JP2020517660A - ２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８ｈ）−イル）エタノン及びそれらの組み合わせの治療レジメン - Google Patents

Abstract

本発明は、単剤療法又は併用療法としての、新規な抗マラリア薬の投与レジメンに関する。

Description

本発明は、任意選択的に別の抗マラリア薬と組み合わせて、マラリアの予防若しくは治療において使用するためのイミダゾールピペラジン、例えば２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（ＫＡＦ１５６）又はその医薬上許容される塩を提供する。本発明は、マラリアに関連する症状を予防する、治療する、遅延させる、若しくは状態を改善するための方法であって、それを必要とする被験者に、任意選択的に別の抗マラリア薬と組み合わせて、前記イミダゾールピペラジン又はその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。詳細には、本発明は、２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩並びに前記化合物及び別の抗マラリア薬を含む組み合わせの新規な投与レジメンを提供する。

マラリアは、世界中の人口のほぼ半分に当たる約３２億人を脅かす最も重要な感染性疾患の１つである。マラリア予防対策のためにますます多くの国際的努力が重ねられてきたにも関わらず、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）の最新の推定値によれば、２０１５年には、世界中で２億１４００万人がマラリアに罹患し、４３万８０００人が死亡した。サハラ砂漠以南のアフリカは、世界中のマラリア被害の不釣り合いに高い負担率を示している。２０１５年には、この領域にはマラリア症例の８８％及びマラリアによる死亡率の９０％が存在した。さらに、マラリアの伝染率の高い地域では、５歳未満の小児が特に感染、罹患及び死亡の影響を受け易く、マラリアによる全死亡の３分の２超（７０％）がこの年齢群で発生している（２０１５年には３０６０００人が死亡すると推定されている）。

マラリアは、４種の寄生原虫類：熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）；三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）；卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）；及び四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）によって引き起こされる感染性疾患である。これら４種の寄生原虫は、典型的には感染した雌のハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）属の蚊の咬傷によって伝染する。マラリアは、世界中の多くの地域における問題であり、過去二、三十年間にわたって、マラリアの被害は絶えず増加してきた。およそ１００万人〜３００万人が毎年マラリアで死亡するが、その多くは５歳未満の小児である。マラリア死亡率のこの増加は、一部には、最悪のマラリア寄生原虫である熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が、アルテミシニン誘導体を例外として、ほぼ全ての利用可能な抗マラリア薬に対して獲得耐性を有するという事実に起因する。

マラリアは、発熱、頭痛、筋肉痛、背痛、関節痛、悪心、時折の嘔吐及び咳を特徴とする；重症例では、マラリアは昏睡をもたらし、最終的には死亡を引き起こす。

クロロキン（ＣＱ）、ピリメタミン（ＰＹＲ）、スルファドキシン（ＳＦＤＸ）及びメフロキン（ＭＥＦ）などの標準抗マラリア薬は、多数のマラリア流行地域では大部分の効果がなくなってきた。わずかな例外は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）によるマラリアにとって最新の標準治療であるＮｏｖａｒｔｉｓ製のＣｏａｒｔｅｍ（登録商標）／Ｒｉａｍｅｔ（登録商標）及びＥｕｒａｒｔｅｓｉｍ（登録商標）などのアルテミシニン系併用療法（ＡＣＴ）である。

Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標）は、アルテミシニン誘導体であるアルテメテルとルメファントリンとの固定複合剤である。投薬は体重に基づき、標準用量は、３日間にわたり１日２回のアルテメテル８０ｍｇ及びルメファントリン４８０ｍｇから構成される。処方情報に明記されているように、Ｃｏａｒｔｅｍは、食物がルメファントリンのバイオアベイラビリティを１６倍まで、及びアルテメテルのバイオアベイラビリティを３倍まで増加させることが公知であるので、高脂肪食とともに投与されなければならない。Ｃｏａｒｔｅｍを食物とともに投与することは、高い治癒率のために必要とされる第７日までのルメファントリンへの十分な曝露を達成するためにも重要である。急性のマラリア病及びマラリア流行国では、この治療必要条件を厳守しなければ、治療の失敗が引き起こされ得るであろう。

近年の数件の報告（Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ ２０１６；Ａ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｍａｐ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ Ｋ１３−Ｐｒｏｐｅｌｌｅｒ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ；Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ；３７４（２５）：２４５３−６４）は、単剤療法としてのアルテミシニン誘導体及びビスキノリン誘導体の数十年に及ぶ連続使用が、東南アジアにおけるマラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）種における薬物耐性の発生を促進してきた可能性があることを示唆している。この地域におけるアルテミシニンへの熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ感受性の低下は証拠付けられてきた。近年の研究は、アルテミシニン耐性が東南アジアの以前に知られていたよりもはるか遠くに広がっていること、そして今ではインドとの国境近くにも存在することを証明した（Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ ２０１６）。広範囲のアルテミシニン薬剤耐性が発生すると、マラリアの薬物療法の効果は深刻に損なわれるであろう。この観察所見は、耐性の広がりが不可避であり、このため、新規な作用機序を備える新規な抗マラリア薬が緊急に必要とされることを意味している（Ｔｕｎ ｅｔ ａｌ ２０１５；Ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ ｉｎ Ｍｙａｎｍａｒ：ａ ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｋ１３ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍａｒｋｅｒ；Ｌａｎｃｅｔ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ；１５（４）：４１５−２１）。さらに、最新の熱帯性マラリアの治療は、少なくとも３日間の投与レジメンを必要とするが、これは一部の患者が治療薬を正しく服用しないことの原因となる可能性がある。実際に、患者は１〜２日間以内に臨床症状の緩解を示すことが多いため、最後の服用を怠る場合がある。これが、薬物耐性の発生の原因となることがある。

２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（ＫＡＦ１５６）は、イミダゾールピペラジン系と呼ばれる異なる新規なクラスの薬物からの最初の薬物である。この化合物は、現在市販されている抗マラリア薬や現在開発中の他の実験的抗マラリア化合物クラスとは構造的に別個である。ＫＡＦ１５６の作用機序は未だ特徴付けられていないが、以前の未同定遺伝子（熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）環状アミン耐性遺伝子座、Ｐｆｃａｒｌ）に関連する可能性がある。ＫＡＦ１５６は、ヒトのマラリアの２種の主要原因物質である熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）及び三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の赤血球複製生活環期（血液期）をどちらも低ナノモルのＥＣ５０で殺滅／阻害する（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）。さらに、ＫＡＦ１５６は、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）感染症の肝臓期モデルにおいて、動物感染モデルにおける因果的予防的保護を付与する活性を示した。配偶子接合破壊活性の限定的証拠は、伝播阻止活性を付与する可能性がある。ＫＡＦ１５６は、肝臓ヒプノゾイトに対する活性を証明していないため、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）を根治するために使用できる可能性は低い。さらに、ＫＡＦ１５６は、薬物感受性及び広汎な一団の薬物耐性マラリア株に対して同等に効力がある（Ｋｕｈｅｎ ｅｔ ａｌ ２０１４“ＫＡＦ１５６ ｉｓ ａｎ ａｎｔｉｍａｌａｒｉａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ；２０１４；５８（９）：５０６０−５０６７）。

マラリア原虫をその早期の無症候性肝臓期において殺滅することによって、ＫＡＦ１５６は、この疾患が血流中に広がり、したがってさもなければ別のヒトを感染させるであろう蚊に伝わることを防止する予防的治療として機能する可能性を有する。

ＫＡＦ１５６は、以前には合併症を有さない成人マラリア患者において、３日間にわたり４００ｍｇ／日の用量で（三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）若しくは熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に罹患した患者）又は８００ｍｇの用量で単回投与（熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）に罹患した患者）のいずれかで試験された（ＮＣＴ０１７５３３２３）。結果は、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３７５；１２，２０１６）に公表されている。重篤な有害事象は報告されなかった。この試験は、ＫＡＦ１５６がアルテミシニン耐性原虫を含む三日熱（ｖｉｖａｘ）マラリア及び熱帯熱（ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアに対して活性を有することを証明している。単回の８００ｍｇの用量を摂取した患者１例は、繰り返しの嘔吐を発生したため、本試験への参加を取り止めた。複数回投与群で嘔吐したのは熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアの患者１例であったのに比較して、単回の８００ｍｇの用量を摂取した後には他の５例の患者が嘔吐した。複数回投与群で悪心を報告したのは熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアの患者１例であったのに比較して、単回の８００ｍｇの用量を摂取した４例の患者が悪心を報告した。さらに、ＫＡＦ１５６は、急速に吸収されるが、他方約５０時間という長い半減期を有することも証明された。迅速に排泄される（３日間より短い末端排泄半減期）抗マラリア薬は、通常は単回投与では熱帯熱（ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアを治癒させることができない。

上記を考慮すると、実質的な罹病率及び死亡率の原因である極めて一般的な疾患であるマラリアのための新規な治療に対する強い医学的必要が存在する。ＡＣＴに対する耐性が発生している地域を含め、この疾患に対する新規な治療を開発することが望ましい。３日間より短い投与期間にわたる１日１回の投与で使用できる治療を開発することによりレジメンを単純化すれば、治療の成功を改善し、遵守の改善により耐性が発生する確率を低減させ、したがってマラリア根絶を加速することができる。

本発明は、新規な新しい治療有効量のイミダゾールピペラジン、例えば２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（ＫＡＦ１５６）又はその医薬上許容される塩を使用する新規な治療レジメン；及び短い治療期間のために特に適正であり、別の抗マラリアパートナー薬と組み合わせて使用できるＫＡＦ１５６の新規な治療レジメンを提供することによって、これらの必要を解決する。本明細書では、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する際に使用するためのＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩が開示されるが、この化合物は、５日間まで、例えば１〜３日間、例えば１日若しくは２日間にわたり、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で連日投与される。特に、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する際に使用するためのＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩が開示されるが、この化合物は、５日間まで、例えば１〜３日間、例えば１日若しくは２日間にわたり、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量で連日投与される。

本発明は、マラリアを予防若しくは治療する、マラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する方法であって、それを必要とする被験者に、任意選択的に別の抗マラリア薬、例えばルメファントリンと組み合わせて、治療有効量のイミダゾールピペラジン、例えば２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（ＫＡＦ１５６）又はその医薬上許容される塩を連日（例えば、１日１回）投与する工程を含む方法を提供する。

本発明では、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する方法であって、それを必要とする被験者に、ある用量の２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（ＫＡＦ１５６）又はその医薬上許容される塩を連日（例えば、１日１回）投与する工程を含む方法が開示されるが、その用量は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、５日間まで、例えば１〜３日間、例えば１日若しくは２日間にわたり投与される。例えば、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する方法であって、それを必要とする被験者に、ある用量のＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩を連日（例えば、１日１回）投与する工程を含む方法が開示されるが、その用量は、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇであり、５日間まで、例えば１〜３日間、例えば１日若しくは２日間投与される。

本明細書では、例えばルメファントリンカプセルに比較して強化されたバイオアベイラビリティを有する、ルメファントリンの改良された製剤及び例えばＫＡＦ１５６の特異的レジメンを含む、ＫＡＦ１５６と組み合わせたそのような製剤の使用もまた開示される。

別の態様では、本発明は、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する際に使用するためのイミダゾールピペラジン、例えば２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（ＫＡＦ１５６）又はその医薬上許容される塩を提供するが、前記イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６は、５日間まで、例えば１〜３日間にわたり、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で連日（例えば、１日１回）投与される。例えば、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する際に使用するためのＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩が提供されるが、ＫＡＦ１５６は、５日間まで、例えば１〜３日間にわたり、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量で連日（例えば、１日１回）投与される。

本明細書では、マラリアを予防又は治療する際に使用するための、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約８００ｍｇ）のＫＡＦ１５６などの連日（例えば、１日１回）投与されるＫＡＦ１５６の用量が開示される。

本明細書では、マラリアを予防又は治療する際に使用するための、ＫＡＦ１５６を含む医薬組成物が開示されるが、ＫＡＦ１５６は、例えば５日間まで、例えば１〜５日間、例えば２〜５日間、例えば１〜３日間、例えば１日又は２日間にわたり、患者に約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、例えば約４００ｍｇ、例えば約８００ｍｇ）の用量で、連日（例えば、１日１回）投与されなければならない。

本明細書では、マラリアを予防若しくは治療するための医薬品を製造するための、ＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩の使用であって、ＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩が、患者に、例えば５日間まで、例えば１〜５日間、例えば２〜５日間、例えば１〜３日間、例えば１日若しくは２日間にわたり、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約２００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ若しくは約８００ｍｇ）の用量で、連日（例えば、１日１回）投与されなければならないことを特徴とする、ＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩の使用が開示される。

本発明はさらに、５日量までのＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩を含むマラリアを予防若しくは治療するための治療用キットをさらに提供するが、ここでＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩の用量は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ又は約８００ｍｇの用量である。

上記で言及した方法、治療レジメン、キット、使用及び医薬組成物の一部では、イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩は、別の抗マラリア薬、例えば固体分散体製剤若しくはマイクロエマルジョンとしてのルメファントリン、例えばルメファントリンの固体分散体製剤とともに投与される。

さらに本発明は、ｉ）イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩、及びｉｉ）別の抗マラリア薬、例えば、ルメファントリンを含む医薬組み合わせ；並びにマラリアを予防若しくは治療する際に、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する際に使用するためのそのような医薬組み合わせをさらに提供する。特に、約２００ｍｇ〜８００ｍｇのＫＡＦ１５６及び約４００ｍｇ〜１０００ｍｇのルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。例えば、約２００ｍｇ〜８００ｍｇのＫＡＦ１５６及び約４００ｍｇ〜１０００ｍｇのルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供されるが、ここでルメファントリンは、固体分散体製剤又はマイクロエマルジョン、例えば固体分散体製剤の形態にある。

特に、ＫＡＦ１５６及びルメファントリン、例えばＫＡＦ１５６及びルメファントリンの固体分散体製剤の固定組み合わせが提供される。

本明細書では、本開示の様々な（列挙した）実施形態について記載する。各実施形態において特定した特徴は、本開示のまた別の実施形態を提供するために他の特定の特徴と結び付けられてよいことは認識されるであろう。

さらに本発明は、マラリアを治療若しくは予防するため、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善するための医薬品を製造するためのＫＡＦ１５６の使用を提供するが、この医薬品は、１〜５日間、例えば１〜３日間中に連日（例えば、１日１回）投与され、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＫＡＦ１５６を含む。

例えば、マラリアを治療若しくは予防するため、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善するための医薬品を製造するためのＫＡＦ１５６の使用が提供されるが、この医薬品は、１回投与され、約２００ｍｇ、約３５０ｍｇ若しくは約４００ｍｇのＫＡＦ１５６を含む。

例えば、マラリアを治療若しくは予防するため、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善するための医薬品を製造するためのＫＡＦ１５６の使用が提供されるが、この医薬品は、３日間にわたり、連日（例えば、１日１回）投与され、約２００ｍｇ、約３５０ｍｇ若しくは約４００ｍｇのＫＡＦ１５６を含む。

さらに本発明は、マラリアを治療若しくは予防するため、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善するための医薬品を製造するためのＫＡＦ１５６及びルメファントリンの組み合わせ、例えば固定用量組み合わせの使用を提供するが、この医薬品は、連日（例えば、１日１回）投与され、約２００ｍｇのＫＡＦ１５６及び約４８０ｍｇのルメファントリンを含む。ルメファントリンは、固体分散体製剤の形態にあってよい。

一実施形態では、マラリアを治療若しくは予防するため、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善するための医薬品を製造するためのＫＡＦ１５６及びルメファントリンの組み合わせ、例えば固定用量組み合わせの使用が提供されるが、この医薬品は、連日（例えば、１日１回）投与され、約２００ｍｇのＫＡＦ１５６及び約９６０ｍｇのルメファントリンを含む。ルメファントリンは、固体分散体製剤の形態にあってよい。

別の実施形態では、マラリアを治療若しくは予防するため、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善するための医薬品を製造するためのＫＡＦ１５６及びルメファントリンの組み合わせ、例えば固定用量組み合わせの使用が提供されるが、この医薬品は、連日（例えば、１日１回）投与され、約４００ｍｇのＫＡＦ１５６及び約４８０ｍｇのルメファントリンを含む。ルメファントリンは、固体分散体製剤の形態にあってよい。

さらにまた別の実施形態では、マラリアを治療若しくは予防するため、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善するための医薬品を製造するためのＫＡＦ１５６及びルメファントリンの組み合わせ、例えば固定用量組み合わせの使用が提供されるが、この医薬品は、連日（例えば、１日１回）投与され、約４００ｍｇのＫＡＦ１５６及び約９６０ｍｇのルメファントリンを含む。ルメファントリンは、固体分散体製剤の形態にあってよい。

従来型錠剤、ＳＤＦ変異体１及びＳＤＦ変異体２として絶食条件下で４８０ｍｇ用量の単回投与後のルメファントリンの濃度時間プロファイルを開示している図である（ヒトを対象とする試験）。 図２Ａ及び２Ｂは、イヌを対象とする試験におけるルメファントリンの曝露を示す図である。 （上記の通り。） 図３Ａ及び３Ｂは、イヌを対象とする試験におけるＫＡＦ１５６の曝露を示す図である。 （上記の通り。）

ＫＡＦ１５６（２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンである）は、式（ｉ）：

のイミダゾールピペラジンである。

ＫＡＦ１５６は、国際公開第２０１１／００６１４３号パンフレット（実施例４１２）に記載されている。

本開示の様々な態様は、下記のサブセクションにおいてより詳細に記載する。本明細書で参照した全ての特許、公開特許出願、刊行物、参考文献及びその他の資料は、全体として本明細書に参照により組み込まれる。

用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「〜を包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」を含み、Ｘ「を含む」組成物は、排他的にＸからなってよい、又は追加の何か、例えばＸ＋Ｙを含んでいてよい。

本発明によると、マラリアの治療は、予防的（疾患の発生を予防するため、若しくは遅延させるため、又はその臨床的若しくは準臨床的症状の発現を予防するため）又は疾患の発現後の症状の治療的抑制若しくは緩和であってよい。本発明の意味の範囲内では、用語「治療する」は、さらに発現を停止させる、遅延させる（すなわち、疾患の臨床発現前の期間）及び／又は疾患を発生若しくは悪化させるリスクを低下させることも意味する。用語「予防する」又は「予防」は、疾患の発生若しくは進行の部分的若しくは完全な阻害を指す。

本明細書で使用するマラリアは、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ）、卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ）又は四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａ）、例えば急性及び大脳マラリア、例えば合併症を伴わない熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアによって引き起こされる疾患を指す。

イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩の用語「有効量」若しくは「治療有効量」は、患者における生物学的若しくは医学的反応、例えばタンパク質活性の減少若しくは阻害を引き出す、又は症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を緩徐化若しくは遅延させる、又は疾患を予防するであろう、イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩の量を指す。用語「有効量」又は「治療有効量」は、本明細書では、ベースライン時の臨床的に観察可能な徴候及び治療される状態の症状に比して、観察可能な改善を提供するために十分な量を指す。

用語「約（ａｂｏｕｔ）」又は「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は、所定の数値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内を意味するものとする。

用語「医薬上許容される」は、有効成分の生物活性の有効性を妨害しない非毒性物質を意味する。

用語「連日」は、薬物、例えばＫＡＦ１５６、ルメファントリン又はＫＡＦ１５６及びルメファントリンを含む医薬組み合わせが連日方法で、すなわち毎日投与されることを指す。これは、ただ１回の投与（１日１回、ＱＤとも呼ぶ）又は例えば１日４回までの１日数回の投与に対応し得る。

好ましくは、ＫＡＦ１５６は、１日１回の投与で投与される。同様に、ルメファントリンは、好ましくは１日１回投与される。

本発明によると、ＫＡＦ１５６（遊離塩基の形態にある）は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約４００ｍｇから構成される用量で投与される。例えば、ＫＡＦ１５６（遊離塩基の形態にある）は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ又は約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、これらの用量は、連日投与のため、例えば、１日量である。他の実施形態では、これらの用量は、１回の連日投与のためである。

一部の実施形態では、マラリアを予防又は治療する際に使用するためのＫＡＦ１５６の新規な治療レジメンであって、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約４００ｍｇの用量のＫＡＦ１５６を（例えば、連日）投与する工程を含む新規な治療レジメンが提供される。

例えば、マラリアを予防若しくは治療する際に使用するためのＫＡＦ１５６の治療レジメンは、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ又は約８００ｍｇの用量のＫＡＦ１５６を（例えば、連日）投与する工程を含む。

本発明によると、ＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩は、５日間まで、例えば１〜５日間、例えば１〜３日間、例えば２〜５日間、例えば１日若しくは２日間、例えば１日間に連日投与される。特定の実施形態では、ただ１回の投与、例えばただ１回の連日投与のためのＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩の用量が提供される。

本明細書では、マラリアを予防若しくは治療する際に使用するための治療用キットであって、例えばそれらの用量が連日投与されるべきであるＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩を含む治療用キットが提供される。さらに、そのようなキットは、イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６を投与するための手段及び使用説明書を含み得る。これらのキットは、１種（又はそれ以上）の追加の抗マラリア薬、例えばルメファントリンを含有し得る。

したがって、本明細書では、ａ）治療有効量のイミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物；ｂ）マラリアのリスク状態にある、又はマラリアを有する患者にイミダゾールピペラジン又はその医薬上許容される塩（ＫＡＦ１５６）を投与するための手段；及びｃ）患者にイミダゾールピペラジン（例えば、ＫＡＦ１５６）を５日間まで投与する工程を提供する説明書を含む治療用キットが開示される。

他の実施形態では、ａ）ある用量、例えば約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約４００ｍｇ若しくは例えば約８００ｍｇのイミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩を含む医薬組成物；ｂ）マラリアのリスク状態にある、又はマラリアを有する患者にイミダゾールピペラジン又はその医薬上許容される塩（ＫＡＦ１５６）を投与するための手段；及びｃ）患者にイミダゾールピペラジン（例えば、ＫＡＦ１５６）を投与する工程を提供する説明書を含む治療用キットが提供される。

一部の実施形態では、治療用キットは、５日間までの間に連日投与するための、例えば１〜５用量、例えば２〜５用量、例えば１〜３用量、例えば１〜２用量、例えば１用量の用量のイミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩、例えばＫＡＦ１５６を含む。そのような用量は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ、例えば約３０５ｍｇ、例えば約４００ｍｇ又は例えば約８００ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６の用量であってよい。

例えば、連日投与のために１〜５用量のＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩を含む治療用キットが提供されるが、前記用量は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、例えば約４００ｍｇ若しくは例えば約８００ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６の用量であってよい。

上記で言及した方法、治療レジメン、キット、使用及び医薬組成物の一部では、イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩は、別の抗マラリア薬、例えばルメファントリンとともに投与される。

本発明によると、治療、例えばＫＡＦ１５６又はＫＡＦ１５６と別の抗マラリア薬との組み合わせは、患者の治癒を達成するために、少なくとも６〜７日間（寄生虫のおよそ３生活環）の期間にわたり適正な寄生虫駆除レベルを提供するはずである。

したがって、ｉ）イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩、例えばＫＡＦ１５６、及びｉｉ）別の抗マラリア薬、例えばルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

一部の実施形態では、マラリアを予防又は治療する際に使用するための、ＫＡＦ１５６、及びｉｉ）別の抗マラリア薬を含む医薬組み合わせが提供されるが、ここで（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６は、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜約４５０ｍｇ、例えば約２５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、例えば約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、例えば約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの用量で連日投与されなければならない。

例えば、マラリアを予防若しくは治療するための、ｉ）ＫＡＦ１５６の１日量、及びｉｉ）別の抗マラリア薬を含む医薬組み合わせが提供されるが、ここで（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６の用量は、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ又は約８００ｍｇである。

一部の実施形態では、第２抗マラリア薬は、プログアニル、クロルプログアニル、トリメトプリム、クロロキン、メフロキン、ルメファントリン、アトバクオン、ピリメタミン−スルファドキシン、ピリメタミン−ダプゾン、ハロファントリン、キニン、キニジン、アモジアキン、アモピロキン、スルホンアミド、アルテミシニン、アルテフレン、アルテメテル、アルテスネート、プリマキン及びピロナリジンからなる群から選択される。

特に、第２抗マラリア薬は、ルメファントリンである。

ルメファントリンは、固体分散体製剤としての形態にあってよい。

本発明によると、ルメファントリンは、約４００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で連日投与されなければならない。例えば、ルメファントリンは、約４８０ｍｇ又は約９６０ｍｇの用量で連日投与されなければならない。

本発明によると、イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩、例えばＫＡＦ１５６は、第２抗マラリア薬、例えばルメファントリンの前に、同時に、又は後に投与され得る。

本明細書で使用する用語「共投与」若しくは「併用投与」などは、単一患者へのｉ）イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩、例えばＫＡＦ１５６、及びｉｉ）第２抗マラリア薬、例えばルメファントリンの投与を含むことが意図されており、これらの薬剤が同一投与経路によって、又は同時に投与されることが必要とされない治療レジメンを含むことが意図されている。

本明細書で使用する用語「医薬組み合わせ」は、２種以上の有効成分を混合する、又は組み合わせる結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定組み合わせ及び非固定組み合わせの両方を含む。用語「固定組み合わせ」は、有効成分、すなわちイミダゾールピペラジン及び第２抗マラリア薬、例えばＫＡＦ１５６及びルメファントリンが、どちらも患者に単一実体又は単一用量の形態で同時に投与されることを意味する。用語「非固定組み合わせ」は、有効成分、すなわち、イミダゾールピペラジン及び第２抗マラリア薬、例えばＫＡＦ１５６及びルメファントリンが、どちらも特定の制限時間なしで同時に、並行して、又は連続的にのいずれかで別個の実体として患者に投与され、そのような投与が患者の身体内で２種の化合物の治療有効レベルを提供することを意味する。

一般に、イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６又はその医薬上許容される塩は、当技術分野において公知である通常の許容される方式のいずれかによって投与されるであろう。

イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６は、医薬組成物として、任意の従来型経路によって、特に経腸的、例えば錠剤若しくはカプセル剤の形状で経口的に、又は例えば注射溶液若しくは懸濁液の形態で非経口的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤若しくはクリーム剤の形態で局所的に、又は経鼻形若しくは坐剤形で投与され得る。イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６を含む医薬組成物は、任意選択的に第２抗マラリア薬、例えばルメファントリンと組み合わせて、少なくとも１種の医薬上許容される担体又は希釈剤と結び付けて、混合法、造粒法又はコーティング法による従来方法で製造することができる。例えば、経口組成物は、ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩及び／又はポリエチレングリコール；錠剤のためには、さらにｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガンタ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン；所望であればｄ）錠剤分解剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；及び／又はｅ）吸収剤、着色剤、フレーバー剤及び甘味料と一緒に、イミダゾールピペラジン、例えばＫＡＦ１５６を含む錠剤若しくはゼラチンカプセルであってよい。注射用組成物は、水性等張液又は懸濁液であってよく、坐剤は、脂肪乳濁液又は懸濁液から調製され得る。組成物は、滅菌され得る、及び／又はアジュバント、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩及び／又はバッファーであってよい。さらに、組成物は、他の治療上価値のある物質をさらに含有し得る。経皮投与のために好適な製剤には、担体とともに有効量の本発明の化合物が含まれる。担体は、宿主の皮膚を通しての通過を補助するために吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮的デバイスは、裏当て部材、任意選択的に担体を含む化合物を含有するリザーバー、任意選択的に化合物を宿主の皮膚に長期間にわたって制御された規定の速度で送達するための任意選択的に速度を制御する障壁及び皮膚にデバイスを固定するための手段を含む絆創膏の形態にある。基質経皮製剤もまた使用され得る。例えば皮膚及び眼への局所適用のために好適な製剤は、好ましくは当技術分野において周知の水性溶液、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤である。そのような製剤は、可溶化剤、安定剤、張度増強剤、バッファー及び保存剤を含有し得る。

本発明によると、ルメファントリンは、固体分散体として調製され得る。用語固体分散体は、溶媒法、溶融法又は溶媒溶融法によって調製される、固体状態にある不活性担体中の活性分子の分散体を意味する。

前記組成物は、例えば、溶媒蒸発法、スプレー乾燥法、溶融抽出法、流動床造粒テクノロジー、溶媒蒸発法、ポリマーの使用、溶融冷却法などの様々なプロセスを使用して調製され得る。使用できる技術は当業者には公知であり、例えば、Ｇａｈｏｉ ｅｔ ａｌ（Ｉｎｔ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓ．８（２），１７０−１７５．２０１１）、Ｂａｌａｊｉ ｅｔ ａｌ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６ Ｉｓｓｕｅ ２，２０１４）、Ｆｕｌｅ ｅｔ ａｌ（Ｉｎｔ．Ｊ．ｄｒｕｇ ｄｅｌ．４，２０１２，９５−１０６）に記載されている。固体分散体は、さらに他の賦形剤と混合することができ、カプセル剤形又は錠剤形に調製することができる。使用できる賦形剤は、例えばポロキサマー１８８（例えば、薬物より多量、例えば薬物の薬物量の４倍超で）；ポロキサマー４０７、ＰＥＧ８００、ｓｏｌｕｔｏｌ、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（例えば、ＰＶＰ Ｋ３０）又は塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ）であってよい。好ましくは、ルメファントリンの固体分散体は、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ、ＰＶＰ Ｋ３０及びそれらの混合物からなる群から選択される、Ｓｏｌｕｐｕｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＥＰＯ、ＰＶＰ Ｋ３０及びそれらの混合物からなる群から選択される賦形剤を含む。

用語固体分散体は、少なくとも２種の異なる成分、一般には親水性基質及び疎水性薬物からなる一群の固体生成物を指す。本明細書では、親水性担体、例えばポリビニルピロリドン（ポビドン、ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ ６０００）、界面活性剤様Ｔｗｅｅｎ−８０、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を使用した固体分散体の調製について記載する。

本発明によると、ルメファントリンは、例えば、Ｐａｔｅｌ（ＤＡＲＵ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，２１（２７），２０１３）に記載されるように、マイクロエマルジョンとして調製され得る。

本発明によると、ルメファントリンは、非晶質状態にあってよい。

本発明によると、連日投与のための、約２００ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６及び約４００ｍｇ〜５００ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリン、例えば約４８０ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

本発明によると、連日投与のための、約３００ｍｇ又は３５０ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６及び約４００ｍｇ〜５００ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリン、例えば約４８０ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

本発明によると、連日投与のための、約４００ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６及び約４００ｍｇ〜５００ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリン、例えば約４８０ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

本発明によると、連日投与のための、約８００ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６及び約４００ｍｇ〜５００ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリン、例えば約４８０ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

本発明によると、連日投与のための、約２００ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６及び約９００ｍｇ〜１０００ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリン、例えば約９６０ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

本発明によると、連日投与のための、約３００ｍｇ又は３５０ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６及び約９００ｍｇ〜１０００ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリン、例えば約９６０ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

本発明によると、連日投与のための、約４００ｍｇの（遊離塩基としての）ＫＡＦ１５６及び約９００ｍｇ〜１０００ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリン、例えば約９６０ｍｇの（遊離塩基としての）ルメファントリンを含む医薬組み合わせが提供される。

本発明によると、ＫＡＦ１５６及びルメファントリンを含む（例えば上記に記載したような）医薬組み合わせは、固定用量組み合わせである。そのような固定用量組み合わせでは、ルメファントリンは、固体分散体製剤として調製され得る。

本明細書に記載した実施例及び実施形態は、例示することだけを目的としており、それらを参照した様々な修飾又は変更は当業者には提案されており、本出願の精神及び範囲並びに添付の特許請求項の範囲内に含まれることは理解されている。本明細書で言及した全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のためにこれにより参照して組み込まれる。

実施例１：ルメファントリン固体分散体カプセル組成物

実施例２：ルメファントリン固体分散体（ＳＤ）カプセル組成物

実施例１及び２の組成物は、界面活性剤の存在下及び非存在下において、ｐＨ１及びｐＨ２で有意に高い分解を示した。

実施例３：ルメファントリンマイクロエマルジョン組成物

下記の表から明らかなように、安定剤としての０．５％のレベルでのブチル化ヒドロキシトルエンの存在は、ルメファントリンの工程４の不純物の減少したレベルによって明らかである、マイクロエマルジョンの安定性の有意な改善を生じさせた。

実施例４
固体分散体カプセル製剤のバイオアベイラビリティは、従来型錠剤（Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標）に類似する組成／プロセス）及びマイクロエマルジョンと一緒に、雄性ビーグル犬において評価した。

イヌにおいて試験した製剤：
製剤 １５０ｍｇを投与するための投与情報
錠剤^１ ルメファントリン１５０ｍｇ錠
固体分散体カプセル^２ ルメファントリン７ｍｇ ＨＧＣ（２カプセルを投与する）
マイクロエマルジョン ルメファントリン１０（ｗ／ｗ）％マイクロエマルジョン（マイクロエマルジョン１．５ｇはルメファントリン１５０ｍｇを含有する）
^１Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標）に類似する組成／プロセス
^２実施例２の組成物に対応する。

この試験からの血漿プロファイル及び薬物動態パラメーター（下記の表）は、従来型錠剤と比較して、固体分散体カプセル及びマイクロエマルジョンからほぼ４倍超及び９倍超のルメファントリン曝露を示した。ルメファントリン−ＳＤカプセルは、改良された吸収プロファイル及びより小さい食物効果を有し、１日１回レジメンを許容する曝露をもたらす。

実施例５
上記の実施例１及び２に記載した２種のＳＤカプセル変異体（どちらも非晶質形にあるルメファントリンを含有する）の薬物動態は、健常志願者における無作為化オープンラベル順次２部式試験において評価した。第１部では、２種のＳＤＦ変異体の相対的バイオアベイラビリティを３群の並行群において絶食条件下で４８０ｍｇの単回投与後に従来型製剤（１２０ｍｇの従来型錠剤）と比較した。

暫定部内検討は、各群からのおよそ１２例の被験者が試験を完了した（第１２日）後に、ルメファントリンＳＤカプセル変異体が、第２部へと進むために規定された判定基準プロトコル（強化されたルメファントリンのバイオアベイラビリティが４倍超）を満たすかどうかを決定するために実施した。

５週間のウォッシュアウト期間後の第２部では、同一被験者を１：１の比で４８０ｍｇの食物効果群又は高用量群（９６０ｍｇの用量）に再割り付けした。投与後、被験者は、（およそ）第７１日までの最終試験終了時（ＥＯＳ）訪問前の１２日間（第５３〜６４日）にわたり追跡調査された。

絶食治療のためには、被験者は試験薬の投与前の少なくとも１０時間にわたり食物又は（水を除く）液体を摂取せず、投与後少なくとも４時間にわたり絶食を継続した。摂食治療のためには、被験者には高脂肪朝食（タンパク質、炭水化物及び脂肪各々から１７８、２４１及び４９７カロリーを含む計９１６カロリー）が提供された。食事が提供され、３０分間以内に消費され、試験薬は、食事の完了後５分以内に投与された。全用量は、１８０〜２４０ｍＬの水を用いて投与された。

試験集団は、体重が少なくとも５０ｋｇの健常な男性被験者（ＢＭＩが１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２以内）を含んでいた。計４９例の男性被験者（１８〜４４歳）は、試験の第１部に無作為割り付けされ、これらの被験者中１６例が、試験の第２部に進んだ。

薬物動態（ＰＫ）評価：
全血液試料は、直接静脈穿刺又は前腕静脈内に挿入された留置カニューラのいずれかにより採血した。ＰＫ試料は、全用量レベルで全被験者において入手して評価した。ルメファントリンのＰＫ解析のための血液試料は、投与前並びに投与１、２、４、５、６、８、１０、１２、２４、３６、４８、７２、１２０、１６８、２１６及び２６４時間後に採血した。

ルメファントリン濃度は、５０ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）を用いる、妥当性が確認された液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって決定した。手短には、生物分析法は、ヒト血漿試料のタンパク質沈殿法、その後の固相抽出法及びイオン化技術としてのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法を使用する多重反応モニタリング（ＭＲＭ）陽性モードにおけるＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる希釈試料の分析から構成された。線形範囲についての定量下限及び上限は、１０μＬのヒト血漿を用いて各々５０．０ｎｇ／ｍＬ及び２０，０００ｎｇ／ｍＬであった。ヒト血漿中のルメファントリンは、室温では４４時間；−７０℃以下では９カ月間；−７０℃以下では３回の冷凍／解凍サイクルにわたり安定性であった。抽出物は、８℃のオートサンプラー内で１００時間にわたり安定性である。安定性データは、全試験試料のサンプリングから分析までの期間に及ぶことができた。８時点について、校正濃度（５０、１００、２００、５００、２，０００、５，０００、１６，０００及び２０，０００ｎｇ／ｍＬ）の偏りは、±２０．０％の範囲内であったＬＬＯＱ（５０ｎｇ／ｍＬ）を除いて、全濃度で±１５．０％の範囲内に含まれた。品質管理試料（１５０ｎｇ／ｍＬ、２，５００ｎｇ／ｍＬ及び１５，０００ｎｇ／ｍＬ）については、偏りは、個別値の少なくとも３分の２について±１５．０％の範囲内であった。

ＬＬＯＱより下の濃度は、薬物動態分析のためには「ゼロ」であると見なした。次の薬物動態パラメーター：Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０〜７２ｈ}、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、Ｔ_１／２、Ｖｚ／Ｆ及びＣＬ／Ｆは、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（バージョン６．４）におけるノンコンパートメント分析による血漿濃度時間データから決定した。ＡＵＣ計算のためには、線形台形法則を使用した。

統計的方法：
サンプルサイズ：第１部：被験者３６例（１群当たり１２例）は、それに対して少なくとも１．５倍の変化の適正な検出を許容するであろう各群からの完全なデータを有していた。１．５〜５．０倍の変化から観察された比率に対して、一次薬物動態パラメーター比率（対数変換に基づく、ＡＵＣ_ｉｎｆ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＣ_ｍａｘ）についての推定９０％信頼区間は：変動性に関する歴史的データを使用して１．５（１．０８、２．０９）、２．０（１．４４、２．７８）、３．０（２．１５、４．１８）、４．０（２．８７、５．５７）、５．０（３．５９、６．９６）である。第２部では、試料サイズを計算する際に、公式の統計的計算を考慮に入れなかった。

対数変換一次薬物動態パラメーターであるＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆは、固定効果としての治療を含む一次効果モデルを使用することによって別個に分析した。治療の推定平均値及び９０％信頼区間の差は、幾何的平均比及び比率の９０％信頼区間を得るために逆変換すると、それらは、ＳＤ製剤変異体１対従来型錠剤及びＳＤＦ変異体２対従来型錠剤の相対的バイオアベイラビリティを表すと報告された。

４８０ｍｇの単回用量と比較した９６０ｍｇのより高い単回用量の薬物動態を評価するために、対数変換一次薬物動態パラメーター（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆ）を、固定効果としての治療及び被験者を含む固定効果モデルを使用して比較した。治療の推定平均値及び９０％信頼区間の差を幾何的平均比及び比率の９０％信頼区間を得るために逆変換すると、それらは、参照物質としての４８０ｍｇの用量を使用して、９６０ｍｇの単回用量強度でのＳＤ製剤の曝露を表すと報告された。

絶食治療と摂食治療との間の食物効果についての探索評価は、固定効果としての治療及び被験者を含む固定効果モデルを使用して、対数変換一次薬物動態パラメーター（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆ）について評価した。治療の推定平均値及び９０％信頼区間の差は、幾何平均比及び比率の９０％信頼区間を得るために逆変換すると、それらは、絶食条件に比較した摂食条件下での相対的バイオアベイラビリティを表すと報告された。

結果：
従来型錠剤、ＳＤＦ変異体１及びＳＤＦ変異体２として絶食条件下での４８０ｍｇの用量の単回投与後のルメファントリンの濃度時間プロファイルは、図１に示す。図１に対応する薬物動態パラメーターの要約は、下記の表に示す：

製剤とは無関係に、ルメファントリンは、いくらかの初期遅延時間を含む６時間のメジアンＴ_ｍａｘで吸収された。

従来型錠剤（参照物質）に比較した両方のＳＤ製剤変異体１及び変異体２についてのＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆについての幾何平均比及び９０％ＣＩは、下記の表に示す。

両方のＳＤ製剤からのルメファントリンの吸収の比率及び程度は、従来型製剤に比較して有意に強化された。ＳＤ製剤変異体１についてのＣ_ｍａｘは、４７．９μｇ／ｍＬであった。ＳＤ製剤変異体１及びＳＤ製剤変異体２についてのＣ_ｍａｘは、絶食条件下で従来型製剤に比較して、それぞれ約１９倍及び約１３倍高かった。

ＳＤ製剤変異体１及び変異体２由来のルメファントリンの（ＡＵＣ_ｌａｓｔを通しての）バイオアベイラビリティは、従来型製剤に比較して、それぞれ約４８倍まで及び約２４倍まで増加した。

さらに、どちらの変異体も、４８０ｍｇ用量と９６０ｍｇ用量との間の曝露で、プラスの食物効果及び比例未満の増加を証明した。ＳＤ製剤は、脂肪が豊富に含まれる食物を投与する必要を伴わずに、バイオアベイラビリティにおける相当に大きな増加を達成した。

これらの結果は、ＳＤ製剤が有意な程度までルメファントリンのバイオアベイラビリティを増強することを証明している。

実施例６
試験デザインは、下記の表に記載する。胃液分泌を刺激するために、各動物（イヌ）は、試験物質投与のおよそ６０分前にペンタガストリンの６μｇ／ｋｇの単回筋肉内注射を受けた。各治療間のウォッシュアウトは、およそ７〜８日間であった。

ルメファントリンの薬物動態データは、下記の表に示す：

上記の表並びに図２Ａ及び２Ｂに示した結果は、ルメファントリンの曝露が、ＫＡＦ１５６と一緒に投与された場合はおよそ１．５倍増加することを示している。

予想外にも、ＫＡＦ１５６の曝露もまた、ＬＵＭ−ＳＤ製剤と共投与した場合には、２〜３倍（平均）増加させられる（図３Ａ及び３Ｂ、並びに下記の表を参照されたい）。

ＫＡＦ１５６がルメファントリンと共投与されると、ルメファントリン及びＫＡＦ１５６の曝露はどちらも有意に増加した。

実施例７：母集団薬物動態モデル
ＫＡＦ１５６についての１母集団ＰＫモデル及びＬＵＭ−ＳＤＦ変異体１についての１母集団ＰＫモデルは、ＳＡＥＭアルゴリズムを使用して、Ｍｏｎｏｌｉｘ Ｓｕｉｔｅ ２０１６Ｒ１（Ｌｉｘｏｆｔ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）の一部としてＭｏｎｏｌｉｘ ４．４．０において実行された。Ｒ−３．２．３におけるｍｌｘＲ ３．１．０パッケージのｓｉｍｕｌｘ関数を使用してシミュレーションを実施した。最終モデルを使用して、様々な投与レジメンについてのシミュレーションを実施した。様々な併用レジメン下で５００時間までのＫＡＦ１５６及びＬＵＭ−ＳＤＦ変異体１の個別ＰＫプロファイルは、最終モデルを使用してシミュレーションした。第６日及び第７日の濃度、第７日にＬＵＭ−ＳＤＦ変異体１について２００ｎｇ／ｍＬを超える濃度を有した患者の比率、第６日及び第７日にＫＡＦ１５６、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｉｎｆについて５８ｎｇ／ｍＬを超える濃度を有する患者についての比率についての要約統計量を計算した。所定のＬＵＭ−ＳＤＦ変異体１の用量レベルの成功の可能性は、２００ｎｇ／ｍＬを超えるルメファントリンの第７日の血漿中濃度を有した、この所定用量を摂取した患者のパーセンテージとして計算した；所定のＫＡＦ１５６用量レベルの成功の可能性は、ＫＡＦ１５６の５８ｎｇ／ｍＬを超える第６日の血漿濃度を有する、この所定用量を摂取した患者のパーセンテージとして計算した。併用治療の成功の可能性は、任意の相乗作用を含まないその成分の独立作用であると仮定して計算した。

様々な併用レジメンのＰＫシミュレーションのために、個人間変動性を考慮に入れた；残留変動性は考慮に入れなかった。無作為効果の推定共分散行列（「オメガ行列」）を使用した。シミュレーションのためには、パラメーターの不確実性を考慮に入れなかった、すなわち、モデルパラメーターの推定値を使用した。シミュレーションのためには、体重効果を考慮に入れた。これらのシミュレーションのためには、用量比例性を推定した。併用治療の成功の可能性は、ｐｔｏｔ＝１−（１−ｐ１）（１−ｐ２）（式中、ｐ１はＫＡＦ１５６についての成功の可能性であり、ｐ２は、ルメファントリンの成功の可能性である）としてのＫＡＦ１５６及びルメファントリンの間の任意の相乗作用を含まないその成分の独立効果を想定して計算した。

結果：曝露及び治療成功の確率についてのシミュレーション転帰は、下記の表Ａ及びＢ各々に示す。

シミュレーションは、絶食条件下では、ＫＡＦ１５６及びＬＵＭ−ＳＤＦ併用の３日間投与及び２日間投与が相当に高い（少なくとも９７％）成功の可能性を有することを示唆している。１日間の高単回用量レジメンであるＫＡＦ１５６の８００ｍｇ＋ＬＵＭ−ＳＤＦの９６０ｍｇ ＱＤ（７２％）並びに１日間の低単回用量レジメンであるＫＡＦ１５６の４００ｍｇ＋ＬＵＭ−ＳＤＦの９６０ｍｇ ＱＤ（４５％）は、より低い成功の可能性を有する。

実施例８：確定された合併症を伴わない熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアを有する成人及び小児におけるオープンラベル無作為割り付け並行群試験
本試験は、２段階逐次デザインで構成されている。

第Ａ部：
およそ３２５例の男性及び女性の成人／青少年患者（≧１２歳及び≧３５．０ｋｇ）が本試験の第Ａ部に登録されることになる。

スクリーニング時に、適格患者は、７群、すなわち、２：２：２：２：２：２：１の比率にある６群のＫＡＦ１５６及びＬＵＭ−ＳＤＦ（固体分散体製剤）の用量組み合わせ群並びに１群のコントロール群の１つに無作為割り付けされることになる：
第１群：１日間の４００ｍｇのＫＡＦ１５６及び９６０ｍｇのＬＵＭ−ＳＤＦの１日１回（ＱＤ）
第２群：１日間の８００ｍｇのＫＡＦ１５６及び９６０ｍｇのＬＵＭ−ＳＤＦのＱＤ
第３群：２日間の４００ｍｇのＫＡＦ１５６及び９６０ｍｇのＬＵＭ−ＳＤＦのＱＤ
第４群：３日間の２００ｍｇのＫＡＦ１５６及び４８０ｍｇのＬＵＭ−ＳＤＦのＱＤ
第５群：３日間の４００ｍｇのＫＡＦ１５６及び４８０ｍｇのＬＵＭ−ＳＤＦのＱＤ
第６群：３日間の４００ｍｇのＫＡＦ１５６及び９６０ｍｇのＬＵＭ−ＳＤＦのＱＤ
第７群：３日間のＣｏａｒｔｅｍ（登録商標）、１日２回（ＢＩＤ）（製品ラベルにしたがって投与）。

感染は、ＰＣＲ補正適正臨床反応及び寄生虫学的反応（ＡＣＰＲ）を通して測定される。第１５日、第２９日及び第４３日（すなわち、投与の１４、２８及び４２日後）のＰＣＲ非修正ＡＣＰＲ及び第１５日及び第４３日（すなわち、投与の１４及び４２日後）のＰＣＲ修正ＡＣＰＲが実施される。第１５日、第２９日及び第４３日の再発及び再感染の発生率並びに寄生虫及び発熱消失時間（ＰＣＴ及びＦＣＴ）が測定される。治療の１２、２４及び４８時間後の寄生虫血症を有する患者の比率が推定される。

第Ｂ部：
合併症を有していない熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）マラリアを有するおよそ１７５例までの小児（２〜１２歳未満及び体重１０．０ｋｇ以上）が２：１の比率で３群のＫＡＦ１５６及びＬＵＭ−ＳＤＦの用量組み合わせ群並びにコントロール群（各ＫＡＦ１５６及びＬＵＭ−ＳＤＦの用量組み合わせ群については患者２例並びにコントロール群については患者１例）に無作為割り付けされる。

適格患者は、４用量群まで、すなわち３群までの試験薬物投与群及び１群のコントロール群の一つに登録される。用量は、Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標）の調整に類似して、小児の体重に基づいて調整される。

− ＫＡＦ１５６及びＬＵＭ−ＳＤＦ：３日間にわたる第Ａ部−Ｃｏａｒｔｅｍ（登録商標）ＢＩＤの転帰に依存して選択された３群まで。

最初に、年齢が６〜１２歳未満の範囲内にある小児４〜６例が、ＫＡＦ１５６及びＬＵＭ−ＳＤＦ ＰＫ／薬物曝露が第Ａ部に一致すること、並びにこれらの群において用量における前提が正確であることを確証するために、第Ｂ部に含まれる。これらの小児における薬物曝露が確証された後、本試験の第Ｂ部には追加の患者が含まれることになる。

試験デザイン、手法及び評価は、第Ａ部及び第 部において同一である。

選択基準
本試験に含めるために適格な患者は、下記の基準全部を満たさなければならない：

人口統計：
第Ａ部：１２歳以上で３５．０ｋｇ以上の体重を有する男性及び女性患者。
第Ｂ部：青少年及び成人患者において有効／忍容用量及びレジメンを決定した後に、２歳以上〜１２歳未満で１０．０ｋｇ以上の体重を有する男性及び女性患者が含められる。

健康状態：
ギムザ染色した厚膜及び薄膜による熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）の顕微鏡検査による確証。
スクリーニング時点の寄生虫１０００匹超〜１５０，０００匹／μＬ未満の熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）寄生虫血症。
３７．５℃以上の腋窩温若しくは３８．３℃以上の口腔／鼓膜／直腸温度；又は以前の２４時間中の類似の発熱歴（発熱歴は文書で記録されなければならない）。
出産可能性を有する女性（ＷＯＣＢＰ）については陰性の妊娠検査結果。

除外基準：
下記の基準のいずれかを満たす患者は、本試験への登録には適格ではない。

病歴及び臨床状態：
１．混合型マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）感染症。
２．高寄生虫血症だけを特徴とするのでなければ、ＷＨＯ２０１５基準による重症マラリアの徴候及び症状。
３．結核を含む活動性感染症。
４．同時熱性疾患（例えば、腸チフス）を有する患者。
５．過去３０日間中に５日間以上の各日の機会に５回以上の飲酒として規定されたアルコール乱用／依存症歴又は現在のアルコール乱用／依存症。
６．公知の関連する肝臓疾患、例えば、代償性又は非代償性の慢性肝炎、肝硬変、Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎の病歴、過去３カ月間中のＢ型又はＡ型肝炎のワクチン接種、公知の胆嚢又は胆管疾患、急性又は慢性膵炎。
７．ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症を含む、任意の確証若しくは疑似免疫抑制又は免疫不全状態。
８．重症栄養失調（１２歳以上の患者については１６．０未満のボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）、及び１２歳未満の小児については７０％未満のメジアン正規化ＷＨＯ参照体重）。
９．本試験に登録される前２４時間中に３回超と規定された重度の嘔吐又は１日当たり３回超の水様便であると規定された重症下痢。
１０．妊娠中又は養育中（授乳中）の女性。
１１．効果的な避妊法を実行する意志のない性的に活発的な患者。
１２．投与中及び試験期間中に極めて効果的な避妊法を使用しているのでなければ、生理学的に妊娠可能な全ての女性と規定された、出産が可能である女性。
１３．活動性十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の慢性的（すなわち、２週間超の）使用。
１４．修正を必要とする、臨床的に重要な電解質平衡の異常、例えば低カリウム血症、低カルシウム血症又は低マグネシウム血症。
１５．貧血（８ｇ／ｄＬ未満のヘモグロビンレベル）。
１６．薬物の吸収、分布、代謝若しくは排泄を有意に変化させる可能性がある、又は患者が本試験へ参加した場合に患者の安全を脅かす可能性のある任意の外科的若しくは医学的状態。治験責任医師は、患者の病歴及び／又は下記のいずれかの臨床的若しくは検査室証拠：
総ビリルビンのレベルとは無関係に、ＡＳＴ／ＡＬＴ＞２×正常範囲の上限（ＵＬＮ）
ＡＳＴ／ＡＬＴ＞１．５及び≦２×ＵＬＮ並びに総ビリルビンが＞ＵＬＮ
ＡＳＴ／ＡＬＴのレベルとは無関係に、総ビリルビン＞２×ＵＬＮ
を検討する際に、この決定を下さなければならない。
１７．スクリーニング時の静止時ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓ（男性）、ＱＴｃＦ＞４６０ｍｓ（女性）。
１８．脱水の非存在下でのクレアチニン＞２×ＵＬＮ。脱水の症例では、クレアチニンは、経口／非経口再水和後に＜２×ＵＬＮでなければならない。
１９．局所的再発若しくは転位の証拠があるかどうかとは無関係に、過去５年間以内に、治療された、又は未治療の、（皮膚局所性基底細胞癌若しくは子宮頸上皮内癌以外の）任意の器官系の悪性腫瘍の病歴。
２０．例えば、鎌状赤血球病及び重症の心臓、腎臓又は肝臓障害などの公知の慢性基礎疾患。
２１．公知の活動性又は管理されていない甲状腺疾患。
２２．経口薬（錠剤形及び／又は液剤形）妨害物質を忍容する能力がないこと。
２３．スクリーニングの２カ月間以内に事前に抗マラリア薬療法を受けた患者。
２４．スクリーニングの４週間以内に抗マラリア活性を備える任意の抗生物質の使用。
２５．登録の５半減期以内、又は３０日間以内、又は予測薬物動態作用がベースラインに戻るまでのいずれか長い方の間の、他の試験対象薬の使用。
２６．プロトコルによって禁止された医薬品を摂取している患者。
２７．任意のマラリアワクチン試験への以前の参加又は任意の他の状況においてマラリアワクチンを摂取していた患者。

Claims (33)

1. マラリアを予防する、治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する際に使用するための、２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩であって、前記化合物が、１〜５日間、例えば１〜３日間、約２００ｍｇ〜約３５０ｍｇの用量で連日投与される化合物。
2. 前記化合物は、１〜３日間、例えば１日又は２日間、約２００ｍｇの用量で連日投与される、請求項１に記載の化合物。
3. 前記化合物は、１〜３日間、例えば１日又は２日間、約４００ｍｇの用量で連日投与される、請求項１に記載の化合物。
4. 前記化合物は、２〜５日間、例えば２日又は３日間、約８００ｍｇの用量で連日投与される、請求項１に記載の化合物。
5. マラリアを予防する、治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する際に使用するための、２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩であって、前記化合物が、第２抗マラリア薬とともに投与される化合物。
6. 前記化合物は、１〜５日間、例えば１〜３日間、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で連日投与される、請求項５に記載の化合物。
7. 前記第２抗マラリア薬は、ルメファントリンである、請求項５又は請求項６に記載の化合物。
8. ルメファントリンは、固体分散体又はマイクロエマルジョンとして、例えば、固体分散体として調製される、請求項７に記載の化合物。
9. 前記ルメファントリンは、約４００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で連日投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. 前記ルメファントリンは、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約４８０ｍｇの用量で連日投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
11. 前記ルメファントリンは、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約９６０ｍｇの用量で連日投与される、請求項６〜８のいずれか一項に記載の化合物。
12. それを必要とする被験者において、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する方法であって、前記被験者に、１〜５日間、１日１回送達される約２００ｍｇ〜３５０ｍｇの２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法。
13. 前記化合物は、約２００ｍｇの用量で投与される、請求項１１に記載の方法。
14. 前記化合物は、約４００ｍｇの用量で連日投与される、請求項１１に記載の方法。
15. 前記化合物は、約８００ｍｇの用量で１日１回投与される、請求項１１に記載の方法。
16. 前記化合物は、１〜３日間、例えば１日又は２日間、連日投与される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
17. それを必要とする被験者において、マラリアを予防若しくは治療する、又はマラリアに関連する症状を遅延させる、若しくは状態を改善する方法であって、前記被験者に、第２抗マラリア薬と併用して、約２００ｍｇ〜１０００ｍｇの２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法。
18. 前記第２抗マラリア薬は、ルメファントリンである、請求項１７に記載の方法。
19. 前記ルメファントリンは、約４００ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で連日投与される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記ルメファントリンは、約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば約４８０ｍｇの用量で連日投与される、請求項１８又は１９に記載の方法。
21. 前記ルメファントリンは、約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約９６０ｍｇの用量で連日投与される、請求項１８又は１９に記載の方法。
22. ルメファントリンは、固体分散体又はマイクロエマルジョン、例えば、固体分散体の形態にある、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の方法。
23. ルメファントリン及び約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量の２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩を含む医薬組み合わせ。
24. 約２００ｍｇの２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩を含む、請求項２３に記載の医薬組み合わせ。
25. 約４００ｍｇの２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩を含む、請求項２３に記載の医薬組み合わせ。
26. 約８００ｍｇの２−アミノ−ｌ−（２−（４−フルオロフェニル）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−８，８−ジメチル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン又はその医薬上許容される塩を含む、請求項２３に記載の医薬組み合わせ。
27. 約４００ｍｇ〜１０００ｍｇのルメファントリンを含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
28. 約４００ｍｇ〜約５００ｍｇのルメファントリン、例えば約４８０ｍｇのルメファントリンを含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
29. 約９００ｍｇ〜約１０００ｍｇのルメファントリン、例えば約９６０ｍｇのルメファントリンを含む、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
30. 前記ルメファントリンは、マイクロエマルジョン又は固体分散体、例えば、固体分散体の形態にある、請求項２３〜２９のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
31. 連日投与されるべき、請求項２３〜３０のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
32. 固定用量組み合わせである、請求項２３〜３１のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。
33. マラリアを予防又は治療する際に使用するための、請求項２２〜３２のいずれか一項に記載の医薬組み合わせ。