JP2008501646A

JP2008501646A - 肝臓疾患及びウイルス感染を治療するためのイマチニブの使用

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Publication number: JP2008501646A
Application number: JP2007513637A
Authority: JP
Inventors: リヴィエール、フィリップ; リヴィエール、マルク; リーダー、ステファニー
Original assignee: バイオニケライフサイエンシーズインコーポレイテッド
Priority date: 2004-06-04
Filing date: 2005-06-03
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2025-06-03
Also published as: UY28942A1; PE20060399A1; IL179796A0; KR20070051832A; PT1750713E; EA013813B1; EP1750713B1; MA28840B1; AP2006003863A0; ES2397830T3; EA200602289A1; TWI393565B; AP2715A; MXPA06014063A; BRPI0511805A; EP1750713A1; WO2005117885A1; DK1750713T3; AU2005249159A1; KR101246863B1

Abstract

【課題】本発明は、ウイルス性肝臓疾患、特にウイルス性肝炎の治療のためのイマチニブの使用に関する。
【解決手段】本発明は、肝炎ウイルスの複製、感染、またはその両方の抑制のためのイマチニブの使用を提供する。さらに、本発明は、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、黄熱病ウイルス。ウェストナイルウイルス、及び脳炎ウイルスを含むその他のウイルスの複製、感染、またはその両方を抑制するためのイマチニブの使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、肝臓疾患及びウイルス感染の治療、特にウイルス性肝炎の治療のためのイマチニブの使用に関する。

１９８９年の発見以来、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は輸血随伴及び散発性非Ａ非Ｂ型肝炎のほとんどの症例に関与する主要なエチオロジック（ethiologic）病原体として浮上してきた（Heim et al., 1999; Dore et al., 2003）。ＨＣＶは世界を通じて、多数の慢性疾患の病原因子となっている。世界中で推定１億７千万の人々が、ＨＣＶに感染している。その感染は通常持続性であり、大抵何年にも亘る無症候期間に続き、多くの患者で肝硬変及び肝細胞がんを含む慢性肝疾患に発展する。

ＨＣＶ伝染の規模と、インターフェロンアルファ（ＩＮＦ−アルファ）の使用に基づく現在の治療の限られた効果は、優れた許容性とより高い効果を有する抗ウイルス剤の開発に向かう熱心な研究努力を刺激している。新規の抗ＨＣＶ治療法を開発するために最も広く実施されている戦略は、主要なＨＣＶ酵素の低分子量阻害剤の同定を目指すものである。

ＨＣＶ感染の従来の治療には、ＩＦＮとリバビリンの組み合わせが含まれる（Moll and Kohlbrenner, 2003）。ＩＦＮに基づく療法は見かけ上の治癒は可能であるが、主要なウイルス遺伝子型に対しては効果がなく、症状を悪化させ、また非常に費用がかかる。ＨＣＶ及びこの一本鎖ＲＮＡウイルスの高い遺伝的変異性により試験管内におけるウイルス伝播系が不足し、ワクチン開発が阻まれている。ＨＣＶ薬剤開発のためのいくつかの重要なウイルス標的が特定されている。すなわち、i）ウイルス特異的プロテアーゼによるウイルスのポリタンパク質のプロセシング、ii）ＮＳ３ヘリカーゼを使ったウイルスＲＮＡ複製、iii）ウイルスＮＳ５ＢＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、及び内部リボソーム侵入部位のようなウイルスの調節要素（Moll and Kohlbrenner, 2003）である。ＨＣＶの複製周期の解明及びウイルスにコードされた様々な酵素の結晶構造の決定における最近の進展は、新規治療法の開発の見通しを高くしている。プロテアーゼ及びポリメラーゼが大部分の創薬計画の焦点となっており、両酵素を標的とする化合物が現在臨床開発に入っている。しかしながら、ＨＣＶのような慢性のウイルス性疾患に対する治療法は知られていない。

本発明の目的は、従来技術の問題点を克服することにある。

上記目的は主クレームの特徴の組合わせによって満たされ、下位クレームは本発明の有利な実施形態をさらに開示するものである。

本発明の第一の態様は、ウイルス性肝臓疾患の患者の治療または予防のための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用を提供するものである。

本発明の第二の態様は、肝炎ウイルスの複製、感染またはその両方を抑制するための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用を提供するものである。

本発明の第三の態様は、治療効果のある量のイマチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、肝炎ウイルスに感染した患者の治療方法を提供するものである。

本発明の実施形態において、肝炎ウイルスはＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、ＨＥＶ、非Ａ非Ｅ（ＮＡＮＥ）肝炎ウイルス、ＨＧＶ、ＴＴＶ、またはＳＥＮＶである。

本発明の第四の態様は、患者の肝酵素値を減少させるための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用を提供することにある。

本発明の実施形態において、肝酵素はトランスアミナーゼである。

本発明の第五の態様は、ヘルペスウイルスの複製または感染を抑制するための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用を提供するものである。

本発明の実施形態において、ヘルペスウイルスはＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＥＢＶ、またはＨＨＶ−８である。

本発明の第六の態様は、ポックスウイルスの複製または感染を抑制するための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用を提供するものである。

本発明の実施形態において、ポックスウイルスはオルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、スイポックスウイルス、モラシポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、またはエントモポックスウイルスである。

本発明の第七の態様は、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、黄熱病ウイルス、ウェストナイルウイルス、及び脳炎ウイルスからなる群より選択されるＲＮＡウイルスの複製または感染を抑制するためのイマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用を提供するものである。

本発明の第八の態様は、肝炎ウイルスの複製または感染を抑制するための受容体タンパク質キナーゼ阻害剤の使用を提供するものである。

この発明の要約は、必ずしも本発明の必要な全ての特徴を記載するものではなく、本発明は記載された特徴の下位の組み合わせにも存在する。

以下の記載は好適な実施形態のほんの一例であり、本発明の実施に必要な特徴の組み合わせを限定するものではない。

イマチニブ（４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミド）及びそのメタンスルホン酸塩誘導体であるメシル酸イマチニブ（アメリカのＧｌｅｅｖｅｃ及びヨーロッパのＧｌｉｖｅｃの商標であるＳＴＩ５７１としてかつて知られた）は、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼに対して選択性を有するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤である。また、イマチニブはｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼ活性の特異的阻害剤でもあり、野生型酵素及び構成的に活性な酵素の両方に対して同様に効果的である（Radford IR, 2002）。Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼは、実質的に全ての消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）に発現し、ｃ−Ｋｉｔの機能獲得型変異がほとんどのＧＩＳＴに存在する（Kitamura et al., 2003）。ＧＩＳＴは最も一般的なヒト消化管の間葉腫瘍である。イマチニブは重点的に前治療を行った進行性のＧＩＳＴ患者において、著しく効果を示すことが判明している。イマチニブは現在、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、卵巣がん、前立腺がん、軟部肉腫、及び悪性神経膠腫の治療における使用が研究されている（Novartis Drug Record for Gleevec, T2004-10, 89019002, January 2004）。

しかしながら、イマチニブは副作用を有し、肝酵素（トランスアミナーゼ、アルカリフォスファターゼ）の上昇から明らかなように、肝毒性をもたらすことが示されている。トランスアミナーゼまたはビリルビンの著しい上昇によって特徴付けられる肝毒性は、Ｎｏｖａｒｔｉｓの臨床試験において３〜１２％の患者に現れ、服用の削減または中断によって抑えられた。４００と６００ｍｇのイマチニブで治療したＧＩＳＴ患者の２１．１％に、グレード３以上の有害事象が現れた。一部のＣＭＬ患者には深刻な肝毒性が報告されている（James et al. Leukemia. 2003 May; 17(5) 978-9）。Ｊａｍｅｓらは、メシル酸イマチニブによるＣＭＬの治療中に、２つの肝炎症例が生じたことを報告している。両症例において、トランスアミナーゼレベルは大幅に上昇した。片方の症例においては、ウイルス性肝炎が誘起したと思われる病変が、組織学的検査によって示された。治療停止後、ＣＭＶ、ＥＢＶ及びヘルペスウイルスのみならず、Ａ、Ｂ及びＣ型肝炎についても肝臓サンプルを検査した。結果は陰性であった。両症例において、治療の中止後にトランスアミナーゼレベルは正常に戻った。

驚くべきことに、本発明はイマチニブ、特にそのメタンスルホン酸誘導体であるメシル酸イマチニブがウイルス性肝疾患の治療に効果的であることを示している。前記ウイルス性肝疾患には例えば、ウイルス性肝炎、特にＣ型肝炎が含まれるが、これに制限されない。ここに記載されるイマチニブ治療は、例えば、肝酵素値の減少、ウイルス量の維持または減少、ＲＮＡウイルス量の維持または減少、ＨＣＶ（Ｅ１Ａ−２）の維持または減少、またはそれらの組み合わせによるウイルス性肝炎の改善に効果的であるが、これに制限されるものではない。特に、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスの感染を診断されたヒト対象へのイマチニブの投与が、肝酵素トランスアミナーゼレベルをほぼ正常の範囲にまで低下し得ることを明らかにしている。さらに、本発明は、肝炎ウイルスの感染を診断されたヒト対象へのイマチニブ投与が、対象の生活の質に明らかな改善をもたらしたことも示している。

本発明が特定の作用機序に制限される、または理論に束縛されることはあり得ないが、イマチニブの抗ウイルス特性は、一つにはイマチニブのウイルスの複製及び感染を阻害する能力によるものであると考えられる。細胞のシグナル伝達経路がウイルス感染において重要な役割を果たし、ウイルス感染中の細胞内でのリン酸化現象が有効なウイルスの複製及び増殖に必須であることが知られている（Muthumani et al, 2004）。しかしながら、特定のどの細胞シグナル伝達経路がウイルスの複製に不可欠であるのかについては、ほとんど分かっていない。

ウイルスの複製に関連して、非常に多くの細胞のシグナル伝達経路が研究されている。例えば、Ｈｉｒａｓａｗａらは、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣ）の制御におけるマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫｓ）の役割を調査している（Hirasawa et al., 2003, J, Virol. 77, pp.5649-5656）。ＭＡＰＫは、受容体チロシンキナーゼによって活性化され、細胞増殖の制御に係るシグナル伝達経路において中心的な要素であるセリンスレオニンキナーゼの一群である。Ｈｉｒａｓａｗａらは、ＥＭＣウイルス感染Ｌ９２９細胞において、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ１＼２）、ｐ３８ＭＡＰＫ、及びストレス活性化タンパク質キナーゼ１＼ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＳＡＰＫ＼ＪＮＫ）を含むＭＡＰＫのリン酸化反応を試験した（Hirasawa et al., 2003）。彼らは、ウイルス感染中にｐ３８ＭＡＰＫ及びＳＡＰＫ−ＪＮＫは活性化されるが、ＥＲＫ１＼２は活性化されないことを見出した。また、Ｈｉｒａｓａｗａらは、チロシンキナーゼ阻害剤としてゲニステインまたはハービマイシンＡを含む特異的阻害剤を使用して、Ｌ９２９細胞におけるＥＭＣウイルスの複製に対する前記キナーゼの作用についても試験した。彼らは、チロシンキナーゼ阻害剤がウイルス複製を抑制し、その阻害作用が主にウイルスのタンパク質合成に対するものであることを見出した。これらの知見に基づき、彼らはｐ３８ＭＡＰＫがＥＭＣウイルスの複製、恐らくはウイルスＲＮＡの翻訳において重要な役割を演じていると結論付けた（Hirasawa et al., 2003）。Ｍｕｔｈｕｍａｎｉらもまた、ＨＩＶ−１感染に対するセリンスレオニンタンパク質キナーゼｐ３８阻害剤であるＲＷＪ６７６５７の生物活性を調査した。ＲＷＪ６７６５７阻害剤によるｐ３８経路の阻害は、ＨＩＶ−１複製の抑制に効果的であった（Muthumani et al., 2004, AIDS, 18, pp. 739-748）。

この場合も先と同様に、理論によって束縛されること、またはいかなる方法によっても制限されることを望むものではないが、本発明に関して得られた結果は、肝炎ウイルスの複製及び感染にイマチニブによって調節され得る一つ以上のタンパク質標的が関与することを示唆している。イマチニブが一つ以上の受容体チロシンキナーゼを標的とし、また、これらのキナーゼの抑制がウイルスの複製及び感染の低下と相関している可能性がある。イマチニブのウイルス性肝炎の治療に対する有効性には、細胞死の調節及びタンパク質産生に関係する肝細胞のシグナル伝達経路における変化がある程度関与していると考えられる。前記タンパク質は、例えばトランスアミナーゼであるが、これに限らない。

本発明は、患者におけるウイルス性肝臓疾患、特にウイルス性肝炎の治療または予防のための、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、特にイマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用を提供するものである。本発明の実施形態においては、制限されることなく、肝炎ウイルスの複製、感染、または複製と感染の両方を抑制するためのイマチニブの使用を提供している。本発明は、好ましくは哺乳類、更に好ましくはヒトである動物患者におけるウイルス性肝臓疾患を治療するための、イマチニブのような受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用を意図している。

ここで使用される「イマチニブ」という用語は、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミドの異性体、誘導体及び代謝産物を含み、イマチニブの前記異性体、誘導体及び代謝産物は親化合物のイマチニブに類似した治療特性を有する。このような異性体、誘導体、及び代謝産物の例としては、これらに限定されないが、メシル酸イマチニブ（４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］フェニル］−ベンズアミドメタンスルホン酸塩）及びイマチニブ代謝産物であるＣＧＰ７４５８８が挙げられる。

ここで用いられる「対象」という用語は、「患者」という用語と同じような意味で使われている。どちらの用語も本発明の範囲を限定することを意味するものではない。

さらに、本発明は、例えばこれに限定するものではないが、Ｃ型肝炎ウイルス感染のようなウイルス性肝臓疾患を治療するための、併用療法を意図している。例えば、使用することのできるチロシンキナーゼ阻害剤には、モノクローナル抗体及び小分子阻害剤のような上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）に対する阻害剤が含まれる。トラスツズマブ（ハーセプチン）、ＩＭＣ−Ｃ２２５（セツキシマブ）及びその他（ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００）のようなモノクローナル抗体と、ＺＤ１８３９（ゲフィチニブ、イレッサ）、ＯＳＩ−７７４（エルロチニブ、タルセバ）及びその他（ＣＩ−１０３３、ＧＷ２０１６）のようなチロシンキナーゼ阻害剤とを含むＥＧＦＲ阻害剤は、イマチニブとの併用療法として使用することができる。モノクローナル抗体は細胞外ドメインとのリガンド結合を阻害すると考えられる。一方、小分子阻害剤は、チロシンキナーゼリン酸化反応と、それに続くシグナル伝達経路の活性化を妨げるため、受容体の細胞内部分においてその効果を発揮すると考えられる。

本発明は、例えばこれに限定するものではないが、ＨＣＶ、ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＤＶ、及びＨＥＶのような肝炎ウイルスに感染した対象または患者を治療するための、イマチニブの使用を提供するものである。具体的な実施形態において、本発明はＨＣＶに感染した対象または患者を治療するためのイマチニブの使用を提供する。他の実施形態において、本発明は肝炎類似ウイルス（hepatitis-like viruses）とも称される非Ａ非Ｅ（ＮＡＮＥ）肝炎ウイルスに感染した対象または患者を治療するためのイマチニブの使用を意図している。非Ａ非Ｅまたは肝炎類似ウイルスの限定されない例としては、ＨＧＶ、ＴＴウイルス（ＴＴＶ）及びＳＥＮウイルスが含まれる。

肝炎ウイルスに感染した対象におけるイマチニブの使用、または肝炎ウイルスに感染した対象のイマチニブを用いた治療は、ウイルス感染、病状または疾患の進行の少なくとも一つの指標に改善をもたらす。例えば、イマチニブの使用はウイルス量の減少、ウイルス複製の抑制、ウイルス感染の抑制、ここに記載されるような一つ以上の肝酵素または肝臓関連産物（liver-associated products）のレベルの減少、生検によって示されるような肝臓組織における好ましい変化、またはそれらの組合わせをもたらすが、これらに限定するものではない。さらに、イマチニブの使用は、例えば対象の全般的な生活の質の改善といった質的改善をもたらすことができる。この点において、質的改善とは、疲労、吐き気頻度の低下、または日常生活を営む力の増進によって特徴付けることができるが、制限を望むものではない。

また、ウイルス感染、病状または疾患の進行の少なくとも一つの指標における改善には、ウイルス量の維持も包含し得ることが意図されている。かかる実施形態においては、ウイルス量の増加よりもむしろウイルス量の維持の方が、当業者へ改善を示すことができる。

また、本発明はイマチニブ治療に応答するウイルスに感染した患者の治療方法を提供するものである。さらに、本発明は、肝酵素値の上昇のような肝機能障害を有する対象または患者の治療方法を提供する。本発明の好適な実施形態において、本発明に包含される治療方法は、該治療方法を必要とする哺乳類の患者を対象とする。本発明のさらに好ましい実施形態においては、前記患者がヒトである。

一態様において、本発明は、治療効果のある量のイマチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、肝炎ウイルスまたは肝炎類似ウイルス（上記に示した例を参照）に感染した対象または患者の治療方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、ａ）治療効果のある量のイマチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与する段階、及びｂ）前記投与段階を一回以上行った後、その効果をモニタリングする段階、を含む、肝炎ウイルスまたは肝炎類似ウイルス（上記に示した例を参照）に感染した対象または患者の治療方法を提供する。

また、本発明は、ａ）対象が肝炎ウイルスまたは肝炎類似ウイルスに感染しているかどうかを決定するために対象を検査する段階、及びｂ）ウイルスに感染した対象または患者を治療するための投与計画においてイマチニブを投与する段階、を含む、肝炎ウイルスまたは肝炎類似ウイルスに感染した対象の治療方法を提供するものである。

具体的な実施形態において、本発明は、ａ）対象がＨＣＶに感染しているかどうかを決定するために対象を検査する段階、及びｂ）患者を治療するための投与計画においてイマチニブを投与する段階、を含む、ＨＣＶに感染した対象の治療方法を提供するものである。

対象が肝炎ウイルスに感染しているかどうかを決定するために、当技術分野において様々な検査が知られている。そして、そのような当技術分野で周知の検査は、いずれも本発明に適用することができる。

さらなる態様において、本発明は、患者における一つ以上の肝酵素値及び他の産物を減少させるためのイマチニブの使用を提供する。本発明の好適な実施形態において、肝酵素は一つ以上のトランスアミナーゼを包含する。トランスアミナーゼとしては、例えばアラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、またはその両方が挙げられるが、これに限定するものではない。肝機能の指標となる他の産物及び酵素には、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ、クレアチン、及び可溶性チトクロムｃが含まれるが、これに限定するものではない。可溶性チトクロムｃは、肝疾患の患者におけるアポトーシスの臨床的指標である。２００３年にＢｅｎ−ＡｒｉＺらが示したように、未治療の慢性ウイルス性肝炎（Ｂ型及びＣ型）の患者は、治療が行われた患者（７７．９＋／−３５．８ｎｇ×ｍＬ（−１）；Ｐ＝０．００１）よりもはるかに高い数値（平均２８２．８＋／−３０４．３ｎｇ×ｍＬ（−１））を有していた。可溶性チトクロムｃ値は、様々なタイプの肝疾患で増加が見られる。可溶性チトクロムｃは恐らく肝臓に由来しており、胆汁に分泌される。数値はアポトーシス指数と相関し、抗ウイルス治療の影響を受ける。可溶性チトクロムｃはアポトーシスの血清マーカーとすることができる。

イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の正確な投与量または投与計画は、当業者の理解及びここでの開示を踏まえた多くの要因に依存するだろう。これらの要因には特に、剤形、用いられる投与経路、患者の種、性別、年齢及び体重、及び重症度及び治療される病気のタイプが含まれる。投与量及び毒性を決定する方法は、一般的に動物に始まり、もし重大な動物毒性が観察されなければその後ヒトにおいて行われる調査を含み当技術分野においてよく知られている。投与量の適切性は、トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリフォスファターゼ、可溶性チトクロムｃ分析、ＨＣＶ抗体（ＥＩＡＡ−２）を含む肝機能のモニタリング及びウイルス量のモニタリングにより評価することができる。一般的に、治療される患者または治療中の患者に対し、特に肝臓及び腎臓機能に関して薬物有害反応及び毒性の兆候をモニタリングすることが好ましい。

状況により、ウイルス性肝炎及び任意の関連症状の治療に対する一つ以上の付加的な薬物とイマチニブ治療とを組合わせることが好ましい。例えば、メシル酸イマチニブ治療を、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、及びペグ化されたその誘導体のようなインターフェロンと組合わせることが好ましい。また、メシル酸イマチニブ治療をリバビリン及び／またはその他の抗肝炎薬物と組合わせることも好ましい。さらに、イマチニブ治療が、一つ以上の他の薬物による患者の治療を進行するまたは追随する、またはその両方であることを意図する。前記他の薬物には、例えばインターフェロンまたは同種のものが含まれるがこれに限らない。したがって、本発明の実施形態において、制限されることなく、ａ）一つ以上の薬物を患者へ投与する段階、及びその後にｂ）イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩を単独または一つ以上の付加的な薬物と組合わせて患者へ投与する段階、を含む、肝炎ウイルスに感染した患者の治療方法を提供する。本発明の実施形態において、制限されることなく、肝炎ウイルスに感染した患者はインターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、リバビリン、ペグ化されたインターフェロン、またはその組合わせを投与される。この治療の後には、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の投与が続く。

患者がヒトである場合、イマチニブ、より好ましくはメシル酸イマチニブの治療用量は、一般的に５０ｍｇと１０００ｍｇ／ｄａｙの間であり、病気の重症度及びイマチニブが単独または他の薬物と組合わせて投与されるかどうかにもよるが、１００ｍｇから１０００ｍｇ／ｄａｙがより好ましい。しかしながら、本発明は１日量として５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ及び１０００ｍｇを意図している。さらに、１日量は上記した一連のどの値によっても定義することができる。成人に対するイマチニブの投与量は、４００ｍｇと６００ｍｇ／ｄａｙの間が好ましい。高用量のイマチニブ（６００ｍｇ以上）は良好な許容性を示すが、頻繁な骨髄抑制をもたらすことが報告されている。高用量のイマチニブが、新たに診断された慢性期のＣＭＬ患者において、完全な細胞遺伝学的反応及び分子反応を高率で誘発した（Kantarjian H, et al., Blood. 2004）。子供に対するイマチニブの好適な投与量は、２００ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙと４００ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙの間であり、好ましくは２６０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙと３６０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙの間である。しかしながら、２２０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙ、２５０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙ、３００ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙ、３５０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙの投与量、または上記の値により定義されたあらゆる範囲が、本発明において使用され得る。

イマチニブは経口投与が好適であるが、当業者が周知のあらゆる適切な手段を通じて対象または患者へ投与することができる。より好ましくは、１回分の処方が食事及び大きなコップ１杯の水と共に経口投与される。４００ｍｇまたは６００ｍｇの用量は１日１回投与することが好適であるのに対し、８００ｍｇの用量では４００ｍｇを１日２回投与することが好ましい。しかしながら、量及び頻度はいかなる意味においても制限されるものではない。この点において、本発明は、イマチニブを１日に１回、２回、３回、４回、５回、またはそれ以上投与し得ることを意図している。

イマチニブは、患者または対象への経口投与に適した剤形で処方されることが好ましい。ここに記載される本発明の方法及び使用において、イマチニブの経口投与に適したあらゆる剤形が使用され得る。好適な実施形態において、イマチニブは錠剤またはカプセル、例えばフィルムコート錠として処方されるがこれに限定されない。

フィルムコート錠を飲み込むことができない患者に対し、錠剤を一杯の水またはリンゴジュースに分散することができる。このような場合、必要な数の錠剤を適切な量の飲料に入れ（例えば１００ｍｇの錠剤に対して約５０ｍｌ、４００ｍｇの錠剤に対して約２００ｍｌであるがこれに限らない）、スプーンで攪拌することができる。懸濁液は錠剤の完全な崩壊後、速やかに投与することが好ましい。

肝炎ウイルスに対する抗ウイルス薬としての効果に加え、本発明は他のＤＮＡ及びＲＮＡウイルスの複製及び感染を抑制するためのイマチニブの使用を提供する。本発明は患者におけるヘルペス、ポックス、及びいくつかのＲＮＡウイルスの複製及び感染を抑制するためのイマチニブの使用を提供する。前記患者は動物であり、より好ましくは哺乳類である。さらにより好ましくは、前記患者はヒトである。

具体的な実施形態において、本発明は、これらに限定されないが、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＥＢＶ、及びＨＨＶ−８のようなヘルペスウイルスの複製、感染、または複製及び感染の両方を抑制するためのイマチニブの使用を提供する。

本発明が特定の作用機序に制限される、または理論に束縛されることはあり得ないが、イマチニブはヘルペスウイルスの複製、感染またはその両方を妨げると考えられる。チロシンリン酸化現象は、ヘルペスウイルスと宿主細胞の相互作用の初期段階に係わっている。例えば、ＨＨＶ−８はインテグリン依存性の焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）を誘導することが報告されている。ＦＡＫの活性化は、その後に続く他の細胞キナーゼのリン酸化反応、細胞骨格再形成、及びウイルスと宿主細胞の相互作用及び最終的な細胞感染に対して重要なその他の機能に関与する重要な段階であると考えられる（Sharma-Walia et al., J. Virol. 2004, 78(8), pp. 4207-4223）。イマチニブはＢｃｒ−Ａｂｌ及びｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼに対して選択性を示す一方で、ヘルペスウイルスの複製及び感染に必須のリン酸化現象に関与するＦＡＫのようなキナーゼを抑制する能力を有することが示唆される。

さらに、イマチニブはインターフェロンシグナル伝達経路の阻害を媒介するヘルペスウイルスを克服し、その結果、ヘルペス感染によって誘発される免疫反応を回復すると考えられる。ＨＳＶ−１はインターフェロンシグナル伝達経路をいくつかの部位で阻害することが示されている（Chee and Roizman, 2004, J. Virol. 78(8), 4185-4196）。Ｙｏｋｏｔａら（J.Virol., 2004, 78(12), 6282-6286）は、ＨＳＶ−１が感染細胞において、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）のリン酸化を誘発するＩＦＮを抑制することを示した。イマチニブは、ヘルペスウイルスに感染した患者における、ウイルス量の低減及び免疫機能の増強の両能力を有すると考えられる。

さらに、本発明は、患者におけるポックスウイルスの複製、感染、または複製及び感染の両方を抑制するためのイマチニブの使用を提供する。イマチニブを用いて抑制することのできるポックスウイルスには、オルソポックスウィルス、パラポックスウィルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、スイポックスウイルス、モラシポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、エントモポックスウイルスが挙げられるが、これに限定されない。

様々なリン酸化現象が、ポックスウイルスの感染、複製及び発症に関与することが知られている。Ｍａｓｔｅｒｓら（J. Biol. Chem. (2001), 256(51), pp. 48371-48375）は、レポリポックスウイルス属に属する粘液腫ウイルスの吸着後に、複合的な細胞内リン酸化現象の速やかな誘導が活性化されることを報告した。これらのリン酸化現象は、最高レベルの粘液腫ウイルスの複製に影響することが報告された。Ｆｒｉｓｃｈｋｎｅｃｈｔら（Nature, 1999, 401(6756), pp. 926-929）は、ワクシニアウイルスが、通常は原形質膜でのアクチン重合に関与しているチロシン受容体キナーゼシグナル伝達経路を模倣することによって、細胞間に広がることを示唆した。ウイルスタンパク質Ａ３６Ｒにおける、Ｓｒｃファミリーキナーゼによるチロシン１１２のリン酸化は、アクチンに基づくワクシニアの運動性に不可欠であることが報告された。Ｔｚａｈａｒら（EMBO Journal, 1998, 17(20), pp. 5948-5963）は、ポックスウイルスの病原性が、Ｅｒｂ受容体タンパク質キナーゼと相互作用する増殖因子をコードしたウイルスによって決まることを示唆した。ウイルスの増殖因子が、細胞増殖の促進をもたらす持続的なＭＡＰＫ活性化を引き起こすことが明らかにされた。前記著者は、シグナル増強及び特異的受容体結合の標的化が、ポックスウイルス感染の特異的部位での細胞形質転換に寄与することを示唆している。

さらに、本発明が特定の作用機序に制限されることはあり得ないが、ポックスウイルス感染との闘いにおけるイマチニブの有効性は、少なくとも一部は、ポックスウイルスの複製及び感染に不可欠であるチロシンリン酸化現象の抑制によると考えられる。ポックスウイルス感染との闘いにおけるイマチニブの有効性は、イマチニブのＢｃｒ−Ａｂｌ及びｃ−Ｋｉｔチロシンキナーゼの選択的抑制を制限するものではない。

さらに、本発明は、患者におけるＲＮＡウイルス（ＨＩＶではない）の複製及び感染を抑制するための、イマチニブの使用を提供する。本発明はインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、黄熱病ウイルス、ウェストナイルウイルス、及び脳炎ウイルスのようなＲＮＡウイルス（ＨＩＶは含まない）の複製及び感染を抑制するためのイマチニブの使用を含むものである。

また、本発明は、治療効果のある量のイマチニブ、好適な実施形態においては治療効果のある量のメシル酸イマチニブを投与することを含む、ヘルペス、ポックス、及び上記のＲＮＡウイルスのいずれかに感染している患者の治療方法を提供する。上記したように、イマチニブまたはその誘導体であるメシル酸イマチニブの正確な投与量は多くの要因により決定するものであり、当技術分野において周知の方法を用いて決めることができる。

上記記載はいかなる場合においても、特許請求の範囲に記載された発明を制限しようとするものではない。さらに、記載された特徴の組み合わせは、発明の問題解決に不可欠であるとは限らない。

以下の実施例において、本発明をさらに説明する。しかし当然のことながら、これらの実施例は例示を目的としているにすぎず、いかなる場合も本発明の範囲を制限するために使用すべきではない。

実施例１−ＧＩＳＴ及びＨＣＶ患者におけるメシル酸イマチニブ治療の効果

５７歳の男性が慢性活動性Ｃ型肝炎と診断された。実験室試験では、肝障害を示すアスパラギン酸及びアラニンアミノトランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＡＬＴ）値の上昇が明らかになった。前記患者はＨＣＶ抗体に対し陽性であった。慢性肝炎の組織学的確認は、０ヶ月での肝臓生検により確認された。

前記患者は１８ヶ月間、１８０μｇ／ｗｅｅｋのインターフェロンアルファ−２による治療を受けた。次の４ヶ月間、患者は６００万単位（ＭＵ）インターフェロンベータの静脈内投与を６週間毎日受け、続いて２０週間週に３回受けた。その後、患者は５ヶ月間、１８０μｇ／ｗｅｅｋのインターフェロンアルファ−２に加えて１０００−１２００ｍｇ／ｄａｙのリバビリンによる治療を受けた。その後、患者は１．５μｇ／ｋｇのペグ化されたインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−インターフェロン）による治療を週に一度２５ヶ月間受けた。後半の治療は２００２年１０月に終了した。これら全ての治療の間、患者はアミノトランスフェラーゼの上昇と、過労、吐き気を含む生活の質の低下が長引き、働くことができなかった。ＨＣＶに対する治療のどれも、患者の酵素状態または生検に示される肝臓の組織像を改善しなかった。慢性肝炎は安定しているとみなされた。

その後、前記患者は胃後壁のＧＩＳＴと診断された。患者は４００ｍｇ／ｄａｙのメシル酸イマチニブによる治療を５ヶ月の期間受けた。患者は４００ｍｇ／ｄａｙのメシル酸イマチニブによる治療を手術前の５ヶ月間受けた。メシル酸イマチニブによる前記ＧＩＳＴの治療の既知合併症である腫瘍の急性出血が診断されたため治療を中止した際、患者は激しい腹痛に苦しんだ。その後患者はＧＩＳＴの外科的切除を受けた。メシル酸イマチニブ治療は、術後再開された。患者はメシル酸イマチニブ治療によく反応し、メシル酸イマチニブの治療によりＧＩＳＴの細胞遺伝学的及び分子的寛解を得た。メシル酸イマチニブ治療後に大幅な減衰を示した胃腫瘍を用い、組織学的検査によって腫瘍サイズ及び減衰化を測定した。患者は生活の質が明らかに改善したことを報告し、Ｃ型肝炎の診断前の状態と同様に通常の仕事に戻ることができた。患者はメシル酸イマチニブ治療の開始後１年、転移せずに良好な状態にある。メシル酸イマチニブ治療の間、患者の肝機能は週に一回測定された。メシル酸イマチニブ治療の開始から２週間以内で、患者のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ及びアラニンアミノトランスフェラーゼのレベルは劇的に減少した（図１参照）。メシル酸イマチニブによる治療の継続によって、患者の肝機能はほぼ正常の活性に戻った（図１参照）。

全ての引例は、参照することによりここに組み込まれる。

本発明には、具体的な実施形態に関する記載がなされている。しかしながら、ここに記載された発明の範囲を逸脱することなく多くの変形及び改良が可能であることは、当業者なら言うまでもない。

本発明のこれら及びその他の特徴は、添付の図面に関して言及した次の記載により、一層明らかになるだろう。図１は、患者または対象のグルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＴＧＯ）及びグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＴＧＰ）レベルにおけるメシル酸イマチニブ治療の効果を示す線グラフである。

Claims

患者におけるウイルス性肝臓疾患の治療または予防のための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用。
イマチニブがメシル酸イマチニブであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
ウイルス性肝臓疾患がウイルス性肝炎であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
患者が動物であることを特徴とする請求項１に記載の使用。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項４に記載の使用。
患者がヒトであることを特徴とする請求項１に記載の使用。
肝炎ウイルスの複製または感染を抑制するための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用。
イマチニブがメシル酸イマチニブであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
肝炎ウイルスがＨＣＶであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
肝炎ウイルスが、ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＤＶ、及びＨＥＶからなる群より選択されることを特徴とする請求項７に記載の使用。
肝炎ウイルスが非Ａ非Ｅ型（ＮＡＮＥ）肝炎ウイルスであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
ＮＡＮＥ肝炎ウイルスが、ＨＧＶ、ＴＴＶ、及びＳＥＮＶからなる群より選択されることを特徴とする請求項１１に記載の使用。
患者が動物であることを特徴とする請求項７に記載の使用。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項１３に記載の使用。
患者がヒトであることを特徴とする請求項７に記載の使用。
治療効果のある量のイマチニブまたは薬剤として許容されるその塩を投与することを含む肝炎ウイルスに感染した患者の治療方法。
イマチニブがメシル酸イマチニブであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
さらにインターフェロンの投与を含む請求項１６に記載の方法。
インターフェロンが、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、及びペグ化されたその誘導体からなる群より選択されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
患者が動物であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
患者がヒトであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
メシル酸イマチニブの量が１００ｍｇ／ｄａｙと１０００ｍｇ／ｄａｙの間であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
メシル酸イマチニブの量が４００ｍｇ／ｄａｙと６００ｍｇ／ｄａｙの間であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
メシル酸イマチニブの量が４００ｍｇ／ｄａｙであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
メシル酸イマチニブの量が２６０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙと３６０ｍｇ／ｍ^２／ｄａｙの間であることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
患者の肝酵素値を減少させるためのイマチニブの使用。
患者におけるイマチニブがメシル酸イマチニブであることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
肝酵素がトランスアミナーゼであることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
患者が肝炎ウイルスに感染していることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
患者が動物であることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項３１に記載の使用。
患者がヒトであることを特徴とする請求項２７に記載の使用。
患者におけるヘルペスウイルスの複製または感染を抑制するためのイマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用。
患者におけるインターフェロンシグナル伝達の抑制を媒介するヘルペスウイルスを軽減するための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用。
イマチニブがメシル酸イマチニブであることを特徴とする請求項３４または３５に記載の使用。
ヘルペスウイルスが、ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２、ＶＺＶ、ＨＣＭＶ、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＥＢＶ、及びＨＨＶ−８からなる群より選択されることを特徴とする請求項３４または３５に記載の使用。
患者が動物であることを特徴とする請求項３４または３５に記載の使用。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項３８に記載の使用。
患者がヒトであることを特徴とする請求項３４または３５に記載の使用。
患者におけるポックスウイルスの複製または感染を抑制するための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用。
イマチニブがメシル酸イマチニブであることを特徴とする請求項４１に記載の使用。
ポックスウイルスが、オルソポックスウイルス、パラポックスウイルス、アビポックスウイルス、カプリポックスウイルス、レポリポックスウイルス、スイポックスウイルス、モラシポックスウイルス、ヤタポックスウイルス、及びエントモポックスウイルスからなる群より選択されることを特徴とする請求項４１に記載の使用。
患者が動物であることを特徴とする請求項４１に記載の使用。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項４４に記載の使用。
患者がヒトであることを特徴とする請求項４１に記載の使用。
インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ライノウイルス、黄熱病ウイルス、ウェストナイルウイルス、及び脳炎ウイルスからなる群より選択されるＲＮＡウイルスの、患者における複製または感染を抑制するための、イマチニブまたは薬剤として許容されるその塩の使用。
患者が動物であることを特徴とする請求項４７に記載の使用。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項４８に記載の使用。
患者がヒトであることを特徴とする請求項４７に記載の使用。
患者における肝炎ウイルスの複製または感染を抑制するための受容体チロシンキナーゼ阻害剤の使用。
肝炎ウイルスがＨＣＶであることを特徴とする請求項５１に記載の使用。
受容体チロシンキナーゼ阻害剤がｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ阻害剤であることを特徴とする請求項５１に記載の使用。
チロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、トラスツズマブ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２００、ＺＤ１８３９、０５１−７７４、Ｃ１−１０３３、ＧＷ２０１６、及びチロシンキナーゼモノクローナル抗体からなる群より選択されることを特徴とする請求項５１に記載の使用。
患者が動物であることを特徴とする請求項５１に記載の使用。
動物が哺乳類であることを特徴とする請求項５５に記載の使用。
患者がヒトであることを特徴とする請求項５１に記載の使用。