BRPI0618993A2

BRPI0618993A2 - formas de cristais f, g, h, i e k de mesilato de imatinib

Info

Publication number: BRPI0618993A2
Application number: BRPI0618993-8A
Authority: BR
Inventors: Michael Mutz
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-11-25
Filing date: 2006-11-23
Publication date: 2011-09-20
Also published as: US20110171301A1; ECSP088473A; US20080268040A1; KR20130141712A; KR20130140909A; KR20130137721A; CA2824301C; MY146403A; JP2014074067A; AU2006316823A1; EP2546248A1; JP2009517353A; NO20082684L; EP1960380A1; CA2628330C; US7893076B2; US8633213B2; CA2824307C; CN102351842B; KR20080078804A

Abstract

FORMAS DE CRISTAIS F, G, H, 1 e K DE MESILATO DE IMATINIB. A presente invenção refere-se à forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal l e forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfónico de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(piridin-3-iI)pirimidin-2-ilami no)fenil]-benzamida, a certos processos para a sua preparação, composições farmacêuticas contendo estas formas de cristal, seu uso em métodos de diagnóstico ou para o tratamento terapêutico de animais de sangue quente, e seu uso como um intermediário ou para a preparação de preparados farmacêuticos para uso nos métodos de diagnós- tico ou para o tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DE CRISTAIS F, G, Η, I e K DE MESILATO DE IMATINIB".

A presente invenção refere-se às formas de cristal particulares do sal de adição de ácido metanossulfônico de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)- N-[4-metil-3-(4-(piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida (o composto de fórmula I, vide abaixo), certos processos para a sua preparação, compo- sições farmacêuticas contendo estas formas de cristal, e seu uso em méto- dos de diagnóstico ou, preferivelmente, para o tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos, e seu uso como um intermediário ou para a preparação de preparados farmacêuticos para uso nos métodos de diagnóstico ou, preferivelmente, para o tratamento tera- pêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos. Antecedentes da Invenção

A preparação de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4- (piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida, também conhecida como Imatínib, e seu uso, especialmente como um agente antitumor, são descritos no Exemplo 21 da EP-A-O 564 409, que foi publicada em 06 de outubro de 1993, e nos pedidos equivalentes em numerosos outros países. O composto é exemplificado nestas publicações apenas na forma livre (não como um sal).

O mesilato de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-(piri- din-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida, também conhecido como mesi- lato de Imatinib ou STI571, a forma de cristal alfa e beta deste, assim como seu uso farmacêutico são descritos na US 6.894.051. O mesilato de Imatinib é o ingrediente ativo do medicamento Gleevec® (Glivec®) que é medica- mento aprovado para o tratamento da Leucemia Mielóide Crônica (CML) e tumores estromais gastrointestinais (GlST). Um outro polimorfo de mesilato de Imatinib, o assim chamado, forma H1, é descrito na WO 2004/106326.

Foi agora surpreendentemente observado que sob certas condi- ções, novas formas de cristal do sal de metanossulfonato podem ser encon- tradas, que são descritas em seguida como a forma cristal F, forma cristal G, forma cristal H, forma cristal I e forma cristal K, e cujas formas possuem utili- dades e propriedades vantajosas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A invenção é descrita com maiores detalhes no que segue com o auxílio dos desenhos e outras ajudas.

A invenção refere-se especialmente às formas de cristal essen- cialmente puras, preferivelmente àquelas que são referidas em seguida co- mo a forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cris- tal I e forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de Ima- tinib de fórmula I,

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Descrição dos Desenhos

A forma de cristal F do sal de adição de ácido metanossufônico de um composto de fórmula I é caracterizado por linhas no diagrama de di- fração de raio X observadas em um ângulo de refração 2teta de 8,4° e 8,6°.

A Figura 1 mostra o diagrama de difração de raio X da forma de cristal F do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I. No diagrama de raio X, o ângulo de refração 2teta é traçado em gráfico no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade da linha relativa (intensida- de máxima corrigida em segundo plano) na vertical (eixo y). Os padrões de difração em pó de raio X são medidos em um Bruker D8 GADDS Discover Diffractometer com fonte de radiação Cu Ka (radiação Κα1, comprimento de onda λ = 1,54060 Angstrõm). A densidade ótica das linhas sobre a película é proporcional à intensidade da luz. A película é examinada mediante o uso de um explorador de linha. A linha mais forte no diagrama de difração de raio X é observada em um ângulo de refração 2teta de 20,9°. Mais amplamente, a forma de cristal F é caracterizada pelas retrações em ângulos de refração 2teta de 8,4°, 8,6°, 13,3o, 16,2o, 16,8°, 17,1°, 19,5°, 20,9°, 23,6° e 24,5°. No material essencialmente puro da forma de cristal F do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I, as linhas podem ser obser- vadas em ângulos de retração 2teta 8,4o, 8,6°, 10,4°, 13,3,° 14,7°, 16,2°, 16,8°, 17,1°, 19,5°, 20,9°, 22,2o, 23,1°, 23,6o, 24,5°, 25,1°, 26,0°, 26,9°, 28,5°, 29,1 °e 30,3°.

A forma de cristal G do sal de adição de ácido metanossufônico de um composto de fórmula I é caracterizado por uma linha no diagrama de difração de raio X observada em um ângulo de retração 2teta de 10,5° jun- tamente com a ausência de quaisquer linhas entre um ângulo de refração 2teta de 4o e 8o.

A Figura 2 mostra o diagrama de difração de raio X da forma de cristal G do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I. No diagrama de raio X, o ângulo de refração 2teta é traçado em gráfico no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade da linha relativa (intensida- de máxima corrigida em segundo plano) na vertical (eixo y). Os padrões de difração em pó de raio X são medidos em um Bruker D8 GADDS Discover Diffractometer com fonte de radiação Cu Ka (radiação Κα1, comprimento de onda λ = 1,54060 Angstróm). A densidade ótica das linhas sobre a película é proporcional à intensidade da luz. A película é examinada mediante o uso de um explorador de linha. No diagrama de difração de raio X da forma de cris- tal G as linhas são observadas em um ângulo de refração 2teta de 10,5°, 18,1° e 18,7°. Mais amplamente, a forma de cristal G é caracterizada pelas retrações em ângulos de refração 2teta de 10,5°, 15,0°, 17,2°, 18,1°, 18,7o, 19,2°, 21,1° e 21,3°. No material essencialmente puro da forma de cristal G do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I, as linhas podem ser observadas em ângulos de refração 2teta 10,5°, 12,9°, 13,9°, 14,1°, 15,0°, 16,6°, 17,2°, 17,5°, 18,1°, 18,7°, 19,2°, 19,8°, 20,6°, 21,1°, 21,3°, 21,7°, 22,1°, 22,8°, 23,9°, 24,3°, 25,1° e 28,6°.

A forma de cristal H do sal de adição de ácido metanossufônico de um composto de fórmula I é caracterizado por uma linha no diagrama de difração de raio X observada em um ângulo de refração 2teta de 32,9°.

A Figura 3 mostra o diagrama de difração de raio X da forma de cristal H do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I. No diagrama de raio X, o ângulo de retração 2teta é traçado em gráfico no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade da linha relativa (intensida- de máxima corrigida em segundo plano) na vertical (eixo y). Os padrões de difração em pó de raio X são medidos em um Bruker D8 GADDS Discover Diffractometer com fonte de radiação Cu Ka (radiação Κα1, comprimento de onda λ = 1,54060 Angstróm). A densidade ótica das linhas sobre a película é proporcional à intensidade da luz. A película é examinada mediante o uso de um explorador de linha. No diagrama de difração de raio X a forma de cristal H é dominada por uma linha em um ângulo de refração 2teta de 25,1°. Mais amplamente, a forma de cristal H é caracterizada pelas retrações em ângu- los de ref ração 2teta de 10,5°, 22,8°, 25,1° e 32,9°. No material essencial- mente puro da forma de cristal H do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I, as linhas podem ser observadas em ângulos de retração 2teta 10,5°, 13,8°, 15,7o, 18,1°, 21,0°, 22,8o, 24,3°, 25,1°, 26,3°, 29,7° e 32,9°.

A forma de cristal I do sal de adição de ácido metanossufônico de um composto de fórmula I é caracterizada por uma linha no diagrama de difração de raio X observada em um ângulo de retração 2teta de 12,9° jun- tamente com a ausência de quaisquer linhas em um ângulo de retração 2teta abaixo de 9o e acima de 29°.

A Figura 4 mostra o diagrama de difração de raio X da forma de cristal I do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fór- mula I. No diagrama de raio X, o ângulo de refração 2teta é traçado em grá- fico no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade da linha relativa (intensidade máxima corrigida em segundo plano) na vertical (eixo y). Os padrões de di- fração em pó de raio X são medidos em um Bruker D8 GADDS Discover Dif- fractometer com fonte de radiação Cu Ka (radiação Κα1, comprimento de onda λ = 1,54060 Angstróm). A densidade ótica das linhas sobre a película é proporcional à intensidade da luz. A película é examinada mediante o uso de um explorador de linha. No diagrama de difração de raio X da forma de cris- tal I as linhas são observadas em um ângulo de refração 2teta de 12,9°, 17,1°, 20,9°, 23,9° e 24,3°. Mais amplamente, a forma de cristal I é caracte- rizada pelas retrações em ângulos de retração 2teta de 12,9°, 14,1°, 17,1°, 18,0°, 18,7°, 19,1°, 19,8°, 20,9o, 23,9°, 24,3° e 25,2°. No material essencial- mente puro da forma de cristal I do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I, as linhas podem ser observadas em ângulos de retração 2teta 9,6o, 12,9o, 14,1°, 15,2°, 15,6o, 17,1°, 18,0°, 18,7o, 19,1°, 19,8°, 20,9°, 23,4°, 23,9°, 24,3°, 25,2° e 28,4°.

A forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossufônico de um composto de fórmula I é caracterizada por uma linha no diagrama de difração de raio X observada em um ângulo de refração 2teta de 37,9°.

A Figura 5 mostra o diagrama de difração de raio X da forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I. No diagrama de raio X, o ângulo de refração 2teta é traçado em gráfico no eixo horizontal (eixo x) e a intensidade da linha relativa (intensida- de máxima corrigida em segundo plano) na vertical (eixo y). Os padrões de difração em pó de raio X são medidos em um Bruker D8 GADDS Discover Diffractometer com fonte de radiação Cu Ka (radiação Κα1, comprimento de onda λ = 1,54060 Angstrõm). A densidade ótica das linhas sobre a película é proporcional à intensidade da luz. A película é examinada mediante o uso de um explorador de linha. No diagrama de difração de raio X a forma de cristal K é ainda caracterizada por uma linha em um ângulo de refração 2teta de 21,0°. Mais amplamente, a forma de cristal K é caracterizada pelas retrações em ângulos de refração 2teta de 12,1o, 14,1°, 18,2°, 18,4°, 21,0°, 23,4° e 28,4°. No material essencialmente puro da forma de cristal K do sal de adi- ção de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I, as linhas po- dem ser observadas em ângulos de refração 2teta 12,1°, 12,9°, 13,6°, 14,1°, 15,2°, 17,2°, 18,2°, 18,4°, 19,8°, 21,0°, 22,4°, 23,4°, 24,3°, 25,2°, 28,4°, 29,2° e 37,9°.

O termo "essencialmente puro" é compreendido no contexto da presente invenção por significar especialmente que pelo menos 90, preferi- velmente pelo menos 95 e mais preferivelmente pelo menos 99 por cento em peso dos cristais de um sal de adição de ácido de fórmula I estão presentes na forma de cristal específica de acordo com a invenção.

No contexto com a explicação de que a forma de cristal F do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I apresen- ta um diagrama de difração de raio X essencialmente como na Figura 1, o termo "essencialmente" significa que pelo menos as linhas principais do dia- grama descrito na Figura 1, isto é, aquelas tendo uma intensidade de linha relativa de mais do que 20%, especialmente mais do que 30%, quando com- paradas com a linha mais intensa no diagrama, têm que estar presentes.

Alternativamente, a forma de cristal F do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I é caracterizada por uma cur- va DSC que apresenta um evento de fusão em 95°C seguido por uma recris- talização exotérmica e uma segunda fusão em cerca de 223°C.

Em uma modalidade preferida, o sal de adição de ácido meta- nossulfônico essencialmente puro de um composto de fórmula I na forma de cristal F mostra o diagrama de difração de raio X indicado na Figura 1.

Alta preferência é também dada para a forma de cristal F do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I que mos- tra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura 1, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desvi- am em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no diagrama mostrado na Figura 1, especialmente um diagrama de difração de raio X i- dêntico àquele mostrado na Figura 1.

No contexto com a explicação de que a forma de cristal G do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I apresen- ta um diagrama de difração de raio X essencialmente como na Figura 2, o termo "essencialmente" significa que pelo menos as linhas principais do dia- grama descrito na Figura 2, isto é, aquelas tendo uma intensidade de linha relativa de mais do que 20%, especialmente mais do que 30%, quando com- paradas com a linha mais intensa no diagrama, têm que estar presentes.

Em uma modalidade preferida, o sal de adição de ácido meta- nossulfônico essencialmente puro de um composto de fórmula I na forma de cristal G mostra o diagrama de difração de raio X indicado na Figura 2. Alta preferência é também dada para a forma de cristal G do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I que mos- tra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura 2, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desvi- am em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no diagrama mostrado na Figura 2, especialmente um diagrama de difração de raio X i- dêntico àquele mostrado na Figura 2.

No contexto com a explicação de que a forma de cristal H do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I apresen- ta um diagrama de difração de raio X essencialmente como na Figura 3, o termo "essencialmente" significa que pelo menos as linhas principais do dia- grama descrito na Figura 3, isto é, aquelas tendo uma intensidade de linha relativa de mais do que 20%, especialmente mais do que 30%, quando com- paradas com a linha mais intensa no diagrama, têm que estar presentes.

Em uma outra modalidade preferida, o sal de adição de ácido metanossulfônico essencialmente puro de um composto de fórmula ! na for- ma de cristal H mostra o diagrama de difração de raio X indicado na Figura 3.

Preferência elevada é também dada para a forma de cristal H do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I que mostra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura 3, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desviam em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no dia- grama mostrado na Figura 3, especialmente um diagrama de difração de raio X idêntico àquele mostrado na Figura 3.

No contexto com a explicação de que a forma de cristal I do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I apresen- ta um diagrama de difração de raio X essencialmente como na Figura 4, o termo "essencialmente" significa que pelo menos as linhas principais do dia- grama descrito na Figura 4, isto é, aquelas tendo uma intensidade de linha relativa de mais do que 20%, especialmente mais do que 30%, quando com- paradas com a linha mais intensa no diagrama, têm que estar presentes. Em uma outra modalidade preferida, o sal de adição de ácido metanossulfônico essencialmente puro de um composto de fórmula I na for- ma de cristal I mostra o diagrama de difração de raio X indicado na Figura 4.

Alta preferência é também dada para a forma de cristal I do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I que mos- tra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura 4, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desvi- am em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no diagrama mostrado na Figura 4, especialmente um diagrama de difração de raio X i- dêntico àquele mostrado na Figura 4.

No contexto com a explicação de que a forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I apresen- ta um diagrama de difração de raio X essencialmente como na Figura 5, o termo "essencialmente" significa que pelo menos as linhas principais do dia- grama descrito na Figura 5, isto é, aquelas tendo uma intensidade de linha relativa de mais do que 20%, especialmente mais do que 30%, quando com- paradas com a linha mais intensa no diagrama, têm que estar presentes.

Em outra modalidade preferida, o sal de adição de ácido meta- nossulfônico essencialmente puro de um composto de fórmula I na forma de cristal K mostra o diagrama de difração de raio X indicado na Figura 5.

Preferência elevada é também dada para a forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I que mostra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura 5, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desviam em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no dia- grama mostrado na Figura 5, especialmente um diagrama de difração de raio X idêntico àquele mostrado na Figura 5.

A invenção expressamente refere-se também àquelas formas do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I em que os cristais da forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K estão presentes juntos de outras for- mas de cristal, em particular a forma de cristal a, a forma de cristal β e/ou a forma amorfa do mesilato de Imatinib. Preferível, no entanto, é a forma es- sencialmente pura na forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I ou forma de cristal K.

A preferência particularmente especial é para as formas de cris- tal do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I obteníveis como descrito nos Exemplos.

Uma utilidade da forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K do sal de adição de ácido me- tanossulfônico de um composto de fórmula I é o uso como um intermediário para a preparação de uma forma de cristal distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I, especialmente a forma de cristal β. A forma de cristal β (preferível essencialmente pura) é obtida por

a) digerir a forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I com um solvente polar adequado, especialmente um álcool, mais especialmente metanol, ou também uma cetona (especial- mente em uma mistura com água, por exemplo, água/acetona), tipicamente acetona, uma Ν,Ν-dialquila inferior alcanocarboxamida inferior, tipicamente Ν,Ν-dimetilformamida ou -acetamida, ou um éter hidrófilo, tipicamente dio- xano, preferivelmente na presença de um pouco de água, ou misturas des- tes, em suspensão em uma temperatura adequada, preferivelmente uma temperatura entre 20 e 50°C, por exemplo, ao redor de 25°C, ou

b) dissolver a forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I ou a forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfôni- co de um composto de fórmula I com um solvente polar adequado, tal como especialmente um álcool, mais especialmente metanol ou etanol, uma ceto- na (especialmente em uma mistura com água, por exemplo, água/acetona), tipicamente acetona, uma Ν,Ν-dialquila inferior alcanocarboxamida inferior, tipicamente Ν,Ν-dimetilformamida ou -acetamida, ou um éter hidrófilo, tipi- camente dioxano, ou misturas destes, preferivelmente na presença de um pouco de água em uma temperatura adequada, especialmente após o aque- cimento do solvente, ou enquanto se aquece durante o processo de dissolu- ção, em ambos os casos preferivelmente em 25°C até a temperatura de re- fluxo da mistura de reação, e depois se inicia a cristalização mediante a adi- ção de uma pequena quantidade da forma de cristal β como cristal semente em uma temperatura adequada, por exemplo, entre 0 e 70°C, preferivelmen- te entre 20 e 70°C.

Uma das vantagens de se ter acesso às diferentes formas de cristal do composto de fórmula I é o fato de que as formas de cristal distintas são propensas à incorporar impurezas distintas após a cristalização, isto é, uma impureza incorporada na forma de cristal β não é necessariamente da mesma forma incorporada na forma de cristal F, forma de cristal G1 forma de cristal H, forma de cristal I ou forma de cristal K. Em outras palavras, a pre- paração de formas de cristal consecutivamente distintas do mesmo material aumenta a pureza da substância finalmente obtida. Além disso, as formas de cristal distintas apresentam diferentes propriedades físicas diferentes tais como pontos de fusão, higroscopicidades, solubilidades, propriedades de fluxo ou estabilidades termodinâmicas, e, em conseqüência, as formas de cristal distintas permitem a escolha da forma mais adequada para uma certa utilidade ou aspecto, por exemplo, o uso como um intermediário no processo de fabricação de medicamento ou em formas de administração distintas co- mo comprimidos, cápsulas, ungüentos ou soluções.

A forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I possuem propriedades farmacológicas valio- sas e podem, por exemplo, ser usadas como um agente antitumoral ou co- mo um agente para tratar restenose.

A presente invenção refere-se especialmente às forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I no tratamento de uma das ditas doenças aqui mencionadas ou na prepara- ção de um agente farmacológico para o seu tratamento.

A atividade antiproliferativa, especialmente antitumoral do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I in vivo é, por exemplo, descrita para o tratamento de tumores abl-dependentes em Nature Med. 2, 561-6 (1996).

A invenção refere-se também a um método para o tratamento de animais de sangue quente que sofrem de ditas doenças, especialmente leucemia, em que uma quantidade da forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I ou forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I que é eficaz contra a doença envolvida, especialmente uma quantidade com eficácia antiprolifera- tiva, é administrada aos animais de sangue quente com necessidade de tal tratamento. A invenção refere-se além do mais ao uso da forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K " do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I para a preparação de composições farmacêuticas para uso no tratamento do corpo humano ou animal, especialmente para o tratamento de tumores, tais como gliomas ou tumores da próstata.

Nas modalidades preferidas, a presente invenção refere-se ao uso da forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I no tratamento de um dos distúrbios listados abaixo:

1. GIST metastático inoperável,

2. leucemia mielóide crônica avançada,

3. leucemia mielóide crônica recentemente diagnosticada,

4. leucemia mielóide crônica positiva ao cromossoma Philadelphia pediá- trica,

5. leucemia linfocítica aguda positiva ao cromossoma Philadelphia (ALL),

6. gliobastoma multiforme, preferivelmente em combinação com hidroxiu- réia,

7. dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP),

8. síndrome hipereossinofílica (HES), e

9. leucemia mielomonocítica crônica (CMML).

Dependendo da espécie, idade, condição individual, modo de administração, e o quadro clínico em questão, doses eficazes, por exemplo, doses diárias de cerca de 50 a 2500 mg, preferivelmente 100 a 1000 mg, especialmente 250 a 800 mg, de Imatinib tendo a forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I ou a forma de cristal K, são administradas aos animais de sangue quente com cerca de 70 kg em peso corporal. Preferivelmente, as dosagens diárias de 400 mg a 600 mg são ad- ministradas oralmente uma vez ao dia, preferivelmente juntamente com uma refeição e um copo grande de água (cerca de 200 ml).

As dosagens diárias de 800 mg são preferivelmente administra- das na forma de dosagens de 400 mg duas vezes ao dia juntamente com alimento.

A forma de cristal F1 forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I e forma de cristal K aqui descritas podem ser utilizadas para pre- parar formas de dosagem farmacêutica estáveis. Portanto, a invenção refe- re-se também às preparações farmacêuticas que contêm uma quantidade, especialmente uma quantidade eficaz para a prevenção ou tratamento de uma das doenças aqui mencionadas, do sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I na forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I ou forma de cristal K, juntamente com os veículos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a adminis- tração tópica, enteral, por exemplo, oral ou retal, ou parenteral e podem ser inorgânicos ou orgânicos e sólidos ou líquidos. Especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina contendo a substância ativa juntamente com diluen- tes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicerina, e/ou lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, ou sais destes, tipicamente estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicol, são usados para a administração oral. Os comprimidos podem da mesma maneira conter aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio alu- mínio, amidos, tipicamente amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilce- lulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinlpirrolidona, e, se assim de- sejado, desintegrantes, por exemplo, amidos, agar, ácido algínico, ou um sal deste, tipicamente alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsor- ventes, agentes colorantes, flavorizantes e agentes adoçantes. Os compos- tos farmacologicamente ativos da presente invenção podem ainda ser usa- dos na forma de preparações para a administração parenteral ou soluções de infusão. Tais soluções são preferivelmente soluções ou suspensões a- quosas isotônicas, estas possivelmente sendo preparadas antes do uso, por exemplo, no caso de preparações Iiofilizadas contendo a substância ativa isoladamente ou juntamente com um veículo, por exemplo, manitol. As subs- tâncias farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter excipien- tes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica, e/ou tamponantes. As preparações farmacêuticas presentes que, se assim dese- jável, podem conter ainda substâncias farmacologicamente ativas, são pre- paradas em uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de pro- cessos convencionais de mistura, granulação, revestimento, dissolução ou liofilização, e contêm de cerca de 1% a 100%, especialmente de cerca de 1 % a cerca de 20%, da substância ou substâncias ativas. Em uma modali- dade preferida, o comprimido ou cápsula contém 50 mg, 100 mg do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I na forma de cristal F, forma de cristal G, forma de cristal H, forma de cristal I ou forma de cristal K, opcionalmente juntamente com veículos farmaceuticamente aceitá- veis.

Em uma modalidade, a cápsula é uma cápsula de gelatina sóli- da contendo uma mistura de pó seco. A estrutura da cápsula preferivelmente contém gelatina e dióxido de titânio assim como óxido férrico. A relação de peso da cápsula cheia para a estrutura de cápsula está preferivelmente en- tre cerca de 100:25 e 100:50, mais preferivelmente entre 100:30 e 100:40.

Em uma outra modalidade, um comprimido revestido com pelí- cula é usado compreendendo 100 mg, 400 mg ou 800 mg de substância medicamentosa juntamente com excipientes inativos selecionados de sílica anídrica coloidal, polivinilpirrolidona, estearato de magnésio e celulose mi- crocristalina.

Os seguintes Exemplos ilustram a invenção sem limitar o seu escopo. As temperaturas são dadas em graus Celsius (°C).

Exemplos

Exemplo 1: Preparação da forma cristalina F de Mesilato de Imatinib usando Álcool benzílico

Cerca de 500 mg de mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μl da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é colocado novamente em suspensão com 250 μl de álcool benzílico. A suspensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocidade em cerca de 45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evaporar em 45°C a 55°C sob uma corrente de nitrogênio.

Exemplo 2: Preparação da forma cristalina F de Mesilato de Imatinib usando uma mistura de Álcool benzílico e Acetato de Etila

Cerca de 500 mg de mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μl da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é colocado novamente em suspensão com uma mistura de 222 μl de álcool benzílico e 28 μl de acetato de etila. A suspensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocidade em cerca de 45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evapo- rar em 45°C a 55°C sob uma corrente de nitrogênio.

Exemplo 3: Preparação da forma cristalina F de Mesilato de Imatinib usando uma mistura de Álcool benzílico e 1.4-Dioxano, 3-Pentanona ou Éter Diiso- propílico

Cerca de 500 mg de Mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μl da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é colocado novamente em suspensão com uma mistura de 214 μl de álcool benzílico e 36 μl de 1,4-dioxano, 3- pentanona ou éter diisopropílico. A suspensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocidade em cerca de 45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evaporar em 45°C a 55°C sob uma corrente de nitrogênio. Os cristais obtidos da mistura consistindo em álcool benzílico/éter diisopropílico. Uma curva DSC (registrada usando um instrumento Perkin Elmer DSC-7 com uma taxa de aquecimento de 10K/min e uma massa de amostra de cerca de 0,7 mg) mostra um evento de fusão a 95°C seguido por l ; uma recristalização exotérmica e uma segunda fusão em cerca de 223°C. Exemplo 4: Preparação da forma cristalina F de Mesilato de Imatinib usando uma mistura de Álcool benzílico e Acetonitrila ou Dimetil Formamida Cerca de 500 mg de mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μl da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é colocado novamente em suspensão com uma mistura de 200 μl de álcool benzílico e 50 μl de acetonitrila ou di- metil formamida. A suspensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocidade em cerca de 45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evaporar em 45°C a 55°C sob uma corrente de nitrogênio.

Exemplo 5: Comprimidos com Mesilato de Imatinib, forma de cristal F

Os comprimidos contendo 100 mg da substância ativa nomeada no título são geralmente preparados na seguinte composição:

Composição

Ingredienteativo 100 mg

Lactose cristalina 240 mg

Avicel 80 mg

PVPPXL 20 mg Aerosil 2 mg

Estearato de magnésio 5 mg

447 mg

Preparação: A substância ativa é misturada com materiais- veículo e prensada em uma máquina de formação de comprimidos (Korsch EKO, diâmetro de perfuração 10 mm).

Avicel é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA).

PVPPXL é polivinilpolipirrolidone, reticulada (BASF, Germany).

Aerosil é dióxido de silício (Degussa, Germany).

Exemplo 6: Cápsulas com Mesilato de Imatinib. forma de cristal F

Cápsulas contendo 100 mg do composto nomeada no título co- mo substância ativa são geralmente preparadas na seguinte composição:

<table>table see original document page 17</column></row><table>

As cápsulas são preparadas mediante a mistura dos componen- tes e enchimento da mistura para dentro das cápsulas de gelatina sólidas, tamanho 1.

Exemplo 7: Preparação da forma cristalina G de Mesilato de Imatinib usando uma mistura de 3-pentanona e cicloexano

Cerca de 500 mg de mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μl da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é colocado novamente em suspensão com uma mistura de 125 μl de 3-pentanona e 125 μl de cicloexano. A sus- pensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocidade em cerca de 45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evaporar em 45°C a 55°C sob uma corrente de nitrogênio.

Exemplo 8: Comprimidos com Mesilato de Imatinib. forma de cristal G

Composição

<table>table see original document page 18</column></row><table>

Preparação: A substância ativa é misturada com materiais- veículo e prensada em uma máquina de formação de comprimidos (Korsch EKO1 diâmetro de perfuração 10 mm).

Avicel é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA).

PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany).

Aerosil é dióxido de silício (Degussa, Germany).

Exemplo 9: Cápsulas com Mesilato de Imatinib. forma de cristal G

As cápsulas contendo 100 mg do composto nomeado no título como substância ativa são geralmente preparadas na seguinte composição: Composição

<table>table see original document page 18</column></row><table>

As cápsulas são preparadas mediante a mistura dos componen- tes e enchimento da mistura dentro das cápsulas de gelatina sólidas, tama- nho 1. Exemplo 10: Preparação da forma cristalina H de Mesilato de Imatinib usan- do uma mistura de 3-Pentanona e N1N-Dimetilformamida

Cerca de 500 mg de Mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μΙ da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é colocado novamente em suspensão com uma mistura de 125 μΙ de 3-pentanona e 125 μΙ de N,N-dimetilforma- mida. A suspensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocida- de em cerca de 45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evaporar em 45°C a 55°C sob um corrente de nitrogênio.

Exemplo 11: Comprimidos com Mesilato de Imatinib, forma de cristal H

Composição

Ingredienteativo 100mg

Lactose cristalina 240 mg

Avicel 80 mg

PVPPXL 20 mg

Aerosil 2 mg

Estearato de magnésio 5 mg

447 mg

Avicel é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA). PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany). Aerosil é dióxido de silício (Degussa, Germany).

Exemplo 12: Cápsulas com Mesilato de Imatinib. forma de cristal H

Cápsulas contendo 100 mg do composto nomeado no título co- mo substância ativa são geralmente preparadas na seguinte composição: Composição

Ingredienteativo IOOmg

Avicel 200mg

PVPPXL 15 mg

Aerosil 2 mg

Estearato de magnésio 1,5 mg

318,5 mg

As cápsulas são preparadas mediante a mistura dos componentes e enchimento da mistura dentro das cápsulas de gelatina sólidas, tamanho 1. Exemplo 13: Preparação da forma cristalina I de Mesilato de Imatinib usando uma mistura de Acetato de Etila e Éter Dietílico

Cerca de 500 mg de Mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μΙ da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é colocado novamente em suspensão com uma mistura de 125 μΙ de acetato de etila e 125 μΙ de éter dietílico. A suspensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocidade em cerca de^45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evapo- rar em 45°C a 55°C sob uma corrente de nitrogênio. Exemplo 14: Comprimidos com Mesilato de Imatinib. forma de cristal I

Composição

Ingredienteativo 100mg

Lactose cristalina 240 mg

Avicel 80 mg

PVPPXL 20 mg

Aerosil 2 mg

Estearato de magnésio 5 mg

447 mg Preparação: A substância ativa é misturada com materiais- veículo e prensada em uma máquina de formação de comprimidos (Korsch EKO, diâmetro de perfuração 10 mm).

Avicel é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia, USA).

PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany).

Aerosil é dióxido de silício (Degussa, Germany).

Exemplo 15: Cápsulas com Mesilato de Imatinib, forma de cristal I

Cápsulas contendo 100 mg do composto nomeado no título co- mo substância ativa são geralmente preparadas na seguinte composição:

<table>table see original document page 21</column></row><table>

As cápsulas são preparadas mediante a mistura dos componen- tes e enchimento da mistura dentro das cápsulas de gelatina, tamanho 1.

Exemplo 16: Preparação da forma cristalina K de Mesilato de Imatinib usan- do uma mistura de Acetato de Etila e N.N-Dimetilformamida

Cerca de 500 mg de Mesilato de Imatinib são primeiro dissolvi- dos em cerca de 100 ml de água. Cerca de 50 μl da solução de carga são dispensados manualmente em um bloco de 96 cavidades CRISSY, para se ter uma quantidade total de substância medicamentosa de 5 mg por cavida- de. A solução é esguichada com nitrogênio em temperatura ambiente para secar a solução. O precipitado seco é ressuspenso com uma mistura de 125 μl de acetato de 3-etila e 125 μl de Ν,Ν-dimetilformamida. A suspensão ou solução é agitada usando centrífuga de alta velocidade em cerca de 45 a 55°C durante cerca de 2 h. A solução é depois deixada evaporar em 45°C a 55°C sob uma corrente de nitrogênio.

Exemplo 17: Comprimidos com Mesilato de Imatinib, forma de cristal K

Composição

Ingredienteativo IOOmg

Lactose cristalina 240 mg

Avicel 80 mg

PVPPXL 20 mg

Aerosil 2 mg

Estearato de magnésio 5 mg

447 mg

Avicel é celulose microcristalina (FMC, Philadelphia1 USA). PVPPXL é polivinilpolipirrolidona, reticulada (BASF, Germany).

Aerosil é dióxido de silício (Degussa, Germany). Exemplo 18: Cápsulas com Mesilato de Imatinib, forma de cristal K

As cápsulas contendo 100 mg do composto nomeada no título como substância ativa são geralmente preparadas na seguinte composição:

Composição

Ingredienteativo 100 mg

Avicel 200mg

PVPPXL 15 mg

Aerosil 2 mg

Estearato de magnésio 1,5 mg

318,5 mg

As cápsulas são preparadas mediante a mistura dos componen- tes e enchimento da mistura dentro das cápsulas de gelatina sólidas, tama- nho 1.

Claims

1. Forma cristalina F do sal de adição de ácido metanossulfôni- co de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 23</formula> que apresenta nos pontos máximos de difração de raio X em um ângulo de retração 2teta de 8,4° e 8,6° e em que a linha mais forte no diagrama de raio X é observada em um ângulo de retração 2 teta de 20,9°.

2. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, que apresen- ta em um diagrama de difração de raio X linhas nos seguintes ângulos de refração 2teta de 8,4°, 8,6°, 13,3°, 16,2°, 16,8°, 17,1°, 19,5°, 20,9°, 23,6° e 24,5°.

3. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 ou 2, que está presente na forma essencialmente pura.

4. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 23</formula> que apresenta um diagrama de difração de raio X do tipo mostrado na Figura 1, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desviam em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no diagrama mostrado na Figura 1.

5. Composição contendo o sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 24</formula> que compreende uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5 que compreen- de adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amor- fa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

7. Composição farmacêutica que compreende uma forma crista- lina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, opcionalmente junto com o veículo farmaceuticamente aceitável.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 que compreende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 ou 8 que compreende entre 50 mg e 800 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como defini- da em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9 que é um cápsula contendo uma mistura de pó seco que compreende entre 50 mg e 200 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como defini- da em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2.

11. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 25</formula> caracterizada por uma curva DSC que mostra um evento de fusão em 95°C seguido por uma recristalização exotérmica e uma segunda fusão ao redor de 223°C.

12. Composição farmacêutica que compreende uma forma cris- talina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fór- mula I como definida na reivindicação 11 e opcionalmente um veículo farma- ceuticamente aceitável.

13. Forma cristalina G do sal de adição de ácido metanossulfô- nico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 25</formula>

14. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 13, que a- presenta no ponto máximo de difração de raio X em um ângulo de refração - 2teta de 10,5° na ausência de quaisquer linhas entre um ângulo de refração - 2teta de 4o e 8o.

15. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 13, que é caracterizada pelos pontos máximos de difração de raio X em um ângulo de refração 2teta de 10,5°, 18,1° e 18,7°.

16. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 13 ou 14, que mostra em um diagrama de difração de raio X linhas nos seguintes ângulos de retração 2teta: 10,5°, 15,0°, 17,2°, 18,1°, 18,7°, 19,2°, 21,1° e 21,3°.

17. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 13 a 16, que está presente na forma essencialmente pura.

18. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 26</formula> que mostra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura 2, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desviam em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no dia- grama apresentado na Figura 2.

19. Composição contendo o sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 26</formula> que compreende uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 13 a 16.

20. Composição de acordo com a reivindicação 19 que compre- ende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de áci- do metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

21. Composição farmacêutica que compreende uma forma cris- talina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fór- mula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 13 a 16, op- cionalmente junto com o veículo farmaceuticamente aceitável.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 que compreende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21 ou 22 que compreende entre 50 mg e 800 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 13 a 16.

24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 21 a 23 que é uma cápsula contendo uma mistura de pó seco que compreende entre 50 mg e 200 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 13 a 16.

25. Forma cristalina H do sal de adição de ácido metanossulfô- nico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 27</formula>

26. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 25, que a - presenta na difração de raio X um ponto máximo em um ângulo de refração -2teta de 32,9°.

27. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 25, que é caracterizada por um ponto máximo de difração de raio X em um ângulo de retração 2teta de 25,1°.

28. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 25 a 27, que mostra em um diagrama de difração de raio X linhas nos seguintes ângulos de retração 2teta: 10,5°, 22,8°, 25,1° e 32,9°.

29. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 25 a 28, que está presente na forma essencialmente pura.

30. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I que mostra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura 3, eimque as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desviam em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no dia- grama mostrado na Figura 3.

31. Composição contendo o sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 28</formula> que compreende uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossul- tônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 25 a 28.

32. Composição de acordo com a reivindicação 31 que compre- ende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de áci- do metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

33. Composição farmacêutica que compreende uma forma cris- talina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fór- mula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 25 a 29, op- cionalmente junto com o veículo farmaceuticamente aceitável.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33 que compreende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33 ou 34 que compreende entre 50 mg e 800 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 25 a 29.

36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 33 a 35 que é uma cápsula contendo uma mistura de pó seco que compreende entre 50 mg e 200 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 25 a 29.

37. Forma cristalina I do sal de adição de ácido metanossulfôni- co de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 29</formula>

38. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 37, que mos- tra na difração de raio X um ponto máximo em um ângulo de retração 2teta de 12,9° na ausência de quaisquer linhas em um ângulo de retração 2teta abaixo de 9° e acima de 29°.

39. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 37, que é caracterizada por pontos máximos de ditração de raio X em um ângulo de retração 2teta de 12,9°, 17,1°, 20,9°, 23,9° e 24,3°.

40. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 37, que mostra em um diagrama de difração de raio X linhas nos seguintes ângulos de re- tração 2teta: 12,9°, 14,1o, 17,1°, 18,0°, 18,7°, 19,1°, 19,8°, 20,9°, 23,9o, -24,3° e 25,2°.

41. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações de 37 a 40, que está presente na forma essencialmente pura.

42. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 30</formula> que mostra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura -4, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desviam em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no dia- grama mostrado na Figura 4.

43. Composição contendo o sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 31</formula> que compreende uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 37 a 42.

44. Composição de acordo com a reivindicação 43 que compre- ende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

45. Composição farmacêutica que compreende uma forma cris- talina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fór- mula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 37 a 42, op- cionalmente junto com o veículo farmaceuticamente aceitável.

46. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 45 que compreende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

47. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 45 ou 46 que compreende entre 50 mg e 800 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 37 a 42.

48. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 45 a 47 que é uma cápsula contendo uma mistura de pó seco que compreende entre 50 mg e 200 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 37 a 42.

49. Forma cristalina K do sal de adição de ácido metanossulfô- nico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 32</formula>

50. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 49, que mos- tra na difração de raio X um ponto máximo em um ângulo de retração 2teta de 37,9°.

51. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 49, que é caracterizada por um ponto máximo de difração de raio X em um ângulo de retração 2teta de 21,0°.

52. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 49 ou 50, que mostra em um diagrama de difração de raio X linhas nos seguintes ângulos de refração 2teta: 12,1°, 14,1°, 18,2°, 18,4°, 21,0°, 23,4° e 28,4°.

53. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindi- cações de 49 a 52, que está presente na forma essencialmente pura.

54. Forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I <formula>formula see original document page 32</formula> que mostra um diagrama de difração de raio X do tipo apresentado na Figura -5, em que as intensidades máximas relativas de cada ponto máximo não se desviam em mais do que 10% das intensidades máximas relativas no dia- grama mostrado na Figura 5.

55. Composição contendo o sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I que compreende uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossul- fônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 49 a 54.

56. Composição de acordo com a reivindicação 55 que compre- ende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de áci- do metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

57. Composição farmacêutica que compreende uma forma cris- talina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fór- mula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 49 a 54, op- cionalmente junto com veículo farmaceuticamente aceitável.

58. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 57 que compreende adicionalmente pelo menos uma forma distinta do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I selecionado da forma amorfa, da forma de cristal a, da forma de cristal β e da forma de cristal H1.

59. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 57 ou 58 que compreende entre 50 mg e 800 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 49 a 54.

60. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 57 a 59 que é uma cápsula contendo uma mistura de pó seco que compreende entre 50 mg e 200 mg de uma forma cristalina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fórmula I como (I) definida em qualquer uma das reivindicações de 49 a 54.

61. Cápsula como definida na reivindicação 10, 24, 36, 48 ou -60, em que a estrutura contém gelatina.

62. Cápsula como definida na reivindicação 10, 24, 36, 48 ou -60, em que a estrutura contém dióxido de titânio.

63. Cápsula como definida na reivindicação 10, 24, 36, 48 ou -60, em que a estrutura contém oxido férrico.

64. Cápsula como definida na reivindicação 10, 24, 36, 48 ou -60, em que a relação de peso da cápsula cheia para a estrutura da cápsula está entre cerca de 100:25 e 100:50.

65. Cápsula como definida na reivindicação 10, 24, 36, 48 ou -60, em que a relação de peso da cápsula cheia para a estrutura da cápsula está entre 100:30 e 100:40.

66. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 7 a 9, 21 a 23, 33 a 35, 45 a 47 ou 57 a 59, que é um com- primido que compreende 100 mg, 400 mg ou 800 mg de substância medi- camentosa juntamente com excipientes inativos.

67. Comprimido como definido na reivindicação 66 em que os excipientes inativos são selecionados de sílica anídrica coloidal, polivinilpir- rolidona, estearato de magnésio e celulose microcristalina.

68. Uso de uma forma cristalina do sal de adição de ácido me- tanossulfônico de um composto de fórmula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 ou 2, 13 a 16, 25 a 28, 37 a 40 ou 49 a 52 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença selecio- nada de GIST metastático inoperável, leucemia mielóide crônica avançada, leucemia mielóide crônica recentemente diagnosticada, leucemia mielóide crônica positiva ao cromossoma Philadelphia pediátrica, leucemia linfocítica aguda positiva ao cromossoma Philadelphia (ALL), gliobastoma multiforme, dermatofibrossarcoma protuberante (DFSP), síndrome hipereossinofílica (HES) e leucemia mielomonocítica crônica (CMML).

69. Método de tratamento de uma doença selecionada de GIST metastático inoperável, leucemia mielóide crônica avançada, leucemia mie- lóide crônica recentemente diagnosticada, leucemia mielóide crônica positiva ao cromossoma Philadelphia pediátrica, leucemia linfocítica aguda positiva ao cromossoma Philadelphia (ALL), gliobastoma multiforme, dermatofibros- sarcoma protuberante (DFSP), síndrome hipereossinofílica (HES) e leucemia mielomonocítica crônica (CMML) em um animal de sangue quente com sua necessidade que compreende a administração ao animal de uma forma cris- talina do sal de adição de ácido metanossulfônico de um composto de fór- mula I como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 ou 2, 13 a 16, 25 a 28, 37 a 40 ou 49 a 52 em um quantidade que é terapeuticamente eficaz contra as respectivas doenças.

70. Método de acordo com a reivindicação 69, em que uma do- sagem diária de 400 mg ou 600 mg é administrada oralmente ao paciente.

71. Método de acordo com a reivindicação 70, em que a dosa- gem diária total é administrada uma vez ao dia com uma refeição e um copo grande de água de cerca de 200 ml.

72. Método de acordo com a reivindicação 69, em que uma do- sagem diária de 800 mg é administrada oralmente ao paciente.

73. Método de acordo com a reivindicação 72, em que a dosa- gem diária total é administrada como doses de 400 mg duas vezes ao dia juntamente com alimento.