TWI393565B - 甲磺酸伊馬替尼治療肝病變及病毒感染的用途 - Google Patents

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Description

甲磺酸伊馬替尼治療肝病變及病毒感染的用途
本發明係有關於伊馬替尼(Imatinib)可用來治療肝功能失調以及病毒感染之用途，特別是用來治療病毒性肝炎(hepatitis)。
自1989年被發現後，C型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)已成為造成大部分輸血引起以及偶發性非A、非B肝炎案例(Heimet al .,1999；Doreet al .,2003)的主要病原。HCV是世界各地主要慢性疾病的病原體。估計全球約有一億七千萬人感染。這感染通常是持續的，且伴隨著一段長達數年的無症狀時期。許多患者發展成慢性期肝病，包括肝硬化(cirrhosis)以及肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)。
因為HCV流行病的規模以及目前使用干擾素－α(interferon－α,INF－α)進行治療之方式的療效有限，促使在發展具有更佳藥耐性及療效的抗病毒藥物研究方面的熱烈投注。在發展新穎的抗－HCV療法上最廣為建立的策略係著重於HCV必要酵素之低分子量抑制劑的鑑定。
目前治療HCV感染的方式涉及IFN合併使用雷巴威林(ribavirin)(Moll and Kohlbrenner,2003)。雖然其具有明顯的療效，但以IFN為主的治療法對於關鍵的病毒基因型並不有效、耐藥性差且費用昂貴。疫苗發展受到阻礙的原因在於缺乏HCV體外繁殖系統以及單股RNA病毒的高基因變異性。幾個已確認為對HCV藥物發展頗具重要性的病毒目標為：i)由病毒專一性聚合酶所處理之病毒聚蛋白質(viral polyprotein)的蛋白處理過程；ii)使用NS3解螺旋酶(helicase)的病毒RNA複製作用，以及iii)病毒NS5BRNA依賴型RNA聚合酶(viral NS5B RNA－dependent RNA polymerase)；以及如內部核醣體進入位置等病毒調控序列(Moll and Kohlbrenner,2003)。因近年來在方面的大幅進展，已可改進新穎療法之發展遠景。目前蛋白酶(proteases)和聚合酶(polymerases)已成為多數藥物發明計畫之焦點，並且以前述兩種酵素作為目標的化合物現已進入了臨床發展階段。然而，對於諸如HCV等慢性病毒疾病並沒有已知的治療方法。
本發明之一目的是克服先前技術之缺點。
可藉由結合主要申請專利範圍中之特徵來達道上述目的，次要申請專利範圍則是更進一步揭露本發明之較佳實施例。
本發明第一方面在於提供一種伊馬替尼或一種其藥學上可接受的鹽類的用途，以治療或預防一種病毒性肝功能失調。
本發明第二方面係提供一種伊馬替尼或一種其藥學上可接受的鹽類的用途，以抑制一種肝炎病毒之複製、傳播或兩者兼具。
本發明第三方面係提供一種治療受到一種肝炎病毒感染之患者的方法，該方法包括施用一有效劑量之伊馬替尼或一種其藥學上可接受的鹽類的。
於本發明一實施例中，肝炎病毒係為HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、一種非A非E(non－A non－E,NANE)肝炎病毒、HGV、TTV或SENV。
本發明第四方面係提供一種伊馬替尼或一種其藥學上可接受的鹽類的用途，其係用以降低一患者之肝酵素量。
於本發明一實施例中，該肝酵素為一種轉氨酶(transaminase)。
本發明第五方面，提供一種伊馬替尼或一種其藥學上可接受的鹽類的用途，其係用以抑制一種皰疹病毒(herpes virus)之複製或傳播。
於本發明一實施例中，皰疹病毒係為HSV－1、HSV－2、VZV、HCMV、HHV－6、HHV－7、EBV或HHV－8。
於本發明第六方面在於提供一種伊馬替尼或一種其藥學上可接受的鹽類的用途，用以抑制一種痘病毒(poxvirus)之複製或傳播。
於本發明一實施例中，痘病毒係為一種正痘病毒(orthopoxvirus)、類痘病毒(parapoxvirus)、禽痘病毒(avipoxvirus)、山羊痘病毒(capripoxvirus)、兔痘病毒(leporipoxvirus)、豬痘病毒(suipoxvirus)、接觸性軟疣逗病毒(molluscipoxvirus)、亞塔痘病毒(yatapoxvirus)或昆蟲痘病毒(entomopoxvirus)。
於本發明第七方面，提供一種使用伊馬替尼或一種其藥學上可接受的鹽類的方法，以抑制一RNA病毒的複製或傳播，該RNA病毒係選自於由流行性感冒病毒(influenza virus)、副流行性感冒病毒(parainfluenza virus)、呼吸道融合病毒(respiratory syncytial virus,RSV)、鼻病毒(rhinovirus)、黃熱病病毒(yellow fever virus)、西尼羅河病毒(west nile virus,WNV)、腦炎病毒(encephalitis virus)所構成之群組中。
於本發明第八方面係提供一種受體蛋白質激酶抑制劑(receptor protein kinase inhibitor)的用途，其係用以抑制一種肝炎病毒之複製以及傳播。
本發明內容概要並不需描述本發明的所有必要的特徵，但本發明也可屬於該些敘述特徵之一種次組合。
以下為本發明一較佳實施例之敘述，其僅為範例，並不能限制本發明有效特徵組合的方式。
伊馬替尼(4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]胺基]苯基]-苯甲醯胺)(4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-benzamide)以及其甲基磺酸(methanesulfonate)衍生物「甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)」(過去被稱為STI571，在美國之商品名為Gleevec，在歐洲之商品名為Glivec)，係對Bcr－Abl酪氨酸激酶(tyrosine kinase)具有選擇性之蛋白質酪氨酸激酶抑制劑(protein－tyrosine kinase inhibitor)。伊馬替尼亦為一c－Kit酪氨酸激酶活性之特有抑制劑，且其對於野生型以及本質活化型酵素(constitutively active enzyme)具有相同的效果(Radford IR,2002)。該Kit受體酪氨酸激酶幾乎是由所有胃腸道結締組織腫瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)所表現，並且c－kit的功能獲得突變(gain－of－function mutation)出現在大部分的GISTs中(Kitamuraet al .,2003)。GIST係為最普通的人類腸胃道間葉腫瘤(mesenchymal tumor)。已獲證實伊馬替尼對於該些曾經過多次治療的後期GIST患者有顯著的效果。目前正在研究伊馬替尼在治療慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)、急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、骨髓成形不良症候群(myelodysplastic syndrome,MDS)、卵巢癌(ovarian cancer)、前列腺癌(prostrate cancer)、軟組織惡性腫瘤(soft tissue sarcoma)及惡性腦瘤(malignant glioma)的功效(Novartis Drug Record for Gleevec,T2004－10,89019002,January 2004)。
然而，伊馬替尼具有副作用，且由升高的肝酵素(轉氨酶、鹼性磷酸酶)濃度而顯示其可導致肝毒性(hepatoxicity)。在Novartis臨床試驗中，3－12%的患者顯現轉氨酶或膽紅素(bilirubin)濃度劇烈升高的肝毒性徵兆，並以減低用藥量或停止用藥來控制肝毒性。該些施以400與600毫克伊馬替尼的GIST患者中，有21.1%的患者產生了3級或更高的有害結果。據報導，在一些CML患者身上發現嚴重的肝毒性(Jameset al .Leukemia.2003 May；17(5)978－9)。James等人曾報導在以甲磺酸伊馬替尼治療CML時發生過兩件肝炎的案例。該兩件案例中的轉氨酶濃度皆劇烈升高。其中一案例的組織檢查結果顯示為病毒肝炎所導致的損害。在停止治療後，對肝樣品進行A、B與C型肝炎以及CMV、EBV與皰疹病毒測試。測試結果均為陰性。在兩案例中，轉氨酶濃度在停止治療後便回復至正常值。
令人驚訝地，本發明已指出伊馬替尼及特別是其甲磺酸衍生物「甲磺酸伊馬替尼」對治療病毒性肝炎疾病具有療效，例如病毒性肝炎，特別是C型肝炎，但不僅限於此。如同在此提供的，伊馬替尼可藉著諸如降低肝酵素濃度、維持或減少病毒量、維持或減少RNA病毒量、維持或減少HCV(E1A－2)或上述組合等方式來有效緩解病毒性肝炎。特別是，本發明顯示施用伊馬替尼於一經診斷有C型肝炎病毒的人類患者，可將肝酵素中的轉氨酶濃度降低至約正常濃度範圍內。更進一步地，本發明顯示施用伊馬替尼於一經診斷有肝炎病毒的人類患者，可使患者的生活品質獲得確實改善。
當然，本發明並不為任何特定的作用機制或理論所侷限，可料想的是，伊馬替尼抗病毒特性可能部分在於其抑制病毒複製及傳播的能力。已知細胞訊息傳遞路徑在病毒感染中扮演重要角色，且磷酸化作用(phosphorylation)對於病毒感染過程中病毒複製以及增殖是必要的(Muthumaniet al ,2004)。然而，究竟是哪一特定細胞訊息傳遞路徑在病毒複製上為關鍵角色，仍所知有限。
目前已研究出數條細胞訊息路徑與病毒複製有關連。例如，Hirasawa等人曾研究出分裂原活化蛋白激酶(mitogen－actived protein kinases,MAPKs)在腦心肌炎病毒(encephalomyocarditis virus,EMC)之調控作用上所扮演角色(Hirasawaet al .,2003,J,Virol.77,pp.5649－5656)。MAPK係為絲胺酸－蘇胺酸激酶(serine threonine kinases)中的一族，其可透過受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)來加以活化，並為與調節細胞增殖有關之訊號傳輸路徑的主要成分。Hirasawa等人對受到EMC病毒感染之L929細胞中的MAPKs磷酸化作用進行檢測，受檢測之MAPKs包括胞外訊息調節激酶(extracellular signal－regulated kinase,ERK1\2)、p38 MAPK及壓迫活化型蛋白激酶1\c－jun NH2－端激酶(stress－activated protein kinasel\c－jun NH2－terminal kinase,SAPK\JNK)(Hirasawaet al .,2003)。他們發現p38 MAPK與SAPK－JNK在病毒感染中被活化，而非ERK1\2。Hirasawa等人也使用包括金雀異黃酮(genistein)或除莠菌素(herbimycin A)等特別的酪胺酸激酶抑制劑來檢測這些激酶對EMC病毒在L929細胞中之複製作用的影響。他們發現酪胺酸激酶抑制劑壓制了病毒複製，且抑制作用主要在病毒蛋白質的合成。根據他們的觀察，他們認為p38 MAPK在EMC病毒的複製(大概在病毒RNA的轉譯)上扮演著重要角色(Hirasawaet al .,2003)。Muthumani等人也對絲胺酸蘇胺酸蛋白激酶p38抑制劑「RWJ67657」對抗HIV－1感染的生物活性進行研究。以RWJ67657抑制劑抑制p38路徑，可有效抑制HIV－1的複製(Muthumaniet al .,2004,AIDS,18,pp.739－748)。
此外，不意欲以理論侷限或以任何方式限制下，根據本發明所得的結果暗示該肝炎病毒的複製及傳播作用涉及一或多個可受伊馬替尼調控之標的蛋白質。伊馬替尼也可能鎖定一或多個受體酪胺酸激酶，並且這些激酶的抑制與減低的病毒複製與傳輸有關。伊馬替尼對治療病毒性肝炎的療效，部分可能是由於改變了肝細胞中涉及調節細胞死亡及蛋白質製造有關的訊息傳遞路徑所造成，例如與轉氨酶肝細胞訊號路徑(hepatocyte signaling patheay)之更改有關，但不僅限於此。
本發明提供使用一種受體酪胺酸激酶抑制劑，特別是伊馬替尼或一種其藥學上可接受之鹽類來治療或預防患者之病毒性肝病，特別是治療患者之病毒性肝炎。在本發明之一實施例中，但不意於限制本發明，係提供使用伊馬替尼以抑制肝炎病毒之複製、傳輸或兩者皆是。本發明意欲使用諸如伊馬替尼等受體酪胺酸激酶抑制劑來治療動物患者之病毒性肝功能失調，特別是哺乳類動物或更佳為人類患者之病毒性肝功能失調。
如同在此所稱，專有名詞「伊馬替尼(imatinib)」係包括4－[(4－甲基－1－哌嗪基)甲基]－N－[4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]胺基]苯基]－苯甲醯胺之異構物、衍生物及代謝物，上述之伊馬替尼異構物、衍生物及代謝物具有與母體藥伊馬替尼化合物相似的療效。所示範之異構物、衍生物及代謝物包括，但不僅限於例如：(4－[(4－甲基－1－哌嗪基)甲基]－N－[4－甲基－3－[[4－(3－吡啶基)－2－嘧啶基]胺基]苯基]－苯甲醯胺甲基磺酸)(4－[(4－methyl－1－piperazinyl)methyl]－N－[4－methyl－3－[[4－(3－pyridinyl)－2－pyrimidinyl]amino]phenyl]－benzamide methanesulfonate)以及伊馬替尼代謝物CGP74588。
如同在此所稱，「接受治療者(subject)」與「患者(patient)」一詞可互換使用。兩者均非意欲於限制本發明目的。
本發明更意圖以組合式治療法來治療病毒性肝功能失調，例如，但不僅限於C型肝炎病毒感染。舉例來說，可使用的酪氨酸激酶抑制劑包括表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptors,EGFR)之抑制劑，例如單株抗體及小分子抑制劑。EGFR抑制劑包括諸如搓杜滋美(Trastuzumab，商品名為Herceptin)、IMC－C225(Cetuximab)及其他諸如ABX－EGF、EMD 72000等單株抗體，以及諸如ZD1839(Gefitinib,Iressa)、OSI－774(Erlotinib,Tarceva)及其它如CI-1033,GW2016等酪氨酸激酶抑制劑，均可與伊馬替尼合併使用以作為一組合式治療法。單株抗體也阻礙配體(ligand)與胞外區域(extracellular domain)之結合，然而該些小分子抑制劑可對受體之胞內部分發揮其效用，以預防酪氨酸激酶磷酸化作用(tyrosine kinase phosphorylation)以及隨後訊息傳遞路俓的活化作用。
本發明提供使用伊馬替尼以治療一受到肝炎病毒感染之接受治療者或患者，例如，但不僅限於受到HCV、HAV、HBV、HDV及HEV感染之患者。在一特定實施例中，本發明提供使用伊馬替尼以治療一受到HCV感染之接受治療者或患者。在一替代實施例中，本發明預期使用伊馬替尼治療一受到非A非E(non-A non-E,NANE)型肝炎病毒(通常也稱之為類肝炎病毒)感染之接受治療者或患者。非A非E型或類肝炎病毒之非限制性範例包括：HGV、TT病毒(TTV)以及SEN病毒。
於一受到肝炎病毒感染之接受治療者身上使用伊馬替尼，或以伊馬替尼治療一受到病毒肝炎感染之接受治療者可導致至少一項病毒感染指標、疾病狀態或疾病之進展之改善。例如，但不可作為限制的是，使用伊馬替尼可導致減低病毒量、病毒複製的抑制、病毒傳播的抑制以及降低如此處所述之一或多種肝酵素或肝相關產物的濃度，例如組織切片法所顯示之肝組織學上的良性變化或是上述各種情況的組合。更進一步地，使用伊馬替尼可導致一種品質的改善，例如接受治療者的一般生活品質改善。在這方面，品質的改善也許被視為較少疲勞、疾病或增加進行日常生活之活動力，但不僅限於此。
也可預期的是，最少一項病毒感染指標、疾病狀態或疾病之進展之改善可能包括維持病毒數量。在這樣的一實施例中，維持病毒量，而不是增加病毒讀數，對具有發明領域相關技藝者來說可視為病情改善之指標。
本發明也提供一種治療受到病毒感染之患者的方法，且該病毒對伊馬替尼有所反應。本發明更進一步地提供一種治療一具有諸如升高之肝酵素濃度等危及肝功能現象之接受治療者或患者的方法。在一本發明較佳實施例中，根據本發明之治療方式是針對需要治療的哺乳類患者。在本發明一更佳實施例中，該患者為人類病患。
在一態樣中，本發明提供一種治療受到肝炎病毒或類肝炎病毒感染之接受治療者或患者之方法(請參考上述實施例)，該方法包括施用一有效劑量之伊馬替尼或一種其藥學上可接受之鹽類。
在一替代實施例中，本發明提供一種治療受到肝炎病毒或類肝炎病毒感染之接受治療者或患者之方法(請參考上述實施例)，其包含步驟：a)施用一有效劑量之伊馬替尼或一種其藥學上可接受之鹽類；以及b)於用藥一或多次之後，觀察前述用藥步驟的療效。
本發明也提供一種治療受到肝炎病毒或類肝炎病毒感染之接受治療者的方法，其包含步驟：a)對接受治療者進行檢測，以判定該接受治療者是否受到肝炎病毒或類肝炎病毒感染；以及b)以一用藥方式施用伊馬替尼，以治療受到病毒感染之接受治療者或患者。
於一特定實施例中，本發明提供一種治療受到HCV感染之患者，其步驟包括：a)對接受治療者進行檢測，以判定其是否受到HCV感染；以及b)以一用藥方式對該患者施用伊馬替尼。
為發明相關領域中所熟知的多種檢測法可用來判定一接受治療者是否受到肝炎病毒感染，且任何為發明領域相關技藝者所熟知的檢測法，也可為本發明所採用。
在又一方面上，本發明提供一種使用伊馬替尼以降低患者身上一或多種肝酵素及其它產物的濃度。於本發明一較佳實施例中，肝酵素包含一或多種轉氨酶，例如，但不僅限於丙胺酸轉氨酶(alanine transaminase)、天門冬胺酸轉氨酶(aspartate transaminase)或兩者兼具。其它可顯示肝功能的產物及酵素包括，但不僅限於膽紅素(bilirubin)、鹼性磷酸酶(alkaline phosphatase)、肌酸(creatine)以及可溶性細胞色素C(cytochrome c)。可溶性細胞色素C係為一肝病患者體內細胞凋亡機轉(apoptosis)的臨床標記。如2003年Ben－Ari Z等人所顯示，未經治療的慢性病毒性肝炎(B與C型)患者之細胞色素C濃度明顯高於經過治療之患者的細胞色素C濃度，其中未經治療的慢性病毒性肝炎(B與C型)患者之細胞色素C濃度之為平均值282.8＋/－304.3(毫微克/毫升)(ng×mL(－1))，經過治療之患者的細胞色素C濃度為77.9＋/－35.8毫微克/毫升；P值＝0.001)。可溶性細胞色素C濃度會隨著不同型態的肝病而有所增加。溶性細胞色素C可能來自於肝，並且分泌到膽汁中。其濃度與細胞凋亡指數有關，而且會受抗病毒治療之影響。可溶性細胞色素C可當作一種細胞凋亡的血清標記(serum marker)。
伊馬替尼或其藥學上可接受之鹽類的精確劑量或給藥方式係取決於數個為熟習發明相關領域者所熟知及本文中所揭露的因素。特別是這些因素包括：配方、所採用的用藥路徑、患者種類、性別、年齡、重量及病情的型態與嚴重程度與型。判定劑量與毒性的方法係為發明相關領域技藝者所熟知，其通常先進行動物試驗，如果沒有發現明顯的對動物的毒性後，再進行人體試驗。使用劑量可藉由監測包括轉氨酶、膽紅素、鹼性磷酸鹽、可溶性細胞色素c分析、HCV抗體(EIA－2)等肝功能及監測病毒量來加以評估。通常，較佳的是，對已接受治療或正在接受治療的患者進行有害藥物反應和毒性徵兆的監測，特別是關於肝臟和腎臟功能方面。
在某些情形下，較理想的是將伊馬替尼治療法與一或多種額外的藥物併用，以治療病毒肝炎或任意併發症狀。例如，較理想的是將甲磺酸伊馬替尼治療與一種諸如干擾素α－2a、干擾素α－2b及其聚乙烯二醇化(pegylated)衍生物等干擾素(interferon)合併使用。亦可以將甲磺酸伊馬替尼治療與雷巴威林及/或其它抗肝炎藥物合併使用。可更進一步考慮的是，以一或多種其它藥物治療一患者之前、之後或前後同時均可施以伊馬替尼治療，例如以一干擾素或他種藥物治療一患者之前或之後施予伊馬替尼治療，但不僅限於。因此，在本發明一實施例中，不意於以任何方式限制下，提供一種治療受到肝炎病毒感染之患者的方法，其步驟包括：a)對患者施用一或多種的藥物，隨後b)對患者單獨施用伊馬替尼或其一種藥學上可接受的鹽類，或與一或多種額外藥物併用。在本發明一實施例中，不意於以任何方式限制下，對一受到肝炎病毒感染的患者施用干擾素β、干擾素α、雷巴威林、聚乙烯二醇化干擾素或一種上述藥物的組合物。並在上述治療之後接續施用伊馬替尼或其一種藥學上可接受的鹽類。
其中，該患者為人類，並可根據病情嚴重程度以及伊馬替尼是否為單獨施用或與其它藥物併用下，該有療效劑量之伊馬替尼(較佳為甲磺酸伊馬替尼)可介於50毫克(mg)至1000毫克/每日之間，更佳者係介於100毫克至1000毫克/每日之間。然而，本發明預期每日劑量可為50毫克、75毫克、100毫克、200毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、700毫克、800毫克、900毫克及1000毫克。更進一步地，每日劑量可由以上列出之任何數值的範圍決定。較佳者，對於成人而言，伊馬替尼劑量較佳介於400毫克/每日至600毫克/每日之間。據報導，高劑量之伊馬替尼(超過600毫克)具有良好之藥耐性，但導致更頻繁的骨髓抑制作用(myelosuppression)。高劑量伊馬替尼會引起該些診斷為慢性CML患者體內較高的完全細胞基因反應(cytogenetic response)及分子反應速率(Kantarjian H,et al .,Blood.2004)。伊馬替尼對兒童的較佳劑量約介於200毫克/平方公尺/每日(mg/m2/day)至400毫克/平方公尺/每日之間，較佳地為260毫克/平方公尺/每日及360毫克/平方公尺/每日。然而，220毫克/平方公尺/每日、250毫克/平方公尺/每日、300毫克/平方公尺/每日、350毫克/平方公尺/每日之劑量，或任何其它由以上述任何數值所定義出之範圍也可用於本發明中。
雖然以口服為佳，但伊馬替尼亦可藉由相關領域習知技藝者所熟知的任何合適的路徑來施用於一接受治療者或一患者。更佳地，該處方劑量是與一頓膳食以及一大杯水一同口服。400毫克或600毫克的劑量較佳為每日服用一次，其中800毫克之劑量則分為400毫克一日服用兩次較佳。然而，劑量與頻率並不意於以任何方式限制。就此方面來說，本發明預期伊馬替尼每日可用藥一次、兩次、三次、四次、五次或更多次。
較佳者，伊馬替尼可配製為一合適的口服劑量形式以供一患者或接受治療者用藥。任何合適於口服伊馬替尼的劑型均可用於本方法或本發明所描述之使用方式中。在一較佳實施例中，伊馬替尼被配製為一錠劑或膠囊，例如，但不僅限於一膜衣錠(film coated tablet)。
對於無法吞下一膜衣錠的患者，可將該片劑溶解於一杯水或蘋果汁中。在此種情形下，可將所需數目的錠劑置入一合適容積的飲料中(例如，一個大約100毫克之錠劑需要50毫升，以及一個400毫克錠劑需要200毫升之飲料，但不僅限於)，並以湯匙攪拌。較佳服用懸浮液的時機是在錠劑(多個)完全分解後立即服用。
伊馬替尼除了是有效對抗肝炎病毒的抗病毒劑外，本發明提供使用伊馬替尼來抑制患者身上其它DNA及RNA病毒的複製及傳播。本發明提供一種伊馬替尼的用途，其係抑制患者的身上皰疹、痘以及某些RNA病毒的複製及傳播。患者也許是動物，且更佳為哺乳類動物。更甚地，患者是人類。
在一可替代實施例中，本發明提供使用伊馬替尼以抑制例如，但不僅限於：HSV－1、HSV－2、VZV、HCMV、HHV－6、HHV－7、EBV以及HHV－8等皰疹病毒之複製、傳播或者複製或傳輸兩者兼具。
儘管本發明並不受理論束縛，或任何其它特定作用動機制的限制，可相信的是，伊馬替尼干擾了皰診病毒的複製、傳播作用或兩者皆是。已知酪氨酸磷酸化作用涉及皰疹病毒感染宿主細胞之早期階段。例如，曾有文獻報導過HHV－8可誘導整合素依賴性局部黏著激酶(integrin－dependent focal adhesion kinase,FAK)之活化。FAK的活化被認為是引起後續其它細胞激酶之磷酸化作用、細胞骨架重整、其它對病毒－宿主細胞交互作用以及最終發生的細胞感染的一關鍵步驟(Sharma－Waliaet al .,J.Virol.2004,78(8),pp.4207－4223)。暗示著伊馬替尼(且對Bcr－Abl以及c－Kit酪氨酸激酶具有選擇性)能夠抑制諸如FAK等激酶，而FAK係負責對於皰疹病毒之複製與傳播來說是不可或缺的磷酸化作用。
可更進一步地相信的是，伊馬替尼克服受到皰疹病毒所抑制的干擾素訊息傳遞路徑，進而回復因皰疹感染所引起的免疫反應。曾顯示HSV－1可由數個位置上抑制干擾素訊號路徑(Chee and Roizman,2004,J.Virol.78(8),4185－4196)。Yokota等人顯示HSV－1抑制了受到感染細胞中Janus激酶(Janus kinases,JAK)的IFN誘導磷酸化作用(J.Virol.,2004,78(12),6282－6286)。可相信的是，伊馬替尼既能夠降低病毒量，也可強化受到皰疹病毒感染之患者的免疫功能。
本發明更提供使用伊馬替尼來抑制患者體內痘病毒之複製、傳輸或兩者兼具之用途。可用伊馬替尼抑制的痘病毒包括，但不僅限於：正痘病毒、類痘病毒、禽痘病毒、山羊痘病毒、兔痘病毒、豬痘病毒、接觸性軟疣逗病毒、亞塔痘病毒或昆蟲痘病毒。
已知有多種的磷酸化作用涉及痘病毒之感染、複製及致病作用。Masters等人(J.Biol.Chem.(2001),256(51),pp.48371－48375)記述在吸收屬於兔痘病毒屬一員的黏液瘤病毒(myxoma virus)後，會迅速誘導多重細胞內磷酸化作用。據報導，這些磷酸化作用可影響黏液瘤病毒複製之最終濃度。Frischknecht等人曾提出牛痘病毒(vaccinia virus)係藉由模擬通常與質膜(plasma membrane)處之肌動蛋白(actin)聚合反應有關的酪氨酸受體激酶訊息傳遞路徑而散佈於細胞中(Nature,1999,401(6756),pp.926－929)。曾報導Src族激酶對病毒蛋白A36R中之酪氨酸112的磷酸化作用，對於牛痘病毒依靠肌動蛋白來移動的作用而言是不可或缺的。Tzahar等人提出痘病毒的毒性係取決於與Erb受體蛋白質激酶作用的病毒編碼成長因子(EMBO Journal,1998,17(20),pp.5948－5963)。已發現病毒成長因子會誘導持續的MAPK活化作用，而導致提高細胞增生。本文作者提出該信號增益和鎖定特定受體組合之作用，促成痘病毒感染部位處的細胞轉型(transformation)。
同樣地，儘管本發明不限於任何特定作用機制，但相信的是，伊馬替尼有效對抗痘病毒感染的原因最少部分是因為抑制了對於痘病毒複製與傳播而言為不可或缺的酪氨酸磷酸化作用。伊馬替尼有效對抗感染，並不表示限制其對Brc－Abl及c－Kit酪氨酸激酶的選擇性抑制。
本發明更進一步提供使用伊馬替尼以抑制患者身上一種RNA病毒(但不為HIV)之複製與傳播的用途。本發明包含使用伊馬替尼以抑制患者身上諸如感冒病毒、副流行性感冒病毒、呼吸道融合病毒、鼻病毒、黃熱病病毒、西尼羅河病毒及腦炎病毒(但不包括HIV)等RNA病毒之複製與傳播。
本發明也提供治療一感染上述任一皰疹、痘及RNA病毒之患者的方法，該方法包括施用一有效劑量之伊馬替尼，以及在一較佳實施例中，係施用一有效劑量之甲磺酸伊馬替尼。如同先前討論，該伊馬替尼或其衍生物「甲磺酸伊馬替尼」之準確劑量，會依據數種因素而有所不同，並可藉由本發明相關領域習知方法加以判定。
上述敘述在各方面上皆不意於限制本發明，此外，所敘述之特徵組合方式對本發明的解答來說也許不是絕對必要的。
本發明可更進一步地以下列範例加以說明。然而，需瞭解的是，這些範例僅供說明之用，並不應該被用以限制本發明範圍。
範例1－甲磺酸伊馬替尼對GIST及HCV患者之療效 一名57歲男子經診斷罹患慢性C型肝炎。經實驗室檢驗後，發現其天門冬氨酸與丙氨酸轉氨酶(AST\ALT)的濃度升高，顯示其肝臟受損。患者之HCV抗體試驗為陽性反應。並由第零個月(month zero)的肝臟切片檢查而於組織學上確認罹患慢性肝。
在18個月中，對該患者施用劑量為180微克/每週(μg/week)的干擾素α－2。之後的4個月中，每日以靜脈注射(intravenous administration)方式，對患者施用6百萬單位(million units,MU)的干擾素－β進行6週，之後每週注射三次，持續20週。隨後，對患者施用180微克/每週的干擾素α－2，再加上雷巴威林1000－1200毫克/每日，為期5個月。隨後，對患者每週施用1.5微克/公斤(g/kg)的聚乙烯二醇化干擾素α－2b(PEG－inteferon)，為期25週。後續的治療於西元2002年10月停止。在所有治療期間，患者持續其已升高之轉氨酶濃度以及包括極端疲勞、生病和無法工作等不良生活品質。在該患者過去所接受的HCV治療法中，沒有任何一種方法能改善患者的酵素狀況或切片所示之肝組織情形。該慢性肝病可視為穩定狀態。
隨後，患者經診斷在胃的後壁患有GIST。對該患者施用400毫克/每日之甲磺酸伊馬替尼，進行為期5個月的治療。該患者在手術前，施用400毫克/每日之甲磺酸伊馬替尼5個月。患者此時遭受急性腹部疼痛，並於診斷為腫瘤急性出血後，停止該項治療，而該急性出血現象係已知為甲磺酸伊馬替尼治療GIST時的併發症。患者之後進行手術切除GIST，並於手術後再度以甲磺酸伊馬替尼進行治療。患者對甲磺酸伊馬替尼治療反應良好，並在甲磺酸伊馬替尼治療下，該患者之GIST得到細胞及分子上的緩解。藉由腫瘤的組織檢驗來測量胃腫瘤之大小及衰減情形，其顯示經過甲磺酸伊馬替尼治療後，腫瘤有明顯的衰減。患者表示其生活品質獲得明顯的改善，並能回到類似罹患C型肝炎前的正常職業生活。患者從開始接受甲磺酸伊馬替尼治療一年後處於良好狀態，且無腫瘤轉移的情形(metastasis)。在進行甲磺酸伊馬替尼治療時，每週追蹤患者的肝功能狀態。在開始進行甲磺酸伊馬替尼治療後的兩週內，該患者的天門冬氨酸轉氨酶及丙胺酸轉氨酶之濃度明顯降低(參考第1圖)。在持續以甲磺酸伊馬替尼治療下，該患者的肝功能回到約為正常活動狀態(見第1圖)。
所有引用文獻均納入本文中以玆參考。
係已參考較佳實施例對本發明做詳盡說明。然而，該發明相關領域之習知技藝者均明白在不背離在此所述之發明範圍下，當可進行多種的變化及修飾。
本發明之文中所述特徵與其它特徵將可由下列敘述與製成附圖之參考資料而更加清楚明白，該些附圖為：
第1圖係為一線性圖，用以說明接受甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)治療之患者或受療者在麩胺酸草酸醋酸轉氨酶(glutamic oxaloacetic transaminase,GOT)以及麩胺酸丙酮酸轉胺脢(glutamic pyruvate transaminase,GPT)濃度上的作用效果。

Claims (15)

  1. 一種包含伊馬替尼或其一藥學上可接受之鹽類的組成物用於製造一藥物之用途，該藥物用於治療一患者之病毒性肝炎。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該治療是基於確認該患者受到一肝炎病毒感染之一診斷測試之陽性證據。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該病毒性肝炎係C型肝炎病毒。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該伊馬替尼係為甲磺酸伊馬替尼。
  5. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該病毒性肝炎係受到C型肝炎病毒(HCV)、A型肝炎病毒(HAV)、B型肝炎病毒(HBV)、或E型肝炎病毒(HEV)之感染。
  6. 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該病毒為一種非A非E(non-A non-E；NANE)型肝炎病毒。
  7. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中甲磺酸伊馬替尼的量係介於100 mg/每日與1000 mg/每日之間。
  8. 申請專利範圍第4項所述之用途，其中甲磺酸伊馬替尼的量係介於400 mg/每日與600 mg/每日之間。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中甲磺酸伊馬替尼的量係400 mg/每日。
  10. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中甲磺酸伊馬替尼的量係介於260毫克/平方公尺/每日與360毫克/平方公尺/每日之間。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該組成物進一步包含一干擾素。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該干擾素係選自由干擾素α-2a、干擾素α-2b及其聚乙烯二醇化(pegylated)衍生物所組成之群組。
  13. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該診斷測試係針對HCV之一抗體測試。
  14. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該患者係經診斷患有C型肝炎病毒感染之肝功能失調。
  15. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該患者係以一或多種診斷測試來測試，該診斷測試選自由a)確定該患 者是否受到C型肝炎病毒感染之一或多種測試，及b)一或多種肝酵素測試所組成之群組。
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