TW201842911A - 治療療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種新穎抗瘧疾藥物之給藥療法，其為單一療法或組合療法。

Description

治療療法
本發明提供一種咪唑哌嗪，諸如2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮(KAF156)，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療瘧疾，視情況與另一抗瘧疾藥物組合使用。本發明係關於預防、治療、延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的方法，其包含向有需要之個體投與該咪唑哌嗪或其其醫藥學上可接受之鹽，視情況與另一抗瘧疾藥物組合投與。具體而言，本發明提供2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽及包含該化合物與另一抗瘧疾藥物之組合的新穎給藥療法。
瘧疾係最重要的傳染性疾病之一，其威脅約32億、約世界人口一半人的生命。儘管國際社會對瘧疾控制投入更多努力，但根據世界衛生組織的最新估算，在2015年，世界範圍內存在2.14億例瘧疾病例及43.8萬例死亡。撒哈拉沙漠以南非洲地區在全球瘧疾負擔中所占份額比例異常之高。在2015年，該地區係88%瘧疾病例及90%瘧疾死亡之所在地。此外，在瘧疾高速傳播之地區，未滿5歲之孩童尤其易受感染、患病及死亡；總瘧疾死亡(2015年估算為306000例死亡)中超過三分之二(70%)出現於此年齡組中。 瘧疾係由四種原蟲寄生蟲引發之傳染性疾病：惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)；間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)；卵形瘧原蟲(Plasmodium ovale)；及三日瘧原蟲(Plasmodium malaria)。此類四種寄生蟲通常因受感染之雌性瘧蚊叮咬而傳播。瘧疾在世界上許多地區係一個難題，且在過去幾十年中，瘧疾負擔已穩步增加。經估算，每年1-3百萬人死於瘧疾-多數係未滿5歲之孩童。此瘧疾死亡率提高之部分原因在於以下事實：除了青蒿素衍生物，惡性瘧原蟲(最致命的瘧疾寄生蟲)已對幾乎所有可用的抗瘧疾藥物具有抗性。 瘧疾之特徵係發熱、頭痛、肌肉酸痛、背痛、關節痛、噁心、有時嘔吐及咳嗽；在嚴重情況下，其引發昏迷且最終其導致死亡。 在許多瘧疾流行之地區，諸如氯喹(CQ)、乙胺嘧啶(PYR)、周效磺胺(SFDX)及美爾奎寧(MEF)之標準抗瘧疾藥物已變得基本無效。唯一的例外係基於青蒿素之組合療法(artemisinin-based combination therapies, ACT)，諸如Novartis之Coartem® /Riamet® 及Eurartesim® 、現行針對惡性瘧原蟲瘧疾之標準護理。 Coartem® 係蒿甲醚(一種青蒿素衍生物)與苯芴醇之固定組合。給藥係基於重量的，且標準劑量之組成係80 mg蒿甲醚與480 mg苯芴醇，每日兩次，達三日。如處方資訊中所述，Coartem必須與高脂食物一同投與，因為已知食物將苯芴醇之生物可用性提昇高達16倍，且將蒿甲醚之生物可用性提昇高達3倍。Coartem與食物一同投與亦對到達第7日時實現苯芴醇之足夠暴露量係重要的，其係高治癒率所需要的。在急性瘧疾疾病中且在瘧疾流行之國家，不遵守此治療條件會導致治療失敗。 一些新近報告(Menard等人2016; A worldwide map of Plasmodium falciparum K13-Propeller polymorphisms; N. Engl. J. Med; 374(25):2453-64)表明，數十年來持續使用青蒿素及雙喹啉衍生物作為單一療法可能已使東南亞之瘧原蟲種屬中出現藥物抗性。在此地區，已記錄到惡性瘧原蟲對青蒿素之體外易感性降低。新近研究表明，相較於過去所瞭解，青蒿素抗性擴展於東南亞更多地方，且現在出現於靠近與印度之交界處(Menard等人2016)。若出現大範圍青蒿素藥物抗性，瘧疾藥物療法會受到嚴重損害。此發現表示，抗性之擴散無法避免，因此急需具有新穎作用機制之新穎抗瘧劑(Tun等人2015; Spread of artemisinin-resistant Plasmodium falciparum in Myanmar: a cross-sectional survey of the K13 molecular marker; Lancet Infect Dis;15(4):415-21)。此外，現行惡性瘧治療需要至少三日之給藥療法，其會促成一些患者之治療不順應。實際上，患者經常在1至2日內解決臨床症狀，且可能疏於服用最終劑量。此可能促成藥物抗性之發展。 2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮(KAF156)係來自稱為咪唑哌嗪之不同且新穎藥物類別之第一藥物。此化合物在結構上區別於現行市售抗瘧疾藥物及其他現行發展中之實驗性抗瘧疾化合物類別。KAF156之作用機制仍在鑑定中，但可能與先前未鑑定之基因(惡性瘧原蟲環胺抗性基因座(Plasmodium falciparum cyclic amine resistance locus, Pfcarl))相關。KAF156以低奈莫耳 EC50(體外)同時殺滅/抑制人類瘧疾之兩種主要病原體(惡性瘧原蟲及間日瘧原蟲)的紅細胞複製生命週期階段(血液階段)。此外，KAF156已在瘧原蟲感染之肝臟階段模型中顯示出活性，在動物感染模型中賦予原因性預防疾病之保護。殺配子體活性之有限證據可能賦予傳播阻斷活性。KAF156未展現針對肝臟休眠子活性，且因此其用於徹底治療間日瘧原蟲之可能性較低。此外，KAF156針對藥物敏感性及一大組抗藥性瘧疾種類同樣有效(Kuhen等人2014 「KAF156 is an antimalarial clinical candidate with potential for use in prophylaxis, treatment, and prevention of disease transmission」; Antimicrobial Agents and Chemotherapy; 2014; 58(9):5060-5067)。 藉由在肝臟尚未有症狀時期時就在瘧疾寄生蟲早期將其滅殺，KAF156具有用作預防疾病之治療的潛力，防止疾病擴散至血流中，且因此防止疾病進入能夠以其他方式感染其他人類之瘧蚊中。 先前，在無併發症之成年瘧疾患者之瘧疾中測試KAF156，以400毫克/日(mg/d)之劑量給藥3日(受間日瘧原蟲或惡性瘧原蟲感染之患者)或以800 mg之劑量單次給藥(受惡性瘧原蟲感染之患者) (NCT01753323)。結果公佈於White等人之文章中(New England Journal of Medicine, 375;12, 2016)。未報導嚴重的不利事件。研究顯示，KAF156具有針對間日瘧及惡性瘧之活性，包括抗青蒿素寄生蟲。一名接受單次800 mg劑量之患者反覆嘔吐且退出研究。與多劑量組中之1名患有惡性瘧之患者相比，五名其他患者在接受單次800 mg劑量後嘔吐。與多劑量組中之1名患有惡性瘧之患者相比，四名接受單次800 mg劑量之患者報導出噁心。此外，KAF156在具有約50小時之更長半衰期的同時顯示能夠經快速吸收。快速消除之抗瘧疾藥物(低於3日之終消除半衰期)通常無法以單次劑量治癒惡性瘧。 鑒於前述內容，對瘧疾之新穎療法存在強烈的醫藥需求，瘧疾係引起巨大發病率及死亡率之非常常見的疾病。期望研發針對彼疾病之新穎治療，包括出現針對ACT之抗性的地區。藉由研發可在投與少於三日之每日一次劑量中使用之治療來簡化療法可提高治療成功性，且經由改良之順應性降低產生抗性之可能性，且因此加速瘧疾根除。
本發明藉由提供新穎的治療療法解決此等需求，該療法採用新穎的治療有效量之咪唑哌嗪，諸如2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮(KAF156)或其醫藥學上可接受之鹽；及KAF156之新型給藥療法，其尤其適合短期治療且可與另一抗瘧疾搭配藥物組合使用。本文揭示KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療瘧疾，或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀，其中以約200 mg至約1000 mg之劑量每日投與該化合物持續至多5日，例如1至3日，例如1或2日。特別揭示KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療瘧疾，或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀，其中以約200 mg至約350 mg之劑量每日投與該化合物持續至多5日，例如1至3日，例如1或2日。 本發明提供預防或治療瘧疾、延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的方法，其包含向有需要之個體每日投與(例如每日一次)治療有效量之咪唑哌嗪，例如2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮(KAF156)或其醫藥學上可接受之鹽，視情況與另一抗瘧疾藥物，例如苯芴醇組合投與。 本文揭示預防或治療瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的方法，其包含向有需要之個體每日投與(例如每日一次)一定劑量之2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮(KAF156)或其醫藥學上可接受之鹽，其中該劑量係約200 mg至約1000 mg且投與至多5日，例如1至3日，例如1或2日。舉例而言，揭示預防或治療瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的方法，其包含向有需要之個體每日投與(例如每日一次)一定劑量之KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，其中該劑量係約200 mg至約350 mg且投與至多5日，例如1至3日，例如1或2日。 本文亦揭示改良之苯芴醇調配物(例如具有與苯芴醇膠囊相比之增強的生物可用性)，及該等調配物與KAF156組合之用途(例如與KAF156之特定療法組合)。 在另一態樣中，本發明提供一種咪唑哌嗪，例如2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮(KAF156)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀，其中以約200 mg至約1000 mg之劑量每日投與(例如每日一次)該咪唑哌嗪，例如KAF156，持續至多5日，例如達1至3日。舉例而言，提供KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防或治療瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀，其中以約200 mg至約350 mg之劑量每日投與(例如每日一次)KAF156，例如達至多5日，例如達1至3日。 本文揭示每日投與(例如每日一次)的用於預防或治療瘧疾之KAF156的劑量，其係約200 mg至約1000 mg，例如約200 mg至約350 mg (例如約200 mg、約350 mg、約400 mg或約800 mg)之KAF156。 本文揭示用於預防或治療瘧疾之醫藥組合物，其包含KAF156，其中向患者每日投與(例如每日一次)KAF156，其劑量係約200 mg至約1000 mg，例如約200 mg至約350 mg (例如約200 mg、例如約400 mg、例如約800 mg)，例如達至多5日，例如達1至5日，例如達2至5日，例如1至3日，例如1或2日。 本文揭示KAF156或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造預防或治療瘧疾之藥劑，其特徵在於：向患者每日投與(例如每日一次)KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，其劑量係約200 mg至約1000 mg (例如約200 mg、約350 mg、約400 mg或約800 mg)，例如達至多5日，例如達1至5日，例如達2至5日，例如1至3日，例如1或2日。 本發明進一步提供用於預防或治療瘧疾之治療套組，其包含至多5日劑量之KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，其中KAF156或其醫藥學上可接受之鹽的劑量係約200 mg至約1000 mg，例如約200 mg至約350 mg，例如約200 mg，例如約350 mg，約400 mg或例如約800 mg。 在一些上文提及之方法中，治療療法、套組、用途及醫藥組合物、咪唑哌嗪(例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽)係與另一抗瘧疾藥物(例如苯芴醇)一同投與，該藥物例如係固態分散劑調配物或微乳劑，例如苯芴醇之固態分散劑調配物。 此外，本發明提供醫藥組合，其包含i)咪唑哌嗪，例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，及ii)另一抗瘧疾藥物，例如苯芴醇；且該等醫藥組合用於預防或治療瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀。具體而言，提供包含約200 mg至800 mg之KAF156及約400 mg至約1000 mg之苯芴醇的醫藥組合。舉例而言，提供包含約200 mg至800 mg之KAF156及約400 mg至1000 mg之苯芴醇的醫藥組合，其中苯芴醇係呈固態分散劑調配物或微乳劑形式，例如固態分散劑調配物。 具體而言，提供KAF156與苯芴醇之固定組合，例如KAF156與苯芴醇之固態分散劑調配物的固定組合。 本發明之各種(枚舉的)實施例係描述於本文中。應認識到，各實施例中之特定特徵可與其他特定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。 此外，本發明提供KAF156之用途，其用於製造治療或預防瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的藥劑，其中該藥劑係在1至5日、例如1至3日期間每日投與(例如每日一次)，且包含約200 mg至約1000 mg之KAF156。 舉例而言，提供KAF156之用途，其用於製造治療或預防瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的藥劑，其中投與一次該藥劑，且其包含約200 mg、約350 mg或約400 mg之KAF156。 舉例而言，提供KAF156之用途，其用於製造治療或預防瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的藥劑，其中每日投與該藥劑(例如每日一次)達三日，且其包含約200 mg、約350 mg或約400 mg之KAF156。 此外，本發明提供KAF156與苯芴醇之組合，例如固定劑量組合的用途，其用於製造治療或預防瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的藥劑，其中每日投與該藥劑(例如每日一次)，且其包含約200 mg之KAF156及約480 mg之苯芴醇。苯芴醇可呈固態分散劑調配物形式。 在一個實施例中，提供KAF156與苯芴醇之組合，例如固定劑量組合的用途，其用於製造治療或預防瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的藥劑，其中每日投與該藥劑(例如每日一次)，且其包含約200 mg之KAF156及約960 mg苯芴醇。苯芴醇可呈固態分散劑調配物形式。 在另一實施例中，提供KAF156與苯芴醇之組合，例如固定劑量組合的用途，其用於製造治療或預防瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的藥劑，其中每日投與該藥劑(例如每日一次)，且其包含約400 mg之KAF156及約480 mg苯芴醇。苯芴醇可呈固態分散劑調配物形式。 在又一實施例中，提供KAF156與苯芴醇之組合，例如固定劑量組合的用途，其用於製造治療或預防瘧疾、或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀的藥劑，其中每日投與該藥劑(例如每日一次)，且其包含約400 mg之KAF156及約960 mg苯芴醇。苯芴醇可呈固態分散劑調配物形式。
KAF156 (其係2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮)係式(i)之咪唑哌嗪其描述於WO2011/006143 (實例412)中。 在以下分章節中更詳細地描述本發明之各種態樣。本文提及之所有專利、公開專利申請、公開案、參考文獻及其他材料均以全文引用之方式併入本文中。 術語「包含」涵蓋「包括」以及「由……組成」，例如一種組合物「包含」X可能僅僅由X組成，或可能包括額外的物質，例如X + Y。 根據本發明，瘧疾之治療可能係疾病顯現之後，症狀之預防性(預防或延緩疾病之發病，或預防其臨床或亞臨床症狀的顯現)或治療性抑制或緩解。在本發明之含義內，術語「治療」亦指阻止、延緩發病(亦即，疾病之臨床顯現之前的時段)及/或降低疾病發展或惡化之風險。術語「預防(prevent/prevention)」係指部分或完全抑制疾病之發展或進展。 如本文所使用，瘧疾係指由惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、卵形瘧原蟲或三日瘧原蟲誘發之疾病，例如急性瘧疾及腦性瘧疾，例如無併發症惡性瘧。 術語「有效量」或「治療有效量」之咪唑哌嗪，例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，係指將在患者中誘發生物或醫療反應(舉例而言，降低或抑制蛋白質活性或改善症狀、緩解病狀、減慢或延緩疾病進程或預防疾病等)的一定量之咪唑哌嗪，例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽。術語「有效量」或「治療有效量」在本文中加以定義，其指代足以在所治療病狀之基線臨床可觀測跡象及症狀之上提供可觀測改善之量。 術語「約」或「大約」應具有在給定值或範圍之10%以內，更佳5%以內之含義。 術語「醫藥學上可接受」意指不會干擾活性成分之生物活性之有效性的無毒物質。 術語「每日」係指以每日之方式(亦即每一天)投與藥物，例如KAF156、苯芴醇或包含KAF156及苯芴醇之醫藥組合。其可對應於單一投與(每日一次(once daily)，亦稱為QD)或一日數次投與，諸如至多一日四次。 較佳地，一日投與一次KAF156。相似地，較佳一日投與一次苯芴醇。 根據本發明，KAF156 (呈游離鹼之形式)的投與劑量包含於以下範圍內：約200 mg與約800 mg之間，例如約200 mg與約600 mg之間，例如約200 mg與約500 mg之間，例如約250 mg與約500 mg之間，例如約250 mg與約450 mg之間，例如約200 mg與約400 mg之間。舉例而言，KAF156 (呈游離鹼之形式)之投與劑量係約200 mg、約250 mg、約300 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg。在特定實施例中，此等劑量係用於每日投與，例如係每日劑量。在其他實施例中，此等劑量係用於每日一次投與。 在一些實施例中，提供KAF156之新穎治療療法，其用於預防或治療瘧疾，其包含投與(例如每日)一定劑量之KAF156，該劑量係約200 mg至約900 mg，例如約200 mg至約800 mg，例如約200 mg至約600 mg，例如約200 mg至約500 mg，例如約250 mg至約500 mg，例如約250 mg至約450 mg，例如約200 mg至約400 mg。 舉例而言，用於預防或治療瘧疾之KAF156之治療療法包含投與(例如每日)一定劑量之KAF156，該劑量係約200 mg、250 mg、約300 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約800 mg。 根據本發明，KAF156或其醫藥學上可接受之鹽係在至多5日期間每日投與，例如達1至5日，例如達1至3日，例如達2至5日，例如達1或2日，例如達一日。在特定實施例中，提供一定劑量之KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，用於單一投與，例如單一每日投與。 本文提供用於預防或治療瘧疾之治療套組，其包含KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，例如其劑量將進行每日投與。此外，此類套組可包含用於投與咪唑哌嗪(例如KAF156)之方式及使用說明。此等套組可含有一種(或多種)額外抗瘧疾試劑，例如苯芴醇。 因此，本文揭示治療套組，其包含：a)一種醫藥組合物，其包含治療有效量之咪唑哌嗪，例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽；b)用於向面臨患瘧疾風險或已患瘧疾之患者投與咪唑哌嗪或其醫藥學上可接受之鹽(KAF156)的方式；及c)提供向患者投與咪唑哌嗪(例如KAF156)至多五日之說明。 在其他實施例中，提供治療套組，其包含a)一種醫藥組合物，其包含一定劑量之咪唑哌嗪，例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽，例如約200 mg至約1000 mg，例如約200 mg，例如約400 mg或例如約800 mg；b)用於向面臨患瘧疾風險或已患瘧疾之患者投與咪唑哌嗪或其醫藥學上可接受之鹽(KAF156)的方式；及c)提供向患者投與咪唑哌嗪(例如KAF156)之說明。 在一些實施例中，治療套組包含數劑咪唑哌嗪，例如KAF156，或其醫藥學上可接受之鹽，例如KAF156，用於在至多5日期間進行每日投與，例如1至5劑，例如2至5劑，例如1至3劑，例如1至2劑，例如一劑。該等劑量可為約200 mg至約1000 mg，例如約200 mg，例如約300 mg，例如約305 mg，例如約400 mg或例如約800 mg之KAF156 (作為游離鹼)。 舉例而言，提供治療套組，其包含一至五劑KAF156或其醫藥學上可接受之鹽用於每日投與，其中該等劑量係約200 mg至約1000 mg，例如約200 mg，例如約300 mg，約350 mg，例如約400 mg或例如約800 mg之KAF156 (作為游離鹼)。 在一些上文提及之方法、治療療法、套組、用途及醫藥組合物中，咪唑哌嗪，例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽係與另一抗瘧疾藥物(例如苯芴醇)一同投與。 根據本發明，該治療，例如KAF156或KAF156與另一抗瘧疾試劑之組合，應在至少6-7日(大約3個寄生蟲生命週期)之時段內提供足夠的驅蟲血清水平，以實現治癒患者。 因此，提供醫藥組合物，其包含i)一種咪唑哌嗪，例如KAF156，或其醫藥學上可接受之鹽，例如KAF156，及ii)另一抗瘧疾試劑，例如苯芴醇。 在一些實施例中，提供包含KAF156及ii)另一抗瘧疾試劑之醫藥組合，其用於預防或治療瘧疾，其中KAF156 (作為游離鹼)將進行每日投與，其劑量係約200 mg至約1000 mg，例如約200 mg至約900 mg，例如約200 mg至約800 mg，例如約200 mg至約600 mg，例如約200 mg至約500 mg，例如約200 mg至約350 mg，例如約200 mg至約300 mg，例如約250 mg至約500 mg，例如約250 mg至約450 mg，例如約250 mg至約350 mg，例如約200 mg至約400 mg，例如約300 mg至約400 mg。 舉例而言，提供包含以下之醫藥組合：i)每日劑量之KAF156，及ii)另一抗瘧疾試劑，用於預防或治療瘧疾，其中KAF156 (作為游離鹼)之劑量係約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg或約800 mg。 在一些實施例中，第二抗瘧疾試劑係選自由以下組成之群：氯胍、氯丙胍、啶甲、氯喹、美爾奎寧、苯芴醇、阿托喹酮、乙胺嘧啶-周效磺胺、乙胺嘧啶-二胺苯碸、鹵泛曲林、奎寧、奎尼丁、氨酚喹、阿莫吡喹、磺胺、青蒿素、阿替夫林、蒿甲醚、青蒿琥酯、派馬喹及雙喹哌。 特定而言，第二抗瘧疾試劑係苯芴醇。 苯芴醇可呈固態分散劑調配物形式。 根據本發明，苯芴醇將進行每日投與，其劑量係約400 mg至1000 mg，例如約400 mg至約500 mg，例如約900 mg至約1000 mg。舉例而言，苯芴醇將以約480 mg或約960 mg之劑量進行每日投與。 根據本發明，咪唑哌嗪，例如KAF156，或其醫藥學上可接受之鹽，例如KAF156，可在第二抗瘧疾試劑(例如苯芴醇)之前、與其同時或在其之後投與。 如本文所使用，術語「共投與」或「組合投與」或類似術語意在涵蓋將i)咪唑哌嗪，例如KAF156，或其醫藥學上可接受之鹽，例如KAF156，及ii)第二抗瘧疾試劑，例如苯芴醇，投與至單個患者，且該等術語意欲包括試劑未必藉由相同投與途徑或在相同時間投與之治療療法。 如本文所用之術語「醫藥組合」意謂由混合或組合多於一種活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合。術語「固定組合」意謂活性成分，例如咪唑哌嗪與第二抗瘧疾試劑，例如KAF156與苯芴醇，均以單一實體或劑量之形式同時投與至患者。術語「非固定組合」意謂活性成分，例如咪唑哌嗪與第二抗瘧疾試劑，例如KAF156與苯芴醇，均在無特定時間限制情況下作為單獨實體同時、並行或順序投與至患者，其中該投與在患者體內提供治療有效量之兩種化合物。 大體而言，咪唑哌嗪，例如KAF156或其醫藥學上可接受之鹽將經由本領域已知的任何常用或可接受之模式進行投與。 咪唑哌嗪，例如KAF156可作為醫藥組合物藉由任何習知途徑進行投與，尤其是經腸投與，例如經口，例如呈錠劑或膠囊形式，或非經腸投與，例如呈可注射溶液或懸浮液形式，局部投與，例如呈乳液、凝膠、軟膏或霜之形式，或呈鼻劑或栓劑形式。包含咪唑哌嗪(例如KAF156)視情況與第二抗瘧疾試劑(例如苯芴醇)組合之醫藥組合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑可以習知方式藉由混合、粒化或塗佈法製造。舉例而言，口服組合物可為錠劑或明膠膠囊，其包含咪唑哌嗪，例如KAF156，以及a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；對於錠劑，亦包含c)接著劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、龍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮；視需要包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；及/或e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。可注射組合物可為水性等張溶液或懸浮液且栓劑可自脂肪乳液或懸浮液製備得到。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如保藏劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。此外，其亦可含有其他治療上有價值之物質。用於經皮施用之適合的調配物包括具有載劑之有效量的本發明化合物。載劑可包括藥理學上可接受之可吸收溶劑以幫助穿過主體之皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶之形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之在長時段內以控制及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚之速率控制障壁、及使裝置固定於皮膚之構件。亦可使用基質經皮調配物。適用於局部施用(例如施用於皮膚及眼部)之調配物較佳係本領域中熟知的水溶液、軟膏、霜或凝膠。該等調配物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 根據本發明，苯芴醇可製備成固態分散劑。術語固態分散劑係指活性分子分散於藉由溶劑、熔融或溶劑-熔融方法製備、呈固態之惰性載劑中。 該等組合物可使用不同方法製備，例如溶劑蒸發、噴霧乾燥、 熔融擠壓、流動床造粒技術、溶劑蒸發、使用聚合物、熔融冷卻。可使用之技術係本領域之技術人員所已知的，且描述於例如Gahoi等人(Int. J Pharm Sci. Rev. Res. 8 (2), 170-175. 2011)、Balaji等人(International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 第6卷第2期, 2014)、Fule等人(Int. J. drug del. 4, 2012, 95-106)中。固態分散劑可進一步與其他賦形劑混合，且可調配成膠囊或錠劑劑型。可使用之賦形劑可為例如泊洛沙姆188 (Poloxamer 188) (例如其量高於該藥物，例如比該藥物量高四倍)；poloxamer 407、PEG800、solutol、gelucire、聚乙烯吡咯烷酮(PVP) (例如PVP K30)或鹼性丁基化甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit EPO)。較佳地，苯芴醇固態分散劑包含選自由以下組成之群的賦形劑：Solupus、Eudragit EPO、PVP K30及其混合物，例如選自由以下組成之群：Eudragit EPO、PVP K30及其混合物。 術語固態分散劑係指一組固態產物，其係由以下組成：至少兩種不同的組分，通常係親水性基質及疏水性藥物。本文描述使用親水性載劑，諸如例如聚乙烯吡咯烷酮(Povidone, PVP)、聚乙二醇(PEG 6000)、如Tween-80、Poloxamer及十二烷基硫酸鈉(Sodium Lauryl Sulphate, SLS)之界面活性劑來製備固態分散劑。 根據本發明，苯芴醇可製備成微乳劑，例如Patel (DARU J. Pharm. Sci, 21 (27), 2013)中所描述。 根據本發明，苯芴醇可呈非晶形態。 根據本發明，提供包含以下之醫藥組合：約200 mg之KAF156 (作為游離鹼基)，及約400 mg至500 mg之苯芴醇(作為游離鹼)，例如約480 mg苯芴醇(作為游離鹼基)，以用於每日投與。 根據本發明，提供包含以下之醫藥組合：約300 mg或350mg之KAF156 (作為游離鹼)，及約400 mg至500 mg之苯芴醇(作為游離鹼)，例如約480 mg苯芴醇(作為游離鹼)，以用於每日投與。 根據本發明，提供包含以下之醫藥組合：約400 mg之KAF156 (作為游離鹼基)及約400 mg至500 mg之苯芴醇(作為游離鹼)，例如約480 mg苯芴醇(作為游離鹼)，以用於每日投與。 根據本發明，提供包含以下之醫藥組合：約800 mg之KAF156 (作為游離鹼)及約400 mg至500 mg之苯芴醇(作為游離鹼)，例如約480 mg苯芴醇(作為游離鹼)，以用於每日投與。 根據本發明，提供包含以下之醫藥組合：約200 mg之KAF156 (作為游離鹼)及約900 mg至1000 mg之苯芴醇(作為游離鹼)，例如約960 mg苯芴醇(作為游離鹼)，以用於每日投與。 根據本發明，提供包含以下之醫藥組合：約300 mg或350 mg之KAF156 (作為游離鹼)及約900 mg至1000 mg之苯芴醇(作為游離鹼)，例如約960 mg苯芴醇(作為游離鹼)，以用於每日投與。 根據本發明，提供包含以下之醫藥組合：約400 mg之KAF156 (作為游離鹼)及約900 mg至1000 mg之苯芴醇(作為游離鹼)，例如約960 mg苯芴醇(作為游離鹼)，以用於每日投與。 根據本發明，包含KAF156及苯芴醇之醫藥組合(例如，如上文所描述)係固定劑量組合。在該固定劑量組合中，苯芴醇可調配成固態分散劑調配物。 應瞭解，本文所描述之實例及實施例僅出於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍以及所附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案以引用之方式併入本文中用於所有目的。 實例 實例1：苯芴醇固態分散劑膠囊組成 成分 毫克/單元% w/w 苯芴醇藥物物質 75.000 18.75 聚乙烯吡咯烷酮K30 120.000 26.25 Eudragit EPO 105.000 26.25 交聯羧甲基纖維素鈉 64.000 16.00 微晶纖維素 30.000 7.50 Poloxamer 188 15.000 3.75 膠態二氧化矽 4.000 1.00 硬脂酸鎂 2.000 0.50 總膠囊填充量 400.000 100.00實例2：苯芴醇固態分散劑(SD)膠囊組成 在存在及不存在界面活性劑時，實例1及實例2之組合物在pH1及pH2下顯示出極高溶出。 實例3：苯芴醇微乳劑組成 如下表中可見，以0.5%之量存在丁基化羥基甲苯作為穩定劑使微乳劑之穩定性明顯改善，其因苯芴醇第4步驟雜質量降低而明顯。 微乳劑在4週時間點處之穩定性資料 實例4 分析雄性比格犬中固態分散劑膠囊調配物以及習知錠劑(與Coartem® 相似之組成/製程)及微乳劑之生物可用性。 犬類中所測之調配物： 調配物 用於投與150mg之劑量資訊 錠劑1 苯芴醇150 mg錠劑 固態分散劑膠囊2 苯芴醇7 mg HGC (待投與之2個膠囊) 微乳劑 苯芴醇10% w/w微乳劑(1.5 g微乳劑含有150 mg苯芴醇)1 與Coartem® 相似之組成/製程2 與實例2之組成相對應。 來自本研究之血漿曲線及藥物動力學參數(下表)顯示，相較於習知錠劑，固態分散劑膠囊及微乳劑之苯芴醇暴露量幾乎高出4倍及9倍。苯芴醇-SD膠囊具有改良之吸收剖面且食物影響較小，產生允許每日一次療法之暴露量。 來自犬類研究之苯芴醇藥物動力學(PK)資料： 1 與實例2之組成相對應。2 與實例3之組成相對應。 實例5 描述於上文實例1及實例2中之兩種SD膠囊變體(均含有非晶形苯芴醇)的藥物動力學係在健康志願者中以隨機、開放標記、順序性兩部分研究進行分析。在第1部分中，在三個平行組別中於空腹條件下單劑量投與480 mg之後，比較兩種SDF變體與習知調配物(120 mg係指錠劑)之相對生物可用性。 在大約12名來自各組別之個體完成研究(第12日)後，進行臨時內部審查以確定苯芴醇SD膠囊變體是否滿足協議特定標準 (提昇之苯芴醇生物可用性＞4倍)以繼續進入第2部分。 在第2部分中，該部分之前為 5週沖刷時段，以1:1比例將相同個體分配至480 mg食物影響組或較高劑量組(960 mg劑量)。在給藥後，跟隨個體達12日(第53至64日)，隨後在第71日(大約)進行最終研究結尾(EOS)訪問。 對於空腹治療，個體不服用食物或液體(除了水)達至少10小時，隨後投與研究藥物且在給藥後達空腹至少4小時。針對飽腹治療，向個體提供高脂肪早餐(總計916卡路里，其中178、241及497卡路里分別來自蛋白質、碳水化合物及脂肪)。提供餐食且其在30分鐘內用盡，且在用盡餐食之後的5分鐘內投與研究藥物。所有劑量均與180-240 mL水一同投與。 研究總體包含體重至少50 kg之健康男性個體(BMI在18.0-30.0 kg/ m2 以內)。總共49名男性個體(18-44歲)隨機進入研究之第1部分，且其中16名個體繼續進入研究之第2部分。 藥物動力學(PK)分析： 所有血液樣本均藉由直接靜脈刺穿術或插入前臂靜脈之內置插管獲得。獲得PK樣本，且在所有個體之所有劑量下進行評估。用於苯芴醇之PK分析的血液樣本係在給藥前收集，且在給藥1、2、4、5、6、8、10、12、24、36、48、72、120、168、216及264小時後收集。 苯芴醇濃度係藉由有效液相色譜法-質譜分析法(LC-MS/MS)以50 ng/mL較低定量限制(LLOQ)來測定。簡言之，生物分析方法由以下組成：蛋白質沈澱，隨後固相萃取人類血漿樣本且藉由LC-MS/MS在多重反應監測(Multiple Reaction Monitoring ，MRM)正向模式中使用電噴濕游離法(Electrospray Ionization，ESI)作為電離技術來分析稀釋之樣本。使用10μL人類血漿，線性範圍之定量下限及上限分別係50.0 ng/mL及20000 ng/mL。在室溫下，人類血漿中之苯芴醇達穩定44小時；在≤ -70℃下持續穩定9個月；在≤ -70℃下持續穩定3個冷凍/融化週期。在8℃下，提取物在自動取樣機中持續穩定100小時。穩定性資料可涵蓋自取樣至分析所有研究樣本之時段。針對八點標準濃度，(50、100、200、500、2000、5000、16000及20000 ng/mL)，在除了LLOQ (50 ng/mL)之所有濃度下，偏差係在±15.0%範圍內，針對LLOQ之偏差係在±20.0%範圍內。針對質量控制樣本(150 ng/mL、2500 ng/mL及15000ng/mL)，對於至少2/3之個體值，偏差係在±15.0%範圍內。 對於藥物動力學分析，低於LLOQ之濃度考慮為「零」。以下藥物動力學參數係測定自血漿濃度-時間資料，該資料係在Phoenix WinNonlin (6.4版)中藉由非分割分析獲得：C最大 、T最大 、AUC0-72h 、AUC最後 、AUC無限 、T1/2 、Vz/F及CL/F。線性梯形法則用於AUC計算。 統計方法： 樣本大小：第1部分：36名個體 (每組12名)自各組別具有完整資料，其將允許適當偵測到至少1.5倍變化。針對所觀測之1.5至5.0倍變化比率，主要藥物動力學參數比率(基於對數轉換之AUC無限 、AUC最後 及C最大 )之預計90%可靠區間係：1.5 (1.08, 2.09)、2.0 (1.44, 2.78)、3.0 (2.15, 4.18)、4.0 (2.87, 5.57)、5.0 (3.59, 6.96)，使用可變性之歷史資料。在第2部分中，在計算樣本大小時，不考慮正式統計數據計算結果。 對數轉換之主要藥物動力學參數C最大 、AUC最後 及AUC無限 係藉由使用線性效應模型(治療作為固定效應)分別分析。估計之平均值及治療差值之90%可靠區間相反轉換以獲得幾何學平均比率及該比率之90%可靠區間，且彼等報導為代表SD調配物變體-1相比於習知錠劑之生物可用性及SDF變體-2相比於習知錠劑之生物可用性。 為分析相較於單一劑量480 mg之較高單一劑量960 mg之藥物動力學，對數轉換之主要藥物動力學參數 (C最大 、AUC最後 及AUC無限 )係使用固定效應模型(治療及個體作為固定效應)來作比較。估計之平均值及治療差值之90%可靠區間相反轉換以獲得幾何學平均比率及該比率之90%可靠區間，且彼等報導為代表SD調配物以960 mg單一劑量強度，使用480 mg劑量作為參照之暴露量。 空腹與飽腹治療之間的食物效應實驗性分析係使用固定效應模型(治療及個體作為固定效應)針對對數轉換之主要藥物動力學參數(C最大 、AUC最後 及AUC無限 )進行評估。估計之平均值及治療差值之90%可靠區間相反轉換以獲得幾何學平均比率及該比率之90%可靠區間，且彼等報導為代表飽腹條件對比空腹條件之相對生物可用性。 結果： 作為習知錠劑、SDF變體-1及SDF變體-2，在空腹條件下進行480 mg劑量之單一劑量投與之後的苯芴醇濃度-時間曲線呈現於圖1中。與圖1對應之總結性藥物動力學參數呈現於下表中： 不論調配物，苯芴醇以一定初始延遲時間以中間值T最大 = 6小時受到吸收。 SD調配物變體-1及變體-2相對於習知錠劑(參考)之C最大 、AUC最後 、及AUC無限 的幾何學平均比率及90% CI係呈現於下表中。 相對於習知調配物，來自兩種SD調配物之苯芴醇的吸收率及吸收程度大大提昇。SD調配物變體-1之C最大 係47.9 µg/mL。相較於空腹條件下的習知調配物，SD調配物變體-1及SD調配物變體-2之C最大 分別提高了約19倍及約13倍。 相對於習知調配物，SD調配物變體-1及變體-2之苯芴醇的生物可用性(AUC最後 )分別增加至多約48倍及約24倍。 此外，兩種變體均展現積極的食物效應且小於480 mg與960 mg劑量之間暴露量之比例提高。SD調配物在不需要與高脂肪食物一同投與之情況下實現可觀生物可用性增長。 結果顯示SD調配物在極大程度上提昇了苯芴醇生物可用性。 實例6 研究設計描述於下表中。為模擬胃液分泌，各動物(犬)在測試物品投與之前約60分鐘接受單一肌肉內注射6-μg/kg五肽醋味酸激素。各治療之間的沖刷係大約7-8日。 a 苯芴醇懸浮液劑量係600 mg (包含25% 藥物負載)於40毫升/個動物或150 毫克/個動物之苯芴醇中。b 苯芴醇-SD藥囊懸浮液劑量係3.37 g (包含17.78%藥物負載)於99 mL載體中(或16.9 mg/mL)，且將以3 mg/mL (LUM566)、15 mg/kg及5 mL/kg給藥。c KAF156之劑量將為100 mg (1 × 100 mg)。d 單位係mL/kg。e 苯芴醇之劑量將為150 mg (2 × 75mg膠囊)。f 單位係錠劑/個動物。g 單位係膠囊/個動物。 苯芴醇之藥物動力學資料呈現於下表中： 上文表中及圖2A及圖2B中所表明之結果顯示，在與KAF156以供投與時，苯芴醇暴露量提高了約1.5倍。 出人意料地，在與LUM-SD調配物共投與時，KAF156暴露量亦提高了2至3倍(平均值) (參見圖3A及3B，及下表)。 *T最大 分別係1、1、8小時於3隻狗內。 *狗3在相5中於給藥後出現嘔吐，以及可能的劑量損失 當KAF156與苯芴醇共投與時，苯芴醇及KAF156暴露量明顯提高。 實例7：群體藥物動力學模型 在Monolix 4.4.0中使用SAEM算法實施針對KAF156之一個群體PK模型及針對LUM-SDF變體1之一個群體PK模型作為Monolix Suite 2016R1 (Lixoft, 巴黎, 法國)之一部分。使用R-3.2.3中mlxR 3.1.0套件之simulx函數進行模擬。最終模型用於進行針對不同給藥療法之模擬。使用最終模型模擬在不同組合療法下高達500小時之KAF156及LUM-SDF變體-1的個別PK曲線。計算以下總結性統計數據：第6日及第7日之濃度、對於LUM-SDF變體-1在第7日濃度超過200 ng/mL之患者比例、對於KAF156在第6日及第7日濃度超過58 ng/mL之患者比例、C最大 、AUC無限 。給定LUM-SDF變體-1劑量含量之成功可能性計算為接受此給定劑量、第7日苯芴醇血漿濃度超過200 ng/mL之患者的百分比；給定KAF156劑量含量之成功可能性計算為接受此給定劑量、第6日KAF156血漿濃度超過58 ng/mL之患者的百分比。假設其組分之獨立效應無任何協同效應，計算組合治療成功之可能性。 對於不同組合療法之PK模擬，考慮個體間可變性；其餘可變性不加以考慮。使用預估之隨機效應的協方差陣 (「歐米茄矩陣(Omega matrices)」)。針對模擬，未考慮參數不確定性，亦即使用模型參數之點估計值。針對模擬，考慮體重影響。針對此等模擬假設劑量比例。假設其組分之獨立效應無任何KAF156與苯芴醇之間的協同效應，組合治療成功之可能性計算為ptot=1-(1-p1)(1-p2)，其中p1係KAF156之成功可能性，且p2係苯芴醇之成功可能性。 結果：暴露量及治療成功可能性之模擬結果分別呈現於下文表A及表B中。 表A：KAF156與苯芴醇及組合治療之模擬暴露量： 表B- 治療成功之可能性： 模擬表明在空腹條件下，3日劑量及2日劑量之KAF156與LUM-SDF組合具有相對較高之成功可能性(至少97%)。高單一劑量療法KAF156 800 mg + LUM-SDF 960 mg QD達1天具有較低成功可能性(72%)，且低單一劑量療法KAF156 400 mg + LUMSDF 960 mg QD達1天同樣如此(45%)。 實例8：在患有確診及無併發症的惡性瘧之成人及孩童中進行開放標記、隨機、平行小組研究 此研究係由兩部分順序設計組成。部分 A ： 大約325名男性及女性成年/青少年患者(≥ 12歲且≥ 35.0 kg)將加入研究之部分A中。 篩選時，合格患者將以2:2:2:2:2:2:1比例隨機進入七個組別中之一個，亦即六個KAF156及LUM-SDF (固態分散劑調配物)劑量組合及對照組。 組別1：KAF156 400 mg及LUM-SDF 960 mg每日一次(QD)達1日 組別2：KAF156 800 mg及LUM-SDF 960 mg QD達1日 組別3：KAF156 400 mg及LUM-SDF 960 mg QD達2日 組別4：KAF156 200 mg及LUM-SDF 480 mg QD達3日 組別5：KAF156 400 mg及LUM-SDF 480 mg QD達3日 組別6：KAF156 400 mg及LUM-SDF 960 mg QD達3日 組別7：Coartem® 一日兩次(BID)達3日(按每一產品標籤給藥)。 感染將經由PCR矯正之適當臨床及寄生蟲學反應(ACPR)量測。將在第15日、第29日及第43日(亦即給藥後14、28、42日)進行PCR-未矯正之ACPR且在第15日及第43日(亦即給藥後14及42日)進行PCR-矯正之ACPR。將量測第15日、第29日及第43日之復發及重新感染之發病率以及寄生蟲及熱度清除時間 (PCT及FCT)。將估算治療後12、24、48小時患有寄生蟲血症之患者比例。 部分B： 大約至多175名患有無併發症惡性瘧之孩童(2歲至＜ 12歲且≥ 10.0 kg)將以2:1比例隨機進入至多三個KAF156與LUM-SDF劑量組合及對照組中(2名患者用於各KAF156與LUM-SDF劑量組合，且1名患者用於對照組)。 合格患者將加入至多四個給藥組別(亦即至多三個研究性藥物給藥組及一個對照組)中之一個。與Coartem® 之調整相似，將基於孩童之體重調整給藥。 KAF156及LUM-SDF：根據部分A之結果選擇至多3個組別- Coartem® BID達3日 起初，年齡範圍為6至＜ 12歲之4-6名孩童將包括於部分B中，以確定KAF156及LUM-SDF PK/藥物暴露量與部分A一致，且此等組別中給藥中之消耗係正確的。在確認此等孩童中之藥物暴露量之後，其他患者將包括於研究之部分B中。 部分A與部分B中之研究設計、流程及分析相同。 納入標準 納入此研究之合格患者必須滿足以下所有標準：群體結構： 部分A：≥ 12歲之男性及女性患者，且體重≥ 35.0 kg 部分B：在確定青少年及成年患者之有效/容忍劑量及療法之後，≥ 2歲且＜ 12歲且體重≥ 10.0 kg之男性及女性患者將包括在內。 健康狀態： 藉由吉姆薩染液染色之厚膜及薄膜對惡性瘧原蟲進行顯微確認 篩選時超過1000且少於150000個寄生蟲/微升之惡性瘧原蟲寄生蟲血症 腋下溫度≥ 37.5℃或口腔/中耳/直腸溫度≥ 38.3℃；或在之前24小時期間的相似歷史(必須記錄發熱歷史) 對具有懷孕可能性之女性(WOCBP)進行陰性懷孕測試 排除標準 滿足以下標準中之任一者之患者不符合納入此研究之條件。 病史及臨床狀態： 1. 混合性瘧原蟲感染 2. 根據WHO 2015標準之嚴重瘧疾的跡象及症狀，除非特徵僅為高寄生蟲血症 3. 包括結核病之活性感染 4. 患有並行發熱疾病(例如，傷寒病)之患者 5. 酒精誤用/濫用歷史或近來誤用/濫用酒精，定義為在過去30天內每5天或更多天在相同場合下引用5次或更多次 6. 已知的相關肝臟疾病，例如慢性肝炎、肝硬化(代償性或代償失調)、B型或C型肝炎歷史、過去3個月患B型肝炎或接種A型疫苗 已知的膽囊或膽管疾病，急性或慢性胰腺炎 7. 任何確定或懷疑之免疫抑制性或免疫缺陷性病狀，包括人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染 8. 嚴重營養不良(對於≥ 12歲之患者，體質指數(BMI) ＜ 16.0，且對於＜ 12歲之孩童，低於中間標準WHO參考體重之70%) 9. 在加入研究前嚴重嘔吐，定義為24小時內超過3次，或嚴重腹瀉，定義為每日超過3次水樣便 10. 孕期或哺乳期(產乳)女性 11. 不願意實施有效避孕之性活躍患者 12. 可能懷孕之女性，定義為所有在生理學上能夠懷孕之女性，除非其正在給藥期間及研究時段期間使用高校避孕方法 13. 活性十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎、克羅恩病(Crohn's disease)，長期(亦即＞2週)使用非類固醇抗炎藥物(NSAID) 14. 需要矯正之臨床相關的電解質平衡異常，例如低鉀血症、低鈣血症或低鎂血症。 15. 貧血(血紅素含量＜ 8 g/dL) 16. 任何會嚴重改變藥物之吸收、分散、代謝、排泄、或假如參加研究可能危害患者之手術或醫療條件。研究者應考慮患者之病史及/或以下中之任一者的臨床或實驗證據作出此決定： AST/ALT ＞ 2 ×正常範圍之上限(ULN)，不論總膽紅素之含量 AST/ALT ＞ 1.5且≤ 2 × ULN且總膽紅素＞ ULN 總膽紅素＞ 2 × ULN，不論AST/ALT之含量 17. 在篩選時，靜止的QTcF ＞ 450 ms (男性)，QTcF ＞ 460 ms (女性) 18. 不脫水時，肌酸酐 ＞ 2 × ULN。在脫水之情況下，肌酸酐應在經口/經腸復水之後＜ 2 × ULN 19. 在過去5年內治療或未治療之任何器官系統的惡性腫瘤史(除了局部皮膚基底細胞癌或原位子宮頸癌)，不論是否有證據顯示局部復發或轉移 20. 已知的慢性原發疾病，諸如鐮狀細胞疾病、及嚴重的心臟、腎臟或肝臟損傷 21. 已知的活性或無法控制的甲狀腺疾病 22. 無法忍受口服藥物(呈錠劑及/或液體形式)干擾物質 23. 在2個月篩選內，之前接受抗瘧疾療法之患者 24. 在4週篩選內，使用任何具有抗瘧疾活性之抗生素 25. 在參與之5個半衰期內、或30日內或直至預期藥動力學影響回到基線時(取較長者)，使用其他研究性藥物 26. 服用協議禁止之藥物的患者 27. 之前參加過任何瘧疾疫苗研究或在其他情況下接種過瘧疾疫苗。
圖1揭示在空腹條件下，作為習知錠劑、SDF變體-1及SDF變體-2 (人類研究)，在480 mg劑量之單一劑量投與後苯芴醇之濃度-時間曲線。 圖2A及圖2B描述犬類研究中之苯芴醇暴露量。 圖3A及圖3B描述犬類研究中之KAF156暴露量。

Claims (33)

  1. 一種2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防、治療瘧疾，或延緩與瘧疾相關之症狀或改善與瘧疾相關之病狀，其中該化合物係在1至5日，例如1至3日期間，每日投與約200 mg至約350 mg之劑量。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物係在1至3日，例如1或2日期間，每日投與約200 mg之劑量。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係在1至3日，例如1或2日期間，每日投與約400 mg之劑量。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係在2至5日，例如2或3日期間，每日投與約800 mg之劑量。
  5. 一種2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防、治療瘧疾，或延緩與瘧疾相關之該等症狀或改善與瘧疾相關之該等病狀，其中該化合物係與第二抗瘧疾藥物投與。
  6. 如請求項5之化合物，其中該化合物係在1至5日，例如1至3日期間，每日投與約200 mg至約1000 mg之劑量。
  7. 如請求項5或6之化合物，其中該第二抗瘧疾藥物係苯芴醇(lumefantrine)。
  8. 如請求項7之化合物，其中苯芴醇調配成固態分散劑或微乳劑，例如調配成固態分散劑。
  9. 如請求項6至8中任一項之化合物，其中該苯芴醇係每日投與約400 mg至1000 mg之劑量。
  10. 如請求項6至8中任一項之化合物，其中該苯芴醇係每日投與約400 mg至約500 mg之劑量，例如約480 mg。
  11. 如請求項6至8中任一項之化合物，其中該苯芴醇係每日投與約900 mg至約1000 mg之劑量，例如約960 mg。
  12. 一種在有需要之個體中預防或治療瘧疾、或延緩與瘧疾相關之該等症狀或改善與瘧疾相關之該等病狀的方法，其包含在1至5日期間以每日遞送方式，向該個體投與約200 mg至350 mg之2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之方法，其中該化合物係投與約200 mg之劑量。
  14. 如請求項12之方法，其中該化合物係每日投與約400 mg之劑量。
  15. 如請求項12之方法，其中該化合物係每日投與約800 mg之劑量。
  16. 如請求項11至14中任一項之方法，其中該化合物係在1至3日，例如1或2日期間每日投與。
  17. 一種在有需要之個體中預防或治療瘧疾、或延緩與瘧疾相關之該等症狀或改善與瘧疾相關之該等病狀的方法，其包含與第二抗瘧疾藥物向該個體組合投與約200 mg至1000 mg之2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項17之方法，其中該第二抗瘧疾藥物係苯芴醇。
  19. 如請求項18之方法，其中該苯芴醇係每日投與約400 mg至1000 mg之劑量。
  20. 如請求項18或19之方法，其中該苯芴醇係每日投與約400 mg至約500 mg之劑量，例如約480 mg。
  21. 如請求項18或19之方法，其中該苯芴醇係每日投與約900 mg至約1000 mg之劑量，例如約960 mg。
  22. 如請求項18至21中任一項之方法，其中苯芴醇係固態分散劑或微乳劑之形式，例如固態分散劑。
  23. 一種醫藥組合，其包含苯芴醇及約200 mg至約1000mg劑量之2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項23之醫藥組合，其包含約200 mg之2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項23之醫藥組合，其包含約400 mg之2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項23之醫藥組合，其包含約800 mg之2-胺基-1-(2-(4-氟苯基)-3-(4-氟苯基胺基)-8,8-二甲基-5,6-二氫咪唑[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)乙酮或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項23至26中任一項之醫藥組合，其包含約400 mg至1000 mg之苯芴醇。
  28. 如請求項23至26中任一項之醫藥組合，其包含約400 mg至約500 mg之苯芴醇，例如約480 mg之苯芴醇。
  29. 如請求項23至26中任一項之醫藥組合，其包含約900 mg至約1000 mg之苯芴醇，例如約960 mg之苯芴醇。
  30. 如請求項23至29中任一項之醫藥組合，其中該苯芴醇係微乳劑或固態分散劑之形式，例如固態分散劑。
  31. 如請求項23至30中任一項之醫藥組合，其係每日投與。
  32. 如請求項23至31中任一項之醫藥組合，其係固定劑量組合。
  33. 如請求項22至32中任一項之醫藥組合，其用於預防或治療瘧疾。
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