EA013813B1

EA013813B1 - Применение иматиниба для лечения гепатита с

Info

Publication number: EA013813B1
Application number: EA200602289A
Authority: EA
Inventors: Филипп Ривьер; Марк Ривьер; Стефани Ридер
Original assignee: Байоник Лайф Сайенсиз Инк.
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2010-08-30
Also published as: BRPI0511805A; PT1750713E; MA28840B1; ES2397830T3; CN1976709A; EP1750713B1; UY28942A1; DK1750713T3; EP1750713A4; PL1750713T3; EP1750713A1; CA2568671A1; JP2008501646A; US20060275260A1; AU2005249159A1; TWI393565B; WO2005117885A1; MXPA06014063A; TNSN06398A1; PE20060399A1

Abstract

Данное изобретение относится к применению иматиниба для лечения гепатита С. Изобретение предусматривает применение иматиниба для ингибирования репликации, переноса или того и другого, вирусов гепатита С.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к применению иматиниба для лечения вирусного гепатита С.

Предпосылки создания изобретения

С момента открытия в 1989 г. вирус гепатита С (НСУ) стал основным этиологическим агентом, в большинстве случаев ответственным за связанные с переливанием крови спорадические случаи заболевания гепатитом ни А, ни В. НСУ является причиной большинства хронических заболеваний во всем мире. Как показывают подсчеты, в мире 170 млн человек инфицированы НСУ. Инфекция является обычно постоянной и после асимптоматического периода, часто длящегося годы, пациенты приобретают хронические заболевания печени, включая цирроз и печеночно-клеточный рак.

Распространение эпидемии НСУ и ограниченная эффективность терапевтических методов, основанных в настоящее время на использовании интерферона-альфа (ΙΝΕ-;·ι1ρ1ι;·ι). стимулировали интенсивные исследования в области создания противовирусных лекарств, которые лучше переносятся и являются более эффективными. Наиболее широко применяемая стратегия разработки новых анти-НСУ терапевтиков направлена на идентификацию низкомолекулярных ингибиторов основных НСУ ферментов.

Применяемое в настоящее время лечение НСУ инфекции включает комбинации ΙΡΝ с рибавирином. Хотя и способные обеспечивать лечение схемы, основанные на применении ΙΡΝ, не являются эффективными против ключевых генотипов вируса, плохо переносятся и являются дорогими. Развитие вакцин тормозится отсутствием ίη νίίτο систем распространения НСУ и высокой генетической изменчивостью этого вируса с однонитевой РНК. Были идентифицированы несколько вирусных мишеней для создания лекарств от НСУ: ί) обработка вирусного полипротеина протеазами, специфическими в отношении вируса; ίί) репликация вирусной РНК, которая использует N83 геликазу, и ίίί) вирусная Ν85Β РНКзависимая РНК полимераза; и вирусные регуляторные элементы, такие как внутренний сайт рибосомального входа. Последние успехи в понимании цикла репликации НСУ и определении кристаллических структур нескольких вирусно-кодированных ферментов являются перспективными для создания новых методов лечения. Основным пунктом большинства программ по созданию лекарств были протеазы и полимеразы, и соединения, таргетирующие оба фермента, теперь исследуются в клинических условиях. Однако не существует известного способа излечения хронических вирусных болезней, таких как НСУ.

Цель данного изобретения состоит в преодолении недостатков известных методов.

Сущность изобретения

Согласно первому аспекту изобретения предлагается применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения гепатита С.

Согласно второму аспекту изобретения предлагается способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.

Иматиниб (4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-№[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамид) и его метансульфопроизводное, мезилат иматиниба (ранее известный как 8ΤΙ 571 под товарным знаком С1еетес в США и СНтес в Европе), представляют собой ингибиторы протеинтирозинкиназы, селективные в отношении Вег-АЫ тирозинкиназы. Иматиниб является также специфическим ингибитором активности с-Κίί тирозинкиназы и одинаково эффективен как против фермента дикого типа, так и против фермента конститутивно активного. Κίί-рецептор тирозинкиназы экспрессируется практически всеми желудочно-кишечными стромальными опухолями (ΟΙ8Τ) и в большинстве ΟΙ8Τ8 мутация приводит к появлению новой функции гена с-Κίί. ΟΙ8Τ является наиболее распространенной мезенхимной опухолью в желудочно-кишечном тракте человека. Оказалось, что иматиниб обладает превосходной эффективностью для пациентов, прошедших предварительное лечение, имеющих развитую ΟΙ8Τ. В настоящее время иматиниб исследуется на предмет его применения при лечении хронического миелоидного лейкоза (СМЬ), острого миелоидного лейкоза (АМЬ), острого лимфобластозного лейкоза (АЕБ), миелодисплазийного синдрома (МЭ8), рака яичника, рака простаты, саркомы мягких тканей и злокачественной глиомы (ΝονηΠίδ Эгад Рссогб ίοτ СКотсс, Τ2004 - 10, 89019002, 1апиагу 2004).

Однако иматиниб имеет побочные эффекты и, как было показано, вызывает гепатотоксичность, о чем свидетельствует повышенное содержание печеночных ферментов (трансаминаз, щелочной фосфатазы). Гепатотоксичность, характеризуемая сильным повышением содержания трансаминаз и билирубина, проявлялась у 3-12% пациентов при проведении исследования Νονατίίδ с1шюа1 1гта1, с ней боролись путем уменьшения дозы или прерывания лечения. Вредное воздействие 3-й степени или выше наблюдалось у 21,1% пациентов с &Ι8Τ, которым вводили 400-600 мг иматиниба. Сильная гепатотоксичность наблюдалась у некоторых пациентов с СМЬ Цашек οί а1. Ьеикетха, 2003 Мау; 17 (5), 978-9). 1ашс5 с1 а1. сообщили о двух случаях гепатита, возникшего во время лечения СМЬ мезилатом иматиниба. В обоих случаях содержание трансаминаз резко повышалось. В одном случае гистологическое исследование выявило повреждения, вызванные вирусным гепатитом. После прекращения лечения образцы печени проверяли на наличие гепатита А, В и С, а также СМУ, ЕВУ и вируса герпеса. Результаты были отрицательными. В обоих случаях после прекращения лечения уровень трансаминазы стал нормальным.

Неожиданно согласно данному изобретению было выявлено, что иматиниб и особенно его метансульфопроизводное, мезилат иматиниба, эффективны при лечении гепатита С. Как показано далее, лече

- 1 013813 ние иматинибом эффективно для облегчения вирусного гепатита С, например, но без ограничения, при снижении уровня печеночных ферментов, поддержании или уменьшении вирусной нагрузки, поддержании или снижении вирусной РНК нагрузки, поддержании или уменьшении НСУ (Е1А-2) или комбинации этих эффектов. В частности, данное изобретение показало, что введение иматиниба человеку, у которого обнаружен вирус гепатита С, способно снижать уровни печеночного фермента до почти нормальных пределов. Далее, данное изобретение показало, что введение иматиниба человеку, инфицированному вирусом гепатита С, приводит к заметному улучшению качества жизни этого субъекта.

Хотя изобретение не ограничивается каким-либо конкретным механизмом действия или какой-либо определенной теорией, авторы изобретения полагают, что антивирусные свойства иматиниба могут быть частично обусловлены его способностью ингибировать репликацию и перенос вирусов. Известно, что пути клеточной сигнальной трансдукции играют важную роль в вирусной инфекции и что клеточное фосфорилирование во время вирусной инфекции необходимо для эффективной репликации и пролиферации вирусов. Однако мало известно о том, какие конкретные клеточные сигнальные пути являются решающими для репликации вирусов.

В связи с репликацией вирусов были изучены многочисленные клеточные сигнальные пути. Например, Нпакага с1 а1. изучили роль митогенактивных протеинкиназ (МАРКк) в регуляции вируса энцефаломиокардита (ЕМС) (Нпака^а с1 а1., 2003, 1. У1го1. 77, р. 5649-5656). МАРК представляют собой семейство серинтреонинкиназ, которые активируются рецепторными тирозинкиназами, и являются центральными компонентами в сигнальных путях трансдукции, участвующих в регуляции клеточной пролиферации.

Шгаката с1 а1. исследовали фосфорилирование МАРКк, включая внеклеточную сигналрегулируемую киназу (ЕВК 1/2), р38 МАРК и стрессрегулируемую протеинкиназу 1/с-)ип ИН₂-концевую киназу (8АРК/1ЫК) в клетках Ь929, инфицированных вирусом ЕМС. Они установили, что р38 МАРК и 8АРК1ЫК, но не ЕВК 1/2, активировались во время вирусной инфекции. Нпакага с1 а1. изучали также влияние этих киназ на репликацию вируса ЕМС в клетках Ь929, используя специфические ингибиторы, включая генистеин или гербимицин А, для ингибитора тирозинкиназы. Они установили, что ингибиторы тирозинкиназы подавляли репликацию вируса и что ингибирующий эффект проявлялся во время синтеза вирусного белка. На основе этих исследований они пришли к выводу, что р38 МАРК играет решающую роль в процессе репликации вируса ЕМС, вероятно, в трансляции вирусной РНК.

МиШиташ с1 а1. также изучали биоактивность ингибитора В\У1 67657 серин/треонинпротеинкиназы р38 по отношению к ВИЧ-инфекции. Ингибирование пути р38 ингибитором В\У1 67657 было эффективным в процессе ингибирования репликации ВИЧ-1 (МиШиташ с1 а1., 2004, ΛΙΌ8. 18, р. 739-748).

Опять-таки, не будучи связанными какой-либо теорией или ограничениями, авторы изобретения полагают, что результаты, полученные по данному изобретению, позволяют предположить, что репликация и передача вирусов гепатита включают один или более белков-мишеней, которые способны модулироваться при помощи иматиниба. Возможно, что иматиниб может таргетировать одну или более рецепторных тирозинкиназ и что ингибирование этих киназ коррелируется с уменьшенной репликацией и передачей вирусов. Эффективность иматиниба при лечении вирусного гепатита может быть частично обусловлена изменениями в сигнальных путях гепатоцитов, которые участвуют в регуляции гибели клеток и продуцировании белка, например, но не ограничиваясь этим, трансаминаз.

Краткое описание чертежа

На чертеже представлен график, иллюстрирующий влияние мезилата иматиниба на содержание у пациента или субъекта глютаминовой оксалоацетиновой трансаминазы (ТОО) и глютаминовой пировиноградной трансаминазы (ТОР).

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предусматривает применение ингибитора рецепторной тирозинкиназы, а именно иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения или профилактики вирусного гепатита С. Изобретение охватывает применение иматиниба для лечения гепатита С у больных животных, предпочтительно млекопитающих и более предпочтительно у людей.

Используемый в данном описании термин иматиниб включает изомеры, производные и метаболиты 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-Ы-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида, при этом указанные изомеры, производные и метаболиты иматиниба имеют терапевтические свойства, похожие на свойства родительского соединения иматиниба. Примеры таких изомеров, производных и метаболитов включают, без ограничения, мезилат иматиниба (4-[(4-метил-1пиперазинил)метил]-Ы-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида метансульфонат) и метаболит иматиниба СОР 74588.

Используемый термин субъект используется наряду с термином пациент. Ни один из этих терминов не ограничивает объем изобретения.

Данное изобретение далее охватывает комбинационную терапию для лечения гепатита С. Например, могут быть использованы ингибиторы тирозинкиназы, которые могут включать ингибиторы рецепторов фактора эпидермального роста (ЕОРВ), такие как моноклональные антитела и ингибиторы с ма

- 2 013813 лыми молекулами.

При комбинационной терапии вместе с иматинибом могут быть применены ингибиторы ЕСЕК, включая моноклональные антитела, такие как трастузумаб (ТгахШхшпаЬ) (Герцептин), МС-С225 (Се1их1таЬ) и другие (АВХ-ЕСЕ, ΕΜΌ 72000) и ингибиторы тирозинкиназ, такие как ΖΌ 1839 (СеййшЬ, 1те88а), Θ8Ι-774 (Ет1ойшЬ, Татееуа) и другие (С1-1033, С\У 2016). Моноклональные антитела могут блокировать связывание лиганда с внеклеточным доменом, в то время как ингибиторы с малыми молекулами могут проявлять свое действие во внутриклеточной части рецептора для предотвращения фосфорилирования тирозинкиназы и последующей активации путей сигнальной трансдукции.

Применение иматиниба для субъекта, инфицированного вирусом гепатита С, или лечения субъекта, инфицированного вирусом гепатита С, иматинибом приводит к улучшению по меньшей мере одного индикатора вирусной инфекции, состояния болезни или замедлению развития болезни. Например, но без ограничения, применение иматиниба может привести к уменьшению вирусной нагрузки, ингибированию репликации вирусов, ингибированию передачи вирусов, уменьшению уровня одного или более печеночных ферментов или продуктов, ассоциируемых с печенью, позитивному изменению гистологии гепатита, что, например, подтверждается при помощи биопсии, или к комбинации этих результатов.

Далее, применение иматиниба может привести к качественному изменению, например, улучшению общего качества жизни субъекта. В этом отношении, но без ограничения, качественное улучшение может быть охарактеризовано меньшей утомляемостью, меньшей дурнотой или повышенной способностью осуществлять обычные дневные дела. Кроме того, следует отметить, что улучшение по меньшей мере одного индикатора вирусной инфекции, состояния болезни или развития болезни может включать поддержание вирусной нагрузки. Согласно этому варианту поддержание вирусной нагрузки, скорее, чем увеличение вирусной нагрузки, может быть индикатором улучшения для специалиста в данной области.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С. Согласно предпочтительному варианту изобретения способ лечения, предусмотренный изобретением, направлен на лечение млекопитающего, нуждающегося в этом. Согласно дальнейшему варианту изобретения пациент является человеком.

Согласно одному аспекту изобретение предусматривает способ лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий введение терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.

Согласно другому варианту изобретение предусматривает способ лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий а) введение терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли, б) мониторинг действия указанного введения в один или несколько моментов времени.

Данное изобретение предусматривает также способ лечения субъекта, инфицированного вирусом гепатита С, включающий стадии а) исследования субъекта для определения факта, инфицирован ли субъект вирусом гепатита С, б) введения иматиниба по схеме для лечения субъекта или пациента, инфицированного вирусом.

Из уровня техники известны различные методы определения факта, инфицирован ли субъект вирусом гепатита, и любой такой метод может быть использован при осуществлении данного изобретения.

Применение иматиниба приводит к снижению уровней одного или более печеночных ферментов и других продуктов у пациента. Печеночный фермент включает одну или несколько трансаминаз, например, без ограничения, аланин-трансаминазу, аспартат-трансаминазу или и то и другое.

Другие продукты и ферменты, свидетельствующие о работе печени, включают, без ограничения, билирубин, щелочную фосфатазу, креатинин и растворимый цитохром с. Растворимый цитохром с является клиническим маркером апоптоза у пациентов, страдающих от болезни печени. Ранее было показано, что пациенты с хроническим вирусным гепатитом (В и С), не подвергавшиеся лечению, имели значительно большее содержание (среднее 282,8±304,3 нг х мл (-1)), чем пациенты, подвергавшиеся лечению (77,9±35,8 нг х мл (-1); Р=0,001). Содержание растворимого цитохрома с увеличивается при различных типах болезней печени. Растворимый цитохром с, вероятно, образуется в печени и секретируется в желчь. Эти уровни коррелируют с индексом апоптоза и на них влияет антивирусное лечение. Растворимый цитохром с может служить сывороточным маркером апоптоза.

Точная доза или схема лечения иманитибом или его фармацевтически приемлемой солью будет зависеть от ряда факторов, которые будут очевидными для специалистов и в свете данного изобретения. В частности, эти факторы включают состав, применяемый путь введения, тип пациента, пол, возраст и вес и серьезность и тип состояния, подвергающегося лечению. Способы определения дозировки и токсичности хорошо известны в уровне техники, обычно они осуществляются сначала на животных и затем на людях, если для животных не было отмечено значительного уровня токсичности.

Правильный выбор дозы может быть оценен путем мониторинга работы печени, включая определение содержания трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы, растворимого цитохрома с, антител к НСУ (ΕΙΑ-2) и путем мониторинга вирусной нагрузки. Обычно предпочтительно осуществлять мониторинг пациента, подвергавшегося лечению или проходящего курс лечения, с целью выявления признаков

- 3 013813 побочных эффектов и токсичности, особенно в отношении работы печени и почек.

В некоторых случаях может быть желательным комбинировать лечение при помощи иматиниба с применением одного или более дополнительных лекарств, применяемых для лечения вирусного гепатита С и, возможно, связанных с ним состояний.

Например, может быть желательно комбинировать лечение с помощью мезилата иматиниба с введением интерферона, такого как интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь и их пэгилированные производные. Может быть также желательным комбинировать лечением мезилатом иматиниба с введением рибавирина и/или других лекарств против гепатита. Далее предусмотрено, что лечение при помощи иматиниба может предшествовать лечению пациента одним или несколькими другими лекарствами, например, но без ограничения, интерфероном, следовать за этим лечением и предшествовать и следовать за лечением пациента. Так, согласно одному из вариантов изобретения, никоим образом не ограничивающему объем изобретения, предусмотрен способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита, включающий стадии а) введения одного или нескольких лекарств пациенту и затем б) введения иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли самого по себе пациенту или комбинации иматиниба или его соли с одним или несколькими дополнительными лекарствами. По одному из вариантов данного изобретения, также не ограничивающему объем изобретения, пациенту, инфицированному вирусом гепатита, вводится интерферон бета, интерферон альфа, рибавирин, пэгилированный интерферон или их комбинация. Затем за этим лечением следует введение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.

Если пациентом является человек, терапевтическая доза иматиниба и более предпочтительно мезилата иматиниба, обычно равна от 50 до 1000 мг/день, более предпочтительно от 100 до 1000 мг/день в зависимости от серьезности состояния и того, как вводится иматиниб - один или в сочетании с другими лекарствами.

Однако данное изобретение предусматривает дневные дозы, равные 50, 75, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 и 1000 мг. Кроме того, дневная доза может быть в интервале любых величин, перечисленных выше. Предпочтительно, чтобы для взрослых дневная доза составляла 400-600 мг/день. Сообщалось, что большая доза иматиниба (более 600 мг) хорошо переносилась, но приводила к более частым случаях миелосупрессии. Высокая доза иматиниба вызывала более высокие скорости полного цитогенетического ответа и молекулярного ответа у пациентов с недавно диагностированной хронической фазой СМЬ (Кап1аграп Н. с1 а1., Βίοοά, 2004). Предпочтительная доза иматиниба для детей составляет от 200 до 400 мг/м²/день, предпочтительно 260 и 360 мг/м²/день. Однако согласно данному изобретению можно применять дозы, равные 220, 250, 300, 350 мг/м²/день, или дозы, величина которых определяется пределами, указанными выше.

Иматиниб может быть введен субъекту или пациенту любым путем, как известно специалисту в данной области, хотя введение перорально является предпочтительным. Более предпочтительно вводить предписанную дозу вместе с пищей или с водой. Ежедневно предпочтительно принимать один раз 400 мг или 600 мг, а доза, равная 800 мг, предпочтительно принимается по 400 мг два раза в день. Однако количество и частота приема не ограничены. В этом отношении данное изобретение предусматривает, что иматиниб может быть введен один раз, дважды, трижды, четыре или пять раз в день или более.

Предпочтительно, чтобы иматиниб был в виде подходящей дозированной формы для орального введения пациенту или субъекту. Можно в способах по изобретению, а также при применении по изобретению использовать любую дозированную форму, которая подходит для орального введения иматиниба. Предпочтительно, например, применять иматиниб в виде таблетки или капсулы, а также таблетки с покрытием.

Если пациенты не могут проглотить таблетку с покрытием, эта таблетка может быть диспергирована в стакане воды или яблочного сока. В этом случае требуемое количество таблеток можно поместить в соответствующий объем напитка (например, но без ограничения, в объем, равный примерно 50 мл для 100 мг таблетки и 200 мл для 400 мг таблетки) и размешать ложкой. Суспензию предпочтительно принять сразу же после полной дезинтеграции таблетки (таблеток).

Хотя изобретение не опирается на какую-либо теорию и не ограничено каким-либо конкретным механизмом действия, полагают, что иматиниб вмешивается в процессы репликации вируса, передачи или в оба процесса.

Фосфорилирование тирозина происходит на ранних стадиях взаимодействия вируса герпеса с клетками-хозяевами. Например, сообщалось, что ННУ-8 индуцировал интегринзависимую киназу с локальной адгезией (ЕЛК). Полагают, что активация ЕАК является критической стадией, которая ответственна за последующее фосфорилирование других клеточных киназ, цитоскелетные перегруппировки и другие функции, которые являются важными для взаимодействия вирус-клетка-хозяин и возможной инфекции клетки (8йагта - ^айа с1 а1., I. νίτοί. 2004, 78 (8), р. 4207-4223). Предполагают, что иматиниб, будучи селективным в отношении Всг-АЬ1 и с-Кй тирозинкиназ, способен ингибировать такие киназы, как ЕАК, которые отвечают за случаи фосфорилирования, существенные для репликации и передачи вирусов герпеса.

Далее, считается, что иматиниб преодолевает вызванное вирусом герпеса ингибирование сигналь

- 4 013813 ного пути интерферона и тем самым восстанавливает иммунный ответ, запущенный инфекцией герпеса. Было показано, что Н8У-1 ингибирует сигнальный путь интерферона в нескольких сайтах (Сйее апб Коιζιικιιι. 2004, 1. У1го1. 78 (8), 4185-4196). Уоко!а е! а1. (1. Упо1., 2004, 78 (12), 6282-6286) показали, что Н8У-1 ингибировал вызванное ΙΝΝ фосфорилирование киназ .Ташк'а (1АК) в инфицированных клетках. Полагают, что иматиниб способен как уменьшать вирусную нагрузку, так и усиливать иммунную функцию пациентов, инфицированных вирусом герпеса.

Данное изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами. Однако следует понимать, что эти примеры служат только для целей иллюстрации и не ограничивают объем изобретения.

Пример. Действие лечения мезилатом иматиниба на пациента.

Инфекция С18Т и НСУ.

57-летний мужчина был диагностирован как больной хроническим активным гепатитом С. Лабораторные исследования установили повышенное содержание аспартат- и аланин-аминотрансаминаз (А8Т/АЬТ), указывающее на нарушение работы печени. У пациента обнаружили антитела к НСУ. Гистологическая конформация хронического гепатита была подтверждена положительными биопсиями перед началом лечения (0 месяц).

В течение 18 месяцев пациента лечили интерфероном-альфа-2 в дозе 180 мкг/нед. В течение следующих 4 месяцев пациенту вводили внутривенно 6 миллионных единиц (МИ) интерферона-бета ежедневно в течение 6 недель с последующим введением три раза в неделю в течение 20 недель. Затем пациента лечили интерфероном-альфа 2 в дозе 180 мкг/нед. плюс рибавирин в дозе 1000-1200 мг/день в течение 5 месяцев. Затем пациенту вводили пэгилированный интерферон-альфа-2Ь (ПЭГ-интерферон) в дозе 1,5 мкг/кг один раз в неделю в течение 25 месяцев. Последний курс закончили в октябре 2002 г. В течение всего курса лечения у пациента наблюдались постоянно повышенное содержание аминотрансфераз и плохое качество жизни, включая сильную утомляемость, слабость и неспособность работать. Ни одна из стадий лечения против НСУ не улучшила показатели по ферментам у пациента или гистологию печени, что показывали биопсии. Хронический гепатит был квалифицирован как стабильный.

У другого пациента была обнаружена 6Ι8Τ задней стенки желудка. Пациенту вводили 400 мг/день мезилата иматиниба в течение 5 месяцев. Пациенту давали 400 мг/день мезилата иматиниба в течение 5 месяцев перед операцией. Пациент страдал в это время от острой внутрибрюшинной боли, которая прекратилась после установления острого кровотечения в опухоли, что является известным осложнением при лечении такой С18Т мезилатом иматиниба. Затем у пациента вырезали С18Т. После операции лечение мезилатом иматиниба возобновилось. Пациент хорошо реагировал на лечение мезилатом иматиниба, и у него наблюдалась цитогенетическая и молекулярная ремиссия его С18Т при лечении мезилатом иматиниба. Размер и уменьшение желудочной опухоли измеряли путем гистологического исследования, показавшего значительное уменьшение опухоли после лечения мезилатом иматиниба. Пациент сообщал о заметном улучшении качества его жизни и был способен вернуться к обычной профессиональной жизни, похожей на его статус до установления диагноза, что он болен гепатитом С. Пациент находится в хорошем состоянии без метастазов через год после начала лечения мезилатом иматиниба. Функция печени у пациента проверялась еженедельно во время лечения мезилатом иматиниба. В течение 2 недель после начала лечения мезилатом иматиниба содержание аспартат-аминотрансферазы и аланинаминотрансферазы резко уменьшалось (см. чертеж). Работа печени стала почти нормальной при продолжающемся лечении мезилатом иматиниба (см. чертеж).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики у пациента гепатита С.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что иматиниб является мезилатом иматиниба.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что пациентом является животное.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что животное является млекопитающим.
5. Применение по п.1, отличающееся тем, что пациентом является человек.
6. Способ лечения пациента, инфицированного вирусом гепатита С, включающий введение терапевтически эффективного количества иматиниба или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что иматиниб является мезилатом иматиниба.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что он дополнительно включает введение интерферона.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона-альфа-2а, интерферона-альфа-2Ь и их пэгилированных производных.
10. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациентом является животное.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что животное является млекопитающим.
12. Способ по п.6, отличающийся тем, что пациентом является человек.
13. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 1001000 мг/день.
14. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 400- 5 013813

600 мг/день.
15. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 400 мг/день.
16. Способ по п.6, отличающийся тем, что количество мезилата иматиниба составляет 260360 мг/м²/день.