BRPI0713601A2 - composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, processo para obtenção da mesma, uso da mesma e tablete divisìvel de artemether e lumefantrina - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA ORAL DE ALTA DOSE DE ARTEMETHER E LUMEFANTRINA, PROCESSO PARA OBTENçãO DA MESMA, USO DA MESMA E TABLETE DIVISìVEL DE ARTEMETHER E LUMEFANTRINA. A presente invenção se refere a composições farmacêuticas orais de alta dose de artemether e lumefantrina, e a um processo para preparação delas. As composições constituídas de artemether e lumefantrina compreendem artemether em uma quantidade de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de cerca de 240 mg a cerca de 480 mg. As composições são úteis para o tratamento de infecções simples com Plasmodium falciparum, incluindo as cepas de áreas multirresistentes a medicamentos.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL DE ALTA DOSE DE ARTEMETHER E LUMEFANTRINA, PROCESSO PARA OBTENÇÃO DA MESMA, USO DA MESMA
E TABLETE DIVISÍVEL DE ARTEMETHER E LUMEFANTRINA''
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a composições farmacêuticas orais de alta dose de artemether e lumefantrina, e a um processo para preparação delas. As composições compreendidas de artemether e lumefantrina compreendem artemether em uma quantidade de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de cerca de 240 mg a cerca de 48 0 mg. As composições são úteis para o tratamento de infecções simples com Plasmodium falciparum, incluindo as cepas de áreas multirresistentes a medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A malária é uma doença parasítica disseminada por mosquitos. Afeta milhões de pessoas em todo o mundo e provoca doenças e mortalidades significativas. A malária simples se apresenta com sintomas tais como febre, dor de cabeça, dor muscular e vômito. O parasita ficou resistente a vários medicamentos anteriormente efetivos, e, desse modo, combinações de medicamentos têm sido usadas para tentar impedir uma resistência adicional. Artemether lumefantrina é uma dessas combinações de medicamentos, que podem ser usada no tratamento de infecções simples com P. falciparum, incluindo as cepas de áreas multirresistentes a medicamentos.
A lumefantrina é um derivado de fluoreno racêmico com o nome químico 2-dibutilamino-l-[2 , 7-dicloro-9-(4- clorobenilideno)-9H-fluoren-4-il]-etanol. Conforma-se, estruturalmente, ao grupo aril-aminoálcool de antimaláricos, incluindo quinina, mefloquina e halfantrina.
0 artemether é um derivado de éter metiIico de diidroartemisina, derivado de artemisina (Qinghaosu), descrita quimicamente como (3.R, 5aS, 6R, 8aS, 9R, 10S, 12R,12aR) -decaidro-10-metóxi-3,6,9-trimetil-3,12-epóxi-12H- pirano[4,3 -j]-1,2-benzodioxepina.
O pedido de patente internacional WO 92/02217 descreve uma composição antimalárica sinérgica, que compreende lumefantrina (benflumetol) e artemether. As composições descritas nele incluem formas de dosagem tais como um tablete contendo 2 0 mg de artemether e 12 0 mg de lumefantrina.
A combinação de artemether e lumefantrina como uma combinação antimalárica de dose fixa é comercialmente disponível na forma de um tablete contendo 2 0 mg de artemether e 12 0 mg de lumefantrina (tablete 2 0 + 12 0 mg) . É vendido com o nome Coartem® / Riamet® pela Novartis. O regime de dosagem para Coartem® é bastante complicado e o número de tabletes por dose depende do peso corpóreo. Em pacientes semi-imunes, o fabricante recomenda o regime de 4 doses, consistindo em 1, 2, 3 ou 4 tabletes tomados a 0 h, .8 h, 24 h e 48 h. A cota total para um adulto é de 16 tabletes, que dá uma dose total de 320 mg de artemether mais 1.920 mg de lumefantrina.
Nas áreas com P. falciparum multirresistentes a medicamentos e em pacientes não imunes, um tratamento intensivo de 6 doses, consistindo nas doses apresentadas acima a 0 h e 8 h, e duas doses diárias no 2 dias seguintes é recomendada, como mostrado na Tabela 1.
Desse modo, o tratamento para um adulto vai ser de 4 tabletes a0he8he4 tabletes duas vezes por dia nos segundo e terceiro dias.
Tabela 1. Planejamento de dosagem para tratamento de
artemether e lumefantrina com Coartem
<table>table see original document page 4</column></row><table> Desse modo, como evidente da tabela acima, a carga do tablete se mantém significativa durante o transcorrer de um dia. Além disso, esse regime de dosagem pode provocar confusão, baixa confiabilidade e a não complacência do paciente.
Portanto, há uma necessidade para uma composição farmacêutica oral de alta dose, por exemplo, um tablete, de artemether e lumefantrina, tendo dissolução e biodisponibilidade satisfatórias, e que possa ser proporcionada como um substituto para as várias admissões de tabletes por dose e, por conseguinte, aperfeiçoe a complacência do paciente.
Por conseguinte, a presente invenção se refere a composições farmacêuticas orais de alta dose de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de cerca de 40 mg a cerca de 8 0 mg, lumefantrina em uma quantidade de cerca de 240 mg a cerca de 480 mg. As composições proporcionam uma complacência do paciente aperfeiçoada, quando comparadas à formulação comercializada de 20 + 12 0 mg.
Além disso, a invenção proporciona tabletes divisíveis de artemether e lumefantrina, tenha uma ou mais linhas de marcação para seccionar os tabletes, de modo que a substância ativa, contida em cada tablete, possa ser administrada inteiramente ou a uma medida de metade ou um quarto, dependendo da prescrição ou requisito.
RESUMO DA INVENÇÃO
De acordo com uma concretização, proporciona-se uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de 40 mg a 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 240 mg a 480 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra concretização, proporciona-se uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de 40 mg, lumefantrina em uma quantidade de 240 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra concretização, proporciona-se uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de 60 mg, lumefantrina em uma quantidade de 3 60 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com uma outra concretização, proporciona-se uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 480 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com uma concretização, proporciona-se um tablete divisivel de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de 40 mg a 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 240 mg a 48 0 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o tablete inclui uma ou mais linhas de marcação dispostas na sua superfície, que permitem a ruptura do tablete em seções múltiplas para consumo.
De acordo com uma concretização, proporciona-se um tablete divisivel de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 480 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o tablete inclui duas linhas de marcação dispostas na sua superfície, que permitem a ruptura do tablete em seções iguais de um quarto para consumo.
De acordo mais uma outra concretização, proporciona-se um método para o tratamento de malária, o método compreendendo a administração ao paciente carente dela de uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, compreendendo artemether em uma quantidade de 40 mg a 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 240 mg a 480 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina compreende artemether em uma quantidade de 40 mg a 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 240 mg a 4 80 mg, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. De preferência, a composição farmacêutica oral de alta dose compreende artemether em uma quantidade de 40 mg e lumefantrina em uma quantidade de .240 mg, artemether em uma quantidade de 60 mg e lumefantrina em uma quantidade de 3 60 mg; ou artemether em uma quantidade de 80 mg e lumefantrina em uma quantidade de .480 mg.
O termo "artemether" como usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações em anexo se refere à base livre de artemether.
O termo "lumefantrina" como usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações em anexo se refere à lumefantrina ou aos seus enantiômeros.
O termo "tablete divisível" como usado no presente relatório descritivo e nas reivindicações em anexo se refere a tablete tendo uma ou mais linhas de marcação dispostas na superfície do tablete, que permite a ruptura do tablete em seções múltiplas para consumo. A composição farmacêutica oral pode ser na forma de tablete ou cápsula. De preferência, a composição é um tablete.
Os "excipientes farmaceuticamente aceitáveis" podem ser selecionados de um ou mais de aglutinantes, diluentes, desintegradores, lubrificantes / agentes deslizantes, solubilizadores / umectantes e assemelhados.
Os aglutinantes adequados incluem substâncias poliméricas tendo elasticidade e estabilidade estrutural suficientes como um filme. Geralmente, os aglutinantes podem ser selecionados de um ou mais de derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose e metilcelulose; gomas, tais como goma xantana, goma acácia e tragracanta; polímeros de vinilpirrolidona solúveis em água, tais como polivinilpirrolidona e copolímero de vinilpirrolidona acetato de vinila, e açúcares, tais como sorbitol e manitol.
Os diluentes adequados podem ser selecionados de um ou mais de: açúcares, tais como dextrose, glicose e lactose; álcoois de açúcares, tais como sorbitol, xilitol e manitol; derivados de celulose, tais como celulose em pó e celulose microcristalina, e amidos, tais como amido de trigo, amido pré-gelatinizado e amido de milho. Os desintegradores solúveis podem ser selecionados de um ou mais de glicolato de amido de sódio, croscarmelose sódica, crospovidona e amido de trigo.
Os lubrificantes / agentes deslizantes podem ser selecionados de um ou mais de estearato de magnésio, talco, fumarato de estearila e sódio e dióxido de silício coloidal.
Os solubilizadores / umectantes podem ser selecionados de um ou mais de lauril sulfato de sódio e polissorbato 80.
As composições na forma de tabletes ou cápsulas podem ser preparadas por processos convencionais conhecidos daqueles versados na técnica, tais como por granulação a úmido, granulação a seco ou compressão direta.
A presente invenção proporciona vários processos para a preparação de uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina.
Um processo compreende a mistura de artemether e lumefantrina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma mistura, seguida por compressão direta dela para obtenção de tabletes.
Outro processo compreende as etapas de: a) misturar artemether e lumefantrina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma primeira mistura; b) adsorver um ou mais umectantes em um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma segunda mistura; e c) misturar as misturas obtidas na etapa (a) e na etapa (b), seguida por compressão para obtenção de tabletes.
Um terceiro processo compreende as etapas de:
a) adsorver um ou mais umectantes em um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma mistura;
b) misturar artemether e lumefantrina com a mistura da etapa 1, seguida por compactação para obtenção de balas;
c) reduzir o tamanho das balas obtidas na etapa (b) , seguida por mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter -uma mistura final; e
d) comprimir a mistura final da etapa (c) para obtenção de tabletes.
Um quarto processo compreende as etapas de:
a) adsorver um ou mais umectantes em um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma mistura;
b) misturar artemether e lumefantrina e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, seguida por compactação para obtenção de balas;
c) reduzir o tamanho das balas obtidas na etapa (b) , seguida por mistura com a mistura obtida na etapa (a) e com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma mistura final; e
d) comprimir a mistura final da etapa (c) para obtenção de tabletes.
As composições farmacêuticas orais de alta dose da
presente invenção podem ser na forma de tabletes divisíveis, tendo uma ou mais linhas de marcação dispostas na superfície dos tabletes. As linhas de marcação podem ser posicionadas variadamente ao longo do tablete, como nas suas superfícies de topo e de fundo. A colocação especial de linhas marcação permite fraturas precisas e iguais bisseccionais, trisseccionais e de um quarto do tablete para consumo do paciente. Cada quantidade de substância ativa separada dessa maneira do tablete constitui, então, ela própria uma outra dosagem separada de um medicamento e é, desse modo, governada pelas mesmas prescrições relativas aos limites de precisão e permissíveis de dosagem, como no caso do tablete não dividido, para, por exemplo, um tablete com uma seção transversal horizontal circular, tendo duas linhas de marcação dispostas na superfície, em que as linhas de marcação são colocadas diametral e perpendicularmente entre si, de modo que o tablete possa ser fraturado em seções de um quarto iguais para consumo.
A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina da presente invenção, compreendendo artemether em uma quantidade de 40 mg e lumefantrina em uma quantidade de 240 mg, que pode ser bioequivalente a dois tabletes de
Coartem , comercializado pela Novartis.
A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina da presente invenção, compreendendo artemether em uma quantidade de 60 mg e lumefantrina em uma quantidade de 3 60 mg, que pode ser bioequivalente a três tabletes de Coartem®, comercializado pela Novartis.
A presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina da presente invenção, compreendendo artemether em uma quantidade de 80 mg e lumefantrina em uma quantidade de 480 mg, que pode ser bioequivalente a quatro tabletes de Coartem®, comercializado pela Novartis.
Ainda que a presente invenção tenha sido descrita em termos das suas concretizações específicas, certas modificações e equivalentes vão ser evidentes para aqueles versados na técnica e são incluídos dentro do âmbito da presente invenção. Exemplo 1:
<table>table see original document page 14</column></row><table>
1. Artemether & Lumefantrina foram peneirados por uma peneira especifica juntamente com celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose e croscarmelose sódica, e misturados em um misturador de cone duplo, para obter uma mistura.
2. A mistura da etapa 1 foi misturada adicionalmente com dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio peneirados, para obter uma mistura final.
3. A mistura final da etapa 2 foi comprimida por uso de um ferramental aprovado para a obtenção de tabletes. Exemplos 2 - 4:
<table>table see original document page 15</column></row><table>
.1. Artemether & Lumefantrina foram peneirados por uma peneira específica e foram misturados geometricamente para obter uma mistura.
2. À mistura obtida na etapa 1, foram adicionados croscarmelose sódica e dióxido de silício coloidal, para obtenção de uma mistura.
3. A mistura obtida na etapa 2 foi compactada em obtenção de balas, que foram dimensionadas e peneiradas por peneiras específicas para obtenção de grânulos.
4. Polissorbato 80 foi adsorvido em celulose microcristalina e peneirado por peneira específica, para obtenção de uma mistura.
5. A mistura obtida na etapa 4 foi misturada com os grânulos obtidos na etapa 3, para obter uma mistura.
6. À mistura obtida na etapa 5, foram adicionados celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio peneirados, para obtenção de uma mistura final.
7. A mistura final da etapa 6 foi comprimida usando ferramental aprovado para obtenção de tabletes.
Os dados de estabilidade e o perfil de dissolução do exemplo acima são apresentados abaixo. Tabela 1
Os dados de estabilidade para o Exemplo 4, após 2
meses, em termos de valor de ensaio, mostraram a seguinte tendência: <table>table see original document page 17</column></row><table>
Os dados acima mostram que o artemether e a lumefantrina são estáveis na composição, logo após a preparação. Depois, a composição mostrou uma potência aceitável, mesmo após armazenamento a uma condição acelerada por cerca de dois meses.
Tabela 2
Perfil de dissolução para o Exemplo 4 Para artemether: Perfil de dissolução em 1.800 mL de tampão de fosfato a pH 7,0 + 3,0% de laurilsulfato de sódio, a .100 rpm usando o método USP tipo II.
Para lumefantrina: Perfil de dissolução em 1.800 mL de HCl . 0,1 N + 3,0% de cloreto de benzalcônio, a 7 5 rpm usando o método USP tipo II. <table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 3
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Tabela 4
Perfil de dissolução para o Exemplo 2
Para artemether: Perfil de dissolução em 1.800 mL de tampão de fosfato a pH 7,0 + 3,0% de laurilsulfato de sódio, a 100 rpm usando o método USP tipo II.
Para lumefantrina: Perfil de dissolução em 1.800 mL de HCl 0,1 N + 3,0% de cloreto de benzalcônio, a 75 rpm usando o método USP tipo II. <table>table see original document page 19</column></row><table>
Ainda que a composição farmacêutica oral de alta dose tenha sido descrita acima, vai ser evidente que várias modificações e combinações da composição detalhadas no texto podem ser feitas, sem que se afaste do espírito e do âmbito da invenção. Por exemplo, formulações de tabletes exemplificativas adicionais são consideradas como produzindo uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, como descrito nos Exemplos 5 - 12. Exemplos 5-6
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Procedimento:
1. Peneirar artemether e lumefantrina por peneira específica, juntamente com celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose e croscarmelose sódica, e misturar em um misturador de cone duplo, para obter uma mistura.
2. Peneirar a mistura da etapa 1 com dióxido de sílica coloidal e estearato de magnésio, para obter uma mistura final.
3. Comprimir a mistura final da etapa 2 usando ferramental aprovado para obtenção de tabletes.
Exemplos 7 - 9:
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Procedimento:
1. Misturar celulose microcristalina,
hidroxipropilmetilcelulose e croscarmelose sódica para obter uma mistura.
2. Adsorver polissorbato 80 na mistura da etapa 1, e peneirar por peneira específica, para obter uma mistura.
3. Peneirar artemether e lumefantrina por peneira específica, e misturar com a mistura da etapa 2, seguida por mistura com dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio peneirados, para obter uma mistura final.
4. Comprimir a mistura final obtida na etapa 3 usando ferramental aprovado para obtenção de tabletes.
Exemplos 10 - 12:
<table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table>
Procedimento:
1. Misturar celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose e croscarmelose sódica para obter uma mistura.
2. Adsorver polissorbato 80 na mistura da etapa 1, e peneirar por peneira específica, para obter uma mistura.
3. Peneirar artemether e lumefantrina por peneira específica, e misturar com a mistura da etapa 2, seguida por compactação, para obtenção de balas.
4. Desfazer as balas da etapa 3, seguido por redução de tamanho e depois mistura com croscarmelose sódica, celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal, para obter uma mistura.
5. Peneirar estearato de magnésio por peneira específica e misturar com a mistura da etapa 4, para obter uma mistura final.
6. Comprimir a mistura final da etapa 5 usando ferramental aprovado para obtenção de tabletes.
Claims (14)
1. Composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, caracterizada pelo fato de que compreende artemether em uma quantidade de 40 mg a 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 240 mg a 480 mg e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composição farmacêutica oral de alta dose de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende artemether em uma quantidade de 40 mg e lumefantrina em uma quantidade de 240 mg.
3. Composição farmacêutica oral de alta dose de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende artemether em uma quantidade de 60 mg e lumefantrina em uma quantidade de 3 60 mg.
4. Composição farmacêutica oral de alta dose de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende artemether em uma quantidade de 80 mg e lumefantrina em uma quantidade de 480 mg.
5. Composição farmacêutica oral de alta dose de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado de um ou mais de aglutinantes, diluentes, desintegradores, lubrificantes e umectantes.
6. Composição farmacêutica oral de alta dose de acordo com a reivindicação I1 caracterizada pelo fato de que a composição é na forma de tablete.
7. Tablete divisível de artemether e lumefantrina, caracterizado pelo fato de que compreende artemether em uma quantidade de 40 mg a 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 240 mg a 480 mg e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o tablete inclui uma ou mais linhas de marcação dispostas na sua superfície, que permitem a ruptura do tablete em seções múltiplas para consumo.
8. Tablete divisível de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende artemether em uma quantidade de 80 mg, lumefantrina em uma quantidade de 480 mg e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que o tablete inclui uma ou mais linhas de marcação dispostas na sua superfície, que permitem a ruptura do tablete em seções de um quarto iguais para consumo.
9. Tablete divisível de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado de um ou mais de aglutinantes, diluentes, desintegradores, lubrificantes e umectantes.
10. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) misturar artemether e lumefantrina com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma primeira mistura; b) adsorver um ou mais umectantes em um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma segunda mistura ί- ο) misturar as primeira e segunda misturas obtidas na etapa (a) e na etapa (b), e, d) opcionalmente, compactar para obtenção de balas e reduzir o tamanho das balas para obtenção de grânulos, e) seguida por compressão para obtenção de tabletes.
11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica oral de alta dose de artemether e lumefantrina, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) adsorver um ou mais umectantes em um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma mistura; b) misturar artemether, lumefantrina e, opcionalmente, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, seguida por compactação para obtenção de balas; c) reduzir o tamanho das balas obtidas na etapa (b) , seguida por mistura com a mistura obtida na etapa (a) e com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para obter uma mistura final; e d) comprimir a mistura final da etapa (c) para obtenção de tabletes.
12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o umectante é selecionado de um ou mais de lauril sulfato de sódio e polissorbato 80.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o excipiente farmaceuticamente aceitável é selecionado de um ou mais de aglutinantes, diluentes, desintegradores, lubrificantes e umectantes.
14. Uso da composição farmacêutica oral de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de malária.
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