CN106492224A - 聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肺纤维化药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肺纤维化药物中的应用,其可明显降低博来霉素致肺纤维化小鼠的肺纤维化程度、肺指数、肺组织中羟脯氨酸和丙二醛的含量,提高肺纤维化小鼠的存活、脾脏指数和胸腺指数。且在同等剂量下,与青蒿琥酯相比具有显著差异。另外,聚乙二醇青蒿琥酯的水溶性较好,生物利用度高;半衰期长,减少给药次数。
Description
技术领域
本发明涉及青蒿琥酯衍生物技术领域,尤其涉及一种聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肺纤维化药物中的应用。
背景技术
肺纤维化(Pulmonary fibrosis,PF)是以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质(EMC)沉积并伴有炎性病变和损伤所致肺泡结构破坏为特征的疾病,进行性呼吸困难是其主要临床症状,终末期出现呼吸衰竭是其主要的死亡原因。肺纤维化病因复杂,粉尘、辐射、过敏、病毒、药物等都可引起,很多患者因此出现弥漫性肺纤维化,严重影响生存时间及生活质量。
目前对于肺纤维化,还缺乏有效的治疗方法。传统的治疗药物有糖皮质激素,可以抑制炎症细胞的趋化和聚集作用,但临床治疗显示仅对30%的患者有效。免疫抑制剂和细胞毒性药物如环磷酰胺已经被应用到临床试验,但存在着严重的毒副反应。影响细胞因子药物吡非尼酮、干扰素等近年也用于抗肺纤维化治疗,但疗效还不能最终确定。肺纤维化患者确诊后存活期3-5年,死亡率超过50%。因此,寻找安全有效的治疗药物,以减少高的发病率和病死率。
聚乙二醇青蒿琥酯为青蒿琥酯的聚乙二醇衍生物,是将青蒿琥酯和含有游离氨基的多价聚乙二醇修饰剂置于惰性溶剂中,在偶联剂和有机碱催化作用下,青蒿琥酯的羧基和多价聚乙二醇修饰剂的氨基或羟基进行偶联反应而得到。研究表明,聚乙二醇青蒿琥酯在抗疟疾方面与青蒿琥酯相当,且具有更好的水溶性,半衰期也较青蒿琥酯延长了10倍左右。但是,目前尚未见聚乙二醇青蒿琥酯在抗肝纤维化方面的研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肺纤维化药物中的应用,聚乙二醇青蒿琥酯可有效阻止肺纤维化的发展并促进肺纤维化的逆转。
本发明提供了式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肺纤维化药物中的应用:
式(I)中,POLY为聚乙二醇残基,数均分子量为200~100000Da;
X选自-NH-、-O-或甲氧基;
Y选自含有双氨基和单羧基的氨基酸残基,所述氨基酸的羧基与X成酰胺键或酯键,向远端引出多氨基基团与青蒿琥酯的羧基成酰胺;
m和n独立地选自0、1或2;
r和s代表与Y通过酰胺键相连的青蒿琥酯的数量;并且:
当m和n均不为0时,r和s分别为n和m的2倍数,并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺;
当m为0且n不为0或者m不为0且n为0时,r和s分别为n和m的2倍数,并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺,m为0或n为0的一端的X为甲氧基;或
当m和n同时为0时,r和s均为1,青蒿琥酯通过羧基与X成酯或酰胺。
在一个实施例中,所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式(I-a)结构:
式(I-a)中,POLY的数均分子量为10000~30000Da。
在另外一个实施例中,所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式1结构:
式1中,PEG20k代表数均分子量为20000的PEG。
聚乙二醇青蒿琥酯为青蒿琥酯的聚乙二醇衍生物,是将青蒿琥酯和含有游离氨基的多价聚乙二醇修饰剂置于惰性溶剂中,在偶联剂和有机碱催化作用下,青蒿琥酯的羧基和多价聚乙二醇修饰剂的氨基或羟基进行偶联反应而得到。本发明对所述据聚乙二醇青蒿琥酯的来源没有特殊限制,可以按照中国专利CN103450468B公开的方法制备。
与其他青蒿素类衍生物相比,式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯聚乙二醇青蒿琥酯具有更好的水溶性和更长的半衰期。发明人研究发现,其可明显降低博来霉素致肺纤维化小鼠的肺纤维化程度、肺指数、肺组织中羟脯氨酸和丙二醛的含量,提高肺纤维化小鼠的存活、脾脏指数和胸腺指数。且在同等剂量下,与青蒿琥酯相比具有显著差异。另外,聚乙二醇青蒿琥酯的水溶性较好,生物利用度高;半衰期长,减少给药次数。
式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯可被制成药学上可接受的剂型。
具体实施方式
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肺纤维化药物中的应用进行详细地描述,但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1聚乙二醇青蒿琥酯对小鼠肺纤维化的作用研究
1.试验材料
聚乙二醇青蒿琥酯,昆药集团药物研究院根据中国专利CN103450468B实施例1公开的方法自制,具有式1结构;青蒿琥酯,昆药集团药物研究院自制;地塞米松磷酸钠注射液,昆药集团生产;博来霉素(简称BLM),日本化药株式会社;羟脯氨酸(HyP)试剂盒、HE染液,南京建成生物工程有限公司;精密电子天平,北京赛多利斯天平有限公司;TDL-5离心机,上海安亭科学仪器厂;光学显微镜和光学照相系统,日本OYLMPUS公司;倒置显微镜,美国Bio-Rad公司;ICR小鼠,105只,雌性,18~22g,昆药集团实验动物中心提供。
2.动物分组及给药
将小鼠按体重随机分为6组,每组15只,分别为正常对照组、模型对照组、聚乙二醇青蒿琥酯低剂量注射组、聚乙二醇青蒿琥酯中剂量注射组、聚乙二醇青蒿琥酯高剂量注射组、青蒿琥酯注射液组、地塞米松磷酸钠注射液组。腹腔注射水合氯醛350mg/kg麻醉小鼠,正常对照组气管滴注生理盐水,其余6组气管滴注博莱霉素(5mg/kg),滴注后立即将小鼠直立旋转2分钟使药液在肺内均匀分布,放回笼中正常饲养。
聚乙二醇青蒿琥酯(用生理盐水配制)、青蒿琥酯和地塞米松,自造模后第2天起,连续给药,每日一次,正常组及模型组给予等容量的生理盐水。
各组分别给予下述药物:
正常对照组:腹腔注射等体积的生理盐水;
模型对照组:腹腔注射等体积的生理盐水;
聚乙二醇青蒿琥酯低剂量注射组:腹腔注射1mg/kg聚乙二醇青蒿琥酯;
聚乙二醇青蒿琥酯中剂量注射组:腹腔注射3mg/kg聚乙二醇青蒿琥酯;
聚乙二醇青蒿琥酯高剂量注射组:腹腔注射9mg/kg聚乙二醇青蒿琥酯;
青蒿琥酯组:腹腔注射5mg/kg青蒿琥酯注射液;
地塞米松组:腹腔注射5mg/kg地塞米松磷酸钠注射液。
3.实验方法
每日测量小鼠体重,记录小鼠死亡时间。在造模后第28天,腹腔注射水合氯醛350mg/kg麻醉小鼠,腹主动脉放血处死,取小鼠脾脏、胸腺和肺,进行称重。取各组小鼠左肺下叶,置于4%甲醛固定,其余肺组织置于-70℃冷冻保存。
3.1小鼠存活率的统计
统计小鼠造模后第28天的存活率。
3.2小鼠脾脏、胸腺、肺指数的计算
按以下公式计算各组别小鼠的脾脏、胸腺、肺指数。
脾脏指数=脾脏重量/体重×100%
胸腺指数=胸腺重量/体重×100%
肺指数=肺重量/体重×100%
3.3肺纤维化评分标准(Ashcroft评分标准)
0分:正常;1分:肺泡壁或支气管壁轻度增厚;2分,3分:肺泡壁或支气管壁中度增厚,但无肺结构损毁;4分,5分:纤维组织明显增多,伴明显肺结构损害,有纤维组织条索或小的纤维组织团块形成;6分,7分:严重肺结构损毁,大片纤维化区域,蜂窝肺;8分:满视野纤维组织。
3.4肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸(HyP)含量测定
肺纤维化的实质是由于胶原和其他细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡,导致ECM在肺内过量沉积。正常生理情况下,ECM各种成分的合成与降解处于平衡状态。各种原因引起的组织损伤均可以使ECM代谢失去平衡。羟脯氨酸(HyP)是脯氨酸羟化酶对前α-肽链中脯氨酸残基的羟化作用而形成,约占胶原肽链氨基酸的10%。在ECM中除弹性蛋白含有少量HyP(约1%)外,均不含HyP。由于HyP主要存在于胶原,HyP含量的测定可以间接反映胶原含量,因此,测定HyP的含量常被用于肺纤维化的研究。
肺组织HyP含量按HyP含量测定试剂盒说明书采用样本酸水解法进行。
3.5肺纤维化小鼠肺组织中丙二醛(MDA)含量测定
氧自由基能攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸,形成脂质过氧化物,主要是丙二醛(MDA),其含量的高低可以反映机体内脂质过氧化的程度,间接反映出细胞损伤程度。因此,测定MDA来评价抗氧自由基的价值。
肺组织MDA含量的测定按测定试剂盒进行测定。
3.6数据统计与分析
数据以表示,采用SPSS16.0软件进行方差分析。
4.结果与结论
4.1聚乙二醇青蒿琥酯对肺纤维化小鼠存活率的影响
聚乙二醇青蒿琥酯对博来霉素致肺纤维化小鼠存活率的影响试验结果见表1。
表1对博来霉素致肺纤维化小鼠存活率的影响
组别 | 存活数(只) | 存活率(%) |
正常对照组 | 15 | 100 |
模型对照组 | 8 | 53.3 |
聚乙二醇青蒿琥酯低剂量注射组 | 9 | 60.0 |
聚乙二醇青蒿琥酯中剂量注射组 | 11 | 73.3 |
聚乙二醇青蒿琥酯高剂量注射组 | 14 | 93.3 |
青蒿琥酯组 | 8 | 53.3 |
地塞米松组 | 8 | 53.3 |
表1结果表明:造模后第30天,模型组小鼠存活率为53.3%,地塞米松组以及青蒿琥酯组存活率与模型组相近;聚乙二醇青蒿琥酯低、中、高剂量注射组小鼠存活率为60.0%、73.3%、93.3%,表明聚乙二醇青蒿琥酯可明显提高肺纤维化小鼠的存活率且优于青蒿琥酯组。
4.2聚乙二醇青蒿琥酯对肺纤维化小鼠脾脏、胸腺、肺指数的影响
聚乙二醇青蒿琥酯对博来霉素致肺纤维化小鼠脾脏、胸腺、肺指数的影响试验结果见表2。
表2对博来霉素致肺纤维化小鼠脾脏、胸腺、肺指数的影响
注:与正常对照组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型对照组相比,
表2结果表明,聚乙二醇青蒿琥酯能够提高肺纤维化小鼠的脾脏指数和胸腺指数,降低肺纤维化小鼠的肺指数,效果明显优于地塞米松和青蒿琥酯。
4.3聚乙二醇青蒿琥酯对肺纤维化小鼠肺组织病变的影响
聚乙二醇青蒿琥酯对博来霉素致肺纤维化小鼠肺纤维化程度的影响试验结果见表3。
表3对博来霉素致肺纤维化小鼠肺纤维化程度的影响
注:与正常对照组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型对照组相比,
如表3所示,造模后第28天,模型组肺组织纤维化程度非常严重,聚乙二醇青蒿琥酯各组、青蒿琥酯组和地塞米松组能够显著减低肺纤维化程度,其中聚乙二醇青蒿琥酯中高剂量注射组降低肺纤维化程度的效果最好。
4.4对肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸含量的影响
聚乙二醇青蒿琥酯对博来霉素致肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸含量的影响试验结果见表4。
表4对肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸(HyP)含量的影响(n=6)
注:与正常对照组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型对照组相比,
肺组织羟脯氨酸的量反映了肺组织胶原的含量,如表4所示,造模后第28天,和正常对照组相比,模型组肺组织羟脯氨酸含量显著升高,聚乙二醇青蒿琥酯中高剂量组和地塞米松可显著降低博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中羟脯氨酸含量,说明聚乙二醇青蒿琥酯可以剂量依赖性抑制胶原的合成,且聚乙二醇青蒿琥酯各剂量组明显优于青蒿琥酯组。
4.5对肺纤维化小鼠肺组织中丙二醛(MDA)含量的影响
聚乙二醇青蒿琥酯对博来霉素致肺纤维化小鼠肺组织中MDA含量的影响试验结果见表5。
表5对肺纤维化小鼠肺组织中丙二醛(MDA)含量的影响(n=6)
注:与正常对照组相比,*P<0.05,**P<0.01;与模型对照组相比,
如表5所示,造模后第30天,和正常对照组相比,模型组肺组织MDA含量显著升高,聚乙二醇青蒿琥酯中高剂量组和地塞米松可显著降低博莱霉素诱导的肺纤维化小鼠肺组织中MDA含量,说明聚乙二醇青蒿琥酯可以剂量依赖性抑制MDA的合成,而青蒿琥酯组与模型组相比却没有显著差异。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.式(I)所示的聚乙二醇青蒿琥酯在制备抗肺纤维化药物中的应用:
式(I)中,POLY为聚乙二醇残基,数均分子量为200~100000Da;
X选自-NH-、-O-或甲氧基;
Y选自含有双氨基和单羧基的氨基酸残基,所述氨基酸的羧基与X成酰胺键或酯键,向远端引出多氨基基团与青蒿琥酯的羧基成酰胺;
m和n独立地选自0、1或2;
r和s代表与Y通过酰胺键相连的青蒿琥酯的数量;并且:
当m和n均不为0时,r和s分别为n和m的2倍数,并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺;
当m为0且n不为0或者m不为0且n为0时,r和s分别为n和m的2倍数,并且青蒿琥酯通过羧基与Y引出的多氨基成酰胺,m为0或n为0的一端的X为甲氧基;或
当m和n同时为0时,r和s均为1,青蒿琥酯通过羧基与X成酯或酰胺。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式(I-a)结构:
式(I-a)中,POLY的数均分子量为10000~30000Da。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述聚乙二醇青蒿琥酯具有式1结构:
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