina (0,040 g; 0,245 mmol), trietilamina (0 ,115 ml; 0,825 mmol) y HATU (0,087 g; 0,229 mmol) en diclorometano (2 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 0 % al 30 % ) en heptano proporcionó 0,029 g (24 % ) del compuesto deseado como un sólido blanco. ESI/APCI(+): 447 (M+H).
EJEM P LO 33: P R EP A R A C IÓ N DE 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(3-feniltiomorfolino)-2-(p-tolil)etan-1-ona
Se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(3-feniltiomorfolino)-2-(p-tolil)etan-1-ona según el procedimiento general A a partir de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético (0,080 g; 0,265 mmol), 3-feniltiomorfolina (0,050 g; 0,279 mmol), trietilamina (0,220 ml; 1,587 mmol) y HATU (0,101 g; 0,265 mmol) en diclorometano (2,9 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 1 0 % al 40 % ) en heptano proporcionó 0,011 g (9 % ) de los estereoisómeros menos polares como un sólido blanco y 0,047 g (39 % ) de los estereoisómeros más polares como una espuma blanca. E S I/a P c I(+): 463 (M+H).
EJEM P LO 34: P R EP A R A C IÓ N D E 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(1,1-dióxido-3-feniltiomorfolino)-2-(p-tolil)etan-1-ona
Se preparó 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-1-(1,1-dióxido-3-feniltiomorfolino)-2-(p-tolil)etan-1-ona según el procedimiento general A a partir de ácido 2-((3,5-dimetoxifenil)amino)-2-(p-tolil)acético (0,080 g; 0,265 mmol), 3-fenil-1X 6,4-tiomorfolin-1,1-diona (0,058 g; 0,275 mmol), trietilamina (0,220 ml; 1,587 mmol) y HATU (0,101 g; 0,265 mmol) en diclorometano (2,9 ml). La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo (a del 30 % al 70 % ) en heptano proporcionó 0,067 g ( 51 % ) de 2-((3,5-dim etoxifenil)am ino)-1-(1,1-dióxido-3-feniltiomorfolino)-2-(p-tolil)etan-1-ona como una espuma blanca. ESI/APCI(+): 495 (M+H). e S i/APCI(-): 493 (M-H).
Sin querer limitarse, otros ejemplos de compuestos de la presente invención que pueden prepararse usando protocolos similares a los descritos en el presente documento se muestran en la tabla 1 .
Parte B
EJEM P LO 35: A C TIV ID A D A N TIVIR A L DE LO S C O M P U E S T O S DE LA INVENCIÓ N
Para el virus del dengue: se sembraron células Vero-B o Vero-M (5 x 104) en placas de 96 pocillos. Un día más tarde, se reemplazó el medio de cultivo por 1 0 0 pl medio de ensayo que contenía una dilución en serie 2 x del compuesto (intervalo de concentración: 50 pg/ml - 0,004 pg/ml) y 100 pl de inóculo de virus del dengue (DENV). Tras un periodo de incubación de 2 horas, la monocapa celular se lavó 3 veces con medio de ensayo para eliminar el virus residual no adsorbido y se incubaron los cultivos adicionalmente durante 4 días (N GC de DENV-2), 5 días (cepa H241 de D E N V -4) o 7 días (cepa D1/H/IM TSA/98/606 de D E N V -1 Djibouti y prototipo de cepa H87 de D EN V-3) en presencia del inhibidor. Se recogió el sobrenadante y se determinó la carga de ARN viral mediante R T -P C R cuantitativa en tiempo real. Se determinó la concentración eficaz al 50 % (C E 50 ), que se define como la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la replicación de ARN viral, usando interpolación logarítmica.
La actividad antiviral de los compuestos frente a N G C de D E N V -2 también se somete a prueba en células epiteliales basales alveolares humanas adenocarcinómicas (células A549), usando el protocolo descrito anteriormente, con la diferencia de que se sembraron menos células/pocillo (2 * 104 células/pocillo).
Para el virus de la fiebre amarilla: se siembran células Vero-B (5 * 104) en placas de 96 pocillos. Un día más tarde, se reemplaza el medio de cultivo por 100 pl medio de ensayo que contiene una dilución en serie 2x del compuesto (intervalo de concentración 50 pg/ml - 0,004 pg/ml) y 100 pl de inóculo de virus de la fiebre amarilla (Y FV -17D ). Tras un periodo de incubación de 2 horas, la monocapa celular se lava 3 veces con medio de ensayo para eliminar el virus residual no adsorbido y se incuban los cultivos adicionalmente durante 4 días en presencia del compuesto (inhibidor). Se recoge el sobrenadante y se determina la carga de ARN viral mediante R T -P C R cuantitativa en tiempo real. Se determina la concentración eficaz al 50 % (C E 50 ), que se define como la concentración de compuesto necesaria para inhibir el 50 % de la replicación de ARN viral, usando interpolación logarítmica.
PCR con transcriptasa inversa cuantitativa (RT-qPCR)
Se aisló ARN de un sobrenadante de 100 pl (o en algunas circunstancias 150 pl) con el kit NucleoSpin 96 Virus (Macherey-Nagel, Düren, Alemania) tal como lo describe el fabricante. Las secuencias de los cebadores TaqMan (DENV-For, D EN V-Rev, Y FV-Fo r, Y FV -R ev; tabla 2) y las sondas TaqMan (sonda D EN V y sonda Y FV; tabla 2) se seleccionaron de un gen no estructural 3 (NS3) o NS5, de los flavivirus respectivos usando el software Primer Express (versión 2.0; Applied Biosystems, Lennik, Bélgica). Se marcó de manera fluorescente la sonda TaqMan con 6-carboxifluoresceína (FAM) en el extremo 5' como el colorante indicador, y con un agente de unión al surco menor (MGB, minor groove binder) en el extremo 3' como extintor (tabla 2). Se realizó una R T -P C R cuantitativa de una única etapa en un volumen total de 25 pl, que contenía 13,9375 pl de H2 O, 6,25 pl de una mezcla maestra (Eurogentec, Seraing, Bélgica), 0,375 pl de cebador directo, 0,375 pl de cebador inverso, 1 pl de sonda, 0,0625 pl de transcriptasa inversa (Eurogentec) y 3 pl de muestra. La R T -P C R se realizó usando el sistema de P C R en tiempo real 7500 Fast (Applied Biosystems, Branchburg, Nueva Jersey, EE.UU.) usando las siguientes condiciones: 30 min a 48°C y 10 min a 95°C, seguido por 40 ciclos de 15 s a 95 °C y 1 min a 60°C. Se analizaron los datos usando el software ABI PRISM 7500 S D S (versión 1.3.1; Applied Biosystems). Para una cuantificación absoluta, se generaron curvas patrón usando diluciones de 10 veces de preparaciones de molde de concentraciones conocidas.
Tabla 2: Cebadores y sondas usados para R T -P C R cuantitativa en tiempo real
Figure imgf000107_0001
a Los elementos de colorante indicador (FAM) y extintor (M GB/TAM RA) se indican en negrita y cursiva.
b La secuencia de nucleótidos y la posición de los cebadores y sondas dentro del genoma se dedujeron de la secuencia de nucleótidos de N G C de d E n V 2 (n.° de registro de GenBank M29095; Irie et al., 1989), la cepa del serotipo 1 del virus del dengue Djibouti D 1 /H/IMt S s A /98/606 (n.° de registro de Genbank AF298808), el prototipo de la cepa H87 del serotipo 3 del virus del dengue (c93130), la cepa H41 del serotipo 4 del virus del dengue (sin secuencias disponibles) y Y F V -17 D (n.° de registro de X03700; Rice et al., 1985).
Ensayo de citotoxicidad
Los efectos citotóxicos potenciales de los compuestos se evaluaron en células Vero-B o Vero-M quiescentes no infectadas. Se sembraron las células a 5 * 104 células/pocillo en una placa de 96 pocillos en presencia de diluciones en serie de dos veces (en el intervalo de 50 pg/ml - 0,004 pg/ml) del compuesto y se incubaron durante de 4 a 7 días. Se desechó el medio de cultivo y se le añadieron a cada pocillo 100 pl de 3-(4,5-dim etiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio/metosulfato de fenazina (M TS/PM S; Promega, Leiden, P aíses Bajos) en PBS. Tras un periodo de 2 horas de incubación a 37°C , se determinó la densidad óptica a 498 nm. La actividad citotóxica se calculó usando la siguiente fórmula: % de viabilidad celular = 100 * (DOcompuesto/DOcc), donde DOcompuesto y DOcc corresponden a la densidad óptica a 498 nm de los cultivos celulares no infectados tratados con el compuesto y la de los cultivos celulares no infectados sin tratar, respectivamente. La concentración citotóxica al 50 % (es decir, la concentración que reduce el número total de células con un 50 % ; C C 50 ) se calculó usando interpolación lineal. Se usó un protocolo similar para evaluar la citotoxicidad en células A549 con la diferencia de que se sembraron las células a 2 x 104 células/pocillo.
La tabla 3 muestra la actividad frente a D E N V -2 en células Vero-B y la citotoxicidad de algunos compuestos de ejemplo de la invención.
Tabla 3
Figure imgf000108_0001
La tabla 4 muestra la actividad frente a D E N V -1 en células Vero-B y la citotoxicidad de algunos compuestos de ejemplo de la invención.
Tabla 4
Figure imgf000108_0002
La tabla 5 muestra la actividad frente a D EN V -3 en células Vero-B y la citotoxicidad de algunos compuestos de ejemplo de la invención.
Tabla 5
Figure imgf000108_0003
La tabla 6 muestra la actividad frente a D EN V-4 en células Vero-M y la citotoxicidad de algunos compuestos de ejemplo de la invención.
Tabla 6
Figure imgf000108_0004

Claims (1)

  1. R EIV IN D IC A C IO N E S
    Compuesto de fórmula (A),
    Figure imgf000113_0001
    en la que,
    - el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -OCF3, ciano, nitro, -C(O)OH, -NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
    - el ciclo C es un monociclo seleccionado de
    Figure imgf000113_0002
    donde la línea ondulada ( ^ w j \ t ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos (MlMllMM) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
    - X 1 se selecciona
    Figure imgf000113_0003
    e C; y N;
    - X 2 se selecciona
    Figure imgf000113_0004
    12; N R13; N; O; y S;
    - X 3 se selecciona
    Figure imgf000113_0005
    14, N R15; N; O; y S;
    - X 4 se selecciona
    Figure imgf000113_0006
    16, N R17; N; O; y S;
    - cada R9 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ; - W 1 se selecciona de C R 32R32a; NR33; O; S; y S O 2 ;
    - cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
    - el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1a;
    - R 1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterocicloheteroalquinilo;
    y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b; - R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
    y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1c;
    - cada R 12, R 14 y R 16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - R13, R 15 y R 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O )Z2; -S(O )2 Z 3; -S(O )2 NZ4Z 5; trifluorometilo; -C (O )Z3; -C (O )O Z2; -C(O )N Z4Z 5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -O Z 2; =O; -S Z 2; =S; -S(O )Z 2; -S(O )2Z 3; -S(O )2 NZ4Z 5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -N Z 4Z 5; -N Z 4S(O)2 Z 2; -N Z 4C(O )Z2; -N Z 4C(O )N Z4Z 5; ciano; -C (O )Z3; -C(O )O Z2; -C(O )N Z4Z 5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o m ás sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C (O )O h o -N H 2 ;
    e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) del mismo,
    en los que
    el término “arilo” significa un radical hidrocarbonado aromático de 6-20 átomos derivado mediante la eliminación de hidrógeno de un átomo de carbono de un sistema de anillos aromáti
    el término “sistema de anillos aromático parental” significa un sistema de anillos aromático monocíclico o un sistema de anillos bi o tricíclico del que al menos un anillo es aromático;
    el término “alquilo” tal como se usa en el presente documento significa un hidrocarburo C 1 - C 18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada, sin ningún sitio de insaturación;
    el término “cicloalquilo” tal como se usa en el presente documento significa un radical monovalente hidrocarbonado saturado que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono que consiste en o que comprende un hidrocarburo saturado C 3 -10 monocíclico o C 7 -18 policíclico;
    el término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento es un hidrocarburo C 2 -C 18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación;
    el término “cicloalquenilo” tal como se usa en el presente documento significa un radical hidrocarbonado no aromático que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación que consiste en o que comprende un hidrocarburo C 3 -10 monocíclico o C 7 -18 policíclico;
    el término “alquinilo” o “alquinilo C 2 - 18 ” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo C 2 -C 18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación;
    el término “cicloalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación que consiste en o que comprende un hidrocarburo C 3 -10 monocíclico o C 7 -18 policíclico;
    el término “heteroalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes;
    el término “heteroalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquenilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes;
    el término “heteroalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquinilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes; el término “heterociclo” tal como se usa en el presente documento significa un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático de 3 a 18 átomos que incluye al menos un N, O, S o P;
    el término “arilalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilheteroalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término “arilheteroalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilheteroalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término “heterociclo-alquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; el término “heterociclo-alquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-alquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-heteroalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-heteroalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-heteroalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    con la condición de que dicho compuesto no sea
    2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenil-1-piperidil)etanona;
    2-anilino-1-(2-fenil-1-piperidil)-2-[4-(trifluorometil)fenil]etanona;
    2-anilino-2-(4-terc-butilfenil)-1-(2-fenilazepan-1-il)etanona.
    Compuestos según la reivindicación 1, en los que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos Ċ
    Figure imgf000117_0001
    4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que
    - el ciclo C es un monociclo seleccionado de
    Figure imgf000118_0001
    donde la línea ondulada ( ^ ^ a t ) indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos (H lll l l l l l l) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
    - el ciclo A se selecciona de arilo; y heterociclo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C (O )o H, NH2 , NH(alquilo) o N(alquilo)2 ; más particularmente el ciclo A se selecciona de
    Figure imgf000119_0001
    donde la línea ondulada (">~ ) indica el punto de unión al átomo del ciclo C y donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H, NH2 , NH(alquilo) o N(alquilo)2 ; - el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a; más particularmente el ciclo B se selecciona de
    Figure imgf000120_0001
    - R 1 se selecciona de cicloalquilo C 3 - 7 , cicloalquenilo C 3 -7 , cicloalquinilo C 3 -7 , arilo, heterociclo, arilalquilo C 1 -6 ,
    arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterociclo-alquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo
    C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 - 6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 -6 ,
    heterociclo-heteroalquenilo C 2 -6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2 -6 ; preferiblemente R 1 se selecciona de
    cicloalquilo C 3 -7 , arilo, heterociclo;
    y en los que dichos cicloalquilo C 3 -7 , cicloalquenilo C 3 -7 , cicloalquinilo C 3 -7 , arilo, heterociclo, arilalquilo
    C 1 - 6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterociclo-alquenilo C 2 -6 , heterocicloalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 -6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterocicloheteroalquilo C 1 -6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2 -6 , están opcionalmente
    sustituidos con uno, dos o tres Z 1b; preferiblemente dichos cicloalquilo C 3 -7 , arilo y heterociclo, están
    opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1b;
    - R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo
    C 2-6 y heteroalquinilo C 2 -6 ; preferiblemente R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C 1 -6 ;
    y en los que dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2-6 y
    heteroalquinilo C 2 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1c; preferiblemente dicho alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Z 1c;
    - R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C 1 -6 ; heteroalquilo C 1 -6 ; y =O;
    - cada uno de R 12, R 14 y R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C 1 -6 y cicloalquilo C 3 -7 ;
    - cada R 13, R 15 y R 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C 1 -6 ; y cicloalquilo C 3 -7 ;
    - cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C 1 -6 ; alquenilo C 2 -6 ; alquinilo C 2 -6 ; hetero-alquilo C 1 -6 ; heteroalquenilo C 2 -6 ; y hetero-alquinilo C 2 -6 ;
    - R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C 1 -6 ;
    - cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (=O )Z 2, -S(=O )2 Z 3, -S(=O )2 NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z 4Z 5, -N Z 4S(=O )2 Z 2, -N Z 4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, -C(=O )H, alquilo C 1 - 6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, heterociclo, arilalquilo C 1 - 6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 -6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 - 6 , heterocicloalquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 - 6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2 -6 ; preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z 2, -S(=O )2 Z 3, -S(=O )2 NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z 4Z 5, -N Z 4S(=O )2 Z 2, -N Z 4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O )H, alquilo C 1 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1 -6 ; más preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O )2 Z 3, -S(=O )2 NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z 4Z 5, -N Z 4C(=O )Z2, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C 1 - 6 , heteroalquilo C 1 -6 , arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1 -6 ;
    y en los que dichos alquilo C 1 - 6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, heterociclo, arilalquilo C 1 - 6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 - 6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterociclo-alquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 -6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterocicloheteroalquinilo C 2 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O)OH, -N H 2 ,; preferiblemente dichos alquilo C 1 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O)OH, -N H 2 ,; más preferiblemente dichos alquilo C 1 - 6 , arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, ciano, -C(O )O H, -N H 2 ;
    - cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 - 6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, heterociclo, arilalquilo C 1 -6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 -6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterocicloalquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 - 6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2 -6 ; preferiblemente Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C 1 -6 , arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1 - 6 ; más preferiblemente Z2 se selecciona independientemente de alquilo C 1 -6 , arilo y heterociclo-alquilo C 1 -6 ;
    en los que dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, heterociclo, arilalquilo C 1 - 6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 - 6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterociclo-alquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 -6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterocicloheteroalquinilo C 2 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, difluorometilo, -O-alquilo C 1 -6 , -O C F 3 , ciano, nitro, -C(=O )O H, -N H 2 ; preferiblemente dichos alquilo C 1 -6 , arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1 - 6 , están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C 1 -6 , -O C F 3 , ciano, nitro, -C(=O )O H , -N H 2 ; más preferiblemente dichos alquilo C 1 -6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, difluorometilo, -O ­ alquilo C 1 -6 , -C(=O )O H , -N H 2 ;
    - cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, heterociclo, arilalquilo C 1 - 6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 - 6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterociclo-alquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 - 6 , heterocicloheteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2 -6 ; preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C 1 -6 , arilo y heterociclo; más preferiblemente Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C 1 -6 y heterociclo;
    en los que dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, heterociclo, arilalquilo C 1 - 6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 - 6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterociclo-alquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 -6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterocicloheteroalquinilo C 2 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C 1 - 6 , -O C F 3 , ciano, nitro, -C(=O )O H, -N H 2 ; preferiblemente dichos alquilo C 1 -6 , arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1 -6 ; más preferiblemente dichos alquilo C 1 -6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1 - 6 ;
    - cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 - 6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, cicloalquilo C 3 -7 , heterociclo, arilalquilo C 1 -6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 -6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterociclo-alquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 -6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2 -6 ; preferiblemente cada Z4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 - 6 , arilo, cicloalquilo C 3 -7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 y cicloalquilo C 3 -7 ;
    en los que dichos alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , heteroalquilo C 1 -6 , heteroalquenilo C 2 -6 , heteroalquinilo C 2 -6 , arilo, cicloalquilo C 3 -7 , heterociclo, arilalquilo C 1 -6 , arilalquenilo C 2 -6 , arilalquinilo C 2 -6 , arilheteroalquilo C 1 -6 , arilheteroalquenilo C 2 -6 , arilheteroalquinilo C 2 -6 , heterociclo-alquilo C 1 -6 , heterocicloalquenilo C 2 -6 , heterociclo-alquinilo C 2 -6 , heterociclo-heteroalquilo C 1 -6 , heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2 -6 , están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1 - 6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C 1 -6 , -O C F 3 , ciano, nitro, -C(=O )O H o -N H 2 ;
    y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , alquinilo C 2 -6 , hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo C 1 -6 , -O C F 3 , ciano, nitro, -C(=O )O H o -N H 2.
    Compuestos según las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.
    Compuestos según la reivindicación 5, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por flavivirus en un animal, mamífero o ser humano.
    Compuestos de fórmula (A) para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por flavivirus en un animal, mamífero o ser humano;
    Figure imgf000122_0001
    en la que
    - el ciclo A se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; y heterociclo; en los que dichos cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo y heterociclo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O)OH, -N H 2 , NH(alquilo) o N(alquilo)2 ;
    - el ciclo C es un monociclo seleccionado de
    Figure imgf000123_0001
    donde la línea ondulada indica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( l l l l l l l l l l l ) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
    - X 1 se selecciona de C; y N;
    - X 2 se selecciona
    Figure imgf000123_0002
    12; N
    Figure imgf000123_0003
    O; y S;
    - X 3 se selecciona
    Figure imgf000123_0004
    14, N
    Figure imgf000123_0005
    O; y S;
    - X 4 se selecciona
    Figure imgf000123_0006
    16, N
    Figure imgf000123_0007
    O; y S;
    - cada R3 y R9 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; =O; y =S; en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ; - cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - W 1 se selecciona de C R 32R32a; NR33; O; S; y S O 2 ;
    - cada p y q se seleccionan independientemente de 1 y 2, según lo cual p+q se selecciona de 2 y 3;
    - el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1a;
    - R 1 se selecciona de cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; heterocicloheteroalquinilo;
    y en los que dichos cicloalquilo; cicloalquenilo; cicloalquinilo; arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo y heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1b;
    - R2 se selecciona de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo;
    y en los que dichos alquilo, cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más Z 1c; - cada R 12, R 14 y R 16 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; amino; ciano; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo y heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - R13, R 15 y R 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -S(O )Z2; -S(O )2 Z 3; -S(O )2 NZ4Z 5; trifluorometilo; -C (O )Z3; -C (O )O Z2; -C(O )N Z4Z 5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; =O; =S; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada R33 se selecciona independientemente de hidrógeno; alquilo; alquenilo; alquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; y heteroalquinilo; y en los que dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; -O Z 2; =O; -S Z 2; =S; -S(O )Z 2; -S(O )2Z 3; -S(O )2 NZ4Z 5; trifluorometilo; trifluorometoxilo; nitro; -N Z4Z 5; -N Z4S(O)2 Z 2; -N Z4C(O )Z2; -N Z 4C(O )NZ4Z5; ciano; -C (O )Z3; -C(O )O Z2; -C(O )N Z4Z 5; -C(O)H; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    y en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    - cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo; cicloalquenilo; alquinilo; cicloalquinilo; heteroalquilo; heteroalquenilo; heteroalquinilo; arilo; heterociclo; arilalquilo; arilalquenilo; arilalquinilo; arilheteroalquilo; arilheteroalquenilo; arilheteroalquinilo; heterociclo-alquilo; heterociclo-alquenilo; heterociclo-alquinilo; heterociclo-heteroalquilo; heterociclo-heteroalquenilo; o heterociclo-heteroalquinilo;
    en los que dichos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heterociclo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheteroalquilo, arilheteroalquenilo, arilheteroalquinilo, heterociclo-alquilo, heterociclo-alquenilo, heterociclo-alquinilo, heterociclo-heteroalquilo, heterociclo-heteroalquenilo o heterociclo-heteroalquinilo pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C(O )O H o NH2 ;
    y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo, -O C F 3 , ciano, nitro, -C (O )O h o -N H 2 ;
    e isómeros (en particular estereoisómeros o tautómeros), solvatos o sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) del mismo;
    en los que
    el término “arilo” significa un radical hidrocarbonado aromático de 6-20 átomos derivado mediante la eliminación de hidrógeno de un átomo de carbono de un sistema de anillos aromáti
    el término “sistema de anillos aromático parental” significa un sistema de anillos aromático monocíclico o un sistema de anillos bi o tricíclico del que al menos un anillo es aromático;
    el término “alquilo” tal como se usa en el presente documento significa un hidrocarburo C 1 - C 18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada sin ningún sitio de insaturación;
    el término “cicloalquilo” tal como se usa en el presente documento significa un radical monovalente hidrocarbonado saturado que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono que consiste en o que comprende un hidrocarburo saturado C 3 -10 monocíclico o C 7 -18 policíclico;
    el término “alquenilo” tal como se usa en el presente documento es un hidrocarburo C 2 -C 18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación;
    el término “cicloalquenilo” tal como se usa en el presente documento significa un radical hidrocarbonado no aromático que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación que consiste en o que comprende un hidrocarburo C 3 -10 monocíclico o C 7 -18 policíclico;
    el término “alquinilo” o “alquinilo C 2 - 18 ” tal como se usa en el presente documento se refiere a un hidrocarburo C 2 -C 18 normal secundario o terciario, lineal, de cadena recta o ramificada con al menos un sitio de insaturación;
    el término “cicloalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical hidrocarbonado no aromático que tiene desde 3 hasta 18 átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación que consiste en o que comprende un hidrocarburo C 3 -10 monocíclico o C 7 -18 policíclico;
    el término “heteroalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes;
    el término “heteroalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquenilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes; el término “heteroalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un alquinilo en el que uno o más átomos de carbono se reemplazan por un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, con la condición de que dicha cadena no puede contener dos átomos de O adyacentes ni dos átomos de S adyacentes; el término “heterociclo” tal como se usa en el presente documento significa un sistema de anillos saturado, insaturado o aromático de 3 a 18 átomos que incluye al menos un N, O, S o P;
    el término “arilalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilheteroalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término “arilheteroalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo;
    el término “arilheteroalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical arilo; el término “heterociclo-alquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo; el término “heterociclo-alquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-alquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical alquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-heteroalquilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-heteroalquenilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquenilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo;
    el término “heterociclo-heteroalquinilo” tal como se usa en el presente documento se refiere a un radical heteroalquinilo en el que uno de los átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono se reemplaza por un radical heterociclo.
    8. Compuestos para su uso según la reivindicación 7, en los que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
    Figure imgf000127_0001
    9. Compuestos para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en los que el ciclo C se selecciona del siguiente grupo de ciclos
    Figure imgf000128_0001
    10. Compuestos para su uso según la reivindicación 7, en los que,
    - el ciclo C es un monociclo seleccionado de
    Figure imgf000129_0001
    donde la línea ondulada (*a a a / ' ) ¡ndica el punto de unión al carbonilo de la fórmula principal (A) y la línea de trazos ( M lll ll l l l l) indica el punto de unión al ciclo A de la fórmula principal (A);
    - el ciclo A se selecciona de arilo; y heterociclo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (más en particular uno o dos sustituyentes) que se seleccionan de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3, ciano, nitro, -C (O )o H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2; más particularmente el ciclo A se selecciona de
    Figure imgf000130_0001
    pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3, ciano, nitro, -C(O )O H, NH2, NH(alquilo) o N(alquilo)2;
    - el ciclo B se selecciona de arilo; y heterociclo; en los que dichos arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a; más particularmente el ciclo B se selecciona de
    Figure imgf000131_0001
    donde la línea ondulada ( ^ > ~ ) indica el punto de unión al átomo de carbono de la fórmula principal (A) y
    donde los ciclos representados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1a;
    - R 1 se selecciona de cicloalquilo C 3-7, cicloalquenilo C 3-7, cicloalquinilo C 3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo C 1-6,
    arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterociclo-alquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo
    C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6,
    heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2-6; preferiblemente R 1 se selecciona de
    cicloalquilo C 3-7, arilo, heterociclo;
    y en los que dichos cicloalquilo C 3-7, cicloalquenilo C 3-7, cicloalquinilo C 3-7, arilo, heterociclo, arilalquilo
    C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterociclo-alquenilo C 2-6, heterocicloalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterocicloheteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2-6, están opcionalmente
    sustituidos con uno, dos o tres Z 1b; preferiblemente dichos cicloalquilo C 3-7, arilo y heterociclo, están
    opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1b;
    - R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo
    C 2-6 y heteroalquinilo C 2-6; preferiblemente R2 se selecciona de hidrógeno y alquilo C 1-6;
    y en los que dichos alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6 y
    heteroalquinilo C 2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres Z 1c; preferiblemente dicho alquilo C i -6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres Z 1c;
    - R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C 1-6; heteroalquilo C 1-6; y =O;
    - cada R4 y R5 se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C 1-6; alquenilo C 2-6; alquinilo C 2-6; heteroalquilo C 1-6; heteroalquenilo C 1-6; y heteroalquinilo C 1-6;
    - R9 se selecciona de hidrógeno; alquilo C 1-6; heteroalquilo C 1-6; y =O;
    - cada uno de R 12, R 14 y R 16 se selecciona independientemente de hidrógeno; halógeno; trifluorometilo; ciano; alquilo C 1-6 y cicloalquilo C 3-7;
    - cada R 13, R 15 y R 17 se seleccionan independientemente de hidrógeno; alquilo C 1-6; y cicloalquilo C 3-7;
    - cada R32 y R32a se seleccionan independientemente de hidrógeno; halógeno; hidroxilo; sulfhidrilo; trifluorometilo; trifluorometoxilo; ciano; alquilo C 1-6; alquenilo C 2-6; alquinilo C 2-6; hetero-alquilo C 1-6; heteroalquenilo C 2-6; y hetero-alquinilo C 2-6;
    - R33 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C 1-6;
    - cada Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (=O )Z 2, -S(=O )2Z 3, -S(=O )2NZ4Z 5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z 4Z 5, -N Z 4S(=O )2Z 2, -N Z 4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, -C(=O )H, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterocicloalquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2-6; preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, sulfhidrilo, -O Z 2, =O, -S Z 2, =S, -S (= O )Z 2, -S(=O )2Z 3, -S(=O )2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, nitro, -N Z 4Z 5, -N Z 4S(=O )2Z 2, -N Z 4C(=O )Z2, -N Z 4C(=O )N Z4Z 5, ciano, -C (=O )Z 3, -C (=O )O Z 2, -C (=O )N Z4Z 5, -C(=O )H, alquilo C 1-6, heteroalquilo C 1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1-6; más preferiblemente cada Z 1, Z 1a, Z 1b y Z 1c se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, -O Z 2, =O, -S(=O )2Z 3, -S(=O )2NZ4Z5, trifluorometilo, trifluorometoxilo, -N Z 4Z 5, -N Z 4C(=O )Z2, ciano, -C (=O )Z3, -C (=O )O Z2, -C(=O )N Z4Z 5, alquilo C 1-6, heteroalquilo C 1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1-6;
    y en los que dichos alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterociclo-alquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterocicloheteroalquinilo C 2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3, ciano, nitro, -C(O )O H, -N H 2; preferiblemente dichos alquilo C 1-6, heteroalquilo C 1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O C F 3, ciano, nitro, -C(O )O H, -N H 2; más preferiblemente dichos alquilo C 1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, - ciano, -C(O)OH, -N H 2;
    - cada Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 1-6, arilheteroalquinilo C 1-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterocicloalquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2-6; preferiblemente Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C 1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1-6; más preferiblemente Z 2 se selecciona independientemente de alquilo C 1-6, arilo y heterociclo-alquilo C 1-6;
    en los que dichos alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterociclo-alquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterocicloheteroalquinilo C 2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C 1-6, -O C F 3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -N H 2; preferiblemente dichos alquilo C 1-6, arilo, heterociclo y heterociclo-alquilo C 1-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C 1-6, -O C F 3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -N H 2; más preferiblemente dichos alquilo C i -6 y arilo, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, -O-alquilo C 1-6, -C(=O )O H , -N H 2;
    - cada Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterociclo-alquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterocicloheteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2-6; preferiblemente Z 3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C 1-6, arilo y heterociclo; más preferiblemente Z3 se selecciona independientemente de hidroxilo, alquilo C 1-6 y heterociclo;
    en los que dichos alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterociclo-alquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterocicloheteroalquinilo C 2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C 1-6, -O C F 3, ciano, nitro, -C(=O )O H, -N H 2; preferiblemente dichos alquilo C 1-6, arilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1-6; más preferiblemente dichos alquilo C 1-6 y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1-6;
    - cada Z4 y Z5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, cicloalquilo C 3-7, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterociclo-alquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2-6; preferiblemente cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6, arilo, cicloalquilo C 3-7 y heterociclo; más preferiblemente cada Z 4 y Z 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 y cicloalquilo C 3-7;
    en los que dichos alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, heteroalquilo C 1-6, heteroalquenilo C 2-6, heteroalquinilo C 2-6, arilo, cicloalquilo C 3-7, heterociclo, arilalquilo C 1-6, arilalquenilo C 2-6, arilalquinilo C 2-6, arilheteroalquilo C 1-6, arilheteroalquenilo C 2-6, arilheteroalquinilo C 2-6, heterociclo-alquilo C 1-6, heterocicloalquenilo C 2-6, heterociclo-alquinilo C 2-6, heterociclo-heteroalquilo C 1-6, heterociclo-heteroalquenilo C 2-6 y heterociclo-heteroalquinilo C 2-6, están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, hidroxilo, =O, halógeno, -SH , =S, trifluorometilo, -O-alquilo C 1-6, -O C F 3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -N H 2;
    y en la que Z 4 y Z 5 pueden tomarse juntos para formar un heterociclo (de 5, 6 ó 7 miembros) que está opcionalmente sustituido con alquilo C 1-6, alquenilo C 2-6, alquinilo C 2-6, hidroxilo, halógeno, -SH , trifluorometilo, -O-alquilo C 1-6, -O C F 3, ciano, nitro, -C(=O )O H o -N H 2.
    Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en los que la infección por flavivirus es una infección por un virus del dengue o un virus de la fiebre amarilla.
    Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y como principio activo una cantidad eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Método para la preparación del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la etapa de
    - hacer reaccionar una imina con un aldehído en condiciones de inversión de la polaridad en presencia de un catalizador de tiazolilo para obtener los compuestos deseados de la invención; o
    - hacer reaccionar un derivado de cetona que tiene un metileno adyacente al carbonilo en condiciones de halogenación para obtener una alfa-halogenocetona, y
    - sustituir la alfa-halogenocetona obtenida previamente con aminas para obtener los compuestos deseados de la invención; o
    - hacer reaccionar una amina heterocíclica con haluro de ácido 2-halógeno-acético para obtener un derivado de alfa-halogenoamida, y
    - sustituir la alfa-halogenoamida obtenida previamente con am inas para obtener los compuestos deseados de la invención.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de infecciones flavivirales en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más de otros medicamentos, a un paciente que lo necesita.
    15. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección por flavivirus en un animal, mamífero o ser humano.
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