KR101246863B1 - 간 장애 및 바이러스성 감염의 치료를 위한 이매티닙의용도 - Google Patents

Abstract

본원 발명은 바이러스성 간 질환 및 특히 바이러스성 간염의 치료를 위한 이매티닙(imatinib)의 용도에 관련된 것이다. 본 발명은 간염 바이러스의 복제, 전염 또는 양자 모두를 억제하기 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 나아가 본 발명은 헤르페스 바이러스, 폭스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 라이노 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 및 뇌염 바이러스를 포함하는 다른 바이러스의 복제, 전염 또는 양자 모두를 억제하기 위한 이매티닙의 용도에 관련된 것이다.

Description

간 장애 및 바이러스성 감염의 치료를 위한 이매티닙의 용도{USE OF IMATINIB TO TREAT LIVER DISORDERS AND VIRAL INFECTIONS}

[0001] 본원 발명은 간 장애 및 바이러스성 감염의 치료, 그리고 특히, 바이러스성 간염의 치료를 위한 이매티닙의 용도에 관련된다.

[0002] 1989에 발견된 이래, 간염 C 바이러스 (HCV)는 수혈 연관성(transfusion-associated) 및 산발적 비-A, 비-B 간염의 대부분의 경우에 대한 주요 병인체로서 나타나고 있다. (Heim et al., 1999; Dore et al, 2003). HCV는 전 세계에서 만성 질환의 주요 병원체(causative agent)이다. 세계적으로 17억 명이 HCV에 감염된 것으로 추산된다. 이러한 감염은 대개 지속성이며, 무증후성 기간이 종종 수년간 수반되고, 많은 환자들에서 경화증 및 간세포암(hepatocellular carcinoma)을 포함하는 만성 간질환이 나타난다.

[0003] 유행성 HCV의 규모 및 인터페론-알파 (INF-알파)의 사용에 기초한 현재 치료법의 한정된 효과는 보다 내성이 강한 동시에 보다 효과적인 항 바이러스성 약물의 개발을 향한 집중적인 연구 노력을 촉진하고 있다. 신규한 항-HCV 치료제의 개발을 위하여 가장 널리 수립된 전략은 필수 HCV 효소의 저-분자량 억제제의 확인을 겨냥한다.

[0004] 현재의 HCV 감염 치료는 IFN과 리바바이린[ribavirin]의 조합과 관련된다. (Moll and Kohlbrenner, 2003). 비록 명백한 치유가 가능하지만, IFN-기초 치료법은 핵심 바이러스 유전자형(key viral genotypes)에는 효과적이지 않으며, 내성이 저조하고, 매우 비싸다. 백신의 개발은 HCV에 대한 시험관 내 증식 시스템의 부족 및 이 단일-가닥 RNA 바이러스의 높은 유전적 다양성에 의하여 구속된다. HCV에 대한 약물 개발을 위한 몇몇 중요한 바이러스 타깃이 확인되었다.: i) 바이러스-특이성 프로테아제에 의한 바이러스 폴리프로테인의 가공; ii) NS3 헬리카아제[helicase]를 사용하는 바이러스 RNA 복제 및 iii) 바이러스성 NS5B RNA-의존 RNA 폴리머라아제; 그리고 세포내 리보좀 결합부[internal ribosomal entry site]와 같은 바이러스 조절 인자 (Moll and Kohlbrenner, 2003). HCV의 복제 사이클의 이해 및 몇몇 바이러스에 의하여 엔코드된 효소의 결정 구조의 확인에 대한 최근의 진보는 신규한 치료법의 개발을 위한 전망을 개선하고 있다. 프로테아제와 폴리머라아제는 대부분의 약물 발견 프로그램의 초점이 되고 있으며 두 효소를 타깃으로 하는 화합물은 이제 임상 개발에 들어갔다. 그러나 HCV와 같은 만성의 바이러스성 질환의 치료는 공지된바 없다.

[0005] 본 발명의 목적은 선행 기술의 단점을 극복하고자 하는 것이다.

[0006] 상기 목적은 주요 청구항의 특징의 조합에 의하여 달성되며, 종속항은 본 발명의 더욱 바람직한 실시예를 개시한다.

[발명의 요약]

[0007] 본 발명의 첫 번째 측면에서, 바이러스성 간 장애의 치료 또는 예방을 위한 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도가 제공된다.

[0008] 본 발명의 두 번째 측면에서, 간염 바이러스의 복제, 전염 또는 양자 모두를 억제하기 위한 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도가 제공된다.

[0009] 본 발명의 세 번째 측면에서, 이매티닙 또는 그의 제약학적 염의 치료적 유효 용량을 투여하는 것을 포함하는 간염 바이러스로 감염된 환자의 치료 방법이 제공된다.

[00010] 본 발명의 일 실시예에서, 간염 바이러스는 HAV, HBV, HCV, HDV,HEV, 비-A 비-E (NANE) 간염 바이러스, HGV, TTV, 또는 SENV이다.

[00011] 본 발명의 네 번째 측면에서, 환자의 간 효소 수치(liver enzyme level)를 감소시키기 위한 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도가 제공된다.

[0010] 본 발명의 일 실시예에서, 간 효소는 트랜스아미나아제(transaminase)이다.

[0011] 본 발명의 다섯 번째 측면에서, 헤르페스 바이러스의 복제(replication) 또는 전염(transmission) 억제를 위한 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도가 제공된다.

[0012] 본 발명의 일 실시예에서, 헤르페스 바이러스는 HSV-1 , HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7, EBV, 또는 HHV-8이다.

[0013] 본 발명의 여섯 번째 측면에서, 폭스 바이러스의 복제 또는 전염 억제를 위한 이매티닙 또는 그의 제약학적 염의 용도가 제공된다.

[0014] 본 발명의 일 실시예에서, 폭스 바이러스는 오르토폭스 바이러스, 파라폭스 바이러스, 아비폭스 바이러스, 카프리폭스 바이러스, 레포리폭스 바이러스, 수이폭스 바이러스, 몰루사이폭스 바이러스, 야타폭스 바이러스, 또는 엔토모폭스 바이러스(orthopoxvirus, parapoxvirus, avipoxvirus, capripoxvirus, leporipoxvirus, suipoxvirus, molluscipoxvirus, yatapoxvirus, or entomopoxvirus)이다.

[0015] 본 발명의 일곱 번째 측면에서, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스, 라이노 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 및 뇌염 바이러스(influenza virus, parainfluenza virus, respiratory syncytial virus, rhinovirus, yellow fever virus, west nile virus, and encephalitis virus)로 구성된 그룹에서 선택된 RNA 바이러스의 복제 또는 전염 억제를 위한 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도가 제공된다.

[0016] 본 발명의 여덟 번째 측면에서, 간염 바이러스의 복제 또는 전염 억제를 위한 수용체 단백질 키나아제 억제제(receptor protein kinase inhibitor)의 용도가 제공된다.

[0017] 이 발명의 요약은 반드시 본 발명의 모든 필수적 특징을 설명하고 있는 것은 아니지만, 본 발명은 설명된 특징의 조합에도 존재할 수 있다.

[0018] 본 발명의 이러한 그리고 다른 특징들은 첨부된 도면을 참조한 이하의 설명으로부터 보다 명백해질 것이다. :

도 1은 환자 또는 실험 대상에서 글루타믹 옥살로아세틱 트랜스아미나아제 (TGO) 및 글루타믹 파이루베이트 트랜스아미나아제 (TGP) 수치에 대한 메실산 이매티닙 치료의 효과를 도시하는 그래프이다.

[상세한 설명]

[0019] 이하의 설명은 발명의 실시를 위하여 필요한 특징들의 조합에 대한 제한이 없는 예시의 방법에 의한 바람직한 실시예일 뿐이다.

[0020] 이매티닙 (4-[(4-메틸-1 -피페라지닐) 메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2- 피리미디닐] 아미노] 페닐]-벤즈아마이드) 및 그것의 메탄술포네이트 유도체, 메실산 이매티닙 (앞서 STI571로 알려짐; 미국에서는 글리백[Gleevec] 상표이며 유럽에서는 글라이벡[Glivec] 상표)은 Bcr-Abl 티로신 키나아제에 선택성인 단백질-티로신 키나아제 억제제이다. 이매티닙은 또한 c-Kit 티로신 키나아제 활성의 특이성 억제제이며 야생형[wild-type] 및 항시 활성 [constitutively active] 효소 모두에 대하여 동일하게 효과적이다. (Radford IR, 2002) 이 Kit 수용체 티로신 키나아제는 실질적으로 모든 위장관 간질 종양(gastrointestinal stromal tumors:GIST)에서 발현되며, c-kit의 기능 획득(gain-of-function) 돌연변이는 대부분의 GISTs에 존재한다. (Kitamura et al., 2003). GIST는 가장 흔한 인간 위장 관의 간엽성 종양(mesenchymal tumor)이다. 이매티닙은 심하게 선(pre)-치료된 발전된 GIST 환자에게서 놀랍게 효과적인 것으로 입증되었다. 이매티닙은 현재 만성의 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 림프성모구성 백혈병 (ALL), 골수이형성증후군 (MDS), 난소암, 전립선암, 연부조직 육종, 그리고 악성 신경교종의 치료에 사용하기 위하여 조사중이다. (Novartis Drug Record for Gleevec, T2004-10, 89019002, January 2004).

[0021] 그러나, 이매티닙은 부작용을 가지며 상승된 간 효소(트랜스아미나아제, 알칼라인 포스파타아제)에 의하여 입증되는 바와 같이 간중독(hepatoxcity)을 일으키는 것으로 나타났다. 노바티스의 임상 시험에서 심각한 트랜스아미나아제 또는 빌리루빈의 상승에 의하여 특징 되는 간독성이 3 내지 12%의 환자에게서 나타났으며 용량 감소 및 중단에 의하여 조절되었다. 400 vs 600 mg 이매티닙으로 치료된 21.1%의 GIST 환자에서 3급 또는 그 이상의 부작용 증세가 나타났다. 심각한 간독성이 일부 CML 환자에서 나타났다. (James et al. Leukemia. 2003 May; 17(5) 978-9). James 등은 메실산 이매티닙으로 CML을 치료하는 동안 일어난 2건의 간염을 보고하였다. 두 경우 모두, 트랜스아미나아제 수치가 심각하게 상승되었다. 한 경우, 조직학적 검사는 바이러스성 간염이 유도한 것으로 보이는 병소를 보여주었다. 치료 중단 후, 간 샘플은 CMV, EBV 및 헤르페스 바이러스는 물론 간염 A, B 및 C에 대하여 테스트 되었다. 결과는 네거티브 하였다. 두 경우 모두, 트랜스아미나아제 수치가 치료의 정지에 따라 정상으로 돌아갔다.

[0022] 놀랍게도, 본원 발명은 이매티닙, 및 특히 그것의 메탄술포네이트 유 도체, 메실산 이매티닙이 이에 한정되는 것은 아니나 예컨대 바이러스성 간염, 및 특히 간염 C과 같은 바이러스성 간 질환의 치료에 효과적임을 지시한다. 여기서 제공된 바와 같이, 이매티닙 치료는 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대 간 효소 수치(liver enzyme level)의 저하, 바이러스 부하의 유지 또는 감소, RNA 바이러스 부하의 유지 또는 감소, HCV (E1A-2) 유지 또는 감소 또는 이들의 조합에 의하여 바이러스성 간염의 개선에 효과적이다. 특히, 본원 발명은 간염 c 바이러스로 진단된 인간 대상에 이매티닙을 투여하는 것은 대략 정상적인 범위 내로 간 효소 트랜스아미나아제 수치를 낮출 수 있다는 것을 입증하였다. 더욱이, 본원 발명은 간염 바이러스 진단된 인간 대상에 이매티닙을 투여하는 것은 대상의 인생의 질의 분명한 개선을 가져온다는 것을 입증하였다.

[0023] 본 발명이 특정 작용 메커니즘에 한정되거나 또는 이론에 결부되고자 하는 것은 아니나, 이매티닙의 항바이러스 성질은 바이러스 복제 및 전염의 억제에 대한 그것의 능력에 부분적으로 기인하는 것으로 생각된다. 세포 시그널 전달 경로가 바이러스성 감염에 중요한 역할을 하며 바이러스성 감염 동안 세포성 인산화 반응이 효과적인 바이러스 복제 및 증식을 위하여 필요하다는 것이 공지되어 있다. (Muthumani et al, 2004). 그러나, 어떠한 특정 세포 시그널 경로가 바이러스 복제에 결정적인지에 대하여는 거의 알려진바 없다.

[0024] 수많은 세포성 시그널링 경로가 바이러스 복제와 관련하여 조사되었다. 예를 들면, Hirasawa 등은 뇌심근염 바이러스 (EMC)의 조절에서 마이토겐-활성 단백질 키나아제 (MAPK)의 역할을 조사하였다. (Hirasawa et al., 2003, J, Virol. 77, pp.5649-5656). MAPK는 수용체 티로신 키나아제에 의하여 활성화되며 세포 증식의 조절에 관여된 시그널 전달 경로에서 중심적 요소인 세린 트레오닌 키나아제의 패밀리이다. Hirasawa 등은 EMC 바이러스-감염된 L929 세포에서 세포 외 시그널-조절 키나아제 (ERK1＼2), p38 MAPK, 및 스트레스-활성화 단백질 키나아제 1＼c-jun NH2-말단 키나아제 (SAPK＼JNK)를 포함하여 MAPKs의 인산화를 조사하였다. (Hirasawa et al., 2003). 그들은 p38 MAPK 및 SAPK-JNK는 바이러스 감염 동안에 활성화되나, ERK1＼2는 그렇지 않음을 발견하였다. Hirasawa 등은 또한 티로신 키나아제 억제제를 위하여 게니스테인(genistein) 또는 허비마이신 A (herbimycin A)를 포함하는 특이성 억제제를 사용함으로써 L929 세포에서 EMC 바이러스의 복제에 대한 이들 키나아제의 효과를 조사하였다. 그들은 티로신 키나아제 억제제가 바이러스 복제를 진압하며, 이 억제 효과는 일차적으로 바이러스성 단백질 합성에 대한 것임을 발견하였다. 관찰 결과에 기초하여, 그들은 p38 MAPK가 EMC 바이러스의 복제에 중요한 역할을 하며, 아마도 바이러스 RNA의 해독(translation)에 중요한 역할을 하는 것으로 결론지었다. (Hirasawa et ai, 2003). Muthumani 등은 또한 HIV-1 감염에 대한 세린-트레오닌 단백질 키나아제 p38 억제제 RWJ67657의 생활성을 연구하였다. RWJ67657 억제제에 의한 p38 경로의 억제는 HIV-1 복제의 억제에 효과적이었다. (Muthumani et ai, 2004, AIDS, 18, pp. 739-748).

[0025] 다시, 이론에 얽매이지 않고 또는 어떠한 방식으로도 제한되지 않기를 바라면서, 본원 발명에 관하여 얻은 결과는 간염 바이러스의 복제 및 전염이 이매티닙에 의하여 조정될 수 있는 하나 또는 그 이상의 단백질 타깃과 관련된다는 것을 제안한다. 이매티닙이 하나 또는 그 이상의 수용체 티로신 키나아제를 타깃으로 할 수 있으며 이들 키나아제의 억제는 바이러스 복제 및 전염의 감소와 관련된다는 것이 가능하다. 바이러스성 간염의 치료를 위한 이매티닙의 효능은 간세포(hepatocyte)에서 세포 사망의 조절 및 이에 한정되는 것은 아니나 예컨대 트랜스아미나아제와 같은 단백질 생산과 관련된 시그널링 경로의 변경에 부분적으로 기인할 수 있다.

[0026] 본원 발명은 환자에서 바이러스성 간질환 및 특히 바이러스성 간염의 치료 또는 예방을 위한 수용체 티로신 키나아제 억제제, 그리고 특히, 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 용도를 제공한다. 본원 발명의 비 제한적인 일 실시예에서, 간염 바이러스의 복제, 전염 또는 복제 및 전염 모두의 억제를 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 본 발명은 동물 환자, 바람직하게는 포유류 환자, 그리고 더욱더 바람직하게는 인간 환자에서 바이러스성 간 장애의 치료를 위한 이매티닙과 같은 수용체 티로신 키나아제 억제제의 용도를 의도한다.

[0027] 여기서 사용되는, "이매티닙"이라는 용어는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2- 피리미디닐] 아미노] 페닐]-벤즈아마이드의 이성체, 유도체 및 대사 산물, 모체가 되는 이매티닙 화합물과 유사한 치료적 성질을 갖는 이매티닙의 상기 이성체, 유도체 및 대사 산물을 포함한다.

그러한 이성체, 유도체, 및 대사 산물의 예시는 이에 제한되는 것은 아니나 다음을 포함한다. : 메실산 이매티닙 (4-[(4-메틸-1-피페라지닐) 메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2- 피리미디닐] 아미노] 페닐]-벤즈아마이드 메탄술포네이트) 및 이매티닙 대사 산물 CGP74588.

[0028] 여기서 적용되는, "대상(subject)"이라는 용어는 "환자"라는 용어와 상호 교환적으로 사용된다. 어떠한 용어도 본원 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

[0029] 본원 발명 나아가 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들면 간염 C 바이러스성 감염과 같은 바이러스성 간 장애의 치료를 위한 조합 요법을 의도한다. 예를 들면, 사용될 수 있는 티로신 키나아제 억제제는 단일 클론 항체 및 저-분자 억제제와 같은 표피성장인자 수용체 (EGFR)에 대한 억제제를 포함한다. 트라스투주맙 (Herceptin), IMC-C225 (Cetuximab) 및 다른 것들 (ABX-EGF, EMD 72000)과 같은 단일 클론 항체를 포함하는 EGFR 억제제, 그리고 ZD1839 (Gefitinib, Iressa), OSI-774 (Erlotinib, Tarceva) 및 다른 것들 (CI-1033, GW2016)과 같은 티로신- 키나아제 억제제가 이매티닙과의 조합 요법에 적용될 수 있다. 단일 클론 항체는 세포 외 도메인에 리간드 결합을 차단할 것이며, 반면 저-분자 억제제는 티로신 키나아제 인산화 및 수반되는 시그널 전달 경로의 활성화를 방지하기 위하여 수용체의 세포 내 부위에서 그들의 효과를 행사할 것이다.

[0030] 본원 발명은 간염 바이러스, 예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니나 HCV, HAV, HBV, HDV, 및 HEV로 감염된 대상 또는 환자를 치료하기 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 특정 실시예에서, 본원 발명은 HCV로 감염된 대상 또는 환자를 치료하기 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 다른 실시예에서, 본 발명은 비-A 비-E (Non-A non-E : NANE) 간염 바이러스, 또한 간염-유사 바이러스로도 지시됨, 로 감염된 대상 또는 환자의 치료를 위한 이매티닙의 용도를 의도한다. 비-A 비-E 또는 간염-유사 바이러스의 비-제한적 예시는 다음을 포함한다.: HGV, TT 바이러스 (TTV) 및 SEN 바이러스.

[0031] 간염 바이러스로 감염된 대상에서의 이매티닙의 용도, 또는 이매티닙으로 간염 바이러스로 감염된 대상의 치료는 바이러스성 감염의 하나 이상의 지표, 질병 상태 또는 질병 진행의 개선을 가져온다. 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니나, 이매티닙의 용도는 바이러스 부하의 감소, 바이러스 복제의 억제, 바이러스 전염의 억제, 여기서 설명된 하나 또는 그 이상의 간 효소 또는 간-관련된 생성물의 수치 감소, 예를 들면 생검법에 의하여 증명되는 간 조직학상의 양성적(positi또는 이들의 조합을 가져올 수 있다. 나아가, 이매티닙 용도는 질적인 개선, 예를 들면, 대상의 생명의 일반적인 질(quality)의 향상을 가져올 수 있다. 이러한 점에서, 이에 제한되는 것은 아니나, 질적인 개선은 덜한 피로감, 앓음 또는 보통의 일상 활동을 수행할 수 있는 능력의 증가에 의하여 특징지어질 수 있다.

[0032] 바이러스성 감염, 질병 상태 또는 질병 진행의 하나 이상의 지표의 개선은 바이러스 부하의 유지를 포함할 수 있다는 것 또한 의도된다. 그러한 실시예에서, 바이러스 부하의 증가가 아닌 바이러스 부하의 유지는 이 분야의 당업자에게 개선의 지표가 될 수 있다.

[0033] 본 발명은 또한 이매티닙 치료에 반응성인 바이러스로 감염된 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명 나아가 상승된 간 효소 수치(liver enzyme levels)와 같이 제대로 발휘되지 못하는(compromised) 간 기능을 갖는 대상 또는 환자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 본 발명에 의하여 포괄되는 치료 방법은 그것이 필요한 포유류 환자의 치료를 지시한다. 본 발명의 더욱 바람직한 실시예에서, 환자는 인간 환자이다.

[0034] 일 측면에서, 본 발명은 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 치료적으로 유효 용량을 투여하는 것을 포함하는 간염 바이러스 또는 간염-유사 바이러스(전술한 예시 참조)로 감염된 대상 또는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.

[0035] 다른 실시예에서, 본 발명은 a) 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 치료적 유효 용량을 투여하는 단계, 및 b) 그 후에 한 번 또는 그 이상 상기 단계의 투여의 효과를 모니터링하는 단계를 포함하는, 간염 바이러스 또는 간염-유사 바이러스 (전술한 예시 참조)로 감염된 대상 또는 환자의 치료 방법을 제공한다.

[0036] 본원은 발명 또한 a) 대상이 간염 바이러스 또는 간염-유사 바이러스로 감염되었는지 확인하기 위하여 대상을 테스트하는 단계 및 b) 바이러스로 감염된 환자 또는 대상을 치료하기 위하여 투여 계획에 따라 이매티닙을 투여하는 단계를 포함하는, 간염 바이러스 또는 간염-유사 바이러스로 감염된 대상 또는 환자의 치료 방법을 제공한다.

[0037] 특정 실시예에서, 본원 발명은 a) 대상이 HCV로 감염되었는지를 확인하기 위하여 대상을 테스트하는 단계 및 b) 환자의 치료를 위하여 투여 계획에 따라 이매티닙을 투여하는 단계를 포함하는, HCV로 감염된 대상의 치료 방법을 제공 한다.

[0038] 간염 바이러스로 감염된 대상인지 확인하기 위한 다양한 테스트가 이 분야에 공지되어 있으며 이 분야에 공지된 어떠한 테스트도 본원 발명에 적용될 수 있다.

[0039] 다른 측면에서, 본 발명은 환자에서 하나 또는 그 이상의 간 효소 수치(liver enzyme levels) 및 다른 생성물의 감소를 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서, 간 효소는 하나 또는 그 이상의 트랜스아미나아제, 예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니나 알라닌 트랜스아미나아제, 아스파르테이트 트랜스아미나아제 또는 양쪽 모두를 포함한다. 간 기능의 지표가 되는 다른 생성물 및 효소는, 다음에 제한되는 것은 아니나, 빌리루빈, 알칼라인 포스파타아제, 크레아틴 및 가용성 사이토크롬 c를 포함한다. 가용성 사이토크롬 c는 간 질환 환자에서 아포토시스(apoptosis)의 임상적 마커이다. Ben-Ari Z et al. 2003에 의하여 나타난 바와 같이, 치료되지 않은 만성의 바이러스성 간염 (B 및 C) 환자는(평균 282.8 +/-304.3 ng x mL(-1)) 치료된 환자 (77.9 +/- 35.8 ng x mL(-1 ); P = 0.001)에 비하여 현저히 높은 수치를 갖는다. 가용성 사이토크롬 c 수치는 간 질환의 상이한 타입들에서 증가된다. 가용성 사이토크롬 c는 아마도 간에서 유래되어 담즙으로 분비될 것이다. 수치는 아포토시스 지수와 상호 연관되며 항바이러스 치료에 영향을 받는다. 가용성 사이토크롬 c는 아포토시스의 혈청 마커로서 작용할 것이다.

[0040] 이매티닙 또는 그 약제학적으로 수용 가능한 염의 정확한 투여량 또 는 투여 계획은 다수의 인자에 따라 결정될 것이며, 이는 여기에 개시된 바로부터 이 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 특히 이들 인자에는 다음이 포함된다. : 제형, 적용된 투여 경로, 환자의 종, 성별, 나이 및 체중, 그리고 치료되는 상태의 타입 및 심각성. 투여량 및 독성을 확인하는 방법은 만일 현저한 동물 독성이 나타나지 않는다면 일반적으로 동물에서 시작하여 인간에 적용되는 이 분야의 연구로부터 널리 공지되어 있다. 투여량의 적정성은 트랜스아미나아제, 빌리루빈, 알칼라인 포스파타아제, 가용성 사이토크롬 c 분석, HCV 항체 (EIA-2)를 포함하는 간 기능의 모니터링 및 바이러스 부하의 모니터링에 의하여 평가될 수 있다. 일반적으로 치료되는 환자 또는 수행중인 요법이 특히 간 및 신장 기능과 관련하여, 약물 부작용 및 독성 사인에 의하여 모니터링되는 것이 바람직하다.

[0041] 일부 환경에서는, 바이러스성 간염 및 선택적으로 연관된 상태의 치료를 위하여 하나 또는 그 이상의 부가적 약물과 이매티닙 치료를 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들면, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 및 그 페길화된(pegylated) 유도체와 같은 인터페론과 메실산 이매티닙 치료를 조합하는 것이 바람직할 수 있다. 리바바이린 및/또는 다른 항-간염 약물과 메실산 이매티닙 치료를 조합하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 나아가 이매티닙 치료가 예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니나 인터페론 또는 유사물과 같은 하나 또는 그 이상의 다른 약물로 환자를 치료하는 것에 선행하거나 또는 수반되거나, 또는 선행 및 수반되는 것이 의도된다. 따라서, 본원 발명의 일 실시예에서, 제한적인 것은 아니나, a) 하나 또는 그 이상의 약물을 환자에게 투여하는 단계 및 수반되는 b) 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염을 환자에게 단독으로 또는 하나 또는 그 이상의 부가적 약물과 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 간염 바이러스로 감염된 환자의 치료 방법이 제공된다. 본원 발명의 일 실시예에서, 제한적인 것은 아니나, 간염 바이러스로 감염된 환자는 인터페론 베타, 인터페론 알파, 리바바이린, 페길화된 인터페론, 또는 이들의 조합이 투여된다. 이 치료는 이매티닙 또는 약제학적으로 수용 가능한 그의 염의 투여가 수반된다.

[0042] 환자가 인간인 경우, 이매티닙, 그리고 더욱 바람직하게는 메실산 이매티닙의 치료 용량은 일반적으로 상태의 심각성 및 이매티닙이 단독으로 또는 다른 약물과 조합하여 투여되는가에 따라 50mg 내지 1000 mg/day, 더욱 바람직하게는 100mg 내지 1000mg/day이다. 그러나 본원 발명은 50mg, 75mg, 100 mg, 200mg, 200mg, 250mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 700mg, 800mg, 900mg 및 1000mg의 일일 투여량(dosage)을 의도한다. 나아가, 일일 투여량은 위에 열거된 어느 값의 범위에 의하여서도 정의될 수 있다. 바람직하게는, 이매티닙의 투여량은 성인 400 mg/day 내지 600 mg/day 이다. 고-투여량의 이매티닙 (600 mg 이상)은 잘 관용되나(well tolerated) 빈번한 골수 억제를 일으키는 것으로 보고되었다. 고-투여량 이매티닙은 새로이 진단된 만성 상태(phase)의 CML 환자에서 세포유전학적 완전반응(complete cytogenetic response) 및 분자 반응의 보다 높은 속도(higher rates)를 유도한다. (Kantarjian H, et al., Blood. 2004). 어린이에게 바람직한 이매티닙의 투여량은 200 mg/m²/day 내지 400mg/m²/day, 바람직하게는 260mg/m²/day 내지 360mg/m²/day이다. 그러나 220mg/m²/day, 250mg/m²/day, 300mg/m²/day, 350mg/m²/day 또는 위에 열거된 어떠한 값에 의하여 정의되는 범위의 투여량도 본원 발명에 적용될 수 있다.

[0043] 이매티닙은 비록 경구 투여가 바람직하지만, 이 분야의 당업자에게 알려진 어떠한 적절한 경로로도 대상 또는 환자에게 전달될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 처방된 투여량은 식사 및 큰 컵의 물과 함께 경구로 투여된다. 400 mg 또는 600 mg의 투여량은 바람직하게는 하루 1회 투여되나, 800 mg의 투여량은 바람직하게는 400 mg로 1일 2회 투여된다. 그러나 용량 및 빈도는 제한적인 것은 아니다. 이러한 점에서, 본원 발명은 이매티닙이 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 5회 또는 그 이상으로 전달될 수 있음을 의도한다.

[0044] 이매티닙은 환자 또는 대상에 경구투여하기 위하여 적절한 제형으로 제제화되는 것이 바람직하다. 이매티닙의 경구 투여에 적합한 어떠한 제형도 여기서 설명한 바와 같은 본원 발명의 용도 및 방법에 적용될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 이매티닙은 정제 또는 캡슐, 예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니나 필름 코팅된 정제로 제형화 된다.

[0045] 필름-코팅된 정제를 삼킬 수 없는 환자를 위하여, 정제는 물 또는 사과 주스에 분산될 수 있다. 그러한 경우, 필요한 정제의 개수는 적절한 부피의 음료(예를 들면, 이에 한정되는 것은 아니나 100 mg 정제에 대하여 대략 50ml, 그리고 400mg 정제의 경우 200ml)에 첨가되며 수저로 교반된다. 현탁액은 바람직하게는 정제의 완전한 붕괴 후 즉시 투여된다.

[0046] 간염 바이러스에 대한 항-바이러스제로서 효과적인 것 이외에도, 본 발명은 다른 DNA 및 RNA 바이러스의 복제 및 전염 억제를 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 본 발명은 환자에서 헤르페스, 폭스 및 일부 RNA 바이러스의 복제 및 전염 억제를 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 환자는 동물 및 더욱 바람직하게는 포유류일 수 있다. 더욱더 바람직하게는, 환자는 인간이다.

[0047] 다른 실시예에서, 본원 발명은 이에 한정되는 것은 아니나: HSV-1, HSV-2, VZV, HCMV, HHV-6, HHV-7, EBV, 및 HHV-8와 같은 헤르페스 바이러스의 복제, 전염 또는 복제 및 전염 모두의 억제를 위한 이매티닙의 용도를 제공한다.

[0048] 본 발명은 이론에 얽매이거나 특정 작용 메커니즘에 한정되고자 하지 않으나, 이매티닙은 헤르페스 바이러스 복제, 전염 또는 양쪽 모두를 방해하는 것으로 보인다. 티로신 인산화는 숙주 세포와 헤르페스 바이러스 상호작용의 초기 단계에 관련된다. 예를 들면, HHV-8은 인테그린-의존 국소 부착 키나아제 (FAK)를 유도하는 것으로 보고되었다. FAK의 활성화는, 수반되는 다른 세포성 키나아제의 인산화, 세포 골격 재배열(cytoskeletal rearrangements), 및 바이러스-숙주 세포 상호작용 및 궁극적인 세포 감염에 중요한 다른 기능의 원인이 되는 중요한 단계로 생각된다. (Sharma- Walia et al., J. Virol. 2004, 78(8), pp. 4207-4223). Bcr-Abl 및 c-Kit 티로신 키나아제 선택성인 이매티닙은 한편 헤르페스 바이러스 복제 및 전염에 필수적인 인산화의 원인이 되는 FAK와 같은 키나아제 억제가 가능한 것으로 추측된다.

[0049] 나아가, 이매티닙이 인터페론 시그널링 경로의 헤르페스 바이러스 매개 억제를 극복하고 따라서 헤르페스 감염에 의하여 촉발된 면역 반응을 복구하는 것으로 믿어진다. HSV-1는 여러 부위에서 인터페론 시그널링 경로를 억제하는 것으로 나타났다. (Chee and Roizman, 2004, J. Virol. 78(8), 4185- 4196). Yokota 등은 (J.Virol., 2004, 78(12), 6282-6286) HSV-1가 감염된 세포에서 야누스 키나아제 (JAK)의 IFN 유도 인산화를 억제한다는 것을 보여주었다. 이매티닙은 헤르페스 바이러스로 감염된 환자에서 바이러스 부하의 감소 및 면역 기능의 증진 모두를 할 수 있다고 보인다.

[0050] 나아가 본 발명은 환자에서 폭스 바이러스의 복제, 전염 또는 복제 및 전염 모두를 억제하기 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 이매티닙을 사용하여 억제될 수 있는 폭스 바이러스는, 이에 제한되는 것은 아니나 다음을 포함한다.: 오르토폭스 바이러스, 파라폭스 바이러스, 아비폭스 바이러스, 카프리폭스 바이러스, 레포리폭스 바이러스, 수이폭스 바이러스, 몰루사이폭스 바이러스, 야타폭스 바이러스, 및 엔토모폭스 바이러스 (orthopoxviruses, parapoxviruses, avipoxviruses, capripoxviruses, leporipoxviruses, suipoxviruses, molluscipoxviruses, yatapoxviruses, and entomopoxviruses).

[0051] 폭스 바이러스의 감염, 복제 및 병인에 관련된 다양한 인산화가 공지되어 있다. Masters 등은(J. Biol. Chem. (2001), 256(51 ), pp. 48371-48375) 레포리폭스 바이러스 속(genus)의 멤버인 믹소마(myxoma) 바이러스의 흡착에 이은 다중 세포내 인산화의 신속한 유도의 활성화를 보고하였다. 이들 인산화는 믹소마 바 이러스 복제의 궁극적 정도(ultimate level)에 영향을 주는 것으로 보고되었다. Frischknecht 등은 (Nature, 1999, 401(6756), pp. 926-929) 세포막에서 보통 액틴 중합반응에 관련되는 티로신 수용체 키나아제 시그널링 경로를 흉내 냄으로써 백시니아(vaccinia) 바이러스가 세포들 사이로 퍼진다는 것을 제안하였다. Src 패밀리 키나아제에 의한 바이러스성 단백질 A36R에서 티로신 112의 인산화는 백시니아의 액틴-기초 운동성을 위하여 필수적인 것으로 보고되었다. Tzahar 등은 (EMBO Journal, 1998, 17(20), pp. 5948-5963) 폭스 바이러스의 발병력은 Erb 수용체 단백질 키나아제와 상호작용하는 바이러스 엔코드된 성장 인자에 의존한다고 제안하였다. 바이러스 성장 인자는 증진된 세포 증식을 초래하는 지속적인 MAPK 활성화를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 저자는 특이성 수용체 조합에의 타겟팅 및 시그널 증강이 폭스 바이러스 감염의 특이적 부위에서 세포 형질 전환(transformation)에 기여한다는 것을 제안하였다.

[0052] 역시, 본원 발명이 특정 작용 메커니즘에 제한되는 것은 아니나, 폭스 바이러스 감염에 대하여 싸우는 이매티닙의 유효성은 적어도 부분적으로는 폭스 바이러스 복제 및 전염에 필수적인 티로신 인산화의 억제에 의한 것으로 생각된다. 폭스 바이러스 감염에 대하여 싸우는 이매티닙의 유효성은 그것의 Brc-Abl 및 c-Kit 티로신 키나아제의 선택적 억제에 제한되지 않는 것으로 보인다.

[0053] 본 발명은 나아가 환자에서 RNA 바이러스 (그러나 HIV는 아님)의 복제 및 전염의 억제를 위한 이매티닙의 용도를 제공한다. 본 발명은 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡계 발진 바이러스, 라이노 바이러스, 황열 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 및 뇌염 바이러스(influenza virus, parainfluenza virus, respiratory synctial virus, rhinovirus, yellow fever virus, west nile virus, and encephalitis virus)와 같은 (그러나 HIV는 포함하지 않음) RNA 바이러스의 복제 및 전염의 억제를 위한 이매티닙의 용도를 제공한다.

[0054] 본 발명은 또한, 이매티닙의 치료적 유효 용량을, 그리고 바람직한 실시예에서 메실산 이매티닙의 치료적 유효 용량을 투여하는 것을 포함하는, 전술한 어떠한 헤르페스, 폭스 및 RNA 바이러스로 감염되어 고통받는 환자의 치료 방법을 제공한다. 전술한 바와 같이, 이매티닙 또는 그 유도체 메실산 이매티닙의 정확한 투여량은 다수의 인자에 따라 결정될 것이며 이 분야에 공지된 방법을 사용하여 결정될 수 있다.

[0055] 상기의 설명은 청구된 발명을 어떠한 방식으로도 한정하지 않으며, 나아가 논의된 특징의 조합은 본 발명의 해결 방법에 절대적으로 필요한 것은 아니다.

[0056] 본원 발명은 이하의 실시예를 통하여 더 상세히 설명될 것이다. 그러나 실시예는 예시적인 목적일 뿐 어떠한 방식으로도 본원 발명의 범위를 제한하여서는 아니 됨을 이해하여야 한다.

[0057] 실시예 1- GIST 및 HCV 환자에서 메실산 이매티닙( Imatinib mesylate) 치료의 효과

[0058] 57세의 남성이 만성의 활성 간염 C로 진단되었다. 실험실 테스트는 간 손상을 지시하는 상승된 아스파르테이트 및 알라닌 아미노트랜스아미나아제 (AST＼ALT) 수치를 나타내었다. 이 환자는 HCV에 대한 항체에 양성(positive)이었다. 만성의 간염의 조직학적 확인이 0 개월에 양성 간 생검법에 의하여 확증되었다.

[0059] 18개월 동안, 환자는 180 ㎍/week의 인터페론 알파-2로 치료되었다. 다음 4개월 동안, 환자는 6주간 매일 6 백만 유닛 (MU)의 인터페론-베타가 정맥투여되었으며 20주 동안 매주 3회 투여가 수반되었다. 수반하여, 환자는 5개월 동안 180 ㎍/week의 인터페론 알파-2 + 리바바이린 1000-1200 mg/day으로 치료되었다. 수반하여, 환자는 25개월 동안 주당 1.5 ㎍/kg once의 페길화된 인터페론 알파-2b (PEG-인터페론)으로 치료되었다. 후자의 치료는 2002년 10월에 중단되었다. 이들 모든 치료 동안에, 환자에게 상승된 아미노트랜스퍼라아제 및 극심한 피로, 앓음을 포함하는 저조한 삶의 질이 연장되었으며 일을 할 수가 없었다.

HCV를 위하여 받은 이들 중 어떤 치료도 환자의 효소 상황 및 생검법에 의하여 증명된 바와 같이 간의 조직학을 개선하지 못하였다. 만성 간염은 안정적인 것으로 검정 되었다.

[0060] 수반하여, 환자는 위의 후벽(posterior wall)의 GIST로 진단되었다. 환자는 메실산 이매티닙 400 mg/day로 5-개월의 기간 동안 치료되었다. 환자는 400 mg/day의 메실산 이매티닙으로 5개월 동안 수술 전 치료되었다. 환자는 이 시기에 급성 복부 통증으로 고통받았으며, 치료는 메실산 이매티닙으로 그러한 GIST의 치료에서 알려진 합병증인 종양의 급성 출혈 진단에 따라 중단되었다. 환자는 그 후 GIST의 절제술 수술을 받았다. 메실산 이매티닙 치료는 수술 후 재개되었다. 환자 는 메실산 이매티닙 치료에 잘 반응하였으며 메실산 이매티닙의 치료로 그의 GIST에 분자 및 세포유전학적 경감을 달성하였다. 위 종양의 크기 및 쇠약도가 조직학적 검사에 의하여 측정되었으며, 종양은 메실산 이매티닙 치료 후 현저히 감소되어 쇠약을 나타내었다. 환자의 삶의 질의 명백한 개선 및 그의 간염 C 진단의 이전의 상태와 유사한 보통의 직업적인 생활로 돌아갈 수 있었다고 보고되었다. 환자는 메실산 이매티닙 치료 개시 일 년 후에도 전이 없이 양호한 상태에 있다. 메실산 이매티닙 치료 동안에 환자의 간 기능이 일주일 단위로 모니터링 되었다. 메실산 이매티닙 치료 시작 후 2주 이내에, 환자의 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 및 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 수치가 극적으로 감소되었다. (도 1 참조). 환자의 간 기능은 메실산 이매티닙으로 계속적인 치료로 거의 정상 활성으로 회복되었다. (도 1 참조).

[0061] 여기서 인용된 모든 문헌은 참고문헌으로 편입된다.

[0062] 본원 발명은 바람직한 실시예로 설명되었다. 그러나 이 분야의 당업자에게 여기 개시된 본 발명의 범위 이내에서 벗어나지 않는 수많은 변화 및 변형을 할 수 있다는 것이 명백할 것이다.

Claims (57)

1. C형 간염으로 진단된 환자의 치료용 조성물로서, 메실산 이매티닙을 유효성분으로 포함하고, 상기 치료는 간 손상의 지표인 상승된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제 및 알라닌 아미노트랜스퍼라아제의 수치를 감소시키는 것인, C형 간염 치료용 조성물.
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7. 제 1항에 있어서, 상기 메실산 이매티닙의 용량은 100 mg/day 내지 1000 mg/day인 것을 특징으로 하는 C형 간염 치료용 조성물.
8. 제 1항에 있어서, 상기 메실산 이매티닙의 용량은 400 mg/day 내지 600 mg/day인 것을 특징으로 하는 C형 간염 치료용 조성물.
9. 제 8항에 있어서, 상기 메실산 이매티닙의 용량은 400 mg/day인 것을 특징으로 하는 C형 간염 치료용 조성물.
10. 제 1항에 있어서, 상기 메실산 이매티닙의 용량은 260 mg/m²/day 내지 300 mg/m²/day인 것을 특징으로 하는 C형 간염 치료용 조성물.
11. 제 1항에 있어서, 인터페론을 추가로 포함하는 C형 간염 치료용 조성물.
12. 제 11항에 있어서, 상기 인터페론은 안터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 및 이들의 페길화된(pegylated) 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 C형 간염 치료용 조성물.
13. 제 1항에 있어서, 상기 진단은 HCV 항체 시험으로 진단된 것을 특징으로 하는 C형 간염 치료용 조성물.
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15. 제 1항에 있어서, 상기 환자는 a) C형 간염 바이러스에 감염되었는지를 측정하는 하나 이상의 시험 및 b) 아스파르테이트 및 알라닌 아미노트랜스퍼라아제 시험으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 진단 시험으로 검사된 것을 특징으로 하는 C형 간염 치료용 조성물.
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