JP2010507096A - 有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
腫瘍壊死因子α(TNF−α)は、炎症により、および免疫刺激物質に応答して単核食細胞により、最初に放出されるサイトカインである。TNF−αは、分化、動員、増殖、およびタンパク質分解のような、ほとんどの細胞過程を増強し得る。低レベルにおいて、TNF−αは、感染体、腫瘍、および組織損傷に対する保護を与える。しかしながら、TNF−αはまた、多くの疾患において役割を有する。ヒトのような哺乳動物に投与されるとき、TNF−αは、急性感染およびショック状態中に見られる症状と同様の、炎症、熱、心血管作用、出血、凝固、および急性期反応を引き起こすか、または悪化させる。TNF−α産生の増大または無制御は、多くの疾患および医学的状態、例えば、固形腫瘍および血液伝播性腫瘍のような癌;鬱血性心不全のような心疾患;ならびに、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、および自己免疫性疾患に関与している。
以下に記載のとおり、本発明は、構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する個体が、IAP阻害化合物での処置に応答し得るかどうかを決定する方法を提供することにより、IAP阻害化合物の使用の欠点を克服する。
本発明の一態様は、構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する患者において、患者が、IAP阻害化合物に応答するかどうかを予測する方法であって、
a)患者にIAP阻害化合物を投与する工程、および
b)該患者において、TNF−αおよび/またはIL−8レベルを測定する工程
を含む、方法を提供する。
[式中、
R1は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここで、R1は、非置換または置換されていてよく;
R2は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C3−C10シクロアルキルであり、ここで、R2は、非置換または置換されていてよく;
R3は、H、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は、非置換または置換されていてよく;
Zは、H、OH、F、Cl、CH3、CH2CI、CH2FまたはCH2OHであり;
R4は、C0−10アルキル、C3−C10シクロアルキルであり、ここで、C0−10アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換または置換されていてよく;
Aは、非置換または置換されていてよいhetであり;
Dは、C1−C7アルキレンまたはC2−C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1−C10アルキル、O−C1−C10アルキル、S(O)r−C1−C10アルキル、C(O)C0−C10アリールアルキル、O−C0−C10アリールアルキル、またはS(O)r−C0−C10アリールアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、非置換または置換されていてよく;
rは、0、1または2であり;
A1は、置換アリール、または非置換もしくは置換されていてよいhetであり、ここで、アリールおよびhet上の置換基は、ハロ、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
hetは、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ環原子を含む5−7員の単環式ヘテロ環式環、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員の単環式ヘテロ環式環を含む8−12員の縮合環系であり、ここでhetは、非置換または置換されていてよく;
R11およびR12は、独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)1−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、−C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリール、C(S)−(CH2)1−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(ここで、m=1または2である。)、C(S)R11、C(S)NR11R12、またはC(S)OR11であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよいか;または、R11およびR12は、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか;または、R11およびR12は、窒素原子と一体となって、hetを形成し;ここで、R11およびR12のアルキル置換基は、非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、C2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;または、NR11R12から選択される1個以上の置換基により置換され、そして
R5、R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4、Q、AおよびA1基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノまたはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−NR8R14(ここで、R8およびR14は、同一か、または異なっていてよく、独立して、Hまたは低級アルキルであるか、または、R8およびR14は、N原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、3ないし8員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環は、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。)であり、そして
R9、R10およびR13は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
実施例1
N−[1−シクロヘキシル−2−(2−{2−[(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド(以下、化合物II)を、図Iに示した細胞株数で試験した。示した腫瘍細胞株それぞれを、1uMの化合物IIで18時間処理した。mRNAを、QiagenのTurboCapture mRNA単離キットを用いて集めた。cDNAを、BioRad iScript cDNA合成キットを用いて合成した。次いで、cDNAによりコード化されるTNFαに特異的なプライマーを用いて、Applied Biosystems TaqMan Universal PCR Master Mixを用いて各サンプルからTNF cDNAをPCR増幅させた。データをB−アクチン mRNAで標準化し、TNF mRNAの相対レベルとして表した。
Claims (16)
- 患者が、IAP阻害化合物に応答し得るかどうかを予測する方法であって、
a)IAP阻害化合物を患者に投与する工程、および
b)TNF−αおよび/またはIL−8レベルを測定する工程
を含む、方法。 - D)該患者が、相関係数が−未満であるとき、非応答者であり得ることを決定する工程
をさらに含む、請求項1記載の方法。 - 該IAP阻害化合物が、式I:
[式中、
R1は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここで、R1は、非置換または置換されていてよく;
R2は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C3−C10シクロアルキルであり、ここで、R2は、非置換または置換されていてよく;
R3は、H、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は、非置換または置換されていてよく;
Zは、H、OH、F、Cl、CH3、CH2CI、CH2FまたはCH2OHであり;
R4は、C0−10アルキル、C3−C10シクロアルキルであり、ここで、C0−10アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換または置換されていてよく;
Aは、非置換または置換されていてよいhetであり;
Dは、C1−C7アルキレンまたはC2−C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1−C10アルキル、O−C1−C10アルキル、S(O)r−C1−C10アルキル、C(O)C0−C10アリールアルキル、O−C0−C10アリールアルキル、またはS(O)r−C0−C10アリールアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、非置換または置換されていてよく;
rは、0、1または2であり;
A1は、置換アリール、または非置換もしくは置換されていてよいhetであり、ここで、アリールおよびhet上の置換基は、ハロ、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
Qは、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10−アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)、またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよく;
nは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
hetは、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ環原子を含む5−7員の単環式ヘテロ環式環、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員の単環式ヘテロ環式環を含む8−12員の縮合環系であり、ここでhetは、非置換または置換されていてよく;
R11およびR12は、独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)1−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、−C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリール、C(S)−(CH2)1−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(ここで、m=1または2である。)、C(S)R11、C(S)NR11R12、またはC(S)OR11であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよいか;または、R11およびR12は、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか;または、R11およびR12は、窒素原子と一体となって、hetを形成し;ここで、R11およびR12のアルキル置換基は、非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、C2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;または、NR11R12から選択される1個以上の置換基により置換され、そして
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、CN、O−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4アルキルから選択される1個以上の置換基により置換され;
R5、R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4、Q、AおよびA1基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノまたはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−NR8R14(ここで、R8およびR14は、同一か、または異なっていてよく、独立して、Hまたは低級アルキルであるか、または、R8およびR14は、N原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、3ないし8員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環は、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。)であり、そして
R9、R10およびR13は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。]
で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の方法。 - 構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患を有する個体の、IAP阻害化合物での処置に対する反応性を決定するための方法であって、
a)IAP阻害化合物を患者に投与する工程、および
b)TNF−αまたはIL−8レベルを測定する工程
を含む、方法。 - 構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置方法であって、
a)IAP阻害化合物を投与する工程、およびb)TNF−αレベルを測定する工程、を含む、方法。 - 該IAP阻害化合物が、式I:
[式中、
R1が、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここでR1が、非置換または置換されていてよく;
R2が、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C3−C10シクロアルキルであり、ここでR2が、非置換または置換されていてよく;
R3が、H、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、またはR2およびR3が、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環が、非置換または置換されていてよく;
Zが、H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり;
R4が、C0−10アルキル、C3−C10シクロアルキルであり、ここでC0−10アルキルまたはシクロアルキル基が、非置換または置換されていてよく;
Aが、非置換または置換されていてよいhetであり;
Dが、C1−C7アルキレンもしくはC2−C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1−C10アルキル、O−C1−C10アルキル、S(O)r−C1−C10アルキル、C(O)C0−C10アリールアルキル、O−C0−C10アリールアルキル、またはS(O)rC0−C10アリールアルキルであり、ここでアルキルおよびアリール基が、非置換または置換されていてよく;
rが、0、1または2であり;
A1が、置換アリールまたは非置換もしくは置換されていてよいhetであり、ここでアリールおよびhet上の置換基が、ハロ、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
Qが、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10−アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)、またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールが、非置換または置換されていてよく;
nが、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
hetが、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ環原子を含む5−7員の単環式ヘテロ環式環、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員の単環式ヘテロ環式環を含む8−12員の縮合環系であって、ここでhetが、非置換または置換されていてよく;
R11およびR12が、独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、−(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)1−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、−C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリール、C(S)−(CH2)1−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(ここで、m=1または2である。)、C(S)R11、C(S)NR11R12、またはC(S)OR11であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールが、非置換または置換されていてよいか;または、R11およびR12が、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか;または、R11およびR12が、窒素原子と一体となって、hetを形成し;ここで、R11およびR12のアルキル置換基が、非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基が、C2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;S−C1−C6アルキル;CF;または、NR11R12から選択される1個以上の置換基により置換され、そして
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、CN、O−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4−アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されており;
R5、R6およびR7が、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4、Q、AおよびA1基上の置換基が、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノまたはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−NR8R14(ここで、R8およびR14が、同一か、または異なっていてよく、独立して、Hまたは低級アルキルであるか、または、R8およびR14が、N原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、3ないし8員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環が、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。)であり、そして
R9、R10およびR13が、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。]
で示される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項4または5記載の方法。 - 該IAP阻害化合物が、N−1−シクロヘキシル−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−[シクロヘキシル−(エチル−{1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−プロピル}カルバモイル)−メチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;および、N−[1−シクロヘキシル−2−(2−{2−[(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびその薬学的に許容される塩である、請求項1、4または5記載の方法。
- 構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる増殖性疾患の処置における、IAP阻害化合物の使用。
- 構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置における、式Iの化合物、またはそのN−オキシドもしくは薬学的に許容される塩の使用であって、ここで式Iの化合物が、以下の構造:
[式中、
R1は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、ここでR1は、非置換または置換されていてよく;
R2は、H、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、C3−C10シクロアルキルであり、ここでR2は、非置換または置換されていてよく;
R3は、H、CF3、C2F5、C1−C4アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C4アルキニル、CH2−Zであるか、またはR2およびR3は、それらが結合する窒素原子と一体となって、ヘテロ環式環を形成し、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはhet環は、非置換または置換されていてよく;
Zは、H、OH、F、Cl、CH3、CH2Cl、CH2FまたはCH2OHであり;
R4は、C0−10アルキル、C3−C10シクロアルキルであり、ここでC0−10アルキルまたはシクロアルキル基は、非置換または置換されていてよく;
Aは、非置換または置換されていてよいhetであり;
Dは、C1−C7アルキレンもしくはC2−C9アルケニレン、C(O)、O、NR7、S(O)r、C(O)−C1−C10アルキル、O−C1−C10アルキル、S(O)r−C1−C10アルキル、C(O)C0−C10アリールアルキル、O−C0−C10アリールアルキル、またはS(O)rC0−C10アリールアルキルであり、ここで、アルキルおよびアリール基は、非置換または置換されていてよく;
rは、0、1または2であり;
A1は、置換アリールまたは非置換もしくは置換されていてよいhetであり、ここでアリールおよびhet上の置換基は、ハロ、低級アルコキシ、NR5R6、CN、NO2またはSR5であり;
Qは、それぞれ独立して、H、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、アリールC1−C10アルコキシ、OH、O−C1−C10−アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールC1−C10アルキル、O−(CH2)0−6アリール、(CH2)1−6het、het、O−(CH2)1−6het、−OR11、C(O)R11、−C(O)N(R11)(R12)、N(R11)(R12)、SR11、S(O)R11、S(O)2R11、S(O)2−N(R11)(R12)、またはNR11−S(O)2−(R12)であり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよく;
nは、0、1、2、3、4、5、6または7であり;
hetは、N、OおよびSから選択される1−4個のヘテロ環原子を含む5−7員の単環式ヘテロ環式環であるか、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ環原子を含む1個の5−7員の単環式ヘテロ環式環を含む8−12員の縮合環系であって、ここでhetは、非置換または置換されていてよく;
R11およびR12は、独立して、H、C1−C10アルキル、(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル、−(CH2)0−6−(CH)0−1(アリール)1−2、C(O)−C1−C10アルキル、−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(O)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(O)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(O)−NH−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)0−6−アリール、C(O)−(CH2)1−6−het、−C(S)−C1−C10アルキル、−C(S)−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル、−C(S)−O−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−O−フルオレニル、C(S)−NH−(CH2)0−6−アリール、−C(S)−(CH2)0−6−アリール、C(S)−(CH2)1−6−het、C(O)R11、C(O)NR11R12、C(O)OR11、S(O)nR11、S(O)mNR11R12(ここで、m=1または2である。)、C(S)R11、C(S)NR11R12、またはC(S)OR11であり、ここで、アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、非置換または置換されていてよいか;または、R11およびR12は、細胞膜を通過する分子の輸送を促進する置換基であるか;または、R11およびR12は、窒素原子と一体となって、hetを形成し;ここで、R11およびR12のアルキル置換基は、非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキル、CF3またはNR11R12から選択される1個以上の置換基により置換されていてよく;
R11およびR12の置換シクロアルキル置換基は、C2−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;O−C1−C6アルキル;S−C1−C6アルキル;CF;または、NR11R12から選択される1個以上の置換基により置換され、そして
R11およびR12の置換hetまたは置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ニトロ、CN、O−C(O)−C1−C4アルキルおよびC(O)−O−C1−C4−アルキルから選択される1個以上の置換基により置換されており;
R5、R6およびR7は、独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキル低級アルキルであり、
ここで、R1、R2、R3、R4、Q、AおよびA1基上の置換基は、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール、アリール低級アルキル、アミノ、アミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、アミノ低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、シアノ低級アルキル、カルボキシ、低級カルバルコキシ、低級アルカノイル、アリーロイル(aryloyl)、低級アリールアルカノイル、カルバモイル、N−モノまたはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、低級アルキルカルバミン酸エステル、アミジノ、グアニジン、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、スルホアミノ、スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、スルホネート、スルファニル低級アルキル、アリールスルホンアミド、ハロゲン置換アリールスルホネート、低級アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル;アリール−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルアリールスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−低級アルキルスルホニル、低級アリールアルキル、低級アルキルアリールスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、ホスホノ(−P(=O)(OH)2)、ヒドロキシ−低級アルコキシホスホリルまたはジ低級アルコキシホスホリル、(R9)NC(O)−NR10R13、低級アルキルカルバミン酸エステルまたはカルバメートまたは−NR8R14(ここで、R8およびR14は、同一か、または異なっていてよく、独立して、Hまたは低級アルキルであるか、または、R8およびR14は、N原子と一体となって、窒素ヘテロ環原子を含み、かつ窒素、酸素および硫黄から選択される1個または2個のさらなるヘテロ環原子を含んでいてよい、3ないし8員のヘテロ環式環を形成し、ここで、ヘテロ環式環は、非置換か、または低級アルキル、ハロ、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキル、アミノ、ジ低級アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、低級カルバルコキシ、ホルミル、低級アルカノイル、オキソ、カルバモイル、N−低級もしくはN,N−ジ低級アルキルカルバモイル、メルカプト、または低級アルキルチオで置換されていてよい。)であり、そして
R9、R10およびR13は、独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ハロゲン置換アリール、ハロゲン置換アリール低級アルキルである。]
で示される構造を有するか、またはその薬学的に許容される塩である、使用。 - 構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、請求項9記載の式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 薬学的に有効量の、請求項9記載の式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を、かかる処置を必要とする温血動物、とりわけヒトに投与することを含む、構成的TNF−αシグナル伝達により特徴付けられる疾患の処置方法。
- 該式Iの化合物が、N−1−シクロヘキシル−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−[シクロヘキシル−(エチル−{1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−プロピル}カルバモイル)−メチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;および、N−[1−シクロヘキシル−2−(2−{2−[(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項9記載の使用。
- 該式Iの化合物が、N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−[シクロヘキシル−(エチル−{1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−プロピル}カルバモイル)−メチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;および、N−[1−シクロヘキシル−2−(2−{2−[(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項10記載の使用。
- 式Iの化合物が、N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−[シクロヘキシル−(エチル−{1−[5−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピリジン−3−イル]−プロピル}カルバモイル)−メチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;N−(1−シクロヘキシル−2−{2−[5−(4−フルオロ−フェノキシ)−ピリジン−3−イル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;および、N−[1−シクロヘキシル−2−(2−{2−[(4−フルオロフェニル)−メチル−アミノ]−ピリジン−4−イル}ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項11記載の方法。
- 該疾患が増殖性疾患である、請求項9記載の使用。
- 該疾患が、固形腫瘍および血液伝播性腫瘍のような癌;鬱血性心不全のような心疾患;ならびに、ウイルス性、遺伝性、炎症性、アレルギー性、および自己免疫性疾患から選択される、請求項9記載の使用。
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