CN1765365B - 提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高苷或苷元类药物在胃内吸收的方法,将苷或苷元类药物溶解于乙醇、氢化蓖麻油,制成口服液或软胶囊。本发明方法改变了苷类或苷元类药物的传统吸收途径,由肠道吸收而转变成为主要在胃里吸收,极大地改变了苷类或苷元类药物口服吸收率差和生物利用率低的现象,极大地增加了苷类或苷元类药物口服的生物利用度。另外本发明还公开了一种实现上述方法的组合物,其组成为苷或苷元类药物5%-90%(重量),乙醇5%-90%,氢化蓖麻油10%-90%。
Description
技术领域
本发明涉及一种改变肠道吸收药物在胃内吸收的方法,具体涉及一种提高苷或苷元类药物在胃内吸收的方法;另外本发明还涉及实现上述方法的苷或苷元类药物组合物。
背景技术
口服给药方式是药物最常用和最安全的给药途径,通过简单扩散由胃肠道系统吸收。然而,由于口服剂型在其通过胃肠吸收的过程中受很多因素的影响和制约,例如,药物本身的理化特性、药物的溶解度与溶解速度、胃肠道不同位置的PH值、胃排空速度和肠蠕动、胃肠食物及其他内容物、以及首过效应等,使得整体吸收率差、生物利用度低。
由于大多数药物都是在胃肠道中溶解并被吸收的,只有一些弱酸类药物在胃中的吸收较好,但是由于药物在胃内停留时间短(通常不超过2个小时),即使是在胃内吸收好的药物,在通过小肠之前,在胃内也只能能被吸收一小部分(10%-30%)。目前制药领域大量的研究集中在如何控制药物在肠道部位被吸收,通过控制药物的缓慢释放,使得药物经过胃时不会被释放、或延缓至肠道部位释放,以获得预期的特定的血药浓度和药物的生物利用度,以求达到最佳治疗效果。然而,即使药物能够在肠道部位开始释放,或经过胃部位的降解还有剩余部分药物到达小肠部位,由于肠道环境(PH值、酶、菌等)的影响,加上大多数植物活性成分如苷类由于本身理化特性,其吸收率和生物利用度受影响较大。
由植物药用活性成分制备的药物尤其是如此。例如,皂苷由于具有多种药用价值,已被广泛用于制备治疗各种疾病的药物,如人参皂苷、三七皂苷等达玛烷类皂苷类药物。这类药物几乎不被胃所吸收,这是由这类药物的理化特性决定的,因为无论是水溶性或脂溶性药物,在遇到胃酸时极易被胃酸分解(药物化学结构发生变化)或析出,只有极小部分能够在肠道中经过肠道菌团作用代谢吸收。人参中的有效成分是人参皂苷,人参皂苷口服后经消化道吸收,吸收率极低,例如,人参皂苷Rb1的吸收率仅为1%,Rh2为3.4%,Rg1为1.9%(董淑华等,人参皂苷的体内代谢反应研究,《人参研究》2003年第15卷第一期第2页至第6页)。例如根据文献报道(王利平,人参皂苷的体内代谢,《海峡药学》2000年第12卷第4期第4页至第6页),在给实验鼠口服给药后,人参皂苷Rg1受胃酸影响,被分解为Rh1、Rh1的C-20(R)异构体和Rh1的C-25羟基化产物;而人参皂苷Rb1、Rb2在胃内被分解为Rb1、Rb2的C-25羟基化产物;Rb1、Rb2的C-24羟基化产物;Rb1、Rb2的C-25过氧化产物;以及Rb1、Rb2的C-24过氧化产物。而根据Karikura等的研究(Karikura et al,Studies on absorption,distribution,excretion and metabolism of ginseng saponins.VI.The decomposition products ofginsenoside Rh2 in the stomach of rats.,Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)1999 Feb,39(2):400),在实验鼠的胃内,人参皂苷Rh2水解很少,被分解的部分得到4种代谢产物:人参皂苷Rh2的25-羟基-23烯;24-羟基-25-烯;25-过氧羟基-23-烯衍生物;以及24-过氧化羟基-25-烯衍生物。
皂苷即使经过胃酸分解或析出后仅有部分药物抵达肠道部位,但是由于肠道菌团、各种酶以及PH值等的影响,使得吸收率很低,从而影响了治疗效果。例如,根据文献报道,抗肿瘤药物人参皂苷Rg3的口服剂型人体吸收率和生物利用率度很低。也有文献报道,人参皂苷Rh2、Rg3是通过人体肠道细菌的代谢,通过代谢掉其结构上的糖,成为苷元后被肠道吸收的。由于植物皂苷一般都具有水溶性,不易透过胃粘膜被吸收,而人工半合成的植物苷由于结构上没有糖,且不溶于水,虽具有强亲脂性,也无法透过胃粘膜吸收,在肠道中又不能被肠液所溶解,同时也无法被菌团代谢吸收。
因此,存在做一种迫切需求以提高植物药用活性成分的吸收率和生物利用度,通过解决药物不被胃酸所分解以及不在胃液中析出,使得药物能够在胃里大量吸收,所效药物在肠道部位的吸收比例,减少或避免影响药物吸收的各种因素,从而增加药物的吸收率和生物利用度。
发明内容
本发明的目的之一是针对现有技术的上述不足,提出一种提高苷或苷元类药物在胃内吸收的方法,使得药物主要在胃里被吸收,保护药物不受胃液的影响和分解,该方法使得含有治疗有效剂量的药物在与胃液接触时保持其理化特性的稳定性,即不被胃酸分解和不在胃酸里析出,同时能够在胃里大量地被吸收,极大地提高药物的生物利用度。
本发明的目的之二是提出一种实现上述提高苷或苷元类药物在胃内吸收的方法的药物组合物。
为了实现上述发明目的之一,本发明选用特殊的溶媒和保护剂来保护药物在完全溶解的同时,不受胃液中酸和水的影响,即不被酸所分解和不在水中析出。本发明将苷或苷元类药物溶解于乙醇、氢化蓖麻油,制成口服液或软胶囊。将含有有效治疗剂量的苷或苷元类药物至少与乙醇和氢化蓖麻油配伍,也可以加入其他药学上可接受的药用载体或辅料。
本发明的上述口服液或软胶囊可制成药物、健康产品、营养产品或功能食品。
本发明的上述软胶囊是指胶囊内的填充物或内容物为液体或膏体的胶囊剂,其外包装壳可由明胶或其他药用或可食用原料制备而成。
本发明的所述的苷或苷元类药物可以是从天然产物中获得的苷类或苷元类,包括甾体类、萜类、黄酮类苷或苷元等,包括具有下述结构式但不限于下述种类的药物:人参皂苷Rh2、Rg3、原人参二醇苷元、原人参三醇苷元、人参总皂苷、大豆异黄酮、染料木素、银杏内酯等。
人参皂苷Rh2结构式:
人参皂苷Rg3结构式:
原人参二醇苷元结构式:
原人参三醇苷元结构式:
染料木素结构式:
银杏内酯结构式:
R1 R2 R3
银杏内酯A OH H H
银杏内酯B OH OH H
银杏内酯C OH OH OH
银杏内酯J OH H OH
银杏内酯M H OH OH
本发明使用的乙醇、氢化蓖麻油均可以从商业渠道获得。本发明优选方案是使用纯度为90%以上的乙醇、以及使用商业品名为Cremophor RH 40或Nikkol HCO-40的氢化蓖麻油。本发明还可以应用与上述乙醇和氢化蓖麻油理化特性相当的同类产品。
根据苷(元)类的不同药用价值,运用本发明的方法,可以制备易于在胃内被吸收的抗溃疡、止痛、抗高血压、抗生素、抗精神病药、抗肿瘤药、抗蕈毒碱、利尿剂、抗偏头痛、抗病毒、消炎、镇静剂、抗糖尿病剂、抗抑郁剂、抗组胺剂、抗寄生物、抗癫痫病、抗脂药物以及它们的混合物的药物。
为了实现上述发明目的之二,本发明提出的组合物由下述含量的组分组成:苷类或苷元类药物含量为5%--90%(重量,下同),优选方案是10%--40%;乙醇含量为5%--90%,优选方案是20%--60%;氢化蓖麻油的含量为10%--90%,优选方案是25%--60%。
本发明上述组合物的制备包括以下步骤:
第一步:先根据药物的溶解度确定溶液配制中药物、乙醇和氢化蓖麻油的比例,通过本领域公知的实验方法,确定根据比例配制的药物溶液是否完全溶解,即没有沉淀、无析出,根据试验结果调整配方比例,使得药物达到完全溶解;
第二步:根据上述确定比例配制成的药物溶液可以添加调味剂制备成口服液,或者直接灌装制备成软胶囊口服剂。
为实现上述发明目的之三,本发明提供的组合物均可以用作制备健康食品、功能食品、营养补充剂、保健产品等非药物产品。相对于现有技术,本发明方法改变了苷类或苷元类药物的传统吸收途径,即改变原来主要由肠道吸收而转变成为主要在胃里吸收。传统的吸收途径吸收率差,生物利用度极低,而根据本发明的方法,能够使得药物在胃里被大量吸收,极大地改变了植物活性成分口服吸收率差和生物利用率低的现象,极大地增加植物活性成分口 服的生物利用度。
另外,本发明解决了苷类或苷元类药物吸收率差的问题。通常,对于一些水溶性的苷类药物,由于亲水属性,不易通过胃粘膜被人体吸收。而药物在肠道吸收过程中,由于肠道吸收环境的复杂,如酸碱度、肠道细菌和酶的作用,极少部分的药物通过酶解过程被吸收,而大部分的药物被直接排泄掉,使得药物的生物利用率极低。而对于难溶于水的亲脂性的苷元类药物,该类药物通常是中性(PH值在5-6),因此在胃液环境中(胃酸和水)通常不会被溶解,在与含有水的胃液中易析出,因此不能在胃部吸收。而药物在肠道吸收过程中,已经析出的药物不再被吸收而被直接排泄掉,使得药物的生物利用率极低。
本发明方法能够保护苷类或苷元类药物不被胃酸分解以及不在胃液中析出的方法,苷类或苷元类药物的活性成分在乙醇和氢化蓖麻油的溶液完全溶解后,处于分子状态,在乙醇被胃所吸收的过程中一起被胃所吸收,极大地增加药物的生物利用度。本发明利用乙醇作为药物在胃里被吸收的载体,无论是亲水或亲脂类的药物均可溶解在乙醇中,由于应用了氢化蓖麻油作为药物溶解的保护剂,使得药液不受胃液中胃酸和水的分解并保持分子状态,可以保护药物溶液不在胃液中分解和析出,在乙醇被胃吸收的同时,药物也被胃所吸收。
根据本发明制备的苷类药物口服剂型,经过血药浓度的测试,证明药物主要是在胃里被吸收,提高了苷类药物口服剂型吸收率和生物利用度。同时,药物在吸收过程中避过“首过效应”,减少药物被代谢和分解的比例,增加吸收率和生物利用度。
附图说明
图1是原人参二醇苷元药物的人体血药浓度试验结果示意图;
图2是人参皂苷Rg3的人体血药浓度试验结果示意图;
图3是银杏内酯口服软胶囊动物血药浓度结果示意图;
图4是人参皂苷Rh2的人体血药浓度测试结果示意图;
图5是人参总皂苷的人体血药浓度测试结果示意图;
图6是大豆异黄酮动物血药浓度测试结果示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
一、制备苷或苷元类药物口服液。
苷或苷元类药物口服液制剂通过制药领域通用方法制备:
1、人参皂苷Rh2口服液溶液(配方一)的配制:
a)称取人参皂苷Rh2 125mg、乙醇100mg,将人参皂苷Rh2置入乙醇中,搅拌直至全部溶解;
b)称取175mg氢化蓖麻油(Cremophor 40),置入真空乳化搅拌机中,预热至35℃,再将上述人参皂苷Rh2的乙醇溶液加入,搅拌混合液直至完全溶解搅匀,呈清澈透明状态;
c)将上述混合均匀的药物混合液置入均质机进行消泡,将完成消泡的混合液放入洁净容器;
d)将上述口服液溶液根据制药行业通行标准进行灌装,包括进行质量检查控制、卫生标准等。
配方一的组成如下表所示:
配方一 | 人参皂苷Rh2 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 125 | 100 | 175 | 400 |
比例m/m | 31.25% | 25% | 43.75% | 100% |
2、按照所述的配方一的制备方法配制人参皂苷Rg3口服液溶液(配方二),配方二的组成如下表所示:
配方二 | 人参皂苷Rg3 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 75 | 175 | 350 |
比例m/m | 28.57% | 21.43% | 50% | 100% |
3、按照所述的配方一的制备方法配制原人参二醇苷元口服液溶液(配方三),配方三的组成如下表所示:
配方三 | 原人参二醇苷 元 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 120 | 150 | 370 |
比例m/m | 27% | 32.4% | 40.6% | 100% |
4、按照所述的配方一的制备方法配制原人参三醇苷元口服液溶液(配方四),配方四的 组成如下表所示:
配方四 | 原人参三醇苷 元 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 120 | 150 | 370 |
比例m/m | 27% | 32.4% | 40.6% | 100% |
5、按照所述的配方一的制备方法配制染料木素口服液溶液(配方五),配方五的组成如下表所示:
配方五 | 染料木素 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 75 | 100 | 150 | 325 |
比例m/m | 23% | 30% | 47% | 100% |
6、按照所述的配方一的制备方法配制人参总皂苷口服液溶液(配方六),配方六的组成如下表所示:
配方六 | 人参总皂苷 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 150 | 100 | 150 | 400 |
比例m/m | 37.5% | 25% | 37.5% | 100% |
7、按照所述的配方一的制备方法配制大豆异黄铜口服液溶液(配方七),配方七的组成如下表所示:
配方七 | 大豆异黄酮 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 100 | 150 | 350 |
比例m/m | 28.6% | 28.6% | 42.8% | 100% |
8、按照所述的配方一的制备方法配制银杏内酯口服液溶液(配方八),配方八的组成如下表所示:
配方八 | 银杏内酯 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 120 | 175 | 400 |
比例m/m | 25% | 30% | 45% | 100% |
二、制备苷或苷元类药物口服软胶囊。
苷或苷元类药物口服软胶囊制剂通过制药领域通用的方式制备,软胶囊外包裹壳体可以由明胶、甘油和水制备而成;也可以由其他药用或可食用材料制备而成的硬体包裹壳体。明胶软胶囊壳体的制备包括以下步骤:
(1)软胶囊壳的成分如下表所示:
成分 | 比例 |
明胶 | 72% |
甘油 | 20% |
蒸馏水 | 8% |
(2)软胶囊壳体配制工艺:
1)将点溶胶桶温度设定为90℃,按比例注入蒸馏水;
2)将按照配方称量好的甘油,放入上述溶胶桶内;
3)再将按照配方称量好的明胶,放入上述溶胶桶内;
4)启动搅拌机对上述混合液进行搅拌,确定形成均质溶融状态后,进行消泡作业和抽泡;
5)行粘度测试和进行过滤;
6)溶胶完成的胶液注入装有胶膜的充填机制备软胶囊壳体;
7)对制备完成的软胶囊壳体进行干燥并测试,使得胶皮含水量控制在8%±2%。
(3)作为软胶囊内容物的药物溶液按照配制配方一的方法配制;
(4)将作为软胶囊内容物的药物溶液与软胶囊壳放入胶囊填充机灌注成型。
按照上述方法制备人参皂苷Rh2口服软胶囊、人参皂苷Rg3口服软胶囊、原人参二醇苷元口服软胶囊、原人参三醇苷元口服软胶囊、人参总皂苷口服软胶囊、大豆异黄酮口服软胶囊、染料木素口服软胶囊和银杏内酯口服软胶囊,各口服软胶囊的组成如下:
1、人参皂苷Rh2口服软胶囊(配方1),配方1的组成如下表所示:
配方1 | 人参皂苷Rh2 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 125 | 100 | 175 | 400 |
比例m/m | 31.25% | 25% | 43.75% | 100% |
2、人参皂苷Rg3口服软胶囊(配方2),配方2的组成如下表所示:
配方2 | 人参皂苷Rg3 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 75 | 175 | 350 |
比例m/m | 28.57% | 21.43% | 50% | 100% |
3、原人参二醇苷元口服软胶囊(配方3),配方3的组成如下表所示:
配方3 | 原人参二醇苷元 | 乙醇 | Rh40 | 合计 |
(mg) | 100 | 120 | 150 | 370 |
比例m/m | 27% | 32.4% | 40.6% | 100% |
4、原人参三醇苷元口服软胶囊(配方4),配方4的组成如下表所示:
配方4 | 原人参三醇苷元 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 120 | 150 | 370 |
比例m/m | 27% | 32.4% | 40.6% | 100% |
5、染料木素口服软胶囊(配方5),配方5的组成如下表所示:
配方5 | 染料木素 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 75 | 100 | 150 | 325 |
比例m/m | 23% | 30% | 47% | 100% |
6、人参总皂苷口服软胶囊(配方6),配方6的组成如下表所示:
配方6 | 人参总皂苷 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 150 | 100 | 150 | 400 |
比例m/m | 37.5% | 25% | 37.5% | 100% |
7、大豆异黄铜口服软胶囊(配方7),配方7的组成如下表所示:
配方7 | 大豆异黄酮 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 100 | 150 | 350 |
比例m/m | 28.6% | 28.6% | 42.8% | 100% |
8、银杏内酯口服软胶囊(配方8),配方8的组成如下表所示:
配方8 | 银杏内酯 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 100 | 120 | 175 | 400 |
比例m/m | 25% | 30% | 45% | 100% |
三、苷或苷元类药物制备成为健康产品、营养保健品、功能食品的举例:
根据本发明的方法,苷或苷元类药物也可以按照上述配方比例制备软胶囊作为营养保健品或功能食品。由于作为营养保健品或功能食品的苷或苷元类产品不是以治疗为目的,因此其所含有效活性成分比例可以是相当或低于作为药用产品的比例。因此,其配方比例除了可以使用前述的配方比例之外,其配方比例还可以是:
1、人参皂苷Rh2口服软胶囊(保健品配方1)的组成如下表所示:
配方1 | 人参皂苷Rh2 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 10 | 50 | 75 | 135 |
比例m/m | 7.4% | 37% | 55.6% | 100% |
2、人参皂苷Rg3口服软胶囊(保健品配方2)的组成如下表所示:
配方2 | 人参皂苷Rg3 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 10 | 50 | 75 | 135 |
比例m/m | 7.4% | 37% | 55.6% | 100% |
[0089] 3、原人参二醇苷元口服软胶囊(保健品配方3)的组成如下表所示:
配方3 | 原人参二醇苷元 | 乙醇 | Rh40 | 合计 |
(mg) | 5 | 50 | 75 | 130 |
比例m/m | 3.8% | 38.5% | 57.7% | 100% |
4、原人参三醇苷元口服软胶囊(保健品配方4)的组成如下表所示:
配方4 | 原人参三醇苷元 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 5 | 50 | 75 | 130 |
比例m/m | 3.8% | 38.5% | 57.7% | 100% |
5、染料木素口服软胶囊(保健品配方5)的组成如下表所示:
配方5 | 染料木素 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 5 | 20 | 50 | 75 |
比例m/m | 6.7% | 26.6% | 66.7% | 100% |
6、人参总皂苷口服软胶囊(保健品配方6)的组成如下表所示:
配方6 | 人参总皂苷 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 10 | 40 | 50 | 100 |
比例m/m | 10% | 40% | 50% | 100% |
7、大豆异黄酮口服软胶囊(保健品配方7)的组成如下表所示:
配方7 | 大豆异黄酮 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 10 | 10 | 50 | 70 |
比例m/m | 14.3% | 14.3% | 71.4% | 100% |
8、银杏内酯口服软胶囊(保健品配方8)的组成如下表所示:
配方8 | 银杏内酯 | 乙醇 | RH40 | 合计 |
(mg) | 10 | 20 | 70 | 100 |
比例m/m | 10% | 20% | 70% | 100% |
四、苷或苷元类药物的胃液实验。
1.实验方法:
(1)水溶测试:将配制的苷或苷元类药物口服液溶液或口服软胶囊加水:1∶10稀释,呈现乳白色,离心3000rpm,5min,观察有无沉淀物。如果没有沉淀物,显示苷元溶液在胃液中水浓度环境中并无析出;
(2)胃酸测试:将配制的苷或苷元类药物口服液溶液或口服软胶囊加人工胃液:1∶10稀释,呈现乳白色,离心3000rpm,5min,观察有无沉淀。如果没有沉淀物,显示皂苷元溶液在水溶液中并无析出。
2.实验结果:
口服液溶液 | 水溶测试 | 胃酸测试 |
配方一 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方二 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方三 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方四 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方五 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方六 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方七 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方八 | 无沉淀 | 无沉淀 |
口服软胶囊 | 水溶测试 | 胃酸测试 |
配方1 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方2 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方3 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方4 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方5 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方6 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方7 | 无沉淀 | 无沉淀 |
配方8 | 无沉淀 | 无沉淀 |
口服软胶囊 | 水溶测试 | 胃酸测试 |
保健品配方1 | 无沉淀 | 无沉淀 |
保健品配方2 | 无沉淀 | 无沉淀 |
保健品配方3 | 无沉淀 | 无沉淀 |
保健品配方4 | 无沉淀 | 无沉淀 |
保健品配方5 | 无沉淀 | 无沉淀 |
保健品配方6 | 无沉淀 | 无沉淀 |
保健品配方7 | 无沉淀 | 无沉淀 |
保健品配方8 | 无沉淀 | 无沉淀 |
五、苷类或苷元类药物生物利用度实验;
通过本发明的口服液、软胶囊与静脉注射制剂的生物利用度之比较,证明本发明可以极大地提高口服药物的生物利用度:
1、原人参二醇苷元药物的人体血药浓度试验和生物利用度试验:
人体血药浓度试验方法如下:
(a)试验对象:12位成年(40-45)体健男性自愿者;
(b)使用药剂:由加拿大天马制药集团股份有限公司提供的原人参二醇苷元的静脉注射液(IV)、根据本发明方法制备的口服液和口服软胶囊;以及根据通常方法制备的固体硬胶囊(内容物为固体药物)四种剂型;
(c)使用剂量:均为800mg单次用药;
(d)抽取血样时钟、60分间间隔:静脉注射液的采血是在滴注(IV)在滴注完成前5分钟第一次取血,在30分钟、120分钟、180分钟、240分钟分别抽取血样;其他三种口服剂型在用药后第30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样;
(e)在获得的个体血药浓度后取平均值,血药浓度测试结果如图1所示。绝对生物利用度比较结果如下表所示:
制剂 | 生物利用度参数(AUC) | 生物利用度比较(%) |
AUC0-24/ng.h/ml | ||
静脉注射液(IV) | 6451 | 100 |
口服软胶囊 | 5305 | 82.2 |
口服液 | 2580 | 40.1 |
口服硬胶囊 | - | <1 |
上述实验表明,采用本发明制备的原人参二醇苷元软胶囊和口服液的生物利用度大大高于传统制备方法制备的硬胶囊。传统制备方法制备的硬胶囊,由于受胃肠道吸收环境的影响以及药物本身的理化特性,在胃液中容易被分解、或者析出、或者分解等,使得在胃肠道吸收差。由于本发明应用了使溶解后药物不被胃液分解的保护剂,使得药物溶液在胃液中仍能 够保持分子状态;同时由于应用乙醇作为通过胃吸收的载体,使得药物在乙醇被吸收的同时一道被胃所吸收,改变了药物的通产苷或苷元类药物都是经过肠道吸收的吸收渠道,极大地提高了药物的生物利用度。
原人参三醇的溶解度和理化特性与原人参二醇接近,因此其生物利用度也与原人参二醇相似。
2、人参皂苷Rg3的人体血药浓度试验和生物利用度试验:
人体血药浓度试验方法:
(a)试验对象:6位成年(40-45)体健男性自愿者;
(b)使用药剂:由加拿大天马制药集团股份有限公司提供的根据本发明方法制备的Rg3口服软胶囊(配方2)以及Rg3的固体硬胶囊(胶囊内容物为固体),内容物为Rg3固体药物(商业获得的“参一胶囊”)二种剂型;
(c)使用剂量:均为300mg单次用药;
(d)抽取血样时间间隔:在用药后第30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样;
(e)在获得的个体血药浓度后取平均值,血药浓度测试结果如图2所示。相对生物利用度比较结果如下表所示:
制剂 | 生物利用度参数 (AUC) | 生物利用度比较(%) |
AUC0-24/ng.h/ml | ||
Rg3口服软胶囊 | 1989.37 | 1722 |
Rg3硬胶囊 | 115.5 | 100 |
[0118] 3.人参皂苷Rh2的人体血药浓度试验和生物利用度试验:
人体血药浓度试验方法:
(a)试验对象:6位成年(35-50)体健男性自愿者;
(b)使用药剂:由加拿大天马制药集团股份有限公司提供的根据本发明方法制备的Rh2口服软胶囊(配方1)以及Rh2的固体硬胶囊,内容物为Rh2固体药物(商业获得的“萨保宁胶囊”)二种剂型;
(c)使用剂量:均为300mg单次用药;
(d)抽取血样时间间隔:在用药后第30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样;
(e)在获得的个体血药浓度后取平均值,血药浓度测试结果如图4所示。相对生物利用度比较结果如下表所示:
制剂 | 生物利用度参数 (AUC) | 生物利用度比较(%) |
AUC0-24/ng.h/ml | ||
Rh2口服软胶囊 | 2312.9 | 1317 |
Rh2硬胶囊 | 168.5 | 100 |
4.人参总皂苷的人体血药浓度试验和生物利用度试验:
人参总皂苷含有多种皂苷成分,其中以人参皂苷Rb1所占比例最多,因此在测量血药浓度时,以测量血液中含Rb1的浓度来对人参总皂苷的生物利用度进行比较。
人体血药浓度试验方法:
(a)试验对象:6位成年(35-50)体健男性自愿者;
(b)使用药剂:由加拿大天马制药集团股份有限公司提供的根据本发明方法制备的西洋参总皂苷口服软胶囊(配方6)以及西洋参总皂苷的固体硬胶囊(胶囊内容物为固体)二种剂型;
(c)使用剂量:均为300mg单次用药;
(d)抽取血样时间间隔:在用药后第30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样;
(e)在获得的个体血药浓度后取平均值,血药浓度测试结果如图5所示。相对生物利用度比较结果如下表所示:
制剂 | 生物利用度参数 (AUC) | 生物利用度比较(%) |
AUC0-24/ng.h/ml | ||
总皂苷口服软胶囊 | 1763.7 | 2768 |
总皂苷口服硬胶囊 | 63.7 | 100 |
5、银杏内酯口服软胶囊人体血药浓度与生物利用度试验
人体血药浓度试验方法:
(a)试验对象:6位成年(35-50)体健男性自愿者;
(b)使用药剂:由加拿大天马制药集团股份有限公司提供的根据本发明方法制备的银杏内酯口服软胶囊(配方8)和根据通常方法制备的固体硬胶囊(内容物为固体药物)二种剂型;
(c)施用剂量:均为100mg单次用药;
(d)抽取血样时间间隔:在用药后第30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样;
(e)在获得的个体血药浓度后取平均值,血药浓度测试结果如图3所示。相对生物利用度比较结果如下表所示:
制剂 | 生物利用度参数 (AUC) | 生物利用度比较(%) |
AUC0-24/ng.h/ml | ||
银杏内酯软胶囊 | 10156.34 | 1150 |
银杏内酯硬胶囊 | 883.16 | 100 |
6、大豆异黄酮和染料木素口服软胶囊动物血药浓度与生物利用度试验
大豆异黄酮存在与大豆及其制品中,具有异黄酮母核结构,大豆异黄酮一般认为由12种单体组成,包括染料木素、大豆苷元、大豆黄素3种苷元及其这三种苷元衍生的9种苷类成分。染料木素是大豆异黄酮中的主要成分之一,因此实验中以测量血液中染料木素的浓度作为生物利用度比较的指标。
试验方法:
(a)试验对象:SD大鼠40只,随机分为2组,即注射剂组和软胶囊组,给药前禁食12小时;
(b)使用药剂:由加拿大天马制药集团股份有限公司提供的根据本发明方法制备的大豆异黄酮口服软胶囊(配方5)和根据通常方法制备的静脉注射液二种剂型;
(c)施用剂量:均为10mg/kg单次用药;
(d)抽取血样时间间隔:在用药后第5、30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样;
Claims (3)
1.一种提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊,其特征在于:所述的是人参皂苷Rh2口服软胶囊、或人参皂苷Rg3口服软胶囊、或原人参二醇苷元口服软胶囊、或原人参三醇苷元口服软胶囊、或人参总皂苷口服软胶囊、或银杏内酯口服软胶囊;各种口服软胶囊的药物溶液的组成如下:
所述的人参皂苷Rh2口服软胶囊的药物溶液组成是:
所述的人参皂苷Rg3口服软胶囊的药物溶液组成是:
所述的原人参二醇苷元口服软胶囊的药物溶液组成是:
所述的原人参三醇苷元口服软胶囊的药物溶液组成是:
所述的人参总皂苷口服软胶囊的药物溶液组成是:
所述的银杏内酯口服软胶囊的药物溶液组成是:
。
2.根据权利要求1所述的提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊,其特征在于:所述的软胶囊的壳体由明胶、甘油和水制备而成;或由其他药用或可食用材料制备而成的硬体包裹壳体。
3.根据权利要求1所述的提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊,其特征在于:所述的软胶囊的壳体的成分如下表所示:
所述的软胶囊壳体配制工艺流程是:
1)将点溶胶桶温度设定为90℃,按比例注入蒸馏水;
2)将按照配方称量好的甘油,放入上述溶胶桶内;
3)再将按照配方称量好的明胶,放入上述溶胶桶内;
4)启动搅拌机对上述混合液进行搅拌,确定形成均质溶融状态后,进行消泡作业和抽泡;
5)行粘度测试和进行过滤;
6)溶胶完成的胶液注入装有胶膜的充填机制备软胶囊壳体;
7)对制备完成的软胶囊壳体进行干燥并测试,使得胶皮含水量控制在8%±2%。
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