CN114177272B - Mm07在制备治疗矽肺的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物活性肽技术领域，公开了MM07在制备治疗矽肺的药物中的应用。本发明通过试验表明，MM07对缓解矽肺的病变有良好的疗效，具有良好的药用价值前景，可开发用于治疗矽肺的新型药物。

Description

MM07在制备治疗矽肺的药物中的应用
技术领域
本发明属于药物活性肽技术领域，尤其涉及MM07在制备治疗矽肺的药物中的应用。
背景技术
MM07是一种G蛋白偏向的Apelin受体激动剂。在2015年时使用apelin/受体相互作用的分子动力学模拟设计环状类似物，首次将MM07合成出来，并将MM07确定为有偏激动剂。已知Apelin是一种内源性血管舒张药和肌力药物，而G蛋白偏向的Apelin类似物MM07更为稳定。Apelin的在血浆中的半衰期为2.3±0.51分钟，而MM07在血浆中的半衰期高达17.4±0.40分钟，因此MM07在生物体内留存时间更久，可更好地发挥药效。
近年来发现，MM07对一些疾病具有潜在的治疗作用。例如，在皮肤纤维化小鼠模型中，于建模7天后腹腔注射MM07(0.01μmol/kg/day)可抑制皮肤纤维化。在压力性皮肤溃疡动物模型中，皮下注射MM07可抑制皮肤脓液的形成。在野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型中，注射MM07可降低右心室收缩压升高，以及减缓肺小血管的肌层化；在体外培养人肺动脉内皮细胞中，MM07通过刺激内皮型一氧化氮合酶磷酸化和表达，促进细胞增殖，减少细胞凋亡；该结果表明，MM07在治疗肺动脉高压动物模型中是有益的。
虽然MM07已经在皮肤纤维化、肺动脉高压的治疗中起着积极作用，但MM07对于其他类型的疾病是否也可能有潜在的疗效却是不得而知的。因此，本发明希望对MM07进一步展开研究，以期得到MM07对于其他类型疾病的全新制药用途。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出MM07在制备治疗矽肺的药物中的应用。本发明通过试验表明，MM07对缓解矽肺的病变有良好的疗效，具有良好的药用价值前景，可开发用于治疗矽肺的新型药物。
本发明提供了MM07及其在药学上可接受的盐在制备治疗矽肺的药物中的应用。MM07是一种已知的多肽类化合物，其氨基酸序列为：CRPRLCHKGPMPF。
优选的，所述MM07在药学上可接受的盐包括乙酸盐或柠檬酸盐。
本发明提供了一种治疗矽肺的药物，包括MM07和/或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
优选的，所述药学上可接受的辅料为溶剂、乳化剂、增稠剂、赋形剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂或稀释剂中的至少一种。
优选的，所述药物的剂型为片剂、注射剂、喷雾剂、冻干粉针剂、胶囊或包衣药丸。
更优选的，所述药物的剂型为注射剂。由于MM07属于多肽类化合物，易被降解和较难穿越肠黏膜，口服可能会降低其药效，因而将MM07制备为注射剂的形式，更有助于药物成分的吸收利用。
相对于现有技术，本发明的有益效果如下：
(1)本发明指出MM07本身对细胞无明显毒害作用，安全性较好；
(2)本发明指出MM07可以有效减轻矽肺所导致的纤维化症状，并降低肺纤维化相关标志物的表达水平，具有治疗矽肺的突出潜力。
附图说明
图1为实施例1中各组小鼠肺组织HE染色结果(20×)；
图2为实施例2中不同浓度MM07对A549细胞毒性的影响；
图3为实施例3中采用蛋白免疫印迹法对EMT标志物蛋白表达情况的检测结果。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例仅为本发明的优选实施例，对本发明要求的保护范围不构成限制作用，任何未违背本发明的精神实质和原理下所做出的修改、替代、组合，均包含在本发明的保护范围内。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
在矽肺所导致的肺纤维化形成的过程中，最为关键的是大量生成的肌成纤维细胞，其来源主要有3种方式：第一，为静息状态下成纤维细胞经细胞因子刺激后活化形成肌成纤维细胞；第二，为肺泡上皮细胞经外界影响下，发生间质转化形成成纤维细胞，该过程称上皮间质转化，简称为EMT；第三，循环间充质细胞通过被上皮细胞高表达的趋化因子而被吸引至肺部，并转化为成纤维细胞。本发明采用二氧化硅建立起体外肺纤维化(EMT)的动物和细胞模型，并使用MM07作为治疗手段，观察MM07对减缓和治疗肺纤维化的作用效果。
实施例1：MM07对小鼠矽肺的治疗作用
选用SPF级C57BL/6雄性小鼠(6-8周龄，体重18-25g)，随机分为5组(每组3只)，并采用以下方法分别设置对照组、矽肺组和矽肺+MM07治疗组(包括MM07低、中、高剂量治疗组)。
对照组：经小鼠气管注入20μL生理盐水；
矽肺组：采用气管暴露法经小鼠气管注入20μL 250g/L的二氧化硅混悬液；
MM07低剂量治疗组：采用气管暴露法经小鼠气管注入20μL 250g/L的二氧化硅混悬液，从建模后第3天开始，该治疗组小鼠每日给予腹腔注射2μg/kg的MM07(购买自MedChemExpress公司)。
MM07中剂量治疗组：采用气管暴露法经小鼠气管注入20μL 250g/L的二氧化硅混悬液，从建模后第3天开始，该治疗组小鼠每日给予腹腔注射10μg/kg的MM07。
MM07高剂量治疗组：采用气管暴露法经小鼠气管注入20μL 250g/L的二氧化硅混悬液，从建模后第3天开始，该治疗组小鼠每日给予腹腔注射50μg/kg的MM07。
设置上述各组后进行常规动物饲养，于第28天将上述各组的小鼠进行处死，取肺组织进行HE染色。采用数字切片扫描系统全片扫描后随机化取图，并依据改良Ashcroft评分方法(Hübner RH,et al.Biotechniques.2008.)对肺纤维化半定量评分并取其平均值。
肺组织HE染色结果如图1所示，对照组小鼠的肺组织结构正常清晰，肺泡腔完整。而矽肺组小鼠肺组织失去正常肺泡结构，肺泡间隔明显增宽，间质内胶原基质显著增多，肺部可见特征性矽结节。由MM07低、中、高剂量治疗组与矽肺组进行比较可知，经MM07干预性治疗后，二氧化硅导致的破坏作用得到一定缓解，肺泡隔纤维增生较少，病变范围较小，肺实质结构破坏较少，且呈剂量反应关系，高剂量组干预效果更为明显。
肺纤维化半定量评分结果如表1所示：在28天时，矽肺组的肺纤维化程度显著高于对照组(P<0.05)。与矽肺组相比，矽肺+MM07治疗组中MM07的使用剂量越高，对应小鼠的肺纤维化程度越轻。当使用高剂量MM07(50μg/kg)进行干预后，小鼠的肺纤维化程度明显减轻(P<0.05)。上述结果说明，高剂量的MM07(50μg/kg)对矽肺纤维化病变的干预治疗效果显著。
表1各组小鼠肺组织的改良Ashcroft评分
注：*P＜0.05vs.对照组；#P＜0.05vs.矽肺组。
实施例2：不同浓度MM07对A549细胞毒性的影响
对照组：将A549细胞(人肺癌细胞)培养于含有10％胎牛血清的DMEM完全培养基中；
MM07给药组：将A549细胞(人肺癌细胞)分别培养于含有浓度为0.0001、0.001、0.01、0.1、1μM MM07的DMEM完全培养基中。
将对照组和MM07给药组置于恒温培养箱中48h后，采用CCK-8试剂盒检测各浓度MM07对A549的毒性影响。测试结果如图2所示：与对照组相比，0.0001、0.001、0.01、0.1μM及1μM的MM07对A549均无明显细胞毒性效应。当MM07浓度为0.01μM或1μM时，MM07给药组的相对细胞活性与对照组几乎一致。为保证给药组与对照组尽可能相同的细胞培养环境，同时通过查阅文献，选取0.01μM的MM07作用浓度用于后续实验。
实施例3：MM07对二氧化硅调控的上皮间质转化(EMT)标志物蛋白表达水平的影响对照组：将A549细胞(人肺癌细胞)培养于含有10％胎牛血清的DMEM完全培养基中；
二氧化硅暴露组：将A549细胞(人肺癌细胞)培养于含有浓度为100μg/mL二氧化硅的DMEM完全培养基中；
MM07+二氧化硅暴露组：将A549细胞(人肺癌细胞)分别培养于含有浓度为100μg/mL二氧化硅，以及浓度为10nM MM07的DMEM完全培养基中。
将上述各组置于恒温培养箱中48h，通过蛋白免疫印迹法检测上皮细胞-间充质转化(EMT)标志物蛋白水平的变化，检测结果如图3所示。
图3的结果显示：经蛋白免疫印迹检测，与对照组相比，二氧化硅暴露组的EMT相关蛋白表达量发生显著变化，其中维持上皮细胞完整形态的标志物E-cadherin蛋白表达量明显下调，同时，参与细胞侵袭迁移过程中细胞骨架重组的间质细胞标志物α-SMA、N-cadherin、Vimentin蛋白表达量明显上调。与二氧化硅暴露组相比，经MM07干预处理后的MM07+二氧化硅暴露组中E-cadherin蛋白表达量明显回升，同时，间质细胞标志物α-SMA、N-cadherin、Vimentin蛋白的表达量明显下降。以上试验结果说明，MM07能在一定程度上有效抑制二氧化硅诱导的A549发生EMT的过程，起到缓解肺纤维化的效应。
上面结合附图对本申请实施例作了详细说明，但是本申请不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本申请宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (6)

1.MM07及其在药学上可接受的盐在制备治疗矽肺的药物中的应用，MM07的氨基酸序列为：CRPRLCHKGPMPF。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MM07在药学上可接受的盐包括乙酸盐或柠檬酸盐。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗矽肺的药物包括MM07和/或其在药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为溶剂、乳化剂、增稠剂、赋形剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂或稀释剂中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、注射剂、喷雾剂、冻干粉针剂、胶囊或包衣药丸。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为注射剂。
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