JPH06506706A - ベンゾフルメトールを含有する抗マラリア性の相乗作用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ペンゾフルメトールを含有する抗マラリア性の相乗作用組成物本発明は、相乗作 用の抗マラリア性組成物、該組成物を投与することによるマラリアの治療方法お よび該相乗作用の抗マラリア性組成物の製造方法に関する。

薬物耐性マラリアは、重大な臨床上のおよび公衆の健康上の問題がある。マラリ ア性の寄生生物プラスモジウム　ファルシバラムＰＩａｓｓ＋ｏｄｉｕｗ　ｆａ ｌｃｉ　ａｒｕｍ）は、遺伝学上の変化又は非遺伝学上の適応方法のいずれかに より、クロロキニンの如き標準薬の効果を回避する変りやすさを明らかにした。

クロロキニンおよび他の抗マラリア薬に抗抵性のブースモジ　ム　ファルシパー ムｒＰ１ａｓｍｏｄｉｕｍ　ｆａｌ−ｃｉｗ■Ｌ）のまん延、熱帯地方および亜 熱帯地方の国に於て、健康の配慮のプログラムに対する主な挑戦である。従って 、マラリア性の寄生生物に対する耐性を減少させる新規医薬組成物が、好結果の 治療に対して要求される。

薬剤ペンフルメトールを含有する組成物の抗マラリア効果は、Ｃｈｅ＋ｗｉｃａ ｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　９７　：　２８５３８　ｈおよび１０１　：　１３６ ９４１　ｕにおし）て報告されている。他の組成物は、公知の抗マラリア剤の組 合せを含む０例えば、アモジアキニンとテトラサイクリンの組合せは、治療所に おいて用いられた〔スフアト　ノエイパティマモンド等（１９８３）、タイ中心 部において、アモジアキニンとテトラサイクリンの組合わせによるプラスモジウ ム　ファルシバラム　マラリアの治療、Ｔｒａｎｓ、Ｒ，Ｓｏｃ、丁ｒｏｐ、Ｍ ｅｄ、ａｎｄ　Ｈｙｇ、７３　（３）　、　３３８−３４０　）　、別の抗マラ リア組合わせ（ＦＡＮＳＩＭＥＤ、メフロキニン、プリメタミンおよびサルファ トキシン）が市場に出された（Ｔｒｏｐｉｃａｌ　Ｄｉｓｅａｓ８ｓ　Ｒｅ５ｅ ａｒｃｈＳｅｖｅｎｔｈ　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ　Ｒｅｐｏｒｔ、　２　章　；　 Ｍａｌａｒｉａ、ＬＩＮＤＰ　Ｗｏｒｌｄ　Ｂａｎｋ　／賀８０．　ＷＨＯによ り出版、１９８５）　。

アルテミシニン、その誘導体および他の抗マラリア化合物の組合せ剤の使用はド イツ特許出願Ｐ　３７１５３７８において公開されている。

また、アルテミシニンおよびブリマキニンの組合せの相乗効果も公知である。（ Ｗａｎ　Ｙａｏｄｅ、Ｃａｎｇ　Ｑｉｚｈｏｎｇ、Ｐｈａｒｉｗａｃｙ　Ｂｕｌ ｌｅｔｉｎ、Ｖｏｌ、１６゜ＮＯＩ、１９８１）。

抗マラリア剤アルテメーテル、アルティーチル、ジヒドロアルテミシニン、又は アルテスネートとキニジンもしくはメフロキニンとの組合せは、ヨーロッパ特許 出１ｉｉ３６２８１０に開示されている。

本発明に対する動機づけは、プラスモジウム　ファルシバラムＰｌａｓｓｏｄｉ ｕｍ　ｆａｌｃｉ　ａｒｕｍ　）の如きマラリア性寄生生物に対する高活性と低 耐性の改良された抗マラリア組成物に対し治療における必要性からもたらされた 。

課題を解決するための手段 今や以下の内容が見出された。すなわち、薬剤キニン又はその誘導体と組合せた 薬剤ペンフルメトールを含有する医薬組成物は、抗マラリア活性を改善しそして 個々の成分ペンフルメトール、又は択一的にキニン誘導体のみを含有する組成物 よりもより活性である。

次の発明は、マラリアに対して活性成分の相乗作用に対して適した医薬組成物に 関するものであり、この組成物は、キニン、メフロキン、ハロファトリン、クロ ロキン、プリマキンおよびピロナリジンから成る群から選ばれる少なくとも１種 の化合物又は抗マラリア効能を有するそれらの医薬として許容し得る塩もしくは 誘導体の相乗作用的に有効な量と組合せた 次式： の化合物の相乗的に有効な量を含んでなる。

本発明のこの明細書中で用いられる一般的定義および語句は、好ましくは次の意 味を有する： 語句、医薬組成物は、式■の化合物と群（Ｉｆ）の少な（とも１種の化合物の組 合せを含んでなる混合物と定義づける。この混合物は、凍結乾燥品の如き活性成 分（１）および（ＩＩ）の乾燥製剤から成るか、又は好ましくは錠剤、カプセル 剤、坐剤の如き投薬形態の製造に適した添加側を含有する。

語句、相乗作用は与えられた用量で少なくとも１個の個々の活性成分（１）又は （ＩＩ）の効能レベルを超える組成物の効能の増力と定義づける。

好ましくは、医薬組成物中に存在する活性成分の効能は増加している。相乗作用 効果は最も好ましい、と言うのは、該効果は個々の成分の低用量の使用を可能な らしめおよび／又は個々の成分の活性レベルを趙えた活性の改善を可能ならしめ るからである。

櫓利要求された組成物の相乗作用は、試験管内モデルおよび生体内モデルからの 実験結果により証明される。結果は以下の内容を示している、すなわち式１に係 る化合物の活性は個々の投薬形態におけるペンフルメトール（１）の活性と比較 して上昇しており更に成分（■）の活性も又上昇している。

本発明に係る組成物のマラリアに対する相乗作用は、１日にっき１個又は２個の 錠剤の如く１つの投薬形態で投与することにより、治療中興なる薬物養生法の組 合せ適用を許容する。

活性成分ペンフルメトール（Ｉ）を含んでなる投薬形態の適用は、マラリアに対 する永続した作用を与える。このことは、異なる標準の試験管内および生体内の 薬理学モデルに於て行った試験から明らかである。第二の活性成分（ＩＩ）の同 じ投薬形態の存在は、疾患の発生後原生動物に対する迅速かつ速やかな作用を許 容する。

前記式■（式中、Ｂｕはｎ−ブチルを示す）の活性成分（Ｉ）は、ペンフルメト ールの名称で公知である、Ｃ，Ａ、Ｒ１８，８２１８６−７７−４参照０個別的 にペンフルメトールを含有する医薬組成物およびそれらのマラリアに対する活性 は又公知である、Ｃ１Ａ、　９７：　２８５３８ｈおよび１０１　：　１３６９ ４１による要約を参照のこと、ペンフルメトールの調製は公開された中国特許出 願８Ｂ１０７６６６６、　Ｘに於て開示されている。

キニン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキンのおよびピロナリジンから 成る群（Ｉｔ）から選ばれた活性成分は、マラリアの治療に於て有用な公知の活 性成薬剤である。

キニンの医薬として許容し得る塩は、例えば−塩基性無機もしくは有機酸の１も しくは２当量との酸付加塩であるが、又は二塩基性無機もしくは有機塩との酸付 加塩である。このような酸付加塩は、例えば、キニンのヒトロバリド塩、例えば ヒドロクロリド、ヒドロプロミド、又はヒドロアイオダイド塩、ジヒドロクリド 塩、例えばジヒドロクロリド、ジヒドロプロミド、又はジヒドロアイオダイド塩 、硫酸水素塩又は硫酸塩、炭酸水素塩又は炭酸塩、炭酸エチル、ギ酸塩、アセテ ート、グルコネート又はタンネート塩である。

キニンの医薬として許容し得る誘導体は、例えば構造的に関係のあるキニジン、 シンコニン又はそのシンコニジン誘導体である。これらの誘導体は好ましくは酸 付加塩として、例えばハロゲン化水素塩もしくはハロゲン化二水素塩として、例 えば塩化水素塩もしくは塩化二水素塩として組成物中に存在する。

キニンおよび上記の塩並びにそれらの誘導体は、公知の抗マラリア剤である。メ ルク社により出版されたメルク　インデックス、１０版（１９８３年）および１ １６４〜１１６６頁の種々の記載を参照されたい。

メフロキニン（Ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）　（ＣＡＳ登録番号５３２３０−１０− ７　＞　は、ヒドロクロリド酸付加塩（ＣＡＳ登録番号３６１６７−６３−２） として組成物中に好ましく存在する。　Ｍａｒｅｉｎｄａｌｅ、Ｔｈｅ　Ｅｘｔ ｒａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（ｌｏｓ。

ｃｉｔｏ、）の５１２頁の記載Ｎｏ、　１６８２９−ｐを参照のこと。

クロロキニン、７−クロロ−４−（４−ジエチルアミノ−１−メチル＝ｎ−ブチ ルアミノ〕−キノリンは、４−アミノキノリン群から公知の抗マラリア剤であり 、そして好ましくはそのジホスフＪ−−トもしくはスルフェート塩の形で組成物 中に存在する。メルク　インデックス、１１版の３３４頁の記載番号２１６３を 参照のこと。

プリマキン、８−（４−アミノ−１−メチル−ｎ−ブチルアミノ）−６−ミドキ シーキノリンは、８−アミノキノリン群から公知の抗マラリア剤であり、次の構 造式によって表わされる。

この化合物の抗マラリア効能は又、３４章、Ｐａｒａｓｉｔｅ　Ｃｈｅｍｏｔｈ ｅｒａｐｙ。

Ｅ、Ｂ、ロッシュ等、Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ ｅｍｉｓｔｒｙ　Ｗ、Ｏ，フォイエ（編集者、リーアンド　フェビゲル、フィラ デルフィア／ロンドン１９８９において報告されている。

ビロナリジンは次の構造式によって表わされる公知の抗マラリア剤である： この化合物の合成は、Ａｃｔａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　５ｉｎｉｃａ　 １５　：　６３０〜６３２（１９８０）に報告されている。この化合物の抗マラ リア効能は又、ＷＨＯの科学グループのレポート、ＰｒａｃＬｉｃａｌ　Ｃｈｅ ｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ｏｆＭａｌａｒｉａに報告されており、テクニカル　レポ ート　シリーズ８０５゜ゼネバ１９９０，８．５章１２２〜１２４頁を参照のこ と。

マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組ばれる、相乗作 用的に有効量の少なくとも１種の化合物又は抗マラリア効能を有するそれらの医 薬として許容し得る塩又は誘導体を含んでなる。

マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物は特に好ま しく、この組成物は相乗作用的にを効なペンフルメトール（＋）化合物と相乗作 用的に有効な量のキニンの医薬として許容し得る酸付加塩を含んでなる。

医薬として許容し得る添加剤は、本発明に係る組成物中に好ましく存在する。添 加剤は通常の配合法に従い好ましくは腸内もしくは非経口投薬形態の調製に対し て用いられる。

経口投与に対し７、適当な添加剤には不活性稀釈側又は充てん剤が含まれ、これ により固体もしくは液体の投薬形態、例えば錠剤、散開、カプセル剤、シロップ 剤等を形成する。医薬組成物は、所望により付加的成分、例えば矯味剤、結合剤 、賦形剤等を含有できる。

例えば、錠剤は種々の固体添加剤、例えばデンプン、デキストリン、アルギン酸 および幾つかの複合した珪酸塩、並びに結合剤、例えばポリビニルピロリドン、 スフローλ、ゼラチンおよびアカシアを含有する。更に、滑剤、例えばステアリ ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが、しばしば製剤化の 目的に対して有用である。同様のタイプの固体組成物が又、軟および硬ゼラチン カプセル剤中に充てん荊として用いられ、従って好ましい物質には、ラクトース もしくは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが含まれる。

他の経口投与形態に対し、化合物の混合物が、例えばゼラチンカプセル剤中に与 えられる。このような製剤は、適当に精製した食用油、例えばひまわり油、とう もろこし油、ビーナツツ油又はごま油を基剤とし得る。

本発明の好ましい態様において、活性成分（１）および（ＩＩ）は単一投薬形態 、例えば錠剤又はカプセル剤として配合される。

活性成分（Ｔ）および（ＩＩ）は又、１つの投与系（キット　オフバート（ｋｉ ｔ　ｏｆ　ｐａｒｔｓ）　）　（これは、同時に又は連続的に投与される）内に 含まれる２種の個々の投薬形態内に配合され得る。同じ投与方法が可能であり、 例えば１種のキット　オプ　パート内に含まれる２種の個々の投薬形態の投与で ある。成分（１）を含有する１種の錠剤又はカプセル剤および連続して成分（Ｉ Ｉ）を含有する第二の投薬形態が投与される。

個別の用量養生法を特に臨床治療中、例えば、マラリアの最初の発生後に高用量 の有効成分（１）を含有する錠剤もしくはカプセル剤を投与することにより、又 は対応して、マラリアの攻撃の初期において低用量を増加させ、次いで低用量の 有効成分（ＩＩ）を含有する錠剤もしくはカプセル剤を投与することによって特 に発展させ得る。治療の過程に於て、低用量の成分（１）と高用量の成分（ＩＩ ）を含有する投薬形態が投与される。

１種のキット　オフ　バート内に存在する異なる投薬形態も又、例えば成分（１ ）を含有する錠剤および成分（ＩＩ）を含有する半割を投薬することにより、同 時に又は連続的に投与され得る。投薬の範囲は又、上記の用量養生法に従って変 化し得る。

マラリアに対する治療に於て、本発明に係る医薬組成物の有用性は、確立された 試験モデルに於て行なわれた実験からの試験管内および生体内結果から明らかで ある。他の抗マラリア剤に対し極めて耐性のあることで知られているＰ、ベルゲ イの株に対してさえ、有効かつ長期作用の抗マラリア剤として作用する組成物の 能力は、本発明の有用性を反映している。

本発明は又、マラリアに対する治療方法に関し、この方法は、マラリアの発生後 、組合された活性成分（１）および（ＩＩ）を含んでなる前記の医薬組成物を患 者に投与することを含んでなる０組成物は、少なくとも４日間、好ましくは５日 もしくはそれ以上の日数の期間、患者に投与される。

語句、治療方法は又、汚染の高い危険地域、特に南回帰線と北回帰線の間の地方 に於ける患疾の発生を防止するため健康な患者に組成物予防的に投与することを 含んでなる。

医薬組成物中に含有される如き活性成分ペンフルメトール（１）の用量は、広範 囲内で変化することができ、そして患者の状態および患疾の発生後に経過した期 間に依存する。実施例において以下に報告する如くモデル実験からの生体内デー を基にして、以下の内容が確立される。すなわち、ペンフルメトールの日用量は 約０．２〜５０．０ｓｇ／ｋｇ、好ましくは０．２〜１０．０ｍｇ／　ｋｇ更に 特に約０．２〜５．０　ｍｇ／ｋｇである。この日用量は、ペンフルメトールの 低毒性と高耐性を考慮して必要に応し相当に高めることができる。また、以下の 内容も確立されている。すなわち、組成物中の成分（ＩＩ）の日用量は、０．２ 〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜５．０■ｇ／ｋｇそして特に約０．４〜 ３．０　＋ｗｇ／ｋｇである。

成分（ＩＩ）に対する成分（Ｉ）の用量割合は、広い範囲内で変化し得る。相乗 作用は、もしもペンフルメトールが投与される成分（ＩＩ）の重量に比較して同 じ重量で、又は好ましくは過重量で投与される場合に特に効果があるであろう、 従って、ペンフルメトールの重量は投与される各部の成分（ｎ）に対して１〜１ ０部で変化し得る。好ましくは、３〜７部、特に５〜６部のペンフルメトールが 成分（ｎ）の各部に対して投与される。与えられた用量および用量割合は、−日 の投与に関連する。

本発明は又、マラリアに対し７活性成分の相乗作用に対して適当な医薬組成物の 製造方法に関し、この方法は、有効量の式■の化合物と有効量の式■の化合物を 組合せ、次いで医薬的に許容し得る添加剤の任意の添加のもとて活性成分のこの 組合せを適当な投薬形態に製剤化することを含んでなる。

新規医薬組成物は、例えば活性成分の組合せの１０〜８０％、好ましくは、２０ 〜６０％を含有する０本発明に係る医薬組成物は、経腸投与に対して適当であり 、そして、例えば経口投薬単位形態、例えば糖剤、錠剤、カプセル剤、又は半割 である。これらは自体公知の方法により、例えば通常の混合、 造粒、糖皮かけ、溶解又は凍結乾燥法により製造される０例えば、経口投与用の 医薬組成物は、活性成分を固体担体と組合せ、所望により得られた混合物を造粒 し、次いで所望により又は必要により、適当な補助薬を添加後、混合物又は粒質 物を加工し、錠剤又は糖剤コアを形成する。

プロセスの好ましいＢ様に於て、活性成分（１）および（ＩＩ）を個々に又は− 緒に練り粒径約１０μ〜約４００μ、好ましくは２０μ〜２００μとする。活性 成分の少なくとも９０％の結晶がこれらの範囲内に存在する。

この大きさの粒子は、通常の方法、例えばエアジェツト微粉砕機、ボールミル又 は振動ミル中で粉砕することによって得られる。超微粉砕化は、好ましくは例え ばＪ、Ｐｈａｒｗ、Ｓｃ＋、５３（９）　、　１０４０−１０４５（１９６５） に記載される如き例えばプランジン　ツルファイア−タイプの超音波砕解機を用 いる公知の方法により、又は高速撹拌機、例えばホメレックスタイブの攪拌機（ ボロギー　アンド　カンパニー、バーミルより販売）を用いて懸濁液を撹拌する ことにより行なわれる。

これらの好ましい方法に於て、超微粉砕化は、約５００〜１０．００Ｏｒｐｍ（ １背当たりの回転数）で活性成分の組合せ物を有機溶剤、例えばメタノール、エ タノール、又はプロピレングリコール中に溶解もしくは懸濁させ、次いでそれを 微品質の形で約０°〜５℃で水又は水性塩溶液中、例えば２％の塩化ナトリウム 溶液（これは更に保護コロイド、例えばゼラチン又はセルロースエーテル、例え ばメチルセルロース、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを低濃度（ ０，１〜１％）で含有することができる）中で沈殿させ、次いで得られた撹拌懸 濁液を濾過することによって行なわれる。フィルターケークは、低温度、例えば 約０゛〜５°で、真空下（例えば５０ミリバ一ル未満、好ましくは０．５　ミリ バールで）乾燥させる。その後の乾燥は、約５０°〜９０°Ｃで行うことができ る。

このようにして得られた結晶を、次いで好ましくは標準方法に従って行なわれる 湿式造粒により粒質物に裂開化する。

医薬組成物は、好ましくは例えば篩分けによって得られた粒状物を圧縮し、次い で所望により賦形剤と共に又はそれなしで微粉砕にし、他の溶剤、例えばエタノ ール又は水と共に圧縮し、溶剤を除去するか又は乾燥させ、滑沢剤又は滑剤、例 えばステアリン酸マグネシウム又はトウィーンを添加し又は添加しないで、顆粒 を微粉砕にし次いで篩分けすることによって調製される。

顆粒は、通常の錠剤機、例えばＥＫＯコルシェ偏心錠剤機内で約１０にＮの圧力 で錠剤コアに圧縮され得る。コーティングは例えばポリエチレングリコールおよ びサッカロースが溶解もしくは分散している水性エタノール溶液を適用すること によって行うことができる。

￥ｌｌ削コアには、胃液に抵抗する適当なコーティングが設けられ、特にアラビ アゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコールを含有し 得る濃’ｆ！１１１Ｍ　溶液が用いられる。色着剤、矯味剤又は顔料が例えば同 一性の目的のため、味を隠すため又は活性成分の異なる用量を示すため、シロッ プ、錠剤又は糖度に添加される。

更に経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチンから成る乾燥充てんカプセル剤であ り、更に又ゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリン又はソルビトールから成る 軟封止カプセル剤である。乾燥充てんカプセル剤は、例えば充てん剤、例えばラ クトース、結合剤、例えばデンプンおよび／又は滑剤、例えばタルクもしくはス テアリン酸マグネシウムおよび所望により安定化剤と共に粒質物の形で活性成分 を含有することができる。軟カプセル剤中で、活性成分は好ましくは適当な液体 、例えば脂肪油、パラフィン油もしくは液体ポリエチレングリコール（これらに は安定化剤も添加できる）中に溶解されもしくは懸濁される。

半開も又経腸投与に対して適当であり、この半開は活性成分と半開の基剤の組合 せから成る。半割基剤をして適当な物は、例えば、天然もしくは合成トリグリセ リド、パラフィン、ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。又ゼ ラチン直腸カプセル剤を用いることも可能であり、このカプセル剤は活性成分と 基材物質の組合せ物を含有しており、適当な基材物質は、例えば液体１−リグリ セリド、ポリエチレングリコール又はパラフィン系炭化水素である。

次の実施例は、以上述べた本発明を説明するが、しかし如何なる場合も本発明の 範囲を限定するものではない。

実施例 実施例二錠剤の調製 ペンフルメトール　１２０■ キニンジヒドロクロリド　２０■ コーンスターチ　１００１ｇ デキストリン　４０　ｍｇ トウィーン（Ｔｗｅｅｎ）　（登録商標）　−８００，６■コーンスターチの１ ５％ペースト　“十分”ステアリン酸マグネシウム　３■ キニンジヒドロクロリドの結晶を１００メツシユサイズの篩にかけル、ペンフル メトールの結晶を６０メツシユサイズにかけ、次いで固体キニン、デンプンおよ びデキストリンと混合する。この混合物を４０メツシユサイズの篩に３回かける 。トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）　（登録商標）−８０を、前記の配合物と混合され るデンプンのペーストに添加する。この混合物を湿式造粒法により造粒し、４０ メツシユサイズの篩を通し、減圧下、５０〜６０’Ｃが乾燥させる。ステアリン 酸マグネシウムを添加し、次いで錠剤を加圧する。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ　、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ 、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ。

ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＯ，ＮＺ、　ＰＬ、　Ｒ Ｏ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．マラリアに対し複数の活性成分の相乗作用に適した医薬組成物であって、 次式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），の化合物の相乗作用的に有効な量と 、 キニン、メフロキニン、ハロファントリン、クロロキニン、プリマキニンおよび ピロナリジンから成る群から選ばれる少なくとも１種の化合物又は抗マラリア効 能を有する、それらの医薬として許容し得る塩もしくは誘導体の相乗作用的に有 効な量を含んでなる、前記医薬組成物。
2. ２．ベンフルメトール（Ｉ）の相乗作用的に有効な量と、キニン、メフロキニン およびハロファントリンから成る群から選ばれる少なくとも１種の化合物又は抗 マラリア効能を有するそれらの医薬として許容し得る塩もしくは誘導体の相乗作 用的に有効な量を含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
3. ３．相乗作用的に有効な量のベンフルメトール（Ｉ）と、相乗作用的に有効な量 のキニン（ＩＩ）の医薬として許容し得る塩を含んでなる、請求の範囲第１項に 記載の医薬組成物。
4. ４．請求項１に係る医薬組成物の製造方法であって、ベンフルメトール（Ｉ）の 相乗作用的に有効な量と、キニン、メフロキニン、ハロファントリン、クロロキ ニン、プリアキニンおよびピロナリジンから成る群（ＩＩ）から選ばれる少なく とも１種の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは誘導体の相乗作 用的に有効な量を組合せ、次いで医薬として許容し得る添加剤の任意の添加のも と、活性成分の該組合せ物を適当な投薬形態に製剤化することを含んでなる、前 記方法。
5. ５．相乗作用的に有効な量のベンフルメトール（Ｉ）を、相乗作用的に有効な量 のキニンの医薬として許容し得る塩と組合せることを含んでなる、請求の範囲第 ４項に記載の方法。
6. ６．固体添加剤を錠剤に添加のもと、活性成分の組合せ物を製剤化することを含 んでなる、請求の範囲第４項に記載の方法。
7. ７．医薬組成物の調製に対し、ベンフルメトール（Ｉ）の相乗作用的に有効な量 と、キニン、メフロキニン、ハロファントリン、クロロキニン、プリマキニンお よびピロナリジン又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは誘導体の相乗作 用的に有効な量とを含んでなる組合せ物の使用。
8. ８．マラリアに対する治療に於て使用するための請求の範囲第１項に係る医薬組 成物。