CN1087168C - 抗疟疾协同组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有抗疟药物本芴醇和奎宁类的抗疟药如奎宁组成的具有协同作用的抗疟药组合物。该组合物可以配制成固体剂型如片剂,并且可以用于治疗抗药性疟疾。
Description
本发明是关于协同组合物,通过服用该组合物治疗疟疾的方法及制备该具有协同作用的抗疟疾药组合物的方法。
抗药性疟疾是临床和公共卫生的严重难题。或者由于遗传的突变,或者由于非遗传的适应方式,疟疾寄生虫恶性疟原虫已经产生了逃避一般药物(如氯喹)作用的多方面的适应性。抗氯喹或抗其他抗疟药的恶性疟原虫是热带和亚热带国家中健康护理计划的主要困难。因此,对于成功的治疗,需要有减小对疟疾寄生虫抗性的新的药用组合物。
含有本芴醇的具有抗疟作用的组合物已在美国化学文摘97:28538h和101:136941u上报道。其他的组合物是已知抗疟药的组合。例如,在临床上有用阿莫地喹与四环素的组合物[Suphat Noey-patimanond,等,Trreatment of PlasmodiumFallciparum malariawitha combination of amodiaquine and tetracyclinne in centrralThailand,Trans.R.Soc,Trop.Med.and Hyg.73(3),338-340(1983)].其它的抗疟药组合物(FANSIMED,甲氟喹,乙胺嘧啶和磺胺多辛)已经在市售上销售[Tropical.Diseases Research,Seventh Programme Report,2章Malaria,UNDP World Bamk/WHO.Published by WHO,1985]。
青蒿素及其衍生物与其他具有抗疟作用的化合物(如奎宁)的组合物其应用已在德国专利申请3715378中公开。青蒿素与伯氨喹的组合物的协同作用是已知的(万尧德、臧其中;药学通报,16卷1期,1981)。
在欧洲专利申请362810中公开了抗疟药蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿素、二氢青蒿素或青蒿酯钠与奎宁或与甲氟喹的组合物。
本发明的动力来自于治疗中对疟疾寄生虫如恶性疟原虫需要具有较高活性和较低抗药性的改进的抗疟药组合物。
现已发现,含有本芴醇与奎宁或其衍生物的药用组合物具有改进的抗疟作用,并且比仅含有单一的本芴醇或奎宁衍生物成分更有效。
本发明涉及适用于抗疟疾有效成分具有协同作用的药用组合物,该组合物包括协同有效量的下式化合物和协同有效量的至少一个选自(II)组的奎宁、甲氟喹、卤泛曲林、氯喹、伯氨喹和咯萘啶或具有抗疟作用的药学上适用的盐或衍生物,
本发明说明书中应用的一般定义和术语具有下述意义:
术语“药用组合物”意指含有式I化合物以及至少一个(II)组化合物的组合混合物。该混合物或者由有效成分(I)和(II)的无水制剂如冷冻干燥品构成,或者最好含有适于制备成型剂(如片剂,胶囊剂或栓剂)的添加剂。
术语“协同作用”意指在一定剂量下该组合物的效果超过至少一个单个有效成分(I)或(II)。最好在该药用组合物中所有的有效成分的效果均提高了。协同作用最理想的是能够应用各个成分的低剂量和/或其作用超过单一成分。
由体外和体内模型的试验结果均已证明本发明组合物的协同作用。其结果表明,与本芴醇(I)的作用相比,在单一剂型中成分(I)的作用提高了,并且成分(II)的作用也提高了。
本发明组合物抗疟疾的协同作用允许治疗期间通过服用一种剂型(如每天1或2片)合并应用不同的药物。
应用的含有有效成分本芴醇(I)的剂型对疟疾具有持久的作用。这已由各种标准的体外和体内药理学试验所证明。第二个有效成分(II)存在于同一剂型中,在疟疾发病后对疟原虫具有直接的和快速的作用。
上面提到的有效成分(I)(其中Bu代表正丁基)是已知的,其名称为本芴醇(benflumetol),参见美国化学文摘登记号(C..A.R.N.82186-77-4)。含有单一本芴醇的药用组合物以及它们的抗疟作用也是已知的,参见美国化学文摘97:28538h和101:13694。本芴醇的制备方法在公布的中国专利申请88/07666.X.中已经公开。
选自(II)组的奎宁、甲氟喹、卤泛曲林、伯氨喹和咯萘啶是用于疟疾治疗的已知药物。
奎宁的药学上适用的盐是例如与一或二个相当量的无机酸或有机酸形成的一碱价酸加成盐,或者是与无机酸或有机酸形成的二碱价酸加成盐。所述酸加成盐为例如奎宁的氢卤酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、二盐酸盐、二氢溴酸盐、二氢碘酸盐),硫酸氢盐,硫酸盐,碳酸氢盐或碳酸盐、乙基碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐,葡糖酸盐或单宁酸盐。
奎宁的药学上适用的衍生物有例如结构上相关的奎尼定、辛可宁或辛可尼定衍生物。这些衍生物最好以酸加成盐(如氢卤酸盐或二氢卤酸盐,例如盐酸盐或二盐酸盐)的形式存在于组合物中。
奎宁和上述的盐以及它们的衍生物是已知的抗疟药。请参见由Merch & Co.,Inc出版的Merck Index第10版(1983)1164-1166页上各条目。
甲氟喹(美国化学文摘登记号53230-10-7)最好以盐酸盐(美国化学文摘登记号51773-92-3)的形式存在于本发明的组合物中。请骖见Martindale:TheExtra Pharmacopeia,第29版,Thep-harmaceutical press London 1989,513页的1381条目。
卤泛曲林(美国化学文摘登记号69756-53-2和66051-63-6)最好以盐酸盐(美国化学文摘登记号36167-63-2)的形式存在于组合物中。请参见Martindale;The Extra Pharmacopeia,(同上述引文)512页的16829条目。
氯喹(7-氯-4-[4-二乙氨基-1-甲基-正丁氨基]喹啉)是已知的4-氨基喹啉类抗疟药,并且最好以其二磷酸盐或硫酸盐的形式存在于本发明组合物中,请参见Merck Index,第11版,334页的2163条目。
伯氨喹[8-(4-氨基-1-甲基-正丁氨基)-6-甲氧基喹啉]是已知的8-氨基喹啉类抗疟药,其结构式如下:该化合物的抗疟效果在W.O.Foye编辑:Principles ofMedicinal Chemistry,Lea & Febiger,philadelphia/London,1989,34章E.B.Roche等:parasite Chmotherapy中也有报道。
咯萘啶是已知的抗疟药,其结构式如下;该化合物的合成见Acta pharmacentica sinica 15:630-632(1980)。该化合物的抗疟效果在Practical Chemotherapy of Malar-ria,Report of a WHO Scientific Graup,Technical Report Series805,日内瓦1990,见第8.5章,122-124页中也有报道。
优先选用的对疟疾具有协同效果的抗疟疾有效成分的药用组合物是由具有协同作用剂量的本芴醇(I)与具有协同作用剂量的至少一种选自(II)组的奎宁、甲氟喹和卤泛曲林或它们的具有抗疟作用的药学上适用的盐或衍生物构成的组合物。
尤其好的对疟疾具有协同效果的抗疟有效成分的药用组合物是由具有协同作用剂量的本芴醇(I)与具有协同作用剂量的奎宁的药学上适用的酸加成盐构成的组合物。
药学上适用的添加剂存在于本发明的组合物中是较好的。按照一般的配制方法将该添加剂用于较好的经肠制剂或非经胃肠道剂型。
对于口服来讲,合适的添加剂包括惰性稀释剂或填充剂,结果得到固体或液体剂型,如片剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂等。如果需要,本发明的药用组合物可以含有其它的成分,如调味剂、粘合剂、赋形剂等。
例如,片剂可以含有各种固体添加剂如淀粉、糊精、藻酸和某些复合的硅酸盐,以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外,润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常用于制备片剂。同样类型的固体成分也可以用作为软胶胶囊和硬明胶胶囊的填充剂,优先选用的材料包括乳糖(C12H22O11·H2O或乳糖(C12H22O11)和高分子量的聚乙二醇。
对于其他的口服剂型来讲,各个成分的混合物可以用明胶胶囊剂形式服用。该制剂可以用合适的精制食用油如葵花油、玉米油、花生油、椰子油或芝麻油为基质。
在本发明较好的实施例中,将有效成分(I)和(II)配制成单一的单位剂型如片剂或胶囊剂。
还可以将有效成分配制成含在一个给药系统(全部各成分)内的二个单独的剂型,可以同时地服用,或者连续地服用。这对于同样的给药途径是可以的,例如服用含有全部各成分的二个单一的剂型。一个是含有成分(I)的片剂或胶囊剂,并且连续地服用含有成分(II)的第二个剂型。特别是在临床治疗期间个别用药剂量可以根据情况进行研究,例如在第一次出现疟疾后,服用含有大剂量有效成分(I)的片剂或胶囊剂,或者在疟疾发病开始时给予多倍低剂量,并且也服用含有低剂量有效成分(II)的片剂或胶囊剂。在治疗过程中,服用含有低剂量成分(I)和高剂量成分(II)的剂型,也可以同时地或连续地服用包括全部各成分的不同的剂型,例如服用含有成分(I)的片剂和含有成分(II)的栓剂。剂量范围也可以根据上述的剂量规定进行变化。
根据建立的试验模型所得的体外和体内试验结果,本发明的药用组合物在疟疾治疗中的效果是显而易见的。本发明组合物作为抗伯氏疟原虫株(已知它们甚至对其他抗疟药产生了明显的抗性)的有效和长效抗疟作用反映出本发明组合物的用途。
本发明还涉及对疟疾的治疗,它包括在疟疾发病后给患者服用含有有效成分(I)和(II)的上述药用组合物。最好给患者服用本发明组合物至少4天,最好服用5天或5天以上。
术语“治疗的方法”还包括预防性的服用本发明组合物以防止在高疟区,尤其是在南回归线和北回归线之间区域健康者患该病。
在本发明组合物中含有的有效成分本芴醇的剂量可以在大的范围内变动,并且该剂量取决于患者的情况和发病后已过去的时间。根据以下实例中所报告样品的试验,现已确定,本芴醇的剂量每天约为0.2-50.0毫克/公斤,以0.2-10.0毫克/公斤较好,特别好的是约0.2-5.0毫克/公斤。鉴于本芴醇具有低毒和高度可耐受性,因此所述每天的剂量可以明显增加直至需要。据计算成分(II)每天的剂量为0.2-50毫克/公斤,以0.3-5.0毫克/公斤较好,特别好的是约0.4-3.0毫克/公斤。
成分(I)与成分(II)之间的剂量比例也可以在较大的范围内变动。与成分(II)的重量相比,如果服用相等重量或者超过成分(II)重量的本芴醇,那么协同作用会特别好。因此,本芴醇的用量可以按每份成份(II)用1-10份芴醇进行变化。每份成分用(II)用3-7份本芴醇是较好的,用5-6份本芴醇是特别好的。给出的剂量和剂量比例指的是每天服用的剂量和比例。
本发明还涉及适用于抗疟疾有效成分具有协同作用的药用组合物的制备方法,该方法包括使有效剂量的式I化合物与有效剂量的成分(II)进行混合,并且在任意的加入药学上适用的加成物的情况下,将所述有效成分的组合物配制成合适的剂型。
新的药用组合物是含有例如10%-80%,最好20%-60%的有效成分的混合物。本发明的药用组合物适用于肠内给药,并且例如可配制成口服剂量单位形式(如糖衣丸剂、片剂、胶囊剂)或栓剂。这些制剂可用本身已知的方法,例如用常规的混合、制颗粒、混合药剂、溶解或冷冻干燥的方法进行制备。例如口服的药用制剂可按下法制得:将有效成份与固体载体混合,将得到的混合物可选择的制成颗粒,如果需要或必须,那么在加入适当的添加剂之后将混合物或颗粒加工成片剂或糖衣丸剂。
在上述方法较好的实施例中,将有效成分(I)和(II)单独地或者一起磨细,使颗粒大小为约10微米-约400微米,最好为20微米-200微米。至少90%的有效成分的结晶在该范围内。
上述大小的颗粒可以通过一般的粉碎方法得到,例如用空气喷射粉碎机或球磨机或振动粉碎机进行粉碎。微粉化最好按已知方法,用超声粉碎器如J.pharm.Sci.53(99),1040-1045(1965)所述的Branson Sonifier型超声粉碎器进行,或者用高速搅拌器(如Brogli & Co.,Basel提供的Homorex型搅抖器)搅拌混悬液进行。在上述较好的方法中,微粉化可按下法进行:将有效成分的混合物溶于或混悬于有机溶剂(如甲醇、乙醇或丙二醇)中,以约500-10,000rpm(每分钟转数)进行搅拌,并于0℃-5℃使其以微晶的形式沉淀在水或盐水溶液(如2%氯化钠溶液)中,溶液中另外含有低浓度(如0.1-1%)保护胶体(明胶)或纤维素醚(如甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素),然后过滤得到的搅拌混悬液。滤饼于低温(如0℃-5℃)和真空(如50毫巴以下,最好为0.5毫巴)下干燥。接着于约50℃-90℃进行干燥。
然后将按上述方法得到的结晶配制成颗粒,最好按一般方法用湿法制颗粒。
最好通过下述方法制备本发明组合物:压制以下得到的颗粒配方,例如过筛,如果需要,粉碎药物,然后与赋形剂(或者不同赋形剂)和另外的溶剂(如乙醇或水)以及润滑剂或流动剂(如硬脂酸镁)或吐温一起压制成颗粒,粉碎该颗粒并再次过筛。
用一般的压片机(例如EKO Korsch偏心式压片机)以约10KN的压力将上述颗粒制成片芯。应用水-乙醇溶液(聚乙二醇和蔗糖溶解或分散在其中)进行包衣。
用可以抗胃液的合适的包衣,尤其是含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇的浓的糖溶液制备糖衣丸。为了便于识别、掩盖味道或指示有效成分的不同剂量,可以将着色剂、调味剂或色素加到糖浆剂、片剂或糖衣丸剂中。
另外的口服药用组合物是干法装填的由明胶构成的胶囊剂,还有由明胶与增塑剂(如甘油和山梨糖醇)构成的封口的软胶囊剂。干法装填的胶囊剂可以含有填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或流动剂(如滑石或硬脂酸镁)以及可选择的稳定剂。软胶囊剂中,最好将有效成分溶于合适的液体(如脂油、石蜡油或液体聚乙二醇)中,其中可以加入稳定剂。
适于经肠给药的剂型还有栓剂,该栓剂系由有效成分与栓剂基质混合物构成。合适的栓剂基质有例如天然的或合成的甘油三酯、石蜡、聚乙二醇或高级链烷醇。还可以应用明胶直肠胶囊剂,它含有有效成分与基质的混合物,合适的基质有例如液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
下面的实例详细叙述以上内容,但是无论如何不应将其看作是对本发明范围的限制。实例:制备片剂
本芴醇 120毫克
奎宁二盐酸盐 20毫克
玉米淀粉 100毫克
糊精 40毫克
吐温-80 0.6毫克
15%玉米粉糊 足量
硬脂酸镁 3毫克
将奎宁二盐酸盐结晶过100目筛。本芴醇强晶过60目筛,然后与奎宁固体粉末、淀粉和糊精混合。使混合物过40目筛3次。将吐温-80加到已与上述配方混合的淀粉糊中。用湿法将混合物制成颗粒。过40目筛,在减压下于50℃-60℃干燥。加入硬脂酸镁并压片。
Claims (6)
2.按照权利要求1所述的药用组合物,该组合物包括具有协同作用的有效剂量本芴醇(I)以及具有协同作用的有效剂量的至少一个选自(II)组的咯萘啶或具有抗疟作用的它们的药学上适用的盐或衍生物。
3.按照权利要求1所述的药用组合物,该组合物包括具有协同作用的有效剂量本芴醇(I)以及具有协同作用的有效剂量的药学上适用的氯喹(II)的盐。
4.制备权利要求1所述的药用组合物的方法,该方法包括将具有协同作用的有效剂量本芴醇与具有协同作用的有效剂量的至少一个选自(II)组的氯喹和咯萘啶或它们的药学上适用的盐或衍生物混合,并在可选择地加入药学上适用的添加剂的情况下将该混合物配制成合适的剂型。
5.按照权利要求4所述制备药用组合物的方法,该方法包括在加入固体添加剂的情况下将各有效成分的混合物压制成片剂。
6.按照权利要求1所述的药用组合物用于制备治疗疟疾的药物的用途。
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中国医药工业杂志,198920(8) 1989.1.1 邓蓉仙,我国近几年抗疟药研究新进展 * |
药学能报,1988,23(5) 1988.1.1 李连信,抗疟药的作用方式及联合用药 * |
药学能报,1988,23(5) 1988.1.1 李连信,抗疟药的作用方式及联合用药;中国医药工业杂志,198920(8) 1989.1.1 邓蓉仙,我国近几年抗疟药研究新进展 * |
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