TW202019403A

TW202019403A - 包含6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽的第一治療劑在製備治療胰臟癌之藥物上的用途

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Publication number: TW202019403A
Application number: TW108125815A
Authority: TW
Inventors: 桑吉夫路德; 羅伯特ＧＬ修爾
Original assignee: 美商拉斐爾製藥公司
Priority date: 2018-07-23
Filing date: 2019-07-22
Publication date: 2020-06-01
Also published as: TWI815933B

Abstract

本發明提供了用於使用 (i) 6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽與 (ii) 吉西他濱或其藥學上可接受的鹽和 (iii) 白蛋白結合型紫杉醇組合來治療胰臟癌之方法、組成物、及醫藥套組。

Description

用於使用6,8-雙-苄硫基-辛酸治療胰臟癌之治療方法及組成物

本發明提供了用於使用 (i) 6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽與 (ii) 吉西他濱或其藥學上可接受的鹽和 (iii) 白蛋白結合型紫杉醇組合來治療胰臟癌之方法、組成物、和醫藥套組(kit)。

在很多工業化國家，癌症係主要致死原因。在改善癌症的診斷和治療方面，已經實現了顯著進步。然而，目前的治療方案通常苦於嚴重的不良副作用和/或治療並不是對於所有患者都有效。例如，很多臨床上接受的化學治療劑會誘導正常的、增殖的宿主細胞的嚴重損傷。與很多化學治療相關的另一問題係，在很多腫瘤類型中，存在對治療的先天的或後天的抗性。

胰臟癌影響相當一部分的患有癌症的患者。目前用於幫助治療患有胰臟癌的患者的示例性治療包括手術、放射治療、和化學治療。手術涉及患有癌症的胰腺組織的手術切除。放射治療涉及施加電離輻射至胰臟的患病區域。然而，使用現有治療，並不是所有患者都實現了胰臟癌的充分緩解，和/或當經受現有治療時，他們經歷了不良副作用。

因此，對於提供治療胰臟癌的改善的功效和/或減小的副作用的新治療方法存在需要。本發明解決了這一需要並且提供了其他相關優勢。

本發明提供了用於使用 (i) 6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽與 (ii) 吉西他濱或其藥學上可接受的鹽和 (iii) 白蛋白結合型紫杉醇組合來治療胰臟癌之方法、組成物、和醫藥套組。例如，胰臟癌可以表徵為轉移性的。6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽可以被配製為藥物組成物，例如含有離子配對劑的藥物組成物。6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽可以被配製為藥物組成物，用於與含有在聯合治療中使用的一種或多種其他藥劑(例如吉西他濱(gemcitabine)或其藥學上可接受的鹽)的藥物組成物分開地投予患者。

因此，本發明的一個態樣提供了用於治療胰臟癌之方法。該方法包括向對其有需要的患者投予治療有效量的 (i) 包含6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽的第一治療劑，(ii) 包含吉西他濱或其藥學上可接受的鹽的第二治療劑，以及 (iii) 包含白蛋白結合型紫杉醇的第三治療劑，藉此治療胰臟癌。例如可以藉由靜脈投予，投予該第一治療劑、第二治療劑、和/或第三治療劑。理想地，可以都在同一天，將該第一治療劑、第二治療劑、和第三治療劑投予患者。

本發明的另一態樣提供了用於治療胰臟癌的醫藥套組。該醫藥套組可以包含 (i) 包含6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽的第一治療劑，以及 (ii) 使用第一治療劑與 (a) 包含吉西他濱或其藥學上可接受的鹽的第二治療劑和 (b) 包含白蛋白結合型紫杉醇的第三治療劑組合來治療患者中的胰臟癌的說明書。例如，該說明書可以詳細說明第一治療劑、第二治療劑、和/或第三治療劑的投予途徑，例如靜脈投予。

在以下詳細說明中，與另外的實施方式一起，更詳細說明了本發明的以上態樣。

本發明提供了用於使用 (i) 6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽與 (ii) 吉西他濱或其藥學上可接受的鹽和 (iii) 白蛋白結合型紫杉醇組合來治療胰臟癌之方法、組成物、和醫藥套組。例如，胰臟癌可以表徵為轉移性的。6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽可以被配製為藥物組成物，例如含有離子配對劑的藥物組成物。6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽可以被配製為藥物組成物，用於與含有在聯合治療中使用的一種或多種其他藥劑(例如吉西他濱或其藥學上可接受的鹽)的藥物組成物分開地投予患者。除非另有說明，本發明的實踐採用了有機化學、藥理學、和生物化學的常規技術。在以下文獻中解釋了此類技術，例如「綜合性有機合成(Comprehensive Organic Synthesis)」(B.M. Trost & I. Fleming，編輯，1991-1992)，將其藉由引用結合在此。以下分部分列出了本發明的不同態樣；然而，在具體部分中描述的本發明的態樣並不限於任何具體部分。I. 定義

為了有助於理解本發明，以下定義多個術語和短語。

如本文所用的術語「一個/一種(a/an)」和「該(the)」意指「一個或多個」，並且包括複數，除非上下文係不適當的。

術語「6,8-雙-苄硫基-辛酸」係指CPI-613，即具有化學結構

的化合物。

在本發明的組成物中含有的某些化合物可以按具體的幾何的或立體異構的形式存在。本發明考慮了所有此類化合物，包括順式和反式異構物、R -和S -鏡像異構物、非鏡像異構物、(d)-異構物、(l)-異構物、其外消旋混合物、以及它們的其他混合物，如在本發明的範圍內。

如本文所用，術語「患者」係指要用本發明的方法治療的生物體。此類生物體較佳的是包括但不限於哺乳動物(例如鼠、猴、馬科(馬)、牛科(牛)、豬、犬、貓等)，並且最較佳的是包括人類。

如本文所用，術語「治療」包括任何作用，例如減輕、減少、調節、改善或消除，導致病症、疾病、障礙等的改善，或改善了其症狀。例如，治療可以包括障礙的症狀的減小，或障礙的完全根除。作為另一實施例，治療可以包括減慢疾病的進展，或防止或延遲其復發，例如用來防止或延遲復發的維持治療。

如本文所用，術語「藥物組成物」係指活性劑與載體(惰性的或活性的)的組合，使得該組成物尤其適合體內或離體的診斷或治療用途。

此處使用的短語「藥學上可接受的」係指那些化合物、材料、組成物和/或劑型，其在正確醫學判斷範圍內，適合於接觸人類和動物的組織而沒有過度的毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，與合理的效益/風險比相稱。

如本文所用，術語「藥學上可接受的載體」係指任何標準藥物載體。組成物還可以包括穩定劑和防腐劑。對於載體、穩定劑、和輔助劑的實施例，參見例如雷明頓藥物科學(Martin，Remington’s Pharmaceutical Sciences), 第15版, 麥克出版公司(Mack Publ. Co.), 伊斯頓(Easton), 賓夕法尼亞州(PA) [1975]。

如本文所用，術語「藥學上可接受的鹽」係指本發明的化合物的任何藥學上可接受的鹽(例如酸或鹼)，當投予受試者時，其能夠提供本發明的化合物。如本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的，本發明的化合物的「鹽」可以源自無機的或有機的酸和鹼。酸的實施例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、丁二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、等。其他酸，例如草酸，當其自身不是藥學上可接受的時，可以用於製備鹽，所述鹽用作獲得本發明的化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽的中間體。鹼的實施例包括但不限於鹼金屬(例如鈉)氫氧化物、鹼土金屬(例如鎂)氫氧化物、氨、以及具有式NW₃ 的化合物，其中W係C₁ -₄ 烷基等。

鹽的另外的實施例包括使用美國專利號8,263,653中描述的離子配對劑製備的鹽，將其整個揭露藉由引用結合在此。可以用來自藥用鹽手冊：性質，選擇和使用(Handbook of Pharmaceutical Salts Properties，Selection and Use)，UIPAC，Wiley-VCH，P.H. Stahl編輯的指導選擇仍另外的離子配對劑，將其整個揭露藉由引用結合在此。

鹽的另外的實施例包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、氟庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(palmoate)、果膠酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽等。鹽的仍其他實施例包括與適合的陽離子(例如Na⁺ 、NH₄ ⁺ 、和NW₄ ⁺ (其中W係C₁ -₄ 烷基基團))等複合的本發明的化合物的陰離子。術語「烷基」係所屬技術領域公認的，並且包括飽和的脂肪烴基團，包括直鏈烷基基團和支鏈烷基基團。

在某些實施方式中，藥學上可接受的鹽係從以下酸製備的那些：鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來酸、乙酸、水楊酸、對甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、甲酸、丙二酸、丁二酸、萘-2-磺酸、和苯磺酸。在某些其他實施方式中，藥學上可接受的鹽係鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如羧酸基團的鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。

對於治療用途，將本發明的化合物考慮為係藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的酸和鹼的鹽也可以找到用途，例如在藥學上可接受的化合物的製備或純化方面。

在整個說明書中，在組成物和醫藥套組被描述為具有、包括或包含具體化合物的情況下，或在製程和方法被描述為具有、包括、或包含具體步驟的情況下，考慮到另外地，存在本發明的組成物和醫藥套組，其基本上由或由敘述的化合物組成，並且存在根據本發明的製程和方法，其基本上由或由敘述的加工步驟組成。

一般而言，除非另外說明，組成物詳細說明了按重量計的百分比。另外，如果一個變數未附帶一個定義，則對照該變數之前的定義。II. 治療應用

本發明提供了用於使用與 (ii) 吉西他濱或其藥學上可接受的鹽，和 (iii) 白蛋白結合型紫杉醇組合的 (i) 6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽治療胰臟癌的方法。以下更詳細地描述該等方法。

本發明的一個態樣提供了用於治療胰臟癌的方法。該方法包括向對其有需要的患者投予治療有效量的 (i) 包含6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽的第一治療劑，(ii) 包含吉西他濱或其藥學上可接受的鹽的第二治療劑，以及 (iii) 包含白蛋白結合型紫杉醇的第三治療劑，藉此治療胰臟癌。可以根據以下本文描述的一個或多個特徵進一步表徵該方法。胰臟癌的類型

可以根據胰臟癌的類型進一步表徵該方法。在某些實施方式中，胰臟癌係轉移性胰臟癌。在某些實施方式中，胰臟癌係局部晚期的。在某些其他實施方式中，胰臟癌係組織學或細胞學記錄的並且可測量的局部晚期胰腺腺癌。在某些其他實施方式中，胰臟癌組織學或細胞學記錄的並且可測量的轉移性胰腺腺癌。在某些實施方式中，胰臟癌係先前未治療的。在某些實施方式中，胰臟癌係先前未用全身療法治療的。在某些實施方式中，胰臟癌係先前未用放化療的全身療法或局部治療治療的。在某些其他實施方式中，胰臟癌係先前未治療的組織學或細胞學記錄的並且可測量的局部晚期胰腺腺癌。在某些其他實施方式中，胰臟癌係先前未治療的組織學或細胞學記錄的並且可測量的轉移性胰腺腺癌。在某些其他實施方式中，胰臟癌係先前未用全身療法治療的組織學或細胞學記錄的並且可測量的局部晚期胰腺腺癌。在某些其他實施方式中，胰臟癌係先前未用全身療法治療的組織學或細胞學記錄的並且可測量的轉移性胰腺腺癌。在某些其他實施方式中，胰臟癌係先前未用放化療的全身療法或局部治療治療的組織學或細胞學記錄的並且可測量的局部晚期胰腺腺癌。在某些其他實施方式中，胰臟癌係先前未用放化療的全身療法或局部治療治療的組織學或細胞學記錄的並且可測量的轉移性胰腺腺癌。向患者投予治療劑的一般 態樣

通常，將治療劑，例如6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽以治療有效量遞送至患者。治療劑的治療有效量可以隨以下變化：採用的具體藥劑的活性；藥劑的代謝穩定性和作用的長度；受試者的物種、年齡、體重、一般健康狀況、飲食狀況、性別和飲食；投予的模式和時間；排泄速率；藥物組合，如果有的話；以及治療的具體病症的表現程度和/或嚴重性。可以確定精確的劑量，這會涉及無論何種順序係必需的或希望的，每天一次或若干次投予，藉此產生希望的結果，並且可以由個體從業者調節劑量，藉此實現希望的效果。治療可以涉及一天或更多天的一次或若干次投予，並且可以由個體從業者調節劑量，藉此實現希望的效果。較佳的是，使用的一種或多種藥劑的劑量應足以主要與疾病細胞(例如腫瘤細胞)相互作用，而正常細胞相對未受傷害(例如基本上未受傷害)。

可以按單次劑量或按個體分次劑量的形式投予劑量，例如每天從一至四或更多次。在某些實施方式中，按單次劑量投予每日劑量。在某些劑量下，受試者中的響應不足的情況下，可以採用甚至更高的劑量(或藉由不同的、更局部的遞送途徑的有效更高劑量)，至患者耐受的程度。

對於聯合治療，可以按具體順序，和/或根據治療週期，例如在同一天或不同的天，投予聯合治療中的組分。例如，在某些實施方式中，在投予第二治療劑之前，例如在治療週期中更早的一天，將至少一個劑量的第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，可以在治療週期的同一天，投予聯合治療的活性組分，例如同時地共投予。在某些實施方式中，在投予6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽之前，例如在治療週期中更早的一天，將至少一個劑量的第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，可以按預定方式、比率、和/或添加的順序共投予聯合治療的活性組分，藉此包含治療週期。在某些實施方式中，可以重複治療週期，藉此將患者的益處最大化。

在某些實施方式中，可以在同一天將第一治療劑和第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，可以在同一天將第一治療劑和第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，可以在每個治療週期的同一天，將第一治療劑、第二治療劑、和第三治療劑全部投予患者。在某些實施方式中，可以在每個治療週期的同一天，將第一治療劑、第二治療劑、和第三治療劑全部投予患者，並且第一治療劑係首先投予的，第三治療劑係與第一治療劑同時或在其後投予的，並且第二治療劑係在第三治療劑之後投予的。第一治療劑的特性

可以根據第一治療劑的特性進一步表徵治療方法。例如，在某些實施方式中，第一治療劑係6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，第一治療劑係6,8-雙-苄硫基-辛酸。在某些實施方式中，第一治療劑係6,8-雙-苄硫基-辛酸的鹽。在某些其他實施方式中，第一治療劑係處於與三乙醇胺的離子對形式的6,8-雙-苄硫基-辛酸。在某些實施方式中，第一治療劑係6,8-雙-苄硫基-辛酸的三乙醇胺鹽。

可以將第一治療劑配製在藥物組成物中。在某些實施方式中，可以按包含6,8-雙-苄硫基-辛酸和藥學上可接受的載體的藥物組成物的形式，將第一治療劑投予患者。在某些其他實施方式中，可以按包含6,8-雙-苄硫基-辛酸和離子配對劑的藥物組成物的形式，將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，可以按包含6,8-雙-苄硫基-辛酸和三乙醇胺的藥物組成物的形式，將第一治療劑投予患者。在某些其他實施方式中，藥物組成物進一步包含右旋糖和水。在某些實施方式中，第一治療劑係處於與三乙醇胺的離子對形式的6,8-雙-苄硫基-辛酸。

例如，示例性離子配對劑可以包括三級胺(例如三乙醇胺)、其他胺(例如二乙醇胺)、單乙醇胺、甲滅酸和胺丁三醇，及其組合。在某些實施方式中，離子配對劑係有機布朗斯台德鹼。在某些其他實施方式中，離子配對劑係胺化合物。還在其他實施方式中，離子配對劑係單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、胺基取代的脂肪醇、羥基單烷基胺、羥基二烷基胺、羥基三烷基胺、胺基取代的雜脂肪醇、烷基二胺、取代的烷基二胺、或含有至少一個環氮原子的視需要取代的雜芳基基團。

例如，另外的示例性離子配對劑包括聚乙亞胺、聚麩胺酸、氨、L-精胺酸、苯乙苄胺苄星青黴素、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾、二乙醇胺(2,2’-亞胺基雙(乙醇))、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-𠰌啉、哌𠯤、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)-吡咯啶、氫氧化鈉、三乙醇胺(2,2’,2’’-次氮基三(乙醇))、胺丁三醇、和氧化鋅。在某些其他實施方式中，離子配對劑係二異丙醇胺、3-胺基-1-丙醇、葡甲胺、𠰌啉、吡啶、煙醯胺、三(羥甲基)胺基甲烷、2-((2-二甲胺基)乙氧基)乙醇、2-(二甲胺基)乙醇、1-(2-羥乙基)吡咯啶、或氫氧化銨。在某些其他實施方式中，離子配對劑係鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如像氫氧化銫。

在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約50%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約60%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約70%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約80%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約90%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約95%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約96%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約97%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約98%(w/w)的純度。在某些實施方式中，第一治療劑具有至少約99%(w/w)的純度。

在某些更具體的實施方式中，按包含6,8-雙-苄硫基-辛酸和三乙醇胺的藥物組成物的形式，投予第一治療劑。可以根據三乙醇胺與6,8-雙-苄硫基-辛酸的莫耳比，進一步表徵此類藥物組成物。在某些實施方式中，三乙醇胺與6,8-雙-苄硫基-辛酸的莫耳比係處在約10 : 1至約1 : 10、約10 : 1至約5 : 1、或約8 : 1的範圍內。在某些實施方式中，三乙醇胺與6,8-雙-苄硫基-辛酸的莫耳比係約8 : 1。第一治療劑的示例性投予途徑

可以根據第一治療劑的投予途徑進一步表徵治療方法。例如，在某些實施方式中，可以將第一治療劑靜脈內投予患者。在某些實施方式中，可以將第一治療劑口服投予患者。第一治療劑的示例性給藥量及方案

可以根據投予患者的第一治療劑的劑量進一步表徵治療方法。因此，在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以從約250 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量範圍將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以從約250 mg/m² 至約500 mg/m² 的劑量範圍將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以從約500 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量範圍將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以從約1000 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量範圍將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以約250 mg/m² 的劑量將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以約500 mg/m² 的劑量將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以約1000 mg/m² 的劑量將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第一治療劑投予患者的任一天以約1500 mg/m² 的劑量將第一治療劑投予患者。

在某些實施方式中，可以根據用於將第一治療劑投予患者的給藥方案表徵治療方法。因此，在某些實施方式中，與每任一七天時段一次相比，更不頻繁地投予第一治療劑。在某些實施方式中，每七天時段一次，投予第一治療劑，持續至少3週的時間。在某些實施方式中，在第一治療劑至患者的任何隨後投予之間，存在至少七天。

在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，將第一治療劑投予患者。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，將第一治療劑投予患者。

在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約250 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約250 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約250 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約250 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約1000 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約1500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，按兩小時IV輸注，投予每一個以上劑量的第一治療劑。在某些實施方式中，給藥週期重複至少一次。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少6個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少7個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少10個週期的治療。

還在其他實施方式中，按四週的週期投予第一治療劑，其中在前三週，每週一次投予第一治療劑，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，投予第一治療劑。在某些實施方式中，按約250 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一周。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約250 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，按約500 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約500 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，按約1000 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約1000 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量，投予第一治療劑。在某些實施方式中，按兩小時IV輸注，投予每一個以上劑量的第一治療劑。在某些實施方式中，預定週期重複至少一次。在某些實施方式中，預定週期重複至少2、3、4或5次。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少6個預定週期的治療。

可以將第一治療劑口服投予患者。基於例如患者的癌症的特徵，劑量和方案將變化，並且可以由熟悉該項技術者鑒於本文提供的指導，容易地確定。在某些實施方式中，基於用6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽(例如本文列出的那些)靜脈內使用的劑量和方案，修改劑量和方案。在某些實施方式中，劑量係最大耐受劑量。

第一治療劑的口服給藥優勢係與IV相比，它允許實質上增加給藥靈活性。在先前技術中，6,8-雙-苄硫基-辛酸被配製為1 M(150 mg/mL)水性三乙醇胺中的50 mg/mL溶液，將其用注射用無菌5%右旋糖(D5W)從50 mg/mL稀釋至低到4 mg/mL(例如12.5 mg/mL)，之後經由中央靜脈導管按IV輸注30-120分鐘進行投予。這樣一種輸注對於患者係不方便的，並且有效地排除了涉及頻繁和/或長期給藥的方案。因為在IV給藥後，第一治療劑的半衰期只有約1-2小時(Pardee, T.S.等人, 臨床癌症研究(Clin Cancer Res.) 2014, 20, 5255-64)，更頻繁的和/或長期的給藥可以有利地用於增加患者對第一治療劑的暴露。

例如，用於治療胰臟癌的可能的IV方案涉及在28天週期的第1天、第8天、和第15天投予第一、第二、和第三治療劑。如果口服投予第一治療劑，則可以繼續在28天週期的第1天、第8天、和第15天投予第二和第三治療劑，但是相對於第一治療劑的劑量和方案，從業者可以更靈活。在28天週期的第1天、第8天、和第15天，按單次每日劑量，口服投予第一治療劑。可替代地，可以在28天週期的第1天、第8天、和第15天，按兩個或更多個(例如三個、四個、或五個)分次劑量投予第一治療劑，和/或可以在週期中的不同於和/或除了第1天、第8天、和第15天之外的不同日子直到並且包括每一天，投予第一治療劑。

口服給藥的另一優勢係它使得維持療法更可行。例如，成功地用一線治療治療-用或不用第一治療劑-並且癌症已經部分或完全緩解的患者可以長期口服第一、第二、和第三治療劑進行治療，藉此延遲或防止復發。例如，維持治療可以涉及在常規的基礎上，例如每天或每週，每天一個、兩個、三個、四個、或五個劑量的第一治療劑。

在某些實施方式中，按投予它的每一天約1 mg至約10,000 mg的劑量口服投予第一治療劑。每日劑量可以是按一個劑量，或分為兩個或更多個劑量，例如三個、四個、或五個劑量進行投予。在某些實施方式中，每日劑量係約10 mg至約7,500 mg。在某些實施方式中，每日劑量係約100 mg至約5,000 mg。在某些實施方式中，每日劑量係約200 mg至約4,000 mg。在某些實施方式中，每日劑量係約300 mg至約3,000 mg。在某些實施方式中，每日劑量係約400 mg至約2,500 mg。在某些實施方式中，每日劑量係約500 mg至約2,000 mg。在某些實施方式中，每日劑量係約100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1,000 mg、1,250 mg、1,500 mg、1,750 mg、2,000 mg、2,500 mg、3,000 mg、3,500 mg、4,000 mg、4,500 mg、5,000 mg、6,000 mg、7,000 mg、8,000 mg、9,000 mg、或10,000 mg。

在某些實施方式中，給藥週期重複至少一次。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有兩個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有三個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有四個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有五個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有六個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有七個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有八個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有九個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有十個週期或更多個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括用第一治療劑進行常規治療(包括在每天或每週基礎上)，持續延長的時段，例如一年、兩年、三年、或更長時間。第二治療劑的特性

可以根據第二治療劑的特性進一步表徵治療方法。例如，在某些實施方式中，第二治療劑係吉西他濱的藥學上可接受的鹽。在某些實施方式中，第二治療劑係鹽酸吉西他濱。第二治療劑的示例性投予途徑

可以根據第二治療劑的投予途徑進一步表徵治療方法。例如，在某些實施方式中，可以將第二治療劑靜脈內投予患者。第二治療劑的示例性給藥量及方案

可以根據投予患者的第二治療劑的劑量進一步表徵治療方法。因此，在某些實施方式中，在將第二治療劑投予患者的任一天以從約650 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量範圍將第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第二治療劑投予患者的任一天以從約650 mg/m² 至約800 mg/m² 的劑量範圍將第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第二治療劑投予患者的任一天以從約800 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量範圍將第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第二治療劑投予患者的任一天以約650 mg/m² 的劑量將第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第二治療劑投予患者的任一天以約800 mg/m² 的劑量將第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第二治療劑投予患者的任一天以約1000 mg/m² 的劑量將第二治療劑投予患者。

根據用於將第二治療劑投予患者的給藥方案進一步表徵治療方法。因此，在某些實施方式中，與每任一七天時段一次相比，更不頻繁地將第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，每七天時段一次，將第二治療劑投予患者，持續至少3週的時間。在某些實施方式中，在第二治療劑至患者的任何隨後投予之間，存在至少七天。

在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，將第二治療劑投予患者。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，將第二治療劑投予患者。

在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約650 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約650 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約650 mg/m² 的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約650 mg/m² 的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約800 mg/m² 的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約800 mg/m² 的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約1000 mg/m² 的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約1000的劑量投予第二治療劑。在某些實施方式中，按30分鐘IV輸注，投予每一個以上劑量的第二治療劑。在某些實施方式中，給藥週期重複至少一次。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少6個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少7個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少10個週期的治療。

還在其他實施方式中，按四週的週期投予第二治療劑，其中在前三週，每週一次投予第二治療劑，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，投予第二治療劑。在某些實施方式中，按約650 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量，投予第二治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約650 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量，投予第二治療劑。在某些實施方式中，按約650 mg/m² 至約800 mg/m² 的劑量，投予第二治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約650 mg/m² 至約800 mg/m² 的劑量，投予第二治療劑。在某些實施方式中，按靜脈輸注，投予每一個以上劑量的第二治療劑。在某些實施方式中，預定週期重複至少一次。在某些實施方式中，預定週期重複至少2、3、4或5次。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少6個預定週期的治療。第三治療劑的特性

可以根據第三治療劑的特性進一步表徵治療方法。例如，在某些實施方式中，第三治療劑係白蛋白結合型紫杉醇。第三治療劑的示例性投予途徑

可以根據第三治療劑的投予途徑進一步表徵治療方法。例如，在某些實施方式中，可以將第三治療劑靜脈內投予患者。第三治療劑的示例性給藥量及方案

可以根據投予患者的第三治療劑的劑量進一步表徵治療方法。因此，在某些實施方式中，在將第三治療劑投予患者的任一天以從約80 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量範圍將第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第三治療劑投予患者的任一天以從約80 mg/m² 至約100 mg/m² 的劑量範圍將第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第三治療劑投予患者的任一天以從約100 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量範圍將第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第三治療劑投予患者的任一天以約80 mg/m² 的劑量將第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第三治療劑投予患者的任一天以約100 mg/m² 的劑量將第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，在將第三治療劑投予患者的任一天以約125 mg/m² 的劑量將第三治療劑投予患者。

在某些實施方式中，可以根據用於將第三治療劑投予患者的給藥方案表徵治療方法。因此，在某些實施方式中，與每任一七天時段一次相比，更不頻繁地將第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，每七天時段一次，將第三治療劑投予患者，持續至少3週的時間。在某些實施方式中，在第三治療劑至患者的任何隨後投予之間，存在至少七天。

在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，將第三治療劑投予患者。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，將第三治療劑投予患者。

在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約80 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約80 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約80 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約80 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約100 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約100 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天和第15天，按約125 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，按約125 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，按30分鐘IV輸注，投予每一個以上劑量的第三治療劑。在某些實施方式中，給藥週期重複至少一次。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少6個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少7個週期的治療。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少10個週期的治療。

還在其他實施方式中，按四週的週期投予第三治療劑，其中在前三週，每週一次投予第三治療劑，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，投予第三治療劑。在某些實施方式中，按約80 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量，投予第三治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約80 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，按約80 mg/m² 至約100 mg/m² 的劑量，投予第三治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約80 mg/m² 至約100 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，按約100 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量，投予第三治療劑，在前三週每週一次，隨後停止一週。在某些實施方式中，在四週的週期的第1天、第8天、和第15天，按約100 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量投予第三治療劑。在某些實施方式中，按靜脈輸注，投予每一個以上劑量的第三治療劑。在某些實施方式中，預定週期重複至少一次。在某些實施方式中，預定週期重複至少2、3、4或5次。在某些實施方式中，本發明的方法包括具有至少6個預定週期的治療。用於治療的患者

可以根據待治療的患者進一步表徵治療方法。較佳的是，患者係人類。在某些實施方式中，患者係成年人。在某些實施方式中，患者對第一治療劑係至少部分地難治性的。在某些實施方式中，患者對第二治療劑係至少部分地難治性的。在某些實施方式中，患者對第三治療劑來係至少部分地難治性的。IV. 治療功效和安全性

可以藉由治療的功效和安全性進一步表徵本發明的治療方法。較佳的是，該方法提供了可接受的安全性曲線，其中治療的益處超過了風險。當在至少10個患有胰臟癌的患者的II期或III期臨床試驗中測試時，本發明的方法較佳的是提供了至少約10%的總體緩解率、至少約1個月的緩解期、至少約1個月的無進展存活(progression-free survival, PFS)、和/或至少約1個月的總體存活(overall survival, OS)。較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少15個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少20個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少25個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少50個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少100個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少200個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少300個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少400個患者。更較佳的是，II期或III期臨床試驗包括至少500個患者。較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約20%的總體緩解率。更較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約30%的總體緩解率。更較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約40%的總體緩解率。更較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約50%的總體緩解率。更較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約60%的總體緩解率。更較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約70%的總體緩解率。更較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約80%的總體緩解率。更較佳的是，本發明的方法提供了患者中至少約90%的總體緩解率。較佳的是，本發明的方法提供了至少約2個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約3個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約4個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約5個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約6個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約7個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約8個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約9個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約10個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約11個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約12個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約14個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約16個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約18個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約20個月的緩解期、PFS、和/或OS。較佳的是，本發明的方法提供了至少約24個月的緩解期、PFS、和/或OS。在某些實施方式中，在II期臨床試驗中測量以上提到的總體緩解率、緩解期、和無進展存活。在某些實施方式中，在III期臨床試驗中測量以上提到的總體緩解率、緩解期、和無進展存活。

該等方法理想地投予治療有效量的一種或多種指出的化合物至患者。可以基於本文的指導確定治療有效量，並且例如治療有效量可以是足以在具體受試者或受試者群體中抑制、停止被治療的障礙或病症或引起其改善的化合物的量。例如，治療有效量可以是足以減慢疾病的進展的藥物的量，或足以防止或延遲其復發的藥物的量，例如用來防止或延遲復發的維持治療。在人類或其他哺乳動物中，對於正治療的具體疾病和受試者而言，治療有效量可以在實驗室或臨床環境中實驗確定，或可以是美國食品和藥物管理局(United States Food and Drug Administration)，或同等外國機構的指南要求的量。應當理解，製藥領域和醫學領域中具有通常知識者完全有水平確定適當的劑型、劑量、和投予途徑。V. 醫藥套組

本發明的另一態樣提供了醫藥套組，該等醫藥套組包含本文描述的治療劑和/或藥物組成物連同與用於使用該等醫藥套組治療本文描述的障礙的說明書。在某些實施方式中，該醫藥套組可以包含 (i) 包含6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽的第一治療劑，以及 (ii) 使用第一治療劑與 (a) 包含吉西他濱或其藥學上可接受的鹽的第二治療劑和 (b) 包含白蛋白結合型紫杉醇的第三治療劑組合來治療患者中的胰臟癌的說明書。可以根據結合本文的治療應用的本文描述的特徵中的一個或多個，進一步表徵該醫藥套組。VI. 藥物組成物

本文描述的治療劑可以被配製為包含一種或多種治療劑和藥學上可接受的載體的藥物組成物。例如，第一治療劑可以被配製為藥物組成物，例如，該組成物視需要進一步含有另外的抗癌劑。含有第一治療劑和第二治療劑二者的藥物組成物可以稱為共同配製組成物。

在本發明的某些實施方式中，治療劑可以被配製為藥學上可接受的油；脂質體；油-水或脂質-油-水乳液或奈米乳液；液體；或鹽、晶型、或以片劑或膠囊遞送的其他固體形式。為了促進此類配製，治療劑可以與其藥學上可接受的載體或賦形劑組合。藥學上可接受的載體的實施例係所屬技術領域熟知的並且包括藥物組成物中常規使用的那些，例如鹽、脂質、緩衝劑、螫合劑、調味劑、著色劑、防腐劑、用來增強生物利用度的吸收促進劑、抗微生物劑、及其組合，視需要與其他治療成分組合。

如以下詳細描述，藥物組成物可以被專門配製用於按固體或液體形式投予，包括適用於腸胃外投予的那些，如例如作為無菌溶液或懸浮液、或持續釋放配製物，例如，藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射。

美國專利號8,263,653(將其整個揭露藉由引用結合在此)描述了CPI-613或其藥學上可接受的鹽的藥物配製物的另外的實施例。

製備藥物配製物或藥物組成物的方法包括將本發明的化合物與載體和視需要一種或多種輔助成分結合的步驟。一般而言，藉由如下來製備該等配製物：使本發明的化合物與液體載體或精細固體載體或兩者均勻且充分地結合，並且然後如果有必要的話，使產品成形。

適合腸胃外投予的本發明的藥物組成物包括與以下組合的本發明的一種或多種化合物：一種或多種藥學上可接受的無菌等滲水溶液或非水溶液、分散體、懸浮液或乳液、或無菌粉末(在使用前，該無菌粉末可以被覆水為無菌可注射溶液或分散體)，其可以含有糖、醇、抗氧化劑、緩衝劑、抑細菌劑、溶解物(該溶解物使配製物與預定接受者的血液等滲)或懸浮劑或增稠劑。

在某些實施方式中，藉由腸胃外投予，投予治療劑中的一種或多種。在某些其他實施方式中，治療劑中的一種或多種被配製為按氣溶膠、噴霧、粉末、凝膠、洗劑、乳膏、栓劑、軟膏、等的形式，用於吸入、口服、局部、經皮、鼻內、眼、肺、直腸、經黏膜、靜脈內、肌內、皮下、腹膜內、胸內、胸膜內、子宮內、瘤內、或輸注方法投予或其任何組合。如上所指出，如果這樣一種配製物係希望的，則可以包括所屬技術領域已知的其他添加劑，藉此賦予希望的相容性和其他特性至配製物。

在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係口服劑型，例如乾燥口服劑型。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係選自以下的口服劑型：片劑、丸劑、膠囊、囊片、粉末、顆粒、溶液、懸浮液、和凝膠。口服劑型可以包括藥學上可接受的賦形劑，例如載體、稀釋劑、穩定劑、增塑劑、黏合劑、助流劑、崩解劑、膨脹劑、潤滑劑、增塑劑、著色劑、成膜劑、調味劑、防腐劑、給藥媒介物、以及以上中任意項的任何組合。可以藉由要投予的具體組成物，連同藉由具體給藥方案，部分地確定藥學上可接受的賦形劑。因此，存在本發明的藥物組成物的多種多樣的適合的配製物(參見例如雷明頓：藥學的科學與實踐(Remington: The Science and Practice of Pharmacy ), 第20版, Gennaro等人編輯, 利平科特(Lippincott), 威廉斯•威爾金斯出版公司(Williams and Wilkins),2000 )。

包含第一治療劑的口服藥物組成物將總體上包括至少一種惰性賦形劑。賦形劑包括藥學上相容的黏結劑、潤滑劑、潤濕劑、崩解劑、等。片劑、丸劑、膠囊、糖錠等可以含有任何以下賦形劑或具有類似性質的化合物：黏合劑，例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如，澱粉或乳糖；分散劑，例如海藻酸、Primogel或玉米澱粉；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；助流劑，例如膠體二氧化矽；甜味劑，例如蔗糖或糖精；或調味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙香精。當單位劑型係膠囊時，它可以含有液體賦形劑，例如脂肪油。此外，單位劑型可以含有修飾劑量單位的物理形式的各種其他材料，例如糖、紫膠、或腸溶劑的包衣。另外，除了活性化合物，糖漿可以含有作為甜味劑的蔗糖，和某些防腐劑、染料、著色劑、以及調味劑。在某些實施方式中，包含第一治療劑的口服藥物組成物包含按組成物的重量計約5%至約99%、例如約10%至約85%的量的賦形劑，其中第一治療劑構成剩餘部分。在某些實施方式中，藥學上可接受的賦形劑構成組成物的總重量的約20%至約80%。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計至少約40%的量的第一治療劑，其中一種或多種賦形劑具構成剩餘部分。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計至少約50%的量的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計至少約60%的量的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計至少約70%的量的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計至少約80%的量的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計至少約90%的量的第一治療劑。

用於包含第一治療劑的固體口服藥物組成物的稀釋劑包括但不限於微晶纖維素(例如AVICEL®)、微細纖維素、乳糖、澱粉、預膠化澱粉、碳酸鈣、硫酸鈣、糖、葡萄糖結合劑、糊精、右旋糖、二水合磷酸二鈣、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit)、氯化鉀、粉末狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石。

用於包含第一治療劑的固體口服藥物組成物的黏合劑包括但不限於阿拉伯膠、黃茋膠、蔗糖、葡萄糖、海藻酸、卡波姆(例如聚羰乙烯)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如KLUCEL®)、羥丙基甲基纖維素(例如METHOCEL®)、液體葡萄糖、矽酸鎂鋁、麥芽糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮(例如KOLLIDON®、PLASDONE®)、預膠凝澱粉、海藻酸鈉和澱粉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約0.5%至約25%、例如約0.75%至約15%的量的黏合劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約1%至約10%的量的黏合劑。

藉由添加崩解劑至包含第一治療劑的組成物，可以增加壓實的固體藥物組成物在患者胃中的溶解速率。崩解劑包括但不限於海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(例如AC-DI-SOL®、PRIMELLOSE®)、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(例如KOLLIDON®、POLYPLASDONE®)、瓜爾膠、矽酸鎂鋁、甲基纖維素、微晶纖維素、粉末狀纖維素、預膠凝澱粉、海藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉(例如EXPLOTAB®)和澱粉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約0.2%至約30%、例如約0.2%至約10%的量的崩解劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約0.2%至約5%的量的崩解劑。

包含第一治療劑的口服藥物組成物視需要包含一種或多種藥學上可接受的潤濕劑。較佳的是選擇此類潤濕劑來維持與水緊密關聯的API，一種被認為改善組成物的生物利用度的條件。可以用作潤濕劑的表面活性劑的非限制性實施例包括季銨化合物，例如氯化苄烷銨，氯化本索寧和氯化十六烷基吡啶鎓，丁二酸二辛基磺酸鈉，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10、和辛苯昔醇9，泊洛沙姆(poloxamer)(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯、辛酸/癸酸單和甘油二酯(例如蓋提佛斯公司(Gattefosse)的Labrasol^TM )，聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氫化蓖麻油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯鯨蠟硬脂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯硬脂酸脂，聚氧乙烯去水山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80(例如ICI公司的Tween^TM 80)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如蓋提佛斯公司的Lauroglycol^TM )，月桂基硫酸鈉，其脂肪酸和鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺，甘油基脂肪酸酯，例如單硬脂酸甘油酯，去水山梨醇酯，例如去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單油酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯和去水山梨醇單硬脂酸酯，泰洛沙泊、及其混合物。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物包含按組成物的重量計約0.25%至約15%、例如約0.4%至約10%的量的潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約0.5%至約5%的量的潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含為陰離子表面活性劑的潤濕劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含作為潤濕劑的月桂基硫酸鈉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約0.25%至約7%、例如約0.4%至約4%的量的月桂基硫酸鈉。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約0.5%至約2%的量的月桂基硫酸鈉。

可以添加潤滑劑(例如抗黏附劑或助流劑)來改善包含第一治療劑的固體口服藥物組成物的流動特性，和/或用來在片劑配製物的壓縮期間減小組成物和設備之間的摩擦。可以充當潤滑劑的賦形劑包括但不限於膠態二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石和磷酸三鈣。適合的潤滑劑進一步包括山箭酸甘油酯(glyceryl behapate)(例如蓋提佛斯公司的Compritol^TM 888)；硬脂酸及其鹽，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸鈉；硬脂酸鋅；單硬脂酸甘油酯；棕櫚醯硬脂醯甘油酯；氫化蓖麻油；氫化植物油(例如阿比泰克的Sterotex^TM )；蠟；硼酸；苯甲酸鈉；乙酸鈉；硬脂醯醇富馬酸鈉；富馬酸鈉；氯化鈉；DL-亮胺酸；PEG(例如陶氏化學公司(Dow Chemical Company)的Carbowax^TM 4000和Carbowax^TM 6000)；油酸鈉；月桂基硫酸鈉；和十二烷基硫酸鎂。在某些實施方式中，包含第一治療劑的口服藥物組成物包含按組成物的重量計約0.1%至約10%、例如約0.2%至約8%的量的潤滑劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含按組成物的重量計約0.25%至約5%的量的潤滑劑。在某些實施方式中，藥物組成物包含作為潤滑劑的硬脂酸鎂。在某些實施方式中，藥物組成物包含膠態二氧化矽。在另一實施方式中，藥物組成物包含滑石。在某些實施方式中，組成物包含按組成物的重量計約0.5%至約2%的量的硬脂酸鎂或滑石。

調味劑和風味增強劑使得包含第一治療劑的口服劑型對於患者來說更可口。可以包含在本發明的組成物中的用於藥物產品的常見調味劑和風味增強劑包括麥芽酚、香草醛、乙香草醛、薄荷醇、檸檬酸、延胡索酸乙基麥芽酚、和酒石酸。

還可以使用藥學上可接受的著色劑使組成物著色，藉此改善其外觀和/或協助患者鑒定產品和單位劑量水平。

可以基於所屬技術領域的經驗並且考慮到標準程序，以及參考工作，由配製物科學家容易地確定賦形劑的選擇和使用的量。包含第一治療劑的固體口服組成物包括粉末、顆粒、集合體和壓實的組成物。該等劑量可以方便地以單位劑型呈現並且可以藉由製藥領域熟知的任何方法來製備。劑型包括固體劑型，像片劑、丸劑、粉末、囊片、顆粒、膠囊、囊劑、糖錠和錠劑。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係片劑。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係噴霧乾燥的分散體。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係噴霧乾燥的分散體，該分散體包含選自以下的至少一種聚合物：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(乙烯吡咯啶酮)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate, CAP)、以及羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS-M)。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係噴霧乾燥的分散體，該分散體包含選自以下的至少一種聚合物：Eudragit L100、聚(乙烯吡咯啶酮)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose, HPMC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(cellulose acetate phthalate, CAP)、以及羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS-M)。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係噴霧乾燥的分散體，該分散體包含選自以下的至少一種聚合物：Eudragit L100、聚(乙烯吡咯啶酮)黏度等級K30(PVP K30)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、以及羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-M)。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係噴霧乾燥的分散體，該分散體包含選自以下的至少一種聚合物：Eudragit L100和羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-M)。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係噴霧乾燥的分散體，該分散體包含Eudragit L100。在某些實施方式中，包含第一治療劑的藥物組成物係噴霧乾燥的分散體，該分散體包含羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-M)。

可以藉由添加適合的緩衝劑，來緩衝本發明的配製物。

在某些實施方式中，本發明的包含第一治療劑的口服藥物組成物係單位劑量組成物。在某些實施方式中，藥物組成物含有約1 mg至約5000 mg的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物含有約100 mg至約3000 mg的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物含有約200 mg至約2000 mg的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物含有約50 mg、100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg、1200 mg、1300 mg、1400 mg、1500 mg、1600 mg、1700 mg、1800 mg、1900 mg、2000 mg、2500 mg、或 3000 mg的第一治療劑。在某些實施方式中，藥物組成物含有約300 mg、500 mg、700 mg、或1000 mg的第一治療劑。

在某些實施方式中，本發明的藥物組成物包含如在美國專利號7,220,428中描述的乳液、粒子、或凝膠。在某些實施方式中，藥物組成物係具有從約0.1%至約75% w/w脂質或脂肪酸組分的固體或液體配製物。在某些實施方式中，配製物含有約0.1%至約15% w/v脂質和脂肪酸組分。在某些實施方式中，脂肪酸組分包含飽和的或不飽和的C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、或C12脂肪酸和/或此類脂肪酸的鹽。脂質可以包括膽固醇及其類似物。

以上說明書描述了本發明的多個態樣和實施方式，包括治療方法、藥物組成物、和醫藥套組。本申請確切地考慮了該等態樣和實施方式的所有組合和排列。實施例

現在藉由參考以下實施例，將更容易理解正總體上描述的本發明，僅出於說明本發明的某些態樣和實施方式的目的包括該等實施例，而不意在限制本發明。實施例 1 -使用與鹽酸吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合的 6,8 -雙 -苄硫基 -辛酸三乙醇胺離子對組合治療人類患者中的胰臟癌

將與鹽酸吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合的6,8-雙-苄硫基-辛酸三乙醇胺離子對投予患有局部晚期的或轉移性的胰臟癌的人類患者。以下描述了實驗程序。 研究設計

這係一個單組的、開放標籤研究，並且研究者和受試者對於治療而言不是盲的。治療方案和 追蹤

將追蹤受試者的存活，直至死亡、失去追蹤、或研究完成。研究完成係在最後的受試者開始研究藥物治療之後1年。對於具有緩解的受試者，推薦至少六個月的治療，除非或者直至以下發生： - 主要研究者認為患者表現出疾病進展 - 不能接受的治療毒性 - 患者退出了協議 - 研究者自由裁量患者退出研究，因為繼續參與研究，不是患者最佳選擇。 - 潛在的疾病：與正進行的研究的目的疾病無關的病症、損傷、或疾病，使得繼續治療不安全，或者不可能規律追蹤 - 患者的病症態樣的一般或具體變化，使得患者沒有資格進一步進行研究性治療 - 不符合研究性治療、方案要求的評估或追蹤 - 由主辦者終止臨床試驗。

當在此試驗期間終止治療時，研究者應盡一切力量來與患者溝通，並且進行最後的評估。而且，必須記錄退出研究的一個或多個理由。在患者完成對此試驗的參與後，將每兩個月記錄存活和研究後治療。篩選

預期每個月至少有兩個患者被篩選。 患者入選標準 1. 組織學或細胞學記錄的並且可測量的局部晚期的和轉移性的胰腺腺癌。 2. 東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)行為狀態0-2。 3. 對於診斷患有轉移性疾病的患者的一線治療。 4. 對於未經用放化療的全身療法或局部治療治療的、患有局部晚期胰臟癌的患者的一線治療。 5. 預期存活 > 3個月。 6. 在研究期間，具有懷孕可能的婦女必須接受避孕方法(禁欲、子宮內避孕器、口服避孕藥、或雙重隔離器件(double barrier device))，並且在治療開始前1週內，必須具有陰性血清或進行尿妊娠試驗。 7. 育齡男性必須在研究期間進行有效的避孕方法，除非存在不育症的證明文件。 8. ≤ 2週的化驗值必須是： A. 充足的血液值(血小板計數 ≥ 100,000個細胞/mm³ 或 ≥ 100 bil/L；絕對中性粒細胞計數[ANC] ≥ 1500個細胞/mm3或 ≥ 1.5 bil/L；以及血紅蛋白 ≥ 9 g/dL或 ≥ 90 g/L)。 B. 充足的肝功能(天冬胺酸轉胺酶[aspartate aminotransferase, AST/SGOT] ≤ 3x正常值上限[upper normal limit, UNL]，丙胺酸胺基轉移酶[alanine aminotransferase, ALT/SGPT] ≤ 3x UNL (≤ 5x UNL，如果存在肝轉移)，總膽紅素 ≤ 1.5x UNL。 C. 充足的腎功能(血清肌酸酐 ≤ 2.0 mg/dL或177 μmol/L)。 D. 充足的凝血(國際標準化比值(International Normalized Ratio)或INR必須 ≤ 1.5)，除非患者接受抗凝血治療，這種情況下，INR 應在治療水平內，不高於3.5。 E. 白蛋白 > 2.5 g/dL。 9. 沒有臨床上顯著活動性感染的證據。 10. 智力上健全，具有理解能力，並且願意簽署知情同意書。 患者排除標準 1. 不願意或不能遵守協議要求。內分泌的或腺泡的胰臟癌。 2. 已知的腦轉移、中樞神經系統(CNS)的、或硬腦膜外的腫瘤。 3. 針對胰腺的轉移性腺癌，或針對III期(局部晚期)腺癌，用任何全身化療進行的先前治療。 4. 存在臨床上顯著的腹水。 5. 在開始CPI-613治療前的過去2週內，患者接受針對其癌症的任何其他標準的或研究性的治療，或針對任何適應症的任何其他研究性的藥劑。 6. 將潛在增加患者的中毒風險的嚴重內科疾病。 7. 任何主動的不受控制的出血，和具有出血病因(例如活動性消化性潰瘍病)的任何患者。 8. 孕婦，或未使用可靠避孕手段的具有懷孕可能的婦女(因為CPI-613的致畸潛能未知)。 9. 哺乳期婦女。 10. 在研究期間，不願意進行避孕方法的育齡男性。 11. 生命期望小於3個月。 12. 研究者認為會折損患者的安全性的任何病症或異常。 13. 不願意或不能遵守協議要求。 14. 活動性心臟疾病，包括但不限於有症狀的充血性心臟衰竭(NYHA分級3或4)、有症狀的冠狀動脈疾病、有症狀的心絞痛、或有症狀的心肌梗塞。 15. 在登記前的 > 3個月內，患者具有心肌梗塞的病史。 16. 臨床上顯著活動性感染的證據。 17. 已知患者具有HIV感染。 18. 在開始CPI-613化合物治療前的過去2週內，患者已經接受任何類型的癌症免疫療法。針對造影劑誘導的過敏症或其他支持療法適應症，使用類固醇係允許的。 19. 針對任何種類的直接的姑息治療(包括外科手術)的需求。 20. 在最近3年內，任何其他惡性腫瘤。 21. 間質性肺病、特發性肺纖維化或肺的敏性肺炎的病史。 22. 周圍神經病等級2或更高。 研究步驟

在28天週期，與第1天、第8天、和第15天投予的鹽酸吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合地在第1天、第8天、和第15天投予CPI-613藥物化合物。CPI-613藥物化合物係6,8-雙-苄硫基-辛酸三乙醇胺離子對。

在下表中總結了關鍵研究步驟。

此初步研究的主要終點係建立MTD，描述安全性曲線，並且確定臨床活性，如藉由與鹽酸吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇組合的CPI-613藥物化合物的RR進行測量。

劑量限制性毒性(dose-limiting toxicity, DLT)評估期的定義將由1個週期(4週)組成。

將在研究的劑量遞增部分期間，實施修改的3+3設計。最初，在劑量水平1，將有3個患者參與： • 如果在DLT評估期內，3個患者中的2個經歷劑量限制性毒性(DLT)，則劑量遞增將停止，並且將認為劑量水平1高於MTD，並且將按劑量水平-1治療3個患者。如果在劑量水平-1，多於1個患者經歷DLT，則將按劑量水平-2治療3個患者。如果在劑量水平-2，多於1個患者經歷DLT，則在第1天和第15天，研究將回到原始的治療方案，並且再有3個患者將參與劑量水平1，並且將僅使用d1、d15方案繼續劑量遞增。 • 如果在DLT評估期內，3個患者中的0個經歷DLT，則在下一組群內，劑量將升級至劑量水平2。 • 如果在DLT評估期內，3個患者中的1個經歷DLT，則另外的3個患者將參與劑量水平1。 • 如果在DLT評估期間，6個患者中的最多1個經歷DLT，則在下一組群內，劑量將升級至劑量水平2。 • 如果在DLT評估期間，6個患者中多於1個經歷DLT，則劑量遞增將停止，並且將認為劑量水平1高於MTD，並且將按劑量水平-1治療3個患者。如果在劑量水平-1，多於1個患者經歷DLT，則將按劑量水平-2治療3個患者。如果在劑量水平-2，多於1個患者經歷DLT，則在第1天和第15天，研究將回到原始的治療方案，並且再有3個患者將參與劑量水平1，並且將僅使用d1、d15方案繼續劑量遞增。

如果遞增繼續進行至劑量水平2，則首先將有3個患者參與劑量水平2： • 如果在DLT評估期間，3個患者中的2個經歷DLT，則將認為劑量水平1係MTD。 • 如果在DLT評估期間，3個患者中的0個經歷DLT，則在下一組群內，劑量將升級至劑量水平3。 • 如果在DLT評估期間，3個患者中的1個經歷DLT，則另外的3個患者將參與劑量水平2。 • 如果在DLT評估期間，6個患者中的最多1個經歷DLT，則在下一組群內，劑量將升級至劑量水平3。 • 如果在DLT評估期間，6個患者中的多於1個經歷DLT，則將認為劑量水平1係MTD。

如果遞增繼續進行至劑量水平3，則首先將有3個患者參與劑量水平3： • 如果在DLT評估期間，3個患者中的2個經歷DLT，則將認為劑量水平2係MTD。 • 如果在DLT評估期間，3個患者中的0個經歷DLT，則劑量遞增將停止，並且將認為劑量水平3係MTD。將不評估高於劑量水平3的劑量。 • 如果在DLT評估期間，3個患者中的1個經歷DLT，則另外的3個患者將參與劑量水平3。 • 如果在DLT評估期間，6個患者中的最多1個經歷DLT，則劑量遞增將停止，並且將認為劑量水平3係MTD。將不評估高於劑量水平3的劑量。 • 如果在DLT評估期間，6個患者中的多於1個經歷DLT，則將認為劑量水平2係MTD。

另一個6個患者的組群將參與MTD，用於進行進一步的毒性評估和初步臨床活性的評估。

參與MTD的患者將被包括在組合的臨床活性的初步評估中，如藉由RR進行測量。如果臨床活性的初步評估(如由主要研究者評估)證明40%或更大的緩解率，則當前研究可以被修改為包括在開放標籤II期部分中治療的擴大組群的患者。

基於在第1天和15天，與500 mg/m² (相對於)的CPI-613藥物化合物和吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇組合的修改的化療方案的優異耐受性，已經將試驗修改為探索護理標準批准的方案(用在第1天、第8天、和第15天給予的吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇)的耐受性。以下提出了以下劑量水平遞增。只有當基於化療的標準參數投予化療時，才將投予CPI 613。

本文描述了針對由化療誘導的血液毒性的劑量修改。

如果劑量水平「-2」不耐受(> 1個患者具有DLT)，其中使用第1天、第8天、和第15天的鹽酸吉西他濱 + 白蛋白結合型紫杉醇的新化療構架，則第8天將棄去，如以下提出的。

毒性和安全性評估： 將使用美國國家癌症研究所(National Cancer Institute) - 不良事件的通用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(NCI-CTCAE)版本4.0，在每次訪問時，評估毒性。將在每次治療的當天，進行安全性評估。安全性評估將包括生命特徵、ECOG行為狀態、病史、體格檢查、伴隨藥物治療的回顧、全血細胞計數(complete blood count, CBC)、伴隨肝功能檢查的化學、以及CA 19-9。將如臨床指示提供症狀管理和支持性醫護，確保最佳患者護理。在研究治療的間斷後，在最後一個劑量的研究藥物後30天，進行受試者安全性評估。

要評估的臨床化學包括：

血液學包括：

凝血包括：

功效： 將使用每2個週期並且如臨床指示，具有iv造影劑的對胸部、腹部、和骨盆的胰腺方案CT掃描，藉由(實體瘤中的緩解評估標準)Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 版本1.1(RECIST 1.1)標準，評估功效。由主要研究者確定已經進展的患者將從研究中移除，同時確定具有穩定疾病或有利緩解的那些患者將繼續，其中隨後每2個週期重新成像，直至不能接受的毒性或進展。

在治療終止後，將經由電話溝通每兩個月一次監測OS。將從治療的第一天計算OS和PFS。將測量OS的持續時間，直至死亡那天或追蹤時被檢查。將從記錄第一客觀緩解那天測量緩解期(藉由PFS評估)，直至藉由MRI評估的進展的第一個跡象。RR被定義為：經歷完全緩解(Complete Response, CR)或部分緩解(Partial Response, PR)患者的%。CR和PR係基於實體瘤中的緩解評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST))版本1.1。將考慮從治療開始直至疾病進展(Disease Progression, DP)記錄的最佳緩解。相關物： 用於此研究的樣本收集將包括以下： 1. 在基線、每28天週期的第1天、以及在疾病進展時的血漿和血清。 2. 針對在每個不同劑量水平治療的3個患者，週期1第1天劑量前、從輸注開始的15’、30’、60’、90’、 120’、150’、180’、和240’，以及週期2第1天劑量前，抽取PK樣本。 3. 如果患者可以提供樣本，則在週期1第1天在CPI-613輸注後，初段的尿液樣本(10-15 ml)。 給藥延遲和劑量修改 CPI -613 藥物化合物相關毒性的劑量調節

對於與血清肌酸酐升高或腎功能下降不相關、但是可能與CPI-613藥物化合物相關的不良事件，1級毒性的發生總體上並不需要對用於該患者的隨後劑量進行劑量修改。然而，如果可能與CPI-613藥物化合物相關的2級毒性(除了脫髮和噁心)發展，則要停止治療，並且只有在2級毒性已經下降至1級或更低時才可以重新開始，並且用於該患者的隨後劑量的劑量水平將減少在此類2級毒性發生時劑量的25%。2級脫髮和噁心並不需要停止治療或劑量減少。如果可能與CPI-613藥物化合物相關的3或4級毒性發展，則該患者的CPI-613藥物化合物的給藥將停止，並且應針對從此類3或4級毒性恢復、和它們的可逆性監測患者。為了重新開始針對已經具有CPI-613藥物化合物相關3或4級毒性的患者的用CPI-613藥物化合物的治療，3或4級毒性必須下降至1級或更低，並且用於該患者的隨後劑量的劑量水平將減少至在此類3或4級毒性發生時劑量的50%。

對於可能與CPI-613藥物化合物相關的、肌酸酐升高或腎功能下降相關不良事件，患者的給藥將停止，即使嚴重性水平係2級或更高。只有在毒性已經下降至1級後，才可以重新開始治療。如果嚴重性水平係1級，則用於該患者的隨後劑量的劑量水平將減少15%，對於2級毒性，減少25%，並且對於3或4級毒性，減少50%。

預期CPI-613藥物化合物並不能造成血液毒性，並且因此血液毒性將歸因於化療劑(吉西他濱和白蛋白結合型紫杉醇)，並且以下描述了劑量修改。鹽酸吉西他濱和 / 或白蛋白結合型紫杉醇血液相關毒性的劑量調節

中性粒細胞減少症：

對於2級或更高級的中性粒細胞減少症，停止治療達至2週，直到至少恢復至1級。如果患者在2週內未恢復至1級或更小，則中斷治療。遵循以下針對隨後的週期的藥物具體修改。推薦伴隨每一個隨後的第15天劑量的鹽酸吉西他濱和/或白蛋白結合型紫杉醇皮下投予6 mg培非司亭。

血小板減少：

對於2級或更高級的血小板減少，停止治療達至2週，直到至少恢復至1級。如果患者在2週內未恢復至1級或更小，則中斷治療。遵循以下針對隨後的週期的藥物具體修改。

周圍感覺神經病變 - 僅針對白蛋白結合型紫杉醇的劑量修改：

對於以下中的任一者，永久中斷鹽酸吉西他濱： • 無法解釋的呼吸困難或嚴重肺毒性的其他證據。 • 嚴重的肝毒性。 • 溶血尿毒綜合症。 • 毛細血管滲漏綜合症。 • 可逆性後部腦病綜合症。

針對其他嚴重的(3或4級)非血液毒性，停止鹽酸吉西他濱或減少劑量50%。對於脫髮、噁心、或嘔吐，不推薦劑量修改。 針對白蛋白結合型紫杉醇的劑量調節 肝功能： a. AST小於10倍正常上限(upper limit of normal, ULN)並且總膽紅素係1.26至2倍ULN，減少劑量25%。 b. AST小於10倍ULN並且總膽紅素係2.01至5倍ULN，減少劑量50%。 c. AST大於或等於10倍ULN和/或總膽紅素大於5倍ULN，不推薦使用。 對於每個組群的每個患者，治療的持續時間

對於具有緩解的受試者，推薦至少六個月的治療，除非或者直至以下發生： - 主要研究者認為患者表現出疾病進展。 - 不能接受的治療毒性。 - 患者退出了協議。 - 研究者自由裁量患者退出研究，因為繼續參與研究，不是患者最佳選擇。 - 潛在的疾病：與正進行的研究的目的疾病無關的病症、損傷、或疾病，使得繼續治療不安全，或者不可能規律追蹤。 - 患者的病症態樣的一般或具體變化，使得患者沒有資格進一步進行研究性治療。 - 不符合研究性治療、方案要求的評估或追蹤。 - 由主辦者終止臨床試驗。

具有對治療的可接受耐受性的緩解患者(具有每個方案的按需要的劑量修改)應繼續治療，除非或直至發生如以上列出的從研究移除的標準。

當在此試驗期間終止治療時，研究者應盡一切力量來與患者溝通，並且進行最後的評估。而且，必須記錄退出研究的一個或多個理由。

在患者完成對此試驗的參與後，將每兩個月記錄存活和研究後治療。將跟蹤所有患者直至死亡。 統計計畫

安全性分析組(Safety analysis set, SAF)由接受至少一個劑量的任何研究治療的參與研究的所有受試者組成。

將在研究的劑量遞增部分期間，使用3+3設計評估MTD。配置、人口統計學和基線特徵

將每個劑量水平的參與患者的數量和百分比製錶。將按劑量水平總結人口統計資訊和其他基線特徵(例如疾病特徵、病史、ECOG行為狀態)。伴隨藥物治療

將藉由提供的總結表和列表中的劑量水平描述伴隨藥物治療的受試者的數量和百分比。安全性評估

安全性分析組中的患者將被包括在安全性分析中。將描述性地總結研究藥物的暴露(例如CPI-316週期的數量，暴露持續時間)。嚴重不良事件的定義

AE或可疑不良反應被認為係「嚴重的」，其條件係在研究者抑或主辦者看來，它導致任何以下結果：死亡、危及生命的不良事件、住院治療或現有住院時間延長；進行正常生活功能的能力被持續或顯著喪失或嚴重破壞；或先天性異常/先天缺陷。基於適當的醫學判斷，當重要的醫學事件可能會危及患者或受試者並可能需要醫學或手術干預以防止此定義列出的結果之一時，可以將該等可能不會導致死亡、危及生命、或需要住院治療的重要的醫學事件認為係嚴重的。此類醫學事件的實例包括需要在急診室或家中進行強化治療的過敏性支氣管痙攣、不會導致住院治療的血質不調或抽搐、或藥物依賴性或藥物濫用的發展。事件的嚴重性 1.輕度：事件需要最少的治療或不需要治療，並且並不干擾參與者的每日常活動。 2.中度：事件導致低水平的不方便或涉及治療措施。中度事件會引起對發揮功能的一些干擾。 3.嚴重：事件打斷參與者的通常每日活動，並且會需要全身藥物治療或其他治療。嚴重事件通常潛在係危及生命的或導致失能的。

將按劑量水平描述性地總結血液學、生物化學、和CA 19-9化驗值以及ECOG行為狀態。具有正常範圍外的化驗值的患者將具有列表中呈現的其化驗值。初步功效評估

因為要求患者具有按照入選標準的可測量疾病，所以安全性分析組將用於評估初步功效。不具有可評估基線或追蹤掃描的患者將具有不可評估( Not Evaluable, NE)的最佳總體緩解(按照RECIST v1.1)指示，並且將被包括在緩解率計算的分母中。

將在具有以下終點的研究的劑量遞增階段期間，以初步方式評估功效： • 腫瘤緩解率(Tumor Response Rate, RR)：定義為按照RECIST v1.1，具有完全或部分緩解(CR或PR)的患者的比例。 • 無進展存活(Progression-Free Survival, PFS)：PFS事件定義為藉由研究者評估，死亡的日期或顯示疾病進展的第一次掃描的日期，無論哪個先發生。按月將PFS定義為(PFS事件的日期 - 研究治療的第一次給藥的日期 + 1)/30.4375在最後一次疾病評估的日期，檢查未觀察到具有PFS事件的患者。 • 總體存活(Overall Survival, OS)：按月將OS定義為(死亡的日期 - 研究治療的第一次給藥的日期 + 1)/30.4375將在最後已知活著的日期，檢查未已知已經死亡的患者。

將按劑量水平總結腫瘤緩解率，並且針對緩解率，計算準確的95%信賴區間(使用克洛拍-皮爾遜法(Copper-Pearson method))。

將在總結表中描述中位數PFS和OS，並且將產生支持性卡普蘭-梅爾曲線圖(supportive Kaplan-Meier plot)，藉此描述該等終點。 樣本量和檢驗力 劑量遞增

對於劑量遞增，將實施3+3設計。在劑量遞增期間，將計畫最多18個患者(每個劑量水平6個)參與。一旦確定MTD，則另外6個患者將在MTD下參與毒性和初步臨床活性的進一步評估。因此，研究的劑量遞增部分將涉及總計畫最多24個患者。取決於觀察到的毒性，或需要替換出於除了DLT之外的理由並未完成DLT評估期的患者，參與人數可以更高或更低。

如果在MTD下，在參與的患者中，觀察到的初步腫瘤緩解率(按照研究者評估)係至少40%，則研究可以繼續進行至開放標籤II期部分。設計計畫在MTD下多至12個患者參與。關於12個患者，將需要5個緩解來達到40%閾值。對於0.417的此比例，95%準確CI將是(0.152，0.723)。

在12個患者情況下，具有1%的總體頻率的不良事件將被觀察為具有11.4%的概率。對於具有5%的總體頻率的不良事件，觀察到至少一個此類事件的概率係46%。 開放標籤 II 期

如果研究繼續進行至開放標籤II期部分，則將實施西蒙(Simon)的兩階段設計來建立初步功效用於進一步研究。將針對40%的單側對立假設，檢驗真實確認腫瘤緩解率為23%的零假設。在第一階段，在MTD下，將積累24個患者。如果存在5個或更少的確認的緩解，則研究將停止。否則，22個另外的患者將參與，總計46個患者。如果在46個患者中，觀察到16或更多個緩解，則將拒絕零假設。當備擇假設40%並且單側α=0.05時，設計具有80%檢驗力來拒絕零假設。

因此，如果完成了研究的兩個部分，則整個研究的總計畫最大樣本量係70個患者。 可用資源 1. 在她從她的私人診所看來，PI預期與募集之間沒有問題，因為他們將成為標準患者的一部分。 2. 將在常規的診斷時間期間，看到受試者。另外，研究協調者和PI將常規地聚會。他們將兩週開會一次，討論患者護理。 3. 研究協調者係根據AHS研究需求訓練的RN。另外，我們具有數據和法規遵從合夥人，他們執行IRB和主辦者的數據管理要求連同監督提交要求。 4. 在MMC和Overlook的參與研究者辦公室和腫瘤學研究辦公室將用於准許患者。患者將在研究者辦公室用於研究相關醫師訪問。 5. PI和Sub-I係可以提供適當的醫學評估和確定的MD。腫瘤學服務鏈按需要提供社會工作支持。 6. 在網站起始訪問時，主辦者將提供訓練。研究者和研究協調者將按需要提供另外的訓練給不能參加SIV的參與者。 可報告事件 不良事件特徵 • CTCAE術語(AE描述)和等級：將不良事件的NCI通用術語標準(NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events)的CTEP現行版本(CTCAE 4.0)用於AE報告。 • 所有適當的治療區域應可以訪問CTCAE的CTEP現行版本的副本。 • 「預期性」：僅出於速報制度目的，AE可以是「意想不到的」或「預期的」。 • AE的屬性： - 明確地 - AE與CPI-613藥物化合物清晰地相關。 - 很可能地 - AE與CPI-613藥物化合物可能相關。 - 可能的 - AE與CPI-613藥物化合物可以相關。 - 不太可能地 - AE與CPI-613藥物化合物不能確定地相關。 - 無關的 - AE與CPI-613藥物化合物清晰地無關。

紅帽子數據庫(Red Cap Database)將用於此研究，以便監測劑量水平自然增長和毒性相關數據。要報告所有3、4、5級不良事件。 CPI - 613 藥物化合物的不良事件的列表 可能地相關的： • 鹼性磷酸酶 • 厭食症 • ALT (SGPT) • AST (SGOT) • 膽紅素(高膽紅素血症) • 鈣(高鈣血症、低鈣血症) • 潮紅 • 血紅蛋白(貧血) • *注射部位反應 • 白血球 • 淋巴細胞減少 • 中性粒細胞(中性粒細胞減少) • 血小板(血小板減少) • 鉀 • 鈉很可能相關： • *肌酸酐 • *嘔吐 • *噁心 • *腹瀉星號(*)指示預期的不良事件。 吉西他濱的不良事件的列表 • *中性粒細胞減少 - 明確地相關 • *血小板減少 - 明確地相關 • *貧血 - 明確地相關 • *間質性肺炎 - 明確地相關 • *肺纖維化 - 明確地相關 • 肺水腫 - 可能地相關 • *成人呼吸窘迫綜合症 - 可能地相關 • *溶血尿毒綜合症 - 明確地相關 • 肝損傷 - 可能地相關 • *毛細血管滲漏綜合症 - 明確地相關 • *可逆性後部腦病綜合症 - 明確地相關星號(*)指示預期的不良事件。 白蛋白結合型紫杉醇的不良事件的列表 • *噁心 - 明確地相關 • *嘔吐 - 明確地相關 • * 消化不良 - 很可能地 • *腹瀉 - 很可能 • 口瘡 - 很可能地 • 頭痛 - 可能地 • 肌肉或關節痛 - 可能地 • *手或足的麻木/刺痛/灼燒 - 明確地 • 虛弱 - 可能地 • 眩暈 - 可能地 • 脫水 - 可能地 • 低鉀血症 - 可能地 • *貧血 - 明確地 • *暫時脫髮 - 明確地 • *容易擦傷或出血、皮膚紅疹 - 可能地 • 快/慢/心律不齊 - 很可能地 • 臂或腿的疼痛/發紅/腫脹/虛弱 • 觸感溫暖的小腿疼痛或腫脹 - 可能地 • 視覺改變 - 很可能地 • 感染：(主要包括口腔念珠菌病、呼吸道感染、和肺炎)- 可能地 DLT 和 DLT 評估期的定義

劑量限制性毒性被定義為至少與CPI-613藥物化合物可能地相關的、任何臨床相關等級 ≥ 3毒性的發生。從定義DLT中排除來自任何來源的以下毒性：儘管進行了止吐治療，但對止吐藥反應出3級噁心和嘔吐，除非它們 > 連續7天；儘管進行了止瀉治療，但對止瀉治療反應出3級腹瀉，除非它 > 連續7天；持續 > 7天的3或4級中性粒細胞減少；3級血小板減少；歸因於腫瘤溶解綜合症的3或4級代謝紊亂，除非代謝紊亂 > 7天；或用口服或IV補充給藥校正的抗微生物藥物治療。

對於每個患者，DLT評估期貫穿週期1(4週)。 CPI-613 藥物化合物的重組和投予

必須在投予前，將CPI-613藥物化合物用5%右旋糖水或D5W從50 mg/mL稀釋至12.5 mg/mL(即1份CPI-613藥物化合物用3份D5W稀釋)。稀釋的藥物產品應藉由視覺檢查澄清度。如果觀察到渾濁、沈澱或染色(不是無色的)，則不使用稀釋的藥物產品進行給藥。在用無菌D5W稀釋後，溶液係澄清的，並且具有8.4-8.8的pH。已經發現，在室溫和冷凍溫度下，稀釋的CPI-613藥物產品穩定24 hr。

必須經由係自由流動並且在IV導管的死角中不含空氣的IV導管，IV投予CPI-613藥物化合物，藉此將CPI-613藥物化合物的血管刺激性、炎症和急性毒性最小化。為了避免在投予部位處及其周圍的局部反應，必須經由中央靜脈導管投予CPI-613藥物化合物。

必須不是作為單次推注，而是藉由輸注(按約4 mL/min，經由中央靜脈導管)投予CPI-613藥物化合物，其中D5W以約125-150 mL/hr的速率運行，持續500 mg/m² 的劑量。按高於500 mg/m² 的任何劑量，輸注將持續2小時。這用來將CPI-613藥物化合物的潛在急性毒性最小化。

當投予CPI-613藥物化合物時，必須採用以下預防措施： A. IV管的放置的確認，確保沒有CPI-613藥物化合物洩露到血管周圍間隙中。 B. 確認IV管係自由流動的。 C. 確認IV管係不含死角空氣空間的。 D. 如在研究方案中指示，用D5W稀釋CPI-613藥物化合物。 E. 藉由輸注，而不是單次推注，投予CPI-613藥物化合物。 F. 在投予CPI-613藥物化合物後，用約10 mL的D5W沖洗IV管，藉此除去殘餘CPI-613藥物化合物。 G. 為了避免在投予部位處及其周圍的局部反應，應該經由中央靜脈導管投予CPI-613藥物化合物。實施例 2 -在非小細胞肺癌中 6,8 -雙 -苄硫基 -辛酸的口服功效

從美國細胞培養收藏中心(American Type Cell Culture，ATCC)獲得人類 H460 NSCLC細胞(目錄號HTB-177，馬納薩斯(Manassas)，維吉尼亞州)。一收到來自ATCC的腫瘤細胞，就由查理斯河實驗室，分子學部(Charles River Labs Molecular Division)使用小鼠抗體產生(Mouse Antibody Production, MAP)測試，針對小瓶污染，檢驗該等細胞係陰性的。在含有50 mL的洛斯維公園紀念所(Roswell Park Memorial Institute，RPMI)1640溶液(具有10%胎牛血清(FBS)和2 mM麩醯胺酸)的T225組織培養燒瓶中，在37°C下，在加濕的5% CO₂ 氣氛中，維持腫瘤細胞。藉由胰酶消化並且再懸浮在新燒瓶的新鮮培養基中，每2-3天，按1 : 10的比率，將細胞分瓶。在70%-90%融合(confluency)時，以相同方式，收穫細胞用於實驗。

CD1-Nu/Nu雌性小鼠(約4-6週齡)獲得自查理斯河實驗室(Charles River Laboratories)。在石溪分校(Stony Brook)，紐約州立大學(New York State University，SUNY)的動物實驗室研究分部(Department of Animal Laboratory Research)，在微隔離室中，5隻小鼠關在一個籠子中。光暗循環為每天各12 h，其中光照從上午7點至晚上7點，食物(普瑞納(Purina)齧齒動物食物)和水(蒸餾的無菌過濾水，pH 7)任食(ad libitum )提供。根據SUNY研究機構動物護理和使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)批准的規則進行實驗方案和程序。

在腫瘤接種之前動物到達研究地點和實驗之間，允許7天的適應期。使用具有27-5/8計量注射針的1 cc注射器，在小鼠右肋皮下(subcutaneously, SC)接種懸浮於0.1 mL的杜爾貝科氏(Dulbeco)磷酸鹽緩衝鹽水(Phosphate Buffered Salt, PBS)溶液中的2 x 10⁶ 個H460 NSCLC或BxPC3胰臟癌細胞。在治療前、之中和之後每天測量腫瘤尺寸(長度和寬度)(使用遊標卡尺)，並且使用長橢球公式計算腫瘤體積：(長度 x 寬度² )/2。當腫瘤為約300 mm³ 時，在腫瘤細胞植入後8天，開始用測試物或對照物進行治療。

按11個動物/組，以100 mg/kg口服給予6,8-雙-苄硫基-辛酸。將100 mg的6,8-雙-苄硫基-辛酸懸浮在5%右旋糖中的小體積0.01-0.05N NaOH中，並且用4%冰乙酸滴定至pH 7.0，至50 mg/mL。在投予之前，用5%右旋糖將懸浮液稀釋至12.5 mg/mL，使得其中藉由胃管飼法遞送約0.2 mL的劑量體積，動物接受100 mg/kg。在腫瘤細胞植入後，在第8天、第15天、第22天、和第29天，治療小鼠。

在接種2 x 10⁶ 個BxPC-3細胞的CD-1裸鼠(n = 9)中進行類似研究。當腫瘤達到150 mm³ 的平均尺寸時開始研究(第0天)，並且按100 mg/週的口服劑量，投予CPI-613持續4週。按25 mg/kg的每週劑量，用IP治療進行比較組(n = 9)。

該等結果呈現在圖1和圖2中。很明顯，與用5%右旋糖治療或未治療的小鼠中的那些相比，用6,8-雙-苄硫基-辛酸治療的小鼠中的腫瘤生長遠遠更慢。在BxPC3腫瘤中，效果尤其顯著。此實施例證明，當口服投予時，6,8-雙-苄硫基-辛酸對於治療癌症係有效的。實施例 3 -6,8 -雙 -苄硫基 -辛酸的噴霧乾燥的分散體口服配製物

藉由以下製備6,8-雙-苄硫基-辛酸(API)的固體非晶形分散體配製物：將API 1 : 4與以下聚合物中的一種混合：Eudragit L100、聚(乙烯吡咯啶酮)黏度等級K30(PVP K30)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、或羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-M)，並且使用具有35 kg/hr乾燥氣體流速能力的小規模Bend實驗室乾燥器(BLD-35)，從甲醇或丙酮噴霧乾燥。兩種代表性噴霧乾燥的分散體(spray dried dispersion, SDD)配製物(各75 g)的條件、產率、和殘留溶劑水平呈現在下表中。

使用掃描電子顯微鏡術(Scanning electron microscopy, SEM)來定性地確定兩種SDD配製物的粒子形態，並且研究是否視覺上呈現熔化度或結晶性。粒子顯示塌縮的球體形態，不具有顯著的結晶或熔化。

X射線繞射通常對於存在具有約1%樣本質量的LOD的結晶材料係敏感的。對於任一種SDD配製物，藉由PXRD未檢測到結晶性。可以在圖3中發現與結晶6,8-雙-苄硫基-辛酸API比較的繞射圖，其中頂部繞射圖係Eudragit L100配製物，中部繞射圖係HPMCAS-M配製物，並且底部繞射圖係結晶6,8-雙-苄硫基-辛酸。實施例 4 -6,8 -雙 -苄硫基 -辛酸的乳液口服配製物

在裝備有磁力攪拌棒的圓底燒瓶中，在聚山梨醇酯-80(2.5 mL)中，將甘油一月桂酸酯(131 mg)和6,8-雙-苄硫基-辛酸(93 mg)加熱至50°C。在完全溶解為澄清溶液後，在50°C下，在劇烈攪拌下添加水(7.5 mL)，藉此提供乳液。

6,8-雙-苄硫基-辛酸(312mg)與聚山梨醇酯80(6.25g)、大豆油(1.25g)、和包含以下的脂質混合物(100 mg)組合：膽固醇(14g)、乙酸膽甾酯(14g)、膽甾醇苯甲酸酯(14g)、甘油一月桂酸酯(25.4g)、和甘油一棕櫚酸酯(32.6g)，並且將混合物加熱至50°C，直至固體溶解(30 min)。將右旋糖(11.25g)溶解於236 mL的水中，並且將所得右旋糖水溶液添加至以上油溶液。在室溫下，攪拌所得兩相混合物30 min，然後通過0.22 um過濾器真空過濾。實施例 5 -6,8 -雙 -苄硫基 -辛酸的液體配製物

藉由以下步驟 (a) 提供6,8-雙-苄硫基-辛酸在1 M三乙醇胺水溶液中的50 mg/mL溶液，以及 (b) 用5%右旋糖水溶液將50 mg/mL溶液稀釋至5 mg/mL的濃度，製備6,8-雙-苄硫基-辛酸溶液。在以下實施例6中，所得5 mg/mL溶液被鑒定為「5A」。

藉由以下步驟製備懸浮液媒介物：(a) 在14 mL的蒸餾水中，將tris緩衝液(48 mg)和HPMCAS-HF(20 mg)組合，(b) 用稀氫氧化鈉將pH調節至7.4，藉此溶解HPMCAS-HF，(c) 將所得溶液加熱至約90°C，(d) 添加Methocel A4M Premium(100 mg)至熱溶液中，(e) 劇烈攪拌混合物，藉此懸浮未溶解的Methocel A4M，(f) 用冰浴冷卻並且攪拌混合物，直至Methocel A4M溶解(約10分鐘)，(g) 用蒸餾水/去離子水將溶液稀釋至達到20 mL的總體積，並且 (h) 用稀乙酸或稀氫氧化鈉將pH調節至7.4，藉此提供懸浮液媒介物。

藉由以下製備實施例3的噴霧乾燥的配製物的懸浮液：添加400 mg的各SDD配製物至研缽中，緩慢添加4 mL的懸浮液媒介物(在每次小量添加後用研棒充分混合至均勻分散)，並且然後轉移至燒瓶，並且攪拌一分鐘，之後給藥。在以下實施例6中，Eudragit L100 SDD配製物(20 mg/mL 6,8-雙-苄硫基-辛酸)的所得懸浮液被鑒定為「5B」。在以下實施例6中，HPMCAS-M SDD配製物(20 mg/mL 6,8-雙-苄硫基-辛酸)的所得懸浮液被鑒定為「5C」。

以相同方式，藉由以下製備6,8-雙-苄硫基-辛酸的20 mg/mL懸浮液：添加80 mg 6,8-雙-苄硫基-辛酸至研缽中，緩慢添加4 mL的懸浮液媒介物(在每次小量添加後用研棒充分混合至均勻分散)，並且然後轉移至燒瓶，並且攪拌一分鐘，之後給藥。在以下實施例6中，6,8-雙-苄硫基-辛酸的所得懸浮液被鑒定為「5D」。

藉由以下製備6,8-雙-苄硫基-辛酸的溶液：將SOLUTOL®(聚乙二醇15羥基硬脂酸酯；KOLLIPHOR® HS 15)(3克)溶解在蒸餾水(7 mL)以形成30%溶液，添加6,8-雙-苄硫基-辛酸(50 mg)至5 mL的30%溶液中，渦旋1分鐘，並且然後超音波處理45分鐘，藉此提供澄清無色溶液(10 mg/mL；pH 7)。在以下實施例6中，所得溶液被鑒定為「5E」。實施例 6 -6,8 -雙 -苄硫基 -辛酸的口服生物利用度

以六種不同方式，投予每組16隻BALB/c裸鼠(8雄和8雌)的六個組6,8-雙-苄硫基-辛酸。(1) 實施例5的三乙醇胺/右旋糖水溶液的5 µL/g IV注射(尾靜脈)(25 mg/kg;；5 mL/kg；實施例5A)；(2) 實施例5的三乙醇胺/右旋糖水溶液的5 µL/g IP注射(25 mg/kg；5 mL/kg；5A)；(3) 實施例5的Eudragit L100 SDD懸浮液的5 µL/g口服投予(100 mg/kg；5 mL/kg；5B)；(4) 實施例5的HPMCAS-M SDD懸浮液的5 µL/g口服投予(100 mg/kg；5 mL/kg；5C)；(5) 實施例5的20 mg/mL6,8-雙-苄硫基-辛酸懸浮液的5 µL/g口服投予(100 mg/kg；5 mL/kg；5D)；或 (6) 實施例5的10 mg/mL SOLUTOL溶液的10 µL/g口服投予(100 mg/kg；10 mL/kg；5E)。在每個實驗中，在給藥後0.083、1、4、和24小時，從一個子組的4隻雄性和4隻雌性小鼠收集約80 µL血液，並且在0.5、2、和8小時時，從另一個子組的4隻雄性和4隻雌性小鼠收集血液。藉由LC-MS/MS，針對6,8-雙-苄硫基-辛酸的存在，分析來自收集的血液樣本的血漿。

此實施例證明，6,8-雙-苄硫基-辛酸係口服生物可利用的。藉由引用併入

出於所有目的，將在此所提到的該等專利檔和科學論文的每一個的全部揭露內容藉由引用結合在此。均等物

本發明可以在不偏離其精神或實質特徵的情況下以其他具體形式來實施。因此前述實施方式應當在所有態樣被視為係說明性的而非限制本文所述的發明。因此本發明的範圍係由所附申請專利範圍而非前述說明書指示的，並且屬於申請專利範圍的含義和均等範圍內的所有變化意圖被包含在其中。

無

［圖1］描繪了在小鼠體內的人非小細胞肺癌異種移植物中，口服6,8-雙-苄硫基-辛酸的抗腫瘤功效。［圖2］描繪了在小鼠體內的人胰臟癌異種移植物中，口服6,8-雙-苄硫基-辛酸的抗腫瘤功效。［圖3］呈現了與尤特奇 L100抑或羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(HPMCAS-M)(分別是頂部和中部繞射圖)的6,8-雙-苄硫基-辛酸的固體非晶形分散體配製物的，以及結晶6,8-雙-苄硫基-辛酸(底部繞射圖)之X-射線粉末繞射圖。

無

Claims

一種用於治療胰臟癌之方法，該方法包括向對其有需要的患者投予治療有效量的 (i) 包含6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽的第一治療劑，(ii) 包含吉西他濱或其藥學上可接受的鹽的第二治療劑，以及 (iii) 包含白蛋白結合型紫杉醇的第三治療劑，藉此治療胰臟癌。
如請求項1所述之方法，其中該胰臟癌係轉移性胰臟癌。
如請求項1所述之方法，其中該胰臟癌係局部晚期的。
如請求項1-3中任一項所述之方法，其中與每任一七天時段一次相比，更不頻繁地投予該第一治療劑。
如請求項1-3中任一項所述之方法，其中每七天時段一次投予該第一治療劑，持續至少3週的時間。
如請求項1-5中任一項所述之方法，其中在該第一治療劑至該患者的任何隨後投予之間，存在至少七天。
如請求項1-3中任一項所述之方法，其中在二十八天週期的第1天和第15天，將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-3中任一項所述之方法，其中在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-8中任一項所述之方法，其中與每任一七天時段一次相比，更不頻繁地將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-8中任一項所述之方法，其中每七天時段一次將該第二治療劑投予該患者，持續至少3週的時間。
如請求項1-10中任一項所述之方法，其中在該第二治療劑至該患者的任何隨後投予之間，存在至少七天。
如請求項1-8中任一項所述之方法，其中在二十八天週期的第1天和第15天，將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-8中任一項所述之方法，其中在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-13中任一項所述之方法，其中與每任一七天時段一次相比，更不頻繁地將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-13中任一項所述之方法，其中每七天時段一次將該第三治療劑投予該患者，持續至少3週的時間。
如請求項1-15中任一項所述之方法，其中在該第三治療劑至該患者的任何隨後投予之間，存在至少七天。
如請求項1-13中任一項所述之方法，其中在二十八天週期的第1天和第15天，將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-13項中任一項所述之方法，其中在二十八天週期的第1天、第8天、和第15天，將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-18中任一項所述之方法，其中將該第一治療劑靜脈內投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以從約250 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量範圍將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以從約250 mg/m² 至約500 mg/m² 的劑量範圍將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以從約500 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量範圍將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以從約1000 mg/m² 至約1500 mg/m² 的劑量範圍將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以約250 mg/m² 的劑量將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以約500 mg/m² 的劑量將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以約1000 mg/m² 的劑量將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-19中任一項所述之方法，其中在將該第一治療劑投予該患者的任一天以約1500 mg/m² 的劑量將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-27中任一項所述之方法，其中將該第二治療劑靜脈內投予該患者。
如請求項1-28中任一項所述之方法，其中在將該第二治療劑投予該患者的任一天以從約650 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量範圍將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-28中任一項所述之方法，其中在將該第二治療劑投予該患者的任一天以從約650 mg/m² 至約800 mg/m² 的劑量範圍將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-28中任一項所述之方法，其中在將該第二治療劑投予該患者的任一天以從約800 mg/m² 至約1000 mg/m² 的劑量範圍將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-28中任一項所述之方法，其中在將該第二治療劑投予該患者的任一天以約650 mg/m² 的劑量將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-28中任一項所述之方法，其中在將該第二治療劑投予該患者的任一天以約800 mg/m² 的劑量將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-28中任一項所述之方法，其中在將該第二治療劑投予該患者的任一天以約1000 mg/m² 的劑量將該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-34中任一項所述之方法，其中將該第三治療劑靜脈內投予該患者。
如請求項1-35中任一項所述之方法，其中在將該第三治療劑投予該患者的任一天以從約80 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量範圍將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-35中任一項所述之方法，其中在將該第三治療劑投予該患者的任一天以從約80 mg/m² 至約100 mg/m² 的劑量範圍將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-35中任一項所述之方法，其中在將該第三治療劑投予該患者的任一天以從約100 mg/m² 至約125 mg/m² 的劑量範圍將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-35中任一項所述之方法，其中在將該第三治療劑投予該患者的任一天以約80 mg/m² 的劑量將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-35中任一項所述之方法，其中在將該第三治療劑投予該患者的任一天以約100 mg/m² 的劑量將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-35中任一項所述之方法，其中在將該第三治療劑投予該患者的任一天以約125 mg/m² 的劑量將該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-11中任一項所述之方法，其中在同一天將該第一治療劑和該第二治療劑投予該患者。
如請求項1-11或42中任一項所述之方法，其中在同一天將該第一治療劑和該第三治療劑投予該患者。
如請求項1-43中任一項所述之方法，其中按包含6,8-雙-苄硫基-辛酸和藥學上可接受的載體的藥物組成物的形式，將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-43中任一項所述之方法，其中按包含6,8-雙-苄硫基-辛酸和離子配對劑的藥物組成物的形式，將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-43中任一項所述之方法，其中按包含6,8-雙-苄硫基-辛酸和三乙醇胺的藥物組成物的形式，將該第一治療劑投予該患者。
如請求項1-43中任一項所述之方法，其中該第一治療劑係處於與三乙醇胺的離子對形式的6,8-雙-苄硫基-辛酸。
如請求項1-47中任一項所述之方法，其中該第二治療劑係鹽酸吉西他濱。
如請求項1-48中任一項所述之方法，其中該第三治療劑係白蛋白結合型紫杉醇。
如請求項1-49中任一項所述之方法，其中該患者係成年人。
如請求項1-50中任一項所述之方法，其中該患者對該第一治療劑係至少部分地難治性的。
如請求項1-51中任一項所述之方法，其中該患者對該第二治療劑係至少部分地難治性的。
如請求項1-52中任一項所述之方法，其中該患者對該第三治療劑係至少部分地難治性的。
一種醫藥套組，該醫藥套組包含 (i) 包含6,8-雙-苄硫基-辛酸或其藥學上可接受的鹽的第一治療劑，以及 (ii) 使用該第一治療劑與 (a) 包含吉西他濱或其藥學上可接受的鹽的第二治療劑和 (b) 包含白蛋白結合型紫杉醇的第三治療劑組合來治療患者中的胰臟癌的說明書。