CN103006564A - 一种对热稳定的青蒿固体分散组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种对热稳定的含抗疟疾药物青蒿衍生物固体分散组合物及制备方法，其特征在于该组合物含有至少一种有效量的青蒿类抗疟疾药物、抗氧剂、固体分散材料，其中，青蒿衍生物与固体分散辅料的比例为1：0.5~1:10，抗氧剂为硫脲，任意地加入一种金属鳌合剂。所述固体分散组合物稳定高，条件环境温度较高的地方运输、储存。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种对热稳定的青蒿固体分散组合物及制备方法，所述的固体分散组合物包含有至少一种有效量的青蒿衍生物、抗氧剂、固体分散材料，其中抗氧剂为硫脲。本发明的固体分散组合物，对热稳定性明显提高，30度条件下可保存12个月以上。
背景技术
疟疾作为最凶险疾病之一仍在全球（尤其在热带地区）广泛流行，威胁人类的健康，形势严峻。随着抗药性的加剧和人类生存环境的变化，疟疾目前的流行形势比30年前还要严重，涉及的国家有100多个，30亿人口，每年临床诊断病例达5亿人次；其中90%发生在非洲，约7%发生在印度、巴西、斯里兰卡、东南亚、哥伦比亚和所罗门群岛，死亡人数超过100万，绝大多数是非洲5岁以下的儿童；疟疾严重威胁着发展中国家的经济发展。
青蒿素类药物作用强，快速产生疗效（快速减少原虫体，缓解症状），有效抗多重抗药性的恶性疟疾，对病人有较好耐受，有效减少配子体的携带（有效地降低疟原虫的耐药性）。这类药物从发现至今没有疟原虫产生耐药性。WHO推荐使用青蒿素药物与其他类药物联合治疗疟疾，简称ACT疗法，作为一线抗疟药。
青蒿类药物即青蒿衍生物包括：青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、蒿醚林酸。其化学结构如下：
青蒿类药物大多对热不稳定，因其分子结构中都含有的过氧桥键，高温下易断裂。Frans Herwig Jansen等（The pharmaceutical death-ride of dihydroartemisinin Jansen Malaria Journal 2010, 9:212）报道市售双氢青蒿素哌喹片最初含量测定为99.2%，在40℃相对湿度75%条件下放置一个月含量下降到88.6%，Richard K.Haynes等（Artesunate and Dihydroartemisinin (DHA):UnusualDecomposition Products Formed under Mild Conditions and Comments on the Fitness of DHA as an Antimalarial Drug ChemMedChem 2007, 2, 1448 – 1463）也报道了在非洲销售的来自欧洲、印度或者中国的双氢青蒿素片中的药用活性物含量远远低于说明书剂量，仅有78%也报道了在非洲销售的来自欧洲、印度或者中国的双氢青蒿素片中的药用活性物含量远远低于说明书剂量，仅有78%。双氢青蒿素片或复方片剂说明书的贮藏条件都写明需在阴凉干燥处保存，给双氢青蒿素片或其复方片的使用及贮藏带来不便。为保证青蒿类药物的有效性，需一种对热较为稳定的，在较高的温度下，一定时间内，有关物质及含量等各项指标均匀符合国家药典的青蒿制剂，特别是双氢青蒿素制剂。
等（Improvement of the dissolution rate of artemisinin 
by means of supercritical fluid technology and solid dispersions ，International Journal of Pharmaceutics ，Volume 254, Issue 2, 26 March 2003, Pages 173-181）公开了一种青蒿素的固体分散剂。经研究发现其青蒿素的稳定性也不太好，因此，需要一种更稳定，更适合较热非洲的环境储存的青蒿素衍生物组合物。
本发明人在进行了大量实验后，发现将青蒿素或其衍生物如双氢青蒿素制成固体分散体并添加一定量的抗氧剂后，对热稳定性明显提高，特别是加入抗氧剂硫脲后更明显。加速实验（温度：300C，湿度：75%）12个月，各项指标符合中国药典要求。本发明的青蒿固体分散制剂，稳定性好，其制备方法简单，可操作性强，易于大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种对热稳定的固体分散组合物，该组合物含有至少一种有效量的青蒿衍生物、抗氧剂硫脲、固体分散辅料。
本发明的固体分散组合物，其中，青蒿衍生物与固体分散辅料的比例为1：0.5~1:10，优选1：1-1：10。
本发明的固体分散组合物，双氢青蒿素与固体分散辅料的比例为1：0.5~1:10，优选1：1-1：10。
上述本发明的固体分散组合物，其中，所说的固体分散辅料为水溶性载体，选由以下物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖中一种或二种以上，更优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖的一种或二种。这里所说的“多种”是指二种、三种或三种以上，即含有二种、三种或三种以上水溶性载体成分。
上述本发明的固体分散组合物，其中，青蒿衍生物与抗氧剂硫脲的重量比为1：0.002-1：0.05，优选1：0.005~1：0.05。
上述本发明的固体分散组合物，其中，双氢青蒿素与抗氧剂硫脲的重量比为1：0.002-1：0.05，优选1：0.005~1：0.05。
本发明的青蒿衍生物选自青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、蒿醚林酸，优选双氢青蒿素。
上述本发明的固体分散组合物，还进一步包含金属鳌合剂，其中，所说的金属鳌合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2-环已二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、N-（2-羟乙基）-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二（2-羟乙基）甘氨酸（N，N-二乙醇甘氨酸）、硼酸，优选乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2-环已二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸，更优选乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐。金属鳌合剂的用量为本领域常规用量，如优选用量占固体分散组合物重量比为0.01%～0.1% ，更优选0.02%～0.06%。
在一优选实施方案中，本发明的一种对热稳定的固体分散组合物，该组合物含一种有效量的青蒿衍生物双氢青蒿素、抗氧剂硫脲、固体分散辅料，其中，双氢青蒿素与固体分散辅料的重量比为1：0.5~1:10，优选1：1-1：10；双氢青蒿素与抗氧剂硫脲的重量比为1：0.002-1：0.05，优选1：0.005~1：0.05。
在上述优选实施方案中，发明的固体分散组合物，其中，所说的固体分散辅料选自以下物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖中一种或二种以上，更优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖的一种或二种。这里所说的“多种”是指二种、三种或三种以上，即含有二种、三种或三种以上水溶性载体成分。
在上述优选实施方案中，本发明的固体分散组合物，还进这一步包含金属鳌合剂，其中，所说的金属鳌合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2-环已二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸，优选为乙二胺四乙酸二钠盐或乙二胺四乙酸钙钠盐，其用量为本领域常规用量，如优选用量占固体分散组合物重量比为0.01%～0.1% ，更优选0.02%～0.06%。
本发明还提供了一种制备固体分散组合物的方法，所述的方法采用固体分散技术制备：熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、研磨法。优选溶剂法。
在一具体实施方案中，本发明的一种制备固体分散组合物的方法，包括以下步骤：
1）将青蒿衍生物、抗氧剂硫脲，固体分散材料溶于有机溶剂中，形成溶液；
2）将溶液进行喷雾干燥，得到固体分散粉末或颗粒。
在上述方法中，在步骤1）中还可加入一种金属鳌合剂，其中，所说的金属鳌合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2-环已二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、N-（2-羟乙基）-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二（2-羟乙基）甘氨酸（N，N-二乙醇甘氨酸）、硼酸，优选乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2-环已二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸，更优选乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐。金属鳌合剂的用量为本领域常规用量，如优选用量占固体分散组合物重量比为0.01%～0.1% ，更优选0.02%～0.06%。
在上述方法中，青蒿衍生物与固体分散辅料的比例为1：0.5~1:10，优选1：1-1：10。
在上述方法中，所说的固体分散辅料为水溶性载体，选由以下物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐，优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖中一种或二种以上，更优选聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖的一种或二种。这里所说的“多种”是指二种、三种或三种以上，即含有二种、三种或三种以上水溶性载体成分。
在上述方法中，青蒿衍生物与抗氧剂硫脲的重量比为1：0.002-1：0.05，优选1：0.005~1：0.05。
在上述方法中，青蒿衍生物选自青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、蒿醚林酸，优选双氢青蒿素。
本发明另一目的提供一种口服固体药物组合物，包含本发明的固体分散组合物，至少一种非青蒿类抗疟药和药用辅料，其中，所说的非青蒿类抗疟药选自以下中的一种或多种：派喹、阿莫地喹、氯喹、奎宁、咯萘啶、甲氟喹、乙胺嘧啶、苯芴醇，优先派喹、阿莫地喹，更优选派喹。
上述本发明的药用组合物，所说的药用辅料，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂等，其中填充剂可以为乳糖、微晶纤维素及纤维素衍生物、淀粉及其衍生物等，崩解剂：交联PVP、交联CMC-Na、CMS-Na等，润滑剂可以是滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸等。这些都是本领域口服固体制剂（组合物）常规的药用辅料，其用量也为常规用量。
本发明的固体分散组合物或口服固体药用组合物，可以制成各种制剂或本身就为各种其制剂，所述的制剂可以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、口服混悬剂等多种口服剂型。
本发明的固体分散组合物或口服固体药用组合物，热稳定性明显提高，30度放置12月后，含量、有关物质均符合中国药典要求。适合在在室温或高于室温的条件下储存，更适合在温度较高的非洲地区的运输、储存和销售。
具体实施方式
下述实施例用于进一步解释本明，但并不表示本发明仅限于以下实施例。
实施例1
将青蒿琥酯50g、山梨醇150g、硫脲2.5g、乙二胺四乙酸二钠盐0.12g，溶于5L丙酮：水（4：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加微晶纤维素100g、羧甲淀粉钠6g、硬脂酸镁2g，直接压片，得含青蒿琥酯片剂1000片。
实施例2
将双氢青蒿素50g、木糖醇500g、硫脲2.5g、乙二胺四乙酸二钠盐0.1g，溶于10L乙醇：水（9：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加淀粉100g，直接装胶囊，得含双氢青蒿素胶囊1250粒。
实施例3
将蒿甲醚50g、甘露醇500g、硫脲0.5g、二乙三胺五乙酸0.2g，溶于1L丙酮：水（4：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加蔗糖100g，混匀，加30g水制粒，干燥，将收得的颗粒直接装袋，得含蒿乙醚颗粒剂1250袋。
实施例4
将双氢青蒿素50g、聚乙烯吡咯烷酮50g、聚乙二醇50g、硫脲1.5g、乙二胺四乙酸二钠盐0.1g，溶于10L乙醇：水（8：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加预胶化淀粉300g、羧甲淀粉钠20g、硬脂酸镁5g，直接压片，得含双氢青蒿素片剂1250片。
实施例5
将双氢青蒿素50g、聚乙二醇25g、硫脲0.5g、1，2-环已二胺四乙酸0.02g，溶于5L丙酮：水（4：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加微晶纤维素100g，直接装袋，得含双氢青蒿素散剂1250袋。
实施例6
将双氢青蒿素50g、蔗糖150g、硫脲0.25g、乙二胺四乙酸钙钠盐0.1g，溶于10L乙醇：水（9：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加淀粉100g，直接装胶囊，得含双氢青蒿素胶囊1250粒。
实施例7
将青蒿素50g、蔗糖25g、硫脲0.25g、乙二胺四乙酸钙钠盐0.03g，溶于10L丙醇：水（9：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加淀粉100g，直接装胶囊，得含青蒿素胶囊1000粒。
实施例8
将双氢青蒿素50g、聚乙烯吡咯烷酮100g、硫脲1g，溶于10L乙醇：水（9：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加预胶化淀粉300g、羧甲淀粉钠15g、硬脂酸镁4.5g，直接压片，得含双氢青蒿素片剂1250片。
实施例9
将双氢青蒿素50g、聚乙烯吡咯烷酮100g、硫脲1g、乙二胺四乙酸钙钠盐0.045g，溶于10L乙醇：水（9：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加预胶化淀粉300g、羧甲淀粉钠15g、硬脂酸镁4.5g，直接压片，得含双氢青蒿素片剂1250片。
实施例10
颗粒1：将派喹400g、淀粉20g、微晶纤维素20g，加入10%淀粉浆制粒，干燥得颗粒1。颗粒2：将双氢青蒿素50g、聚乙烯吡咯烷酮100g、硫脲1g、乙二胺四乙酸钙钠盐0.045g，溶于10L乙醇：水（9：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，得颗粒2。颗粒1、颗粒2、羧甲淀粉钠12g、硬脂酸镁6g，直接压片，得含两种主药的片剂1250片。
对比实施例1
将双氢青蒿素50g、聚乙烯吡咯烷酮100g，混匀，外加预胶化淀粉300g、羧甲淀粉钠15g、硬脂酸镁4.5g，直接压片，得含双氢青蒿素片剂1250片。
对比实施例2
将双氢青蒿素50g、聚乙二醇25g，溶于5L丙酮：水（4：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加微晶纤维素100g，直接装袋，得含双氢青蒿素散剂1250袋。
对比实施例3
将双氢青蒿素50g、聚乙烯吡咯烷酮100g，溶于10L乙醇：水（9：1）的混合溶剂中，直接喷雾干燥，收集粉未，外加预胶化淀粉300g、羧甲淀粉钠15g、硬脂酸镁4.5g，直接压片，得含双氢青蒿素片剂1250片。
实施例11
稳定性实验。
将上述实施例和对比实施例的胶囊、片剂、颗粒剂及散剂实施包装，其中，胶囊和片剂：内包装为铝塑罩泡，外包装为纸盒；颗粒剂及散剂：内包装为铝塑袋，外包装为纸盒，然后进行稳定性考察。
放置条件：
条件1：400C，湿度75±5%；条件2：300C，湿度75±5%。
将上述实施例的胶囊、片剂、颗粒剂及散剂包装后分别置于条件1和2下各自放置4个月和12个月，按下述中国药典的方法测定有关物质和活性成份（青蒿素衍生物）的含量。结果见下表。
检测方法来源：
1、 青蒿素：中华人民共和国药典2010年版第二部420页青蒿素项下方法，有关物质为薄层色谱法，含量为高效液相色谱法。
2、 青蒿琥酯：中华人民共和国药典2010年版第二部421~422页青蒿琥酯片项下方法，有关物质为高效液相色谱法，含量为高效液相色谱法。
3、 双氢青蒿素：中华人民共和国药典2010年版第二部70~71页双氢青蒿素项下方法，有关物质为薄层色谱法，含量为高效液相色谱法。
4、 蒿甲醚：中华人民共和国药典2010年版第二部1062~1063页蒿甲醚胶囊项下方法，有关物质为高效液相色谱法，含量为高效液相色谱法。
表 有关物质和活性物质的含量
依据表的数据，本发明的含青蒿衍生物的固体分散组合物的稳定性比没有加抗氧剂如硫脲的固体分散剂好，比普通固体制剂更好，同时加入金属螯合剂后，本发明的固体分散组合物的稳定性效果更佳。上述实施例并不限制本发明的范围，在本发明的实质范围内进行的简单变化或替代也属于本发明的范围。
Claims (13)
1.一种稳定的固体分散组合物，其特征在于该组合物含有至少一种青蒿衍生物、抗氧剂硫脲，固体分散材料。
2.根据权利要求1所述的组合物，青蒿衍生物与固体分散材重量比为1：0.5～1:10。
3.根据权利要求1所述的组合物，青蒿衍生物与硫脲的重量比例为1：0.002-1：0.05
根据权利要求1-3任一所述的组合物，青蒿衍生物选自青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、蒿醚林酸。
4.根据权利要求4所述的组合物，青蒿衍生物为双氢青蒿素。
5.根据权利要求1所述的组合物，还进一步包括一种金属鳌合剂。
6.根据权利要求1所述的组合物，所说的固体分散材料选自下列物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、半乳糖、蔗糖、葡萄糖、右旋糖酐，优选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖中一种或二种以上。
7.根据权利要求5所述的组合物，所说的固体分散材料选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖中的一种或二种以上。
8.根据权利要求6所述的组合物，所说金属鳌合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2-环已二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、N-（2-羟乙基）-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二（2-羟乙基）甘氨酸（N，N-二乙醇甘氨酸）、硼酸，优选乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、1，2-环已二胺四乙酸或二乙三胺五乙酸。
9.一种制备固体分散组合物的方法，包括以下步骤：
将青蒿衍生物、抗氧剂硫脲，固体分散材料溶于溶剂中，形成溶液；
将溶液进行喷雾干燥，得到固体分散粉末或颗粒。
10.根据权利要求10所述的方法，步骤1）中还可加一种金属鳌合剂。
11.一种口服固体药物组合物，包含一种权利要求1的固体分散组合物、和药用辅料，任意地一种非青蒿类抗疟疾药。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其制剂形式可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、干混悬剂。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，所说的非青蒿类抗疟药选自派喹、阿莫地喹、氯喹、奎宁、咯萘啶、甲氟喹、乙胺嘧啶、苯芴醇，优选派喹。
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