JP2013545817A - インフルエンザウイルス複製阻害物質 - Google Patents
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Abstract
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含み、ここにおいて構造式(I)の値は本明細書に記述される通りである。化合物は、構造式(I)又はその製薬上許容される塩として表わされ、ここにおいて構造式(I)の値は本明細書に記述される通りである。医薬組成物は、そのような化合物又はその製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む。
Description
本出願は、米国特許法に基づき、米国特許仮出願第61/527,276号(2011年8月25日出願)「INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATION」、及び同第61/423,925号(2010年12月16日出願)「INHIBITORS OF INFLUENZA VIRUSES REPLICATION」に対する優先権を主張し、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
Xは−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり、
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立にCR2又はNであり、ただしZ1、Z2、Z3、及びZ4には最高3つまでのNが選択され、かつZ3とZ4が両方ともCR2である場合、Z1とZ2は同時にNとはならず;
環Sは六員芳香環であり、
環TはC3〜C10炭素環であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換されているC3〜C10炭素環であり、
Q1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、−B(O2)−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり;
Y1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−,−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−B(O2)−、又は−CO2SO2−であり;
R1は、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C10炭素環基若しくは4〜10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C10炭素環基若しくは4〜10員の複素環基、又はiv)6〜10員のアリール基若しくは5〜10員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6〜10員のアリール基若しくは5〜10員のヘテロアリール基であり、
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、又は、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており、並びに
R2は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3),−C(O)N(CH3)2、又はC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり、
JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ又はJCであり、
JCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、M、Ra、又はRa−Mからなる群から選択され、
Mは独立に、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Ra、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−OSO2NRbRc、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rbからなる群から選択され、又は
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJC、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4〜10員環を独立に形成し、並びに
Raは独立に、
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、
ii)C3〜C8炭素環基、若しくは4〜8員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基、若しくは4〜8員の複素環基、又は
iii)5〜10員のヘテロアリール基、若しくは6〜10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基、若しくは6〜10員のアリール基、であり、並びに
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra若しくは−Hであり、又は所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ形成し、
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、若しくはC1〜C6アルキルであって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、又は所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、1つ以上のメチルインスタンスで置換されており、
R及びR’はそれぞれ独立に、−H若しくはC1〜C6アルキルであって、これは所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、又は所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、
各J1は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、及びフェニルからなる群から選択され、
各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、
各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、
pは独立に1、2、3若しくは4であり、並びに
kは独立に1、2、3若しくは4であり、並びに
Q1−R1は、環Sに結合している−NH基が結合している同じ炭素原子のところにはないことを条件とする。
ii)構造式(XX)の化合物のG基を好適な条件下で脱保護し、構造式(I)の化合物を形成する工程とを含み、ここにおいて、構造式(I)及び(XX)の可変部分、並びに化合物(A)及び(B)はそれぞれ独立に、本明細書で記述される通りであり、L2はハロゲン(例えばCl、Br、又はI)であり、Gはトリチルである。別の一実施形態においてこの方法は:i)化合物(K):
ii)構造式(XX)の化合物のG基を好適な条件下で脱保護して、構造式(I)の化合物を構成する工程と、を含み、ここにおいて、構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(K)、(L)、及び(D)のの可変部分はそれぞれ独立に、本明細書で記述される通りであり、Gはトリチルである。別の一実施形態において、この方法は:i)化合物(G)と化合物(D):
Xは−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、又はC1〜C6脂肪族で、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されている。典型的に、Xは−F、−Cl、−CN、−O(C1〜4アルキル)、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。典型的に、Xは−F、−Cl、−CN、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。典型的に、Xは−F、−Cl、−CN、C1〜4アルキル、又はC1〜4ハロアルキルである。より典型的に、Xは−F、−Cl、−CF3、又は−CH3である。より典型的に、Xは−F、−Cl、又は−CF3である。更により典型的に、Xは−F又は−Clである。
rは1又は2である。
rは1又は2である。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、又は、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており、並びに
Q1−R1は、環Sに結合している−NH基が結合している同じ炭素原子のところにはないことを条件とする。
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される。
−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rbからなる群から選択される。
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され、又は、2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、所望により置換されている4〜10員の非芳香環を形成する。
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を形成する。
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、
ii)C3〜C8炭素環基、若しくは4〜8員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基、若しくは4〜8員の複素環基、又は
iii)5〜10員のヘテロアリール基、若しくは6〜10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基、若しくは6〜10員のアリール基、であり、並びに
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra若しくは−Hであり、又は所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ形成する。
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra若しくは−Hであり、又は所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ形成する。
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra若しくは−Hであり、又は所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に4〜8員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている。
各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、
各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される。
Z1〜Z4のうち少なくとも1つがNであり、Z1とZ4が両方ともNである場合はZ2とZ3がそれぞれ独立にCR2であり、又はZ1がNでかつZ2、Z3及びZ4がそれぞれ独立にCR2である場合はR2の少なくとも1つが−H以外である。典型的に、R2の非Hの値としては、−F、−Cl、−CN、−CH3、又は−CF3が挙げられる。より典型的に、R2の非Hの値としては、−F、−Cl、−CN、又は−CF3が挙げられる。より典型的に、R2の非Hの値としては、−F、−CN、又は−CF3が挙げられる。
環Sは:
環Sの値は、構造式(I)の第3群で上述した通りであり、式中、R2は−F、−Cl、−CN、C1〜C4脂肪族、又はC1〜C4アルキルである。より典型的に、R2は−F、−Cl、−CN、−CH3、又は−CF3である。
Z1〜Z4及びR2の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第2群において上述した通りである。
Z1〜Z4及びR2の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群又は第2群において上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第7群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第8群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、及びXの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第9群のうちいずれか1つで上述した通りである。
−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択される。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、及びJTの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第10群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第11群のうちいずれか1つで上述した通りである。
−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、
又は−(CRtRs)p−Y1−である。
−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、又は−NRSO2NR’−である。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第11群のうちいずれか1つで上述した通りである。
−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−であり、並びに
Y1は、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、又は
−CO2SO2−である。
Z1〜Z4、R2、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第13群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第13群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、X、R1、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第15群のうちいずれか1つで上述した通りである。
環Aは5〜10員の炭素環基であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換された5〜10員の炭素環基であり、又は、所望により環AとR15、環AとR14、若しくは環AとR13は独立にかつ所望により、5〜10員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換され、
R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、並びに
Xは0、1又は2である。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、Ra、Rb、Rc、R、R’、Q1、Y1、及びxの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第16群のうちいずれか1つで上述された通りである。
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を形成する。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、及びxの値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第17群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、及びR’の値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第18群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Z1〜Z4、R2、環T、X、R1、R12、R13、R14、R15、JA、JB、JC、JT、Ra、Rb、Rc、R、Q1、及びY1の値は、それぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第19群のうちいずれか1つで上述された通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第20群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、R1、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、及びY1の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第21群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第22群のうちいずれか1つで上述した通りである。
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4〜8員の複素環基を形成し、
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第23群のうちいずれか1つで上述した通りである。
環Aは5〜10員の炭素環基であって、所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で更に置換される5〜10員の炭素環基であり、又は、環AとR15、環AとR14、若しくは環AとR13は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これは所望によりかつ独立に更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、並びに
xは0、1又は2である。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第24群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R14、R15、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第24群のうちいずれか1つで上述した通りである。
環A1〜A5はそれぞれ独立に、5〜10員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
R14は、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、並びに
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり、
qは0、1又は2であり、並びに
rは1又は2である。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Q1、Y1、R12、R13、Rs及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第1群〜第26群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群又は第27群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第30群のうちいずれか1つで上述した通りである。
R及びR’はそれぞれ独立に、−H若しくは−CH3であり、又は
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、R14、R15、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第31群のうちいずれか1つで上述した通りである。
ここにおいて、環A1〜A5はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第32群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、Rtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第32群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、R12、R13、Rs、Rt、R21、R22、R23、R24、及びR25の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第26群〜第34群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第2群〜第25群のうちいずれか1つで上述した通りである。
R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、かつ
環A8〜A11はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群で上述した通りである。
Y1は独立に、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、及びRtの値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群又は第37群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群で上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群〜第39群のうちいずれか1つで上述した通りである。
Z1〜Z4、R1、R2、環S、環T、X、JA、JB、JC、JT、Q1、Y1、R、R’、Rs、Rt、R14、及びR15の値はそれぞれ独立に、構造式(I)の可変部分の値の第36群〜第39群で上述した通りである。
所望によりR1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて所望により置換されている4〜8員の複素環基を形成する。
これらの製薬上許容される塩が挙げられる。
本発明の目的のため、化学元素は、CAS版「Handbook of Chemistry and Physics」第75版の元素周期表に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は「Organic Chemistry」(Thomas Sorrell、University Science Books、Sausolito:1999)及び「March’s Advanced Organic Chemistry」第5版(Smith、M.B.及びMarch、J.編、John Wiley & Sons、New York:2001)に記述されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記述される化合物は、遊離形態で存在することができ、又は適切な場合には塩として存在し得る。製薬上許容されるこれらの塩は、医療用途のため後述する化合物投与において有用であるため、特に関心が寄せられる。製薬上許容されない塩は、分離及び精製目的のために製造プロセスにおいて有用であり、場合によっては、本発明の化合物又はその中間体の立体異性体を分離するのに有用である。
本発明の一態様は、概ね、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生体サンプル中又は患者体内でインフルエンザウイルスの量を低減(ウイルス力価を低減)するため、及び患者のインフルエンザを治療するために、本明細書に記述される化合物又はその製薬上許容される塩、又はそのような化合物又はその製薬上許容される塩を含む製薬上許容される組成物に関連する。
有効量は、本発明の化合物(製薬上許容される塩若しくは溶媒和物(例えば水和物)を含む)単独で、又は追加の好適な治療薬(例えば抗ウイルス薬若しくはワクチン)と併用して採用する本発明の方法若しくは医薬組成物で達成することができる。「併用療法」が採用される場合、有効量は、本発明の化合物の第1量と、追加の好適な治療薬(例えば抗ウイルス薬又はワクチン)の第2量とを用いて達成することができる。
本明細書に記述される化合物は、配合して医薬組成物にすることができ、これは更に、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤を含む。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本発明は、上述の本発明の化合物又は製薬上許容される塩の有効量と、製薬上許容される担体、希釈剤、補助剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物である。製薬上許容される担体には、例えば、投与の意図される形態のために好適に選択され、かつ従来の製薬実務に合致するような、製薬用希釈剤、添加剤又は担体が挙げられる。
上述の化合物及び製薬上許容される組成物は、治療される感染の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口、経直腸、腸管外、大槽内、膣内、腹膜内、局所的(粉末、軟膏、又は滴下薬として)、口内、口内又は鼻腔スプレーとして、及び同様物によって、投与することができる。
本明細書に開示される化合物は、例えばPCT国際公開特許WO 2005/095400号、同WO 2007/084557号、同WO 2010/011768号、同WO 2010/011756号、同WP 2010/011772号、同WO 2009/073300、及びPCT/US2010/038988号(2010年6月17日出願)などの当該技術分野において既知の好適な方法によって調製することができる。例えば、表1及び2に示す化合物は、例えばPCT国際公開特許WO 2005/095400号、同WO 2007/084557号、同WO 2010/011768号、同WO 2010/011756号、同WP 2010/011772号、同WO 2009/073300、及びPCT/US2010/038988号などの当該技術分野において既知の好適な方法によって、並びに下記の代表的な合成によって、調製することができる。概ね、本発明の化合物は、所望により任意の望ましい適切な改変を行い、これらの合成に示すように調製することができる。
本発明の特定の代表的な化合物の合成を下記に示す。特定の個々の化合物のNMR及びマススペクトルが、表1及び2にまとめられている。本明細書で使用されるとき、用語RT(分)は、その化合物についてのLCMS保持時間(分単位)を指す。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボン酸(37.0g、210.8mmol)のジクロロメタン(555mL)中懸濁液に、窒素下で塩化オキサリル(56.2g、442.7mmol)を加えた。DMF(1.54g、21.08mmol)を反応混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下でジクロロメタンを除去した。この残留物をTHF(300mL)に溶かし、氷浴で0℃に冷やした。水酸化アンモニウム(28〜30%、113.0mL、1.8mmol)を一度に加えた。この混合物を更に15分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(300mL)及び水(300mL)に入れて希釈し、相を分離した。有機層を食塩水で洗い、NA2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、29.8gの白色固体の目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.53(d、J=3.0Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.00(dd、J=8.0、3.0Hz、1H)、7.89(s、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=1.11分、(M+H)175.02。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボキサミド、1、(29.8g、170.4mmol)のジクロロメタン(327mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(52.3mL、374.9mmol)を加えた。この混合物を0℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸(26.1mL、187.4mmol)を15分間かけてゆっくりと加えた。この混合物を0℃で90分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン(300mL)に入れて希釈し、結果として得られた有機相を飽和NAHCO3水溶液(300mL)及び食塩水(300mL)で洗った。有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40%〜60%酢酸エチル/ヘキサン勾配)で精製し、24.7gの白色固体の生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.50(d、J=3.0Hz、1H)、7.77(dd、J=6.8、3.0Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.50分、(M+H)157.06。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボニトリル、2、(29.6g、157.1mmol)のn−ブタノール(492mL)中混合物に、ヒドラジン水和物(76.4mL、1.6mol)を加えた。この混合物を加熱して4.5時間還流し、冷ました。n−ブタノールを減圧下で除去し、水(300mL)を加えて、黄色の沈殿を生じさせた。この懸濁液を濾過し、水で2回洗い、次にMTBEで洗った。黄色の固体を減圧炉で乾燥させ、18gの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 12.08(s、1H)、8.38(dd、J=2.7、1.9Hz、1H)、7.97(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、5.56(s、2H)。LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=1.25分(M+H)152.95。
5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン、3、(0.88g、5.79mmol)のブロモホルム(8.8mL)中混合物に、亜硝酸tert−ブチル(1.38mL、11.57mmol)を加えた。この混合物を61℃で1時間加熱し、次に更に1時間、90℃で加熱した。この混合物を室温に冷まし、ブロモホルムを減圧下で除去した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、970mgの白色固体の目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 14.22(s、1H)、8.67(dd、J=2.7、1.9Hz、1H)、8.07(dd、J=8.2、2.7Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.42分(M+H)216.11。
3−ブロモ−5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、4、(0.97g、4.49mmol)とK2CO3(1.86g、13.47mmol)のDMF(9.7mL)中混合物を0℃に冷却した。クロロジフェニルメチルベンゼン(1.38g、4.94mmol)を加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチル(40mL)及び水(30mL)に入れて希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、1.68gの白色固体の目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.45−8.38(m、1H)、8.04(dd、J=8.0、2.7Hz、1H)、7.35−7.16(m、15H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.03分(M+H)459.46。
3−ブロモ−5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、5、(3.43g、7.48mmol)、KOAc(2.20g、22.45mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(2.85g、11.23mmol)のDMF(50mL)中溶液を、窒素流下で40分間脱気した。この混合物にPd(dppf)2Cl2(0.610g、0.748mmol)を加えた。この反応混合物を100℃で90分間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過した。結果として得られた濾液にエーテル及び食塩水を加えた。この有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して4.0gの粗生成物を得、これは更なる精製なしで次工程で使用された(シリカゲルクロマトグラフィーで精製を試みた場合、この生成物が分解することに注意)。
エンド−テトラヒドロ−4,7−エタノイソベンゾフラン−1,3−ジオンの生成(7)
冷たい(0℃)無水マレイン酸(210.0g、2.1mol)のCHCl3(2.3L)中溶液に、シクロヘキサ−1,3−ジエン(224.5mL、2.4mol)を50分間かけてゆっくり加えた。この反応物を室温に温め、一晩暗環境で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、2.1LのMeOHを混合物に加え、この混合物を50℃で10分間加熱し、次に0℃に冷却した。結果として得られた沈殿を濾過し、45℃の真空乾燥器で一晩乾燥させて、283gの白色固体を得た。結果として得られたエンド(メソ)ディールスアルダー環状付加生成物を、更なる精製なしで使用した。
エンド−(+/−)−テトラヒドロ−4、7−エタノイソベンゾフラン−1,3−ジオン、7、(74.5g、418.1mmol)のNaOME(MeOH中25重量%溶液764.9mL、3.3mol)中溶液を、室温で4日間撹拌し、白い懸濁液を得た。この反応混合物を減圧下で濃縮し、約300mLのMeOHを除去した。別のフラスコに、HCl(315.9mL、36.5重量%、3763.0mmol)を300mLの水に入れ、0℃に冷却した。この反応混合物をこのHCl溶液にゆっくりと加え、白色沈殿を得た。残ったメタノールを減圧下で除去した。この混合物を0℃に冷却し、30分間撹拌した。沈殿を濾過し、水で3回洗い、オフホワイトの固体を得た。残った水を減圧下で除去し、82gの白色固体を得た。
(+/−)−トランス−3−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−カルボン酸、8、(100.0g、475.7mmol)のトルエン(1.0L)中溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(112.8mL、523.3mmol)及びトリエチルアミン(72.9mL、523.3mmol)を加えた。この反応混合物を90℃で2時間加熱した。ベンジルアルコール(49.2mL、475.7mmol)を加え、この混合物を3日間90℃に加熱した。この混合物を室温に冷まし、EtOAc(500mL)及び飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100% CH2Cl2)で精製し、115gの油を得た。1H NMRは、BnOHを含んでいることを示した(約0.05当量)。この生成物を更なる精製なしに使用した:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.40−7.24(m、5H)、6.41(t、J=7.4Hz、1H)、6.21−6.04(m、1H)、5.15−4.94(m、2H)、4.63−4.45(m、1H)、4.30−4.18(m、1H)、3.70(s、2H)、3.49(s、1H)、2.81(br s、1H)、2.68(br s、1H)、2.08(s、1H)、1.76−1.56(m、1H)、1.52−1.35(m、1H)、1.33−1.14(m、1H)、1.12−0.87(m、1H)。
ラセミトランス−メチル−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−ビシクロ[2.2.2]オクト−5−エン−2−カルボキシレート、9、(115.0g、364.7mmol)のTHF(253mL)及びMeOH(253mL)中溶液に、Pd/Cを加え、この懸濁液を撹拌しながら40psi(275.8kPa)の水素雰囲気下に一晩置いた。発熱が観察された。1H NMRが反応の完了とBnOHの存在を示した。この反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄した。減圧下で濾液を濃縮して69gの油を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3))δ 3.63(d、J=5.6Hz、3H)、3.30(d、J=6.7Hz、1H)、2.11(d、J=6.6Hz、1H)、1.91(t、J=7.3Hz、1H)、1.80−1.64(m、1H)、1.63−1.38(m、6H)、1.36−1.23(m、2H)。
2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロ−ピリジン(3.18g、15.00mmol)、ラセミトランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、10、(3.02g、16.50mmol)及びトリエチルアミン(6.2mL、33.0mmol)の溶液を、加圧管に入れ140℃で1日加熱した。この反応混合物を酢酸エチル及び食塩水で希釈した。この有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、4.1gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.08(dd、J=9.6、6.8Hz、1H)、4.66(s、1H)、4.34(s、1H)、3.79(s、3H)、2.39(d、J=5.4Hz、1H)、1.97(d、J=2.4Hz、1H)、1.86(d、J=2.4Hz、1H)、1.78(s、1H)、1.75−1.61(m、5H)、1.54(s、1H)、1.43(t、J=11.5Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.85分、(M+H)375.06。
メチル(2S、3S)−3−[(6−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジル)アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、11、(1.93g、5.14mmol)、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(3.12g、6.17mmol)及びK3PO4(3.28g、15.43mmol)の、2−MeTHF(38.6mL)及びH2O(3.9mL)中溶液を、窒素流下で1時間脱気した。この混合物にX−Phos(0.29g、0.62mmol)及びPd2(dba)3(0.12g、0.13mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ135℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、水相を捨てた。この有機相をセライトパッドで濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、3.0gの純生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.50(dd、J=8.5、2.7Hz、1H)、8.15(s、1H)、7.27(s、15H)、7.12(t、J=9.6Hz、1H)、4.75(s、1H)、4.58(d、J=6.6Hz、1H)、3.56(s、3H)、2.37(d、J=6.1Hz、1H)、1.90(s、1H)、1.70(dd、J=22.1、11.7Hz、5H)、1.49(m、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.10分、(M+H)674.29。
(2S、3S)−メチル−3−(3,5−ジフルオロ−6−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、12、(3.00g、4.45mmol)のジクロロメタン(30mL)中溶液に、トリエチルシラン(3.56mL、22.26mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(3.43mL、44.53mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。溶媒を除去し、生成物をエーテルで洗い、濾過して、1.9gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.77−8.67(m、1H)、8.56(s、1H)、7.24(d、J=9.8Hz、1H)、4.80(d、J=6.1Hz、1H)、3.64(s、3H)、2.42(d、J=6.4Hz、1H)、2.11(s、1H)、2.03(s、1H)、1.89(d、J=14.3Hz、1H)、1.81−1.62(m、5H)、1.54(dt、J=24.1、12.2Hz、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.52分、(M+H)432.45。
(2S、3S)−メチル−3−(3,5−ジフルオロ−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、13、(1.90g、4.40mmol)のTHF(20mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(0.74g、17.62mmol)のH2O(5mL)中溶液を加えた。この反応混合物を75℃で5時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、この混合物にHCl(1.10mLの12M溶液、13.21mmol)を滴下で加えた。生成物が沈殿し、これを濾過した。結果として得られた固体をCH3CNで洗い、高真空で乾燥させて、1.46gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.59(d、J=11.3Hz、2H)、7.68(t、J=10.3Hz、1H)、6.42(s、1H)、4.67(s、1H)、2.39(s、1H)、1.99(s、1H)、1.91(s、1H)、1.84−1.48(m、5H)、1.44(s、1H)、1.29(d、J=13.4Hz、2H)。
下記の化合物は、上述の手順を用いて同様に調製することができる。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.81(s、1H)、8.45(s、1H)、7.62(t、J=10.4Hz、1H)、6.22(d、J=6.0Hz、1H)、4.70(s、1H)、2.28(d、J=6.0Hz、1H)、2.00(s、1H)、1.91(s、2H)、1.69(d、J=11.9Hz、3H)、1.53(d、J=5.2Hz、1H)、1.43(s、1H)、1.27(d、J=12.1Hz、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.26分、(M+H)434.44。
ラセミトランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、10、(2.00g、10.91mmol)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(2.29g、12.00mmol)及びトリエチルアミン(3.35mL、24.00mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液を、4時間還流させた。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。この有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、3.15gの目的生成物をラセミ混合物として得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.32−7.28(m、1H)、5.32(s、1H)、4.48(s、1H)、3.77(s、3H)、2.39(d、J=5.6Hz、1H)、2.03−1.97(m、1H)、1.88(d、J=2.2Hz、1H)、1.81(d、J=13.5Hz、1H)、1.74−1.62(m、5H)、1.47(d、J=13.2Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.60分、(M+H)338.35。
(2S、3S)−メチル−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、15、(0.86g、2.55mmol)、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(1.54g、3.06mmol)及びK3PO4(1.62g、7.64mmol)の、2−メチルTHF(17.2mL)及びH2O(1.7mL)中溶液を、窒素流下で1時間脱気した。この反応混合物にX−Phos(0.15g、0.31mmol)及びPd2(dba)3(0.06g、0.06mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ125℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温に冷まし、水相を除去した。この有機相をセライトパッドで濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、1.05gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.33(d、J=5.6Hz、1H)、8.18(s、1H)、7.40(d、J=10.5Hz、1H)、7.35−7.20(m、15H)、5.18(d、J=6.3Hz、1H)、4.85(t、J=6.9Hz、1H)、3.51(s、3H)、2.40(d、J=5.5Hz、1H)、2.09(s、1H)、2.03(s、1H)、1.87(s、1H)、1.79−1.58(m、6H)、1.51(d、J=11.3Hz、1H)。
(2S、3S)−メチル−3−((6−(5−シアノ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、16、(1.00g、1.47mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に、トリエチルシラン(1.17mL、7.35mmol)及びトリフルオロ酢酸(1.13mL、14.69mmol)を加えた。この反応混合物を室温で15分間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(3% MeOH/CH2Cl2)で精製して、目的の生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.46分、(M+H)439.43。
(2S、3S)−メチル−3−((5−シアノ−3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、17、(0.60g、1.37mmol)のTHF(20mL)中溶液に、水酸化リチウム水和物(0.23g、5.48mmol)のH2O(2mL)中溶液を加えた。この反応混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物の有機溶媒を減圧下で除去した。HCl(0.34mL、12M、4.10mmol)を加えて水相のpHを6に調節した。結果として得られた沈殿を濾過し、真空で一晩乾燥させて、500mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 8.75−8.63(m、1H)、8.49(dd、J=8.8、2.8Hz、1H)、7.94(d、J=11.3Hz、1H)、7.87(d、J=8.0Hz、1H)、4.79(d、J=7.0Hz、1H)、2.91(d、J=7.2Hz、1H)、2.03(s、1H)、1.87(s、1H)、1.77(s、2H)、1.62(d、J=8.5Hz、2H)、1.43(d、J=30.8Hz、4H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.06分、(M+H)425.06。
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸出発物質は、Barnett、C.J.、Gu、R.L.、Kobierski、M.E.、PCT国際公開特許WO−2002024705号「Stereoselective process for preparing cyclohexyl Amine derivatives」に記述されている文献手順に従って調製することができる。
(1S、3R)−3−(エトキシカルボニル)シクロヘキサンカルボン酸(10.0g、49.9mmol)をトルエン(100mL)に溶かし、トリエチルアミン(7.6mL、54.9mmol)とDPPA(12.2mL、54.9mmol)で処理した。結果として得られた溶液を110℃に加熱し、1時間撹拌した。70℃に冷却した後、ベンジルアルコール(7.7mL、74.9mmol)を加え、この混合物を85℃に加熱して一晩置いた。結果として得られた溶液を室温に冷まし、EtOAc(150mL)及び水(150mL)に注ぎ入れて、層を分離した。この水層をEtOAc(2×75mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0%〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製して、26(15.3g、約25%のベンジルアルコールを含有)を得て、これを更なる精製なしに次の工程で使用した。
(1R、3S)−エチル−3−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキサン−カルボキシレート、18、(14.0g、45.9mmol)のエタノール(3mL)中溶液に、Pd/C(湿潤、Degussa(2.4g、2.3mmol)を加えた。この混合物を排気し、次に室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、結果として得られた濾液を減圧下で濃縮して油を得た。これは更なる精製なしに使用された。
(1R、3S)−エチル−3−(6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボキシレートの生成(20)
エチル(1R、3S)−3−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、19、(1.88g、11.00mmol)、2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロ−ピリジン(2.12g、10.00mmol)及びトリエチルアミン(3.07mL、22.00mmol)のTHF/MeOH混合物中溶液を、加圧管に入れ100℃で一晩加熱した。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。この有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)で精製し、1.08gの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.06(ddd、J=43.8、23.6、20.2Hz、1H)、4.23−4.07(m、2H)、4.02−3.86(m、1H)、2.51(tt、J=11.8、3.6Hz、1H)、2.41−2.28(m、1H)、2.16−2.07(m、1H)、2.04−1.96(m、1H)、1.95−1.84(m、1H)、1.58−1.44(m、1H)、1.43−1.30(m、2H)、1.30−1.23(m、4H)、1.23−1.08(m、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN RT=3.89分(M+H)363.30。
5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.76g、1.50mmol)及び(1R、3S)−エチル−3−(6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イルアミノ)−シクロヘキサンカルボキシレート、20、(0.65g、1.80mmol)の、2−メチルTHF及びH2O中溶液を、窒素流下で30分間脱気した。この混合物に、X−Phos(0.09g、0.180mmol)、Pd2(dba)3(0.03g、0.04mmol)及びK3PO4(1.27g、6.00mmol)を加え、この反応混合物を更に20分間脱気した。この反応混合物を加圧管に入れ130℃で45分間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、この溶媒を減圧下で除去した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、220mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.43(dd、J=8.5、2.9Hz、1H)、8.18(dd、J=2.8、1.1Hz、1H)、7.33−7.22(m、15H)、7.12(dd、J=23.5、13.5Hz、1H)、4.54(d、J=6.3Hz、1H)、4.23−4.08(m、2H)、4.11−3.99(m、1H)、2.61(ddd、J=12.4、6.8、3.1Hz、2H)、2.28(d、J=12.4Hz、1H)、2.04(ddd、J=17.0、10.1、9.5Hz、2H)、1.68−1.38(m、3H)、1.37−1.28(m、1H)、1.24(m、3H)。
(1R、3S)−エチル−3−(3,5−ジフルオロ−6−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート、21、(0.220g、0.333mmol)、水酸化リチウム水和物(0.070g、1.662mmol)の、THF(15mL)及びH2O(2mL)中溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。この水相をpH 6に調節した。この有機相を分離し、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、200mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.37(ddd、J=8.5、3.9、2.9Hz、1H)、8.14(d、J=2.8Hz、1H)、7.31−7.19(m、15H)、7.15−7.01(m、1H)、4.49(s、1H)、4.01(d、J=11.1Hz、1H)、2.68−2.45(m、2H)、2.24(d、J=10.8Hz、1H)、2.01−1.92(m、1H)、1.61−1.35(m、3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=4.13分(M−H)632.51。
(1R、3S)−3−(3,5−ジフルオロ−6−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸、22、(0.110g、0.174mmol)のジクロロメタン中溶液に、トリエチルシラン(0.554mL、3.472mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(0.535mL、6.944mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び飽和Na2CO3水溶液に入れて希釈し、この有機相を食塩水で洗い、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/CH2Cl2)で精製し、58mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.54−8.38(m、2H)、7.22(d、J=9.7Hz、1H)、4.05(dd、J=13.5、9.8Hz、1H)、2.66−2.48(m、3H)、2.26(d、J=13.0Hz、1H)、2.11(d、J=11.9Hz、1H)、2.00(d、J=15.2Hz、1H)、1.50(dt、J=24.2、12.8Hz、3H)、1.25(dd、J=15.8、8.9Hz、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.70分(M+H)392.42。
ラセミ−トランス−メチル−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレートの生成(23)
ラセミ−トランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、10、(2.00g、10.91mmol)、2,6−ジクロロ−5−フルオロ−ピリジン−3−カルボニトリル(2.29g、12.00mmol)及びEt3N(3.35mL、24.00mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液を、4時間還流させた。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。この有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、3.15gの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.32−7.28(m、1H)、5.32(s、1H)、4.48(s、1H)、3.77(s、3H)、2.39(d、J=5.6Hz、1H)、2.03−1.97(m、1H)、1.88(d、J=2.2Hz、1H)、1.81(d、J=13.5Hz、1H)、1.74−1.62(m、5H)、1.47(d、J=13.2Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.60分(M+H)338.35。
H2SO4(35mLの18M溶液、630mmol)に、ラセミ−トランス−メチル−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、35、(3.15g、9.33mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で1時間加熱した。この反応混合物を精製なしに次の工程で使用した:LC/MS勾配10〜90%、蟻酸5分、C18/can、保持時間=2.39分(M+H)342.28。
室温で、ラセミ−トランス−3−(5−カルバモイル−6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸、24、の、濃H2SO4(35mLの18M溶液)中溶液を、35mLのH2Oが入ったフラスコにゆっくりと移した。この反応混合物を加熱し、100℃で5時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷まし、ここに氷を加えて合計体積250mLとした。結果として得られた沈殿を濾過した。この濾過ケークをCH2Cl2に溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製して、2.0g生成物を得た:1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 7.76(d、J=11.2Hz、1H)、7.69(d、J=6.9Hz、1H)、4.42(t、J=6.8Hz、1H)、2.78(d、J=6.8Hz、1H)、1.95(s、1H)、1.74(s、1H)、1.69(d、J=8.5Hz、2H)、1.62−1.36(m、5H)、1.32(t、J=10.4Hz、1H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.84分(M+H)343.07。
ラセミ−トランス−6−(−3−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イルアミノ)−2−クロロ−5−フルオロピリジン−3−カルボン酸、25、(2.00g、5.84mmol)、Ag2CO3(0.16g、0.58mmol)及び酢酸(0.02mL、0.29mmol)のDMSO(20mL)中溶液を加熱し、120℃で5時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び飽和NH4Cl水溶液で希釈した。この有機相をMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)で精製し、1.34gのラセミ−トランス−3−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.19(dd、J=10.0、8.2Hz、1H)、6.59(dd、J=8.1、2.9Hz、1H)、5.22(s、1H)、4.03(d、J=4.3Hz、1H)、2.50(s、1H)、2.17(s、1H)、2.04(dd、J=17.6、7.1Hz、1H)、1.87(s、1H)、1.82−1.64(m、4H)、1.63−1.50(m、6H)、1.44(dd、J=19.8、11.4Hz、1H);LCMS RT=3.22(M+H)299.07。
5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.812g、1.607mmol)、(2S、3S)−3−(6−クロロ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸、26、(0.400g、1.339mmol)及びK3PO4(1.137g、5.356mmol)の、2−MeTHF(10.0mL)及びH2O(1.43mL)中溶液を、窒素流下で1時間脱気した。この混合物にX−Phos(0.076g、0.161mmol)及びPd2(dba)3(0.030g、0.033mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ135℃で2時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、この有機相をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)で精製して、313mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.53−8.43(m、1H)、8.12(s、1H)、7.27(s、15H)、7.21−7.15(m、2H)、4.79(s、1H)、4.69(s、1H)、2.43(d、J=5.4Hz、1H)、2.18(s、1H)、2.09(d、J=11.3Hz、1H)、1.92−1.60(m、7H)、1.59−1.42(m、2H)。
(2S、3S)−3−[[3−フルオロ−6−(5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−2−ピリジル]アミノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボン酸、28、(0.313g、0.488mmol)のジクロロメタン(25mL)中溶液に、トリエチルシラン(0.390mL、2.439mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(0.376mL、4.878mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)で精製し、110mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、MeOD)δ 8.72(dd、J=8.6、2.7Hz、1H)、8.46(d、J=1.7Hz、1H)、7.32(ddd、J=19.0、9.5、5.8Hz、2H)、2.72(d、J=6.8Hz、1H)、2.10(s、1H)、2.02(d、J=5.5Hz、1H)、1.97−1.79(m、3H)、1.77−1.58(m、3H)、1.57−1.40(m、2H);LCMS RT=3.10分(M+H)400.45。
(1R、3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸の生成(29)
エチル(1R、3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボキシレート、18、(36.0g、117.9mmol)をTHF(144.0mL)に溶かし、LiOH(5.7g、235.8mmol)の水(216.0mL)溶液で処理した。一晩撹拌した後、この反応混合物を水(100mL)で希釈し、MTBE(150mL)で洗い、3N HClを加えることによってpHを3にした。この酸性溶液をEtOAc(3回×100mL)で抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。
(1R、3S)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロヘキサンカルボン酸、29、(10.0g、36.1mmol)の1,4−ジオキサン(300mL)中溶液に、ピリジン(2.9mL、36.1mmol)を加え、次に二炭酸ジ−tert−ブチル(10.7mL、46.9mmol)及び重炭酸アンモニウム(10.1g、126.2mmol)を加えた。3時間後、更に追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.5g、6.8mmol)及び重炭酸アンモニウム(1.5g、6.8mmol)を加え、一晩撹拌を続けた。2N HCl(400mL)を加えて反応を止め、1時間撹拌した。結果として得られた懸濁液を減圧下で濾過し、2N HCl(50mL)で洗い、次に水(8回×50mL)及びヘキサン(3回×50mL)で洗い、減圧下で乾燥させて、白色固体のベンジル−N−[(1S、3R)−3−カルバモイルシクロヘキシル]カルバメート、30、(9.1g、91%)を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.40−7.24(m、5H)、5.08(s、2H)、3.58−3.44(m、1H)、2.38−2.21(m、1H)、2.17(d、J=12.7、1H)、2.05−1.78(m、8H)、1.54−0.97(m、5H)。
ベンジル−N−[(1S、3R)−3−カルバモイルシクロヘキシル]カルバメート、30、(9.1g、32.9mmol)を、アセトニトリル(100mL)と水(100mL)の混合液中に懸濁させ、ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(15.5g、36.1mmol)で処理した。この懸濁液を室温で一晩撹拌し、次に1N HCl(100mL)を加えて反応を止めた。アセトニトリルを蒸発させた後、この酸性水溶液をEtOAc(2回×150mL)で洗った。固体KOHを加えてpHを塩基性に調節し、結果として得られた乳濁液をEtOAc(3回×200mL)で抽出した。合わせた有機層にNa2SO4を入れて乾燥させ、減圧下で濃縮して、6.2gの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.31〜7.45(m、5H)、5.11(s、2H)、4.90(br.s.、1H)、3.58(br.s.、1H)、2.72〜2.97(m、1H)、2.14(d、J=11.90Hz、1H)、1.87〜2.02(m、1H)、1.73〜1.87(m、2H)、1.21〜1.46(m、1H)、0.89〜1.18(m、3H)。
ベンジル−N−[(1S、3R)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート、31、(2.04g、8.22mmol)のTHF(20mL)中溶液に、炭酸カリウム(3.41g、24.64mmol)を加え、次に二炭酸ジ−tert−ブチル(1.97g、9.04mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜25% EtOAc/ヘキサン)で精製して、目的のBoc保護された中間体を得た。
ベンジル−tert−ブチル(1R、3S)−シクロヘキサン−1,3−ジイルジカルバメート(168.0g、0.5mol)のMeOH(2L)中溶液に、Pd/C 10%(24g)を加えた。窒素を通した後、この混合物を1bar(100kPa)水素圧下で撹拌した。NMRにより、一晩で変換が80%に達したことが確認された。更に48時間後、変換が完了した。この混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをMeOHで洗った。濾液を濃縮し、最終生成物(103g)を得た。これは更なる精製なしに使用された。
tert−ブチル(1R、3S)−3−アミノシクロヘキシルカルバメートの生成(33)
tert−ブチルN−[(1R,3S)−3−アミノシクロヘキシル]カルバメート、32、(1.0g、4.7mmol)、2−ブロモ−3,5,6−トリフルオロ−ピリジン(1.2g、5.6mmol)及びトリエチルアミン(1.3mL、9.3mmol)の、THF(20mL)及びMeOH(5mL)中溶液を、加圧管に入れ、80℃で17時間加熱した。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、生成物の沈殿を生じた。固形物を濾過して1.6gの33を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.08(dd、J=9.6、6.7Hz、1H)、4.37(d、J=7.2Hz、1H)、4.08−3.88(m、1H)、3.56(s、1H)、2.41(d、J=12.2Hz、1H)、2.05(dd、J=30.3、18.2Hz、2H)、1.83(dd、J=13.8、3.3Hz、1H)、1.46(d、J=3.3Hz、12H)、1.15−0.88(m、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.78分、(M+H)406.57。
tert−ブチル(1R、3S)−3−アミノシクロヘキシルカルバメート、33、(0.93g、2.29mmol)のジクロロメタン中溶液に、トリフルオロ酢酸(3.53mL、45.78mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈し、この水相をpH 8に調節した。有機相を分離し、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、530mgの生成物を得た。これは更なる精製なしに使用された:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=1.68分(M+H)306.28。
1−メチルイミダゾール−4−カルボン酸(0.35g、2.77mmol)及び[ジメチルアミノ(トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート(1.05g、2.77mmol)のTHF(10mL)中懸濁液に、(1S、3R)−N1−(6−ブロモ−3,5−ジフルオロ−2−ピリジル)シクロヘキサン−1,3−ジアミン、34、(0.53g、1.73mmol)のTHF溶液を加え、次にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.97mL、5.54mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をEtOAc及び食塩水で希釈した。この有機相を分離し、MgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して、589mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 7.52(d、J=1.3Hz、1H)、7.38(d、J=1.1Hz、1H)、7.11−7.02(m、1H)、6.97(d、J=8.4Hz、1H)、4.42(d、J=6.8Hz、1H)、4.12−3.95(m、2H)、3.73(s、3H)、2.51−2.37(m、1H)、2.18−2.05(m、2H)、1.92−1.78(m、1H)、1.65−1.37(m、2H)、1.24−1.00(m、3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.38分(M+H)414.31。
5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.505g、1.000mmol)及びN−((1R、3S)−3−(6−ブロモ−3,5−ジフルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシル)−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、35、(0.290g、0.700mmol)の、2−MeTHF及びH2O中溶液を、窒素流下で40分間脱気した。この混合物にK3PO4(0.637g、3.000mmol)、X−Phos(0.057g、0.120mmol)及びPd2(dba)3(0.023g、0.025mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ120℃で1時間加熱した。この水相を除去し、有機相をセライトで濾過した。この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)で精製して402mgの生成物を得た:1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 8.43(dd、J=8.4、2.6Hz、1H)、8.16(d、J=2.0Hz、1H)、7.54(s、1H)、7.41(s、1H)、7.28(d、J=2.9Hz、15H)、7.11(dd、J=12.6、6.6Hz、2H)、4.45(t、J=13.0Hz、1H)、4.29−4.07(m、2H)、3.77(d、J=21.7Hz、3H)、2.57(d、J=10.9Hz、1H)、2.38(d、J=12.7Hz、1H)、2.18(d、J=9.7Hz、2H)、1.95(d、J=14.0Hz、1H)、1.66(dd、J=26.6、13.1Hz、1H)、1.34(dt、J=15.1、7.7Hz、2H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=3.87分(M+H)713.00。
N−[(1R、3S)−3−[[3,5−ジフルオロ−6−(5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−2−ピリジル]アミノ]シクロヘキシル]−1−メチル−イミダゾール−4−カルボキサミド(0.400g、0.561mmol)のジクロロメタン中溶液に、トリエチルシラン(0.448mL、2.806mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(0.432mL、5.612mmol)を加えた。この反応物を室温で30分間撹拌した。反応物の溶媒を除去し、結果として得られた粗残留物を5mLのMeOHに溶かし、この混合物を逆相クロマトグラフィー(43g Isco C18カラム、H2O(0.05%TFA)、CH3CN(0.05%TFA)によって精製し、17mgの生成物を得た:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、保持時間=2.11分(M+H)471.29。
2,6−ジクロロピラジン(0.339g、2.274mmol)及び(+/−)−トランス−(2,3)−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、10、(0.500g、2.729mmol)並びにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.792mL、4.548mmol)の、無水アセトニトリル中溶液を、70℃で16時間加熱した。この反応は、LCMSによってまだ完了していなかったことが確認された。次に、温度を110℃に上げて更に24時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、半飽和食塩水で洗い(2回)、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜100% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)で目的生成物を得た(217mg、収率32%):1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.02(s、1H)、7.74(s、1H)、5.71(s、1H)、4.32(s、1H)、3.80−3.68(m、3H)、2.40(d、J=5.6Hz、1H)、2.03(d、J=2.5Hz、1H)、1.87(d、J=2.7Hz、1H)、1.76(d、J=10.1Hz、2H)、1.71−1.40(m、6H)。
(+/−)−トランス−(2,3)−メチル−3−((6−クロロピラジン−2−イル)アミノ)−ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、37、(0.11g、0.36mmol)及びK3PO4(0.23g、1.09mmol)の水(0.54mL)中溶液に、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.22g、0.43mmol)のTHF(2.14mL)中溶液を加えた。この混合物を窒素流下で5分間脱気した。次に、X−Phos(0.02g、0.04mmol)及びPd2(dba)3(0.01g、0.01mmol)を混合物に加えた。容器を密封し、90℃で16時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜35% EtOAc−ヘキサン、勾配溶離)により、190mgの目的生成物を得た。これは次の反応に使用するのに十分な純度であった:LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.39分(M+H)640.21。
(+/−)−トランス−(2,3)−メチル−3−((6−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート(0.190g、0.298mmol)のジクロロメタン(4.75mL)中溶液に、Et3SiH(0.238mL、1.490mmol)を加え、次にTFA(0.229mL、2.975mmol)を加えた。TLCの判定により反応が完了したと見なされた後、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で洗い、Na2SO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ラセミ−トランス−メチル−3−((6−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)ピラジン−2−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、39を得た。この粗生成物を、更なる特性評価又は精製を行わずに直接、次の反応に使用した。
速い溶離のエナンチオマー:Chiralpak IC(10×250)上で、25% MeOH、75% CO2(10mL/分)、RT=7.24分。
遅い溶離のエナンチオマー:Chiralpak IC(10×250)上で、25% MeOH、75% CO2(10mL/分)、RT=8.39分。
3,5−ジクロロ[1,2,4]トリアジンの生成(40)
6−アザウラシル(1.0g、8.9mmol)に、オキシ塩化リン(10.0mL、108.0mmol)及びN,N−ジメチルアニリン(2.0mL、16.0mmol)を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、90℃で20分間加熱した。この混合物をヘキサン(200mL)で2回抽出し、セライト及び硫酸ナトリウムで濾過した。この有機溶媒を減圧下で蒸発させて、530mgの標題化合物を得た。これは更なる精製なしに使用された。
3,5−ジクロロ[1,2,4]トリアジン、40、(0.75g、5.00mmol)の無水ジオキサン(50mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.74mL、10.00mmol)及びラセミトランス−メチル−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、10、(0.92g、5.00mmol)を加えた。この反応物を室温で4時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を加えた。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で洗い、水、食塩水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(25〜75%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、500mgの標題化合物を得た。
5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、6、(0.255g、0.506mmol)及びラセミトランス−メチル−3−((3−クロロ−1,2,4−トリアジン−5−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、41、(0.150g、0.506mmol)の、2−MeTHF(5mL)及び水(1mL)中溶液に、Pd2(dba)3(0.032g、0.035mmol)及びX−Phos(0.036g、0.075mmol)を加えた。この混合物を窒素流下で5分間脱気した。次にK3PO4(0.375g、1.770mmol)を加え、この溶液をバイアルに入れて密封し、80℃で2時間加熱した。この混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、食塩水及び水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜7% MeOH[2N]NH3/EtOAc)で精製し、50mgの標題化合物を得た。
ラセミ−トランス−メチル−3−((3−(5−フルオロ−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−1,2,4−トリアジン−5−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、42、(0.050g、0.078mmol)のジクロロメタン(10mL)中溶液に、トリエチルシラン(0.375mL、2.35mmol)及びトリフルオロ酢酸(0.090mL、1.170mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相HPLCで精製して、10mgの表題化合物のTFA塩を得た。
ラセミトランス−メチル−3−((3−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−1,2,4−トリアジン−5−イル)アミノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、43、(0.010g、0.025mmol)のTHF(5mL)中溶液に、LiOH(0.50mLの2N溶液、1.00mmol)を加えた。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。酢酸エチル(25mL)を加え、溶液を食塩水及び水で洗った。この有機相に硫酸ナトリウムを入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物を逆相HPLCで精製して、5mgの表題化合物のTFA塩を得た:1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 14.87(s、1H)、9.62(s、1H)、8.76(s、1H)、8.53−8.34(m、2H)、4.79(s、2H)、2.62(d、J=6.0Hz、1H)、2.07(s、1H)、1.96(s、1H)、1.81−1.31(m、9H)。
トランス−2−アミノ−1−アルキル−シクロヘキサンカルボン酸の合成の一般的方法は、上記スキームに示されている。
この化合物は、(a)Hayashi、Y.;Shoji、M.;Kishida、S.Tetrahedron Lett.2005、46、681〜685.(Winfield、C.J.;Al−Mahrizy、Z.;Gravestock、M.;Bugg、T.D.H.J.Chem.Soc.、Perkin Trans.1、2000、3277)に記述されている文献手順に従って調製された。
ベンジル−1−メチル−2−オキソ−シクロヘキサンカルボキシレート、48、(0.50g、2.03mmol)及びベンジルアミン(0.63mL、5.75mmol)のジクロロメタン(10.0mL)中溶液に、TiCl4(1.93mLの1M溶液、1.93mmol)を室温において滴下で加えた。この混合物を2時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、NaBH3CN(0.21g、3.34mmol)のMeOH中溶液を3分かけて滴下で加えた。15分後、溶液を室温に温め、更に45分間撹拌した。次に、この混合物をEtOAcで希釈し、10mLの1M NaOHクエンチを行った。混合物をEt2Oで分配し、水層をEt2O(2回)及びEtOAc(1回)で数回抽出した。合わせた有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0〜50% EtOAc−ヘキサン勾配溶離)及び主な構成成分の分離により、目的生成物(320mg)が単一のラセミトランス異性体として得られた:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 7.34−7.16(m、10H)、5.07(dd、J=12.4、31.2Hz、2H)、3.78(d、J=13.0Hz、1H)、3.57(d、J=13.0Hz、1H)、2.96(m、1H)、1.86(m、1H)、1.74−1.57(m、3H)、1.52−1.25(m、4H)And 1.20(s、3H)ppm。
ラセミトランス−ベンジル(1S、2S)−2−(ベンジルアミノ)−1−エチル−シクロヘキサンカルボキシレート、49、(0.32g、0.91mmol)のMeOH(12.8mL)中溶液に、Pd(炭素上5% Pd、0.07g)を加えた。この溶液を脱気し、50PSI(344.7kPa)H2気圧(Parr振盪器)に一晩置いた。この混合物をセライトで濾過し、濾液をMeOHですすいだ。アセトニトリル共沸混合物(2回)で残留MeOHを除去することによって母液を濃縮し、162mgの目的生成物を得た:1H NMR(300MHz、MeOD)δ 3.22(m、1H)、1.93(m、1H)、1.77(m、2H)、1.57−1.23(m、5H)及び1.17(s、3H)ppm。
この化合物は、化合物I−3の上述の方法と同様に調製された。
この化合物は、化合物I−3の上述の方法と同様に調製された。
この化合物は、化合物I−8の遊離酸形態である。
メチルラセミ−トランス−3−アミノビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート(0.550g、3.000mmol)及び2,4−ジクロロ−5−フルオロ−ベンゾニトリル(0.570g、3.000mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)中溶液に、(5−ジフェニルホスファニル−9,9−ジメチル−キサンテン−4−イル)−ジフェニル−ホスファン(0.087g、0.150mmol)、ジアセトキシパラジウム(0.040g、0.180mmol)及びCs2CO3(1.955g、6.000mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ120℃で1.5時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、この濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、860mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.19(d、J=11.0Hz、1H)、6.77(d、J=7.5Hz、1H)、4.58(d、J=4.0Hz、1H)、4.09(t、J=6.6Hz、1H)、3.75(d、J=1.9Hz、3H)、2.34(d、J=5.8Hz、1H)、2.11(d、J=2.4Hz、1H)、1.85(d、J=2.2Hz、1H)、1.78−1.62(m、5H)、1.60−1.41(m、4H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.76、(M+H)337.02。
ラセミトランス−メチル−3−(5−クロロ−4−シアノ−2−フルオロ−アニリノ)ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、51、(0.400g、1.188mmol)、5−フルオロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−トリチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6、(0.660g、1.307mmol)及びK3PO4(0.757g、3.564mmol)の、2−メチルTHF(25.44mL)及びH2O(3.393mL)中溶液を、窒素流下で40分間脱気した。この反応混合物にx−phos(0.068g、0.143mmol)及びPd2(dba)3(0.027g、0.030mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ130℃で45分間加熱した。この水相を除去し、有機相をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、540mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.22−8.14(m、1H)、7.79(dd、J=8.1、2.7Hz、1H)、7.38−7.25(m、16H)、7.00(d、J=8.2Hz、1H)、4.60(d、J=4.6Hz、1H)、4.15(t、J=5.9Hz、1H)、3.63(s、3H)、2.39(d、J=5.5Hz、1H)、2.09(d、J=16.5Hz、1H)、1.87(s、1H)、1.79−1.62(m、5H)、1.56−1.41(m、3H);LCMS勾配60〜98%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.58分(M+H)680.52。
ラセミトランス−メチル−3−[4−シアノ−2−フルオロ−5−(5−フルオロ−1−トリチル−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アニリノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、52、(0.84g、1.24mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、トリエチルシラン(0.99mL、6.18mmol)を加え、次にトリフルオロ酢酸(0.95mL、12.36mmol)を加えた。この反応混合物を室温で10分間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、490mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.56(s、1H)、7.95(dd、J=8.0、2.6Hz、1H)、7.41(d、J=11.2Hz、1H)、7.07(t、J=18.3Hz、1H)、4.23(s、1H)、3.72(d、J=7.8Hz、3H)、2.43(d、J=5.3Hz、1H)、2.13(s、1H)、1.91(s、1H)、1.85−1.60(m、5H)、1.55(dd、J=21.5、10.9Hz、3H);LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=3.42分(M+H)438.05。
ラセミトランス−メチル−3−[4−シアノ−2−フルオロ−5−(5−フルオロ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)アニリノ]ビシクロ[2.2.2]オクタン−2−カルボキシレート、53、(0.24g、0.55mmol)のTHF(8mL)中溶液に、NaOH(5.49mLの1M溶液、5.49mmol)を加えた。この反応混合物を加圧管に入れ、120℃で2時間加熱した。この反応混合物をにHClを加えてpH 6にした。生成物をEtOAcで抽出し、この有機相にMgSO4を入れて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(10% MeOH/CH2Cl2)で精製して、82mgの目的生成物を得た:1H NMR(400MHz、DMSO)δ 14.24(s、1H)、12.36(s、1H)、8.67(s、1H)、8.06(d、J=8.7Hz、1H)、7.72(d、J=11.9Hz、1H)、6.97(d、J=8.2Hz、1H)、6.73(d、J=5.9Hz、1H)、4.05(d、J=6.7Hz、1H)、2.80(d、J=6.9Hz、1H)、1.98(s、1H)、1.75(d、J=18.5Hz、3H)、1.50(dd、J=54.4、32.5Hz、6H)。LCMS勾配10〜90%、0.1%蟻酸、5分、C18/ACN、RT=2.99分(M+H)424.14。
抗ウイルスアッセイは、2つの細胞に基づく方法を用いて実施された:
標準細胞変性効果(CPE)アッセイ方法の384ウェルのマイクロタイタープレート修正法が開発され、これはNoah、et al.(Antiviral Res.73:50〜60、2006)の方法に類似である。簡潔に言えば、低増幅感染で(MOI=約0.005)、72時間37℃で、MDCK細胞を試験化合物及びA型インフルエンザウイルス(A/PR/8/34)と一緒に培養し、ATP検出(CellTiter Glo、Promega Inc.)を用いて細胞の生存性を測定した。細胞とウイルスを含む対照ウェルは細胞死を呈する一方、細胞、ウイルス、及び活性抗ウイルス化合物を含むウェルは細胞生存を呈する(細胞保護)。例えば約20μM〜1nMの範囲にわたって4つずつ、試験化合物の様々な濃度が評価された。標準の4パラメーター曲線適合法を用いて用量−反応曲線を作成し、50%細胞保護(感染していないウェルの50%に相当する細胞生存)をもたらす試験化合物濃度が、IC50として報告された。
A:IC50<3.3μM;
B:IC50≧3.3μM。
A:EC50<3.3μM;
B:EC50≧3.3μM。
有効性研究のため、Balb/cマウス(生後4〜5週)に、5×103 TCID50を合計50μL、全身麻酔下(ケタミン/キシラジン)で鼻腔内滴下(25μL/鼻孔)によって経鼻投与した。未感染の対照には、組織培養培地(DMEM、合計50μL)を投与した。感染から48時間後、マウスに30mg/kg、10日間、化合物I−8での治療を開始した。体重及び生存を21日間にわたって毎日記録される。加えて、全身プレスチモグラフィーをウイルス投与から約3日ごとに実施し、エンハンスドポーズ(Penh)として記録する。合計生存数、ウイルス投与から8日後の体重減少パーセント、及び研究日6/7のPenhが記録されている。
2 研究日6日目又は7日目の未治療対照の平均Penhは2.2〜2.5、及び未感染マウスは約0.35〜0.45である。
Claims (59)
- 構造式(I):
で表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩であり、式中、
Xは−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、若しくはC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり、
Z1、Z2、Z3、及びZ4はそれぞれ独立にCR2若しくはNであり、ただしZ1、Z2、Z3、及びZ4には最高3つまでのNが選択され、かつZ3及びZ4が両方ともCR2である場合、Z1とZ2は両方とも同時にNとはならず、
環Sは六員芳香環であり、
環TはC3〜C10炭素環であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換されているC3〜C10炭素環であり、
Q1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、−B(O)2−、若しくは−(CRtRs)p−Y1−であり、
Y1は−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−B(O)2−、若しくは−CO2SO2−であり、
R1は、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C10炭素環基若しくは4〜10員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C10炭素環基若しくは4〜10員の複素環基、又はiv)6〜10員のアリール基若しくは5〜10員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されている6〜10員のアリール基若しくは5〜10員のヘテロアリール基であり、
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、又は、
所望により−Q1−R1は、環Tと合わせて、4〜10員の非芳香族スピロ環を形成し、これは所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換されており、並びに
R2は、−H、ハロゲン、−CN、−NO2、−C(O)NH2、−C(O)NH(CH3)、−C(O)N(CH3)2、若しくはC1〜C6脂肪族であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6脂肪族であり、
JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ若しくはJCであり、
JCはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、M、Ra、若しくはRa−Mからなる群から選択され、
Mは独立に、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NRbRc、−C(O)Ra、−C(=NR)Rc、−C(=NR)NRbRc、−NRC(=NR)NRbRc、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NRC(O)Rb、−C(O)NRbRc、−NRC(O)NRbRc、−NRC(O)ORb、−OCONRbRc、−C(O)NRCO2Rb、−NRC(O)NRC(O)ORb、−C(O)NR(ORb)、−OSO2NRbRc、−SO2NRcRb、−NRSO2Rb、−NRSO2NRcRb、−P(O)(ORb)2、−OP(O)(ORb)2、−P(O)2ORb及び−CO2SO2Rb、若しくは
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJC、がそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ4で置換された4〜10員環を独立に形成し、並びに
Raは独立に、
i)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、4〜8員の複素環基(所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換されている)、5〜10員のヘテロアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)、及び6〜10員のアリール基(所望により1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、
ii)C3〜C8炭素環基、若しくは4〜8員の複素環基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ2で置換されているC3〜C8炭素環基、若しくは4〜8員の複素環基、又は
iii)5〜10員のヘテロアリール基、若しくは6〜10員のアリール基であって、このそれぞれが所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ3で置換されている5〜10員のヘテロアリール基、若しくは6〜10員のアリール基、であり、並びに
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra若しくは−Hであり、又は所望によりRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により1つ以上のインスタンスのJ2で置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ形成し、
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、若しくはC1〜C6アルキル基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、又は所望により、Rt及びRsは、それらが結合している炭素原子と合わせて、シクロプロパン環を形成し、これは所望により、1つ以上のメチルインスタンスで置換されており、
R及びR’はそれぞれ独立に、−H若しくはC1〜C6アルキルであって、これは所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJ1で置換されているC1〜C6アルキルであり、又は所望により、R及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、これは所望により、1つ以上のインスタンスのJ2で置換されており、
各J1は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、及びフェニルからなる群から選択され、
各J2は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、
各J3及びJ4は独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択され、
pは独立に1、2、3若しくは4であり、並びに
kは独立に1、2、3若しくは4であり、並びに
Q1−R1は、環Sに結合している−NH基が結合している同じ炭素原子のところにはないことを条件とする。 - Z1〜Z4のうち少なくとも1つがNである、請求項1に記載の化合物。
- Xが−Cl、−Br、−F、−CN、−O(C1〜4アルキル)、C1〜6アルキル、又はC1〜6ハロアルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- 環Sが、
から選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 - R2が−F、−Cl、−CN、C1〜C4脂肪族、又はC1〜C4ハロアルキルである、請求項4に記載の化合物。
- Xが−Cl、−Br、−F、−CN、−CH3、又はCF3である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1R1が−C(O)NH2以外である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが所望により置換された、架橋C5〜C10炭素環基である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが所望により置換された、単環C5〜C8炭素環基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1は独立に、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望により1つ以上のインスタンスのJAで置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C8炭素環基若しくは4〜8員の複素環基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJBで置換されているC3〜C8炭素環基若しくは4〜8員の複素環基、Iv)フェニル基若しくは5〜6員のヘテロアリール基であって、それぞれ所望によりかつ独立に1つ以上のインスタンスのJCで置換されているフェニル基若しくは5〜6員のヘテロアリール基、又は
所望によりR1は、R’及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換されている4〜8員の複素環基を形成しており、若しくは所望により、−Q1−R1は、環Tと合わせて、所望により置換されている4〜10員の非芳香スピロ環を形成している、並びに
JA、JB、及びJTはそれぞれ独立に、オキソ若しくはJCであり、
JCは、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−SRb、−S(O)Ra、−SO2Ra、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−NHC(O)NHC(O)ORb、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−OCON(CH3)Rc、−C(O)NHCO2Rb、−C(O)N(CH3)CO2Rb、−N(CH3)C(O)NHC(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され、
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ、それらが結合している原子と合わせて独立に、所望により置換されている4〜10員の非芳香環を形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。 - Raは独立に、i)C1〜C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、所望により置換されたC3〜C8炭素環基、所望により置換された4〜8員の複素環基、所望により置換された5〜6員のヘテロアリール基、及び所望により置換されたフェニル基からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキル基、ii)所望により置換されたC3〜C8炭素環基、iii)所望により置換された4〜8員の複素環基、iv)所望により置換された5〜6員のヘテロアリール基、v)又は所望により置換されたフェニル基であり、
Rb及びRcはそれぞれ独立にRa若しくは−H、又は所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基をそれぞれ形成し、並びに
R及びR’はそれぞれ独立に、−H又はC1〜4アルキルであり、あるいは所望によりR及びR’は、それらが結合している窒素と合わせて、4〜8員の複素環基を形成し、あるいは所望によりR’は、R1及びそれらが結合している窒素と合わせて、所望により置換された4〜8員の複素環基を形成している、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が、−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−NRSO2NR’−、−B(O2)−、又は−(CRtRs)p−Y1−、及び
Y1が−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−C(O)NR’−、−C(O)N(R’)−O−、−C(O)NRC(O)O−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR’−、−NRCO2−、−OC(O)NR’−、−OSO2NR’−、−S(O)−、−SO2−、−SO2NR’−、−NRSO2−、−B(O2)−、又は−NRSO2NR’−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1は、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、−CO2SO2−、又は−(CRtRs)p−Y1−、並びに
Y1は、−CO2−、−O(CRtRs)k−C(O)O−、−P(O)(OR)O−、−OP(O)(ORa)O−、−P(O)2O−、又は−CO2SO2−である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Sが、
である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Sが、
から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Tが、
であり、式中、
環Aは5〜10員の炭素環基であって、所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換される5〜10員の炭素環基であり、又は所望により環AとR15、環AとR14、若しくは環AとR13は、独立にかつ所望により5〜10員の架橋炭素環を形成し、これは所望により更に1つ以上のインスタンスのJTで置換され、
R12、R13、及びR14はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、並びに
Xは0、1又は2である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。 - JA、JB、JC、及びJTはそれぞれ独立に、ハロゲン、シアノ、Ra、−ORb、−NHRc、−C(O)Rb、−C(O)ORb、−OC(O)Rb、−NHC(O)Rb、−C(O)NHRc、−NHC(O)NHRc、−NHC(O)ORb、−OCONHRc、−N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)Rb、−C(O)N(CH3)Rc、−N(CH3)C(O)NHRc、−N(CH3)C(O)ORb、−NHSO2Rb、−SO2NHRb、−SO2N(CH3)Rb、及び−N(CH3)SO2Rbからなる群から選択され、又は
所望により、2つのJT、2つのJA、2つのJB、及び2つのJCがそれぞれ独立に、それらが結合している原子と合わせて、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換された4〜10員環を形成する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。 - Raが独立に、i)C1〜C6アルキル基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、−O(C1〜C4アルキル)、C3〜C8炭素環基、4〜8員の複素環基、5〜6員のヘテロアリール基、及びフェニルからなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキル基、ii)C3〜C8炭素環基若しくは4〜8員の複素環基であって、これらはそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC3〜C8炭素環基若しくは4〜8員の複素環基、又はiii)5〜6員のヘテロアリール基若しくはフェニル基であって、これらは独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている5〜6員のヘテロアリール基若しくはフェニル基、であり、
Rb及びRcはそれぞれ独立に、Ra若しくは−Hであり、又は所望により、Rb及びRcは、それらが結合している窒素原子と合わせて、独立に4〜8員の複素環基をそれぞれ形成し、これは所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CRtRs)1、2−Y1−、及び
Y1が−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項16〜18のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Sが、
から選択される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。 - R12、R13、及びR14がそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、−O(C1〜C6アルキル)、又は所望により置換されたC1〜C6アルキルであり、
R15が、−H又は所望により置換されたC1〜C6アルキルであり、
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。 - R12及びR13がそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、又は−O(C1〜C6アルキル)であり、
R14及びR15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、並びに
Rt及びRsはそれぞれ独立に、−H又はC1〜C6アルキルである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。 - R1は独立に、i)−H、ii)C1〜C6脂肪族基であって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−O(C1〜C4アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−OC(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)O(C1〜C4アルキル)、−CO2H、C3〜C8炭素環基、4〜8員の複素環基、フェニル、及び5〜6員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6脂肪族基、iii)C3〜C7炭素環基、iv)4〜7員の複素環基、v)フェニル基、又はvi)5〜6員のヘテロアリール基であり、
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている4〜8員の複素環基を形成し、並びに
R1で表わされる、及び、R1で表わされるC1〜C6脂肪族基の置換基についての、前記炭素環基、フェニル基、複素環基、及びヘテロアリール基のそれぞれと、R1及びR’で形成される前記複素環基は、独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物。 - 環Aが所望によりかつ独立に、更にハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されており、又は、環AとR15、環AとR14、若しくは環AとR13は独立にかつ所望により架橋炭素環基を形成し、これらはそれぞれ所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- 環AとR15、環AとR14、又は環AとR13が独立に、所望により置換された、架橋炭素環を形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、
であり、式中、
環A1〜A5はそれぞれ独立に、5〜10員の架橋炭素環であり、これは所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R14は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルキル、−O(C1〜C6アルキル)、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−OCO(C1〜C6アルキル)、−CO(C1〜C6アルキル)、−CO2H、又は−CO2(C1〜C6アルキル)であり、ここにおいて前記の各C1〜C6アルキルは所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、
各R15は独立に、−H、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりかつ独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されているC1〜C6アルキルであり、並びに
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、−OH、C1〜C6アルコキシ、又はC1〜C6アルキルであって、所望によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されたC1〜C6アルキルであり、
qは0、1又は2であり、並びに
rは1又は2である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、並びに
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−H、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルである、請求項26に記載の化合物。 - Q1が独立に、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CH2)1,2−Y1−であり、及び
Y1が独立に、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項26又は27に記載の化合物。 - Q1が独立に−C(O)O−、−NRC(O)−、又は−C(O)NR−である、請求項28に記載の化合物。
- R1は独立に、−H又は所望により置換されたC1〜C6脂肪族基であり、並びに
R及びR’はそれぞれ独立に、−H若しくは−CH3であり、又は
所望によりR1は、R’、及びそれらが結合している窒素と合わせて所望により置換されている4〜8員の複素環基を形成している、請求項25〜29のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が独立に−C(O)O−、−NHC(O)−、又は−C(O)NH−である、請求項29に記載の化合物。
- 環Tが、
であり、
式中、環A1〜A5はそれぞれ独立にかつ所望により更に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項26〜31のいずれか一項に記載の化合物。 - R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H又はC1〜6アルキルであり、並びに
R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に、−H又はC1〜6アルキルである、請求項26〜32のいずれか一項に記載の化合物。 - R1がH、又は所望により置換されたC1〜6アルキルであり、並びに
R14、R15、R21、R22、R23、R24、及びR25はそれぞれ独立に−Hである、請求項26〜32のいずれか一項に記載の化合物。 - qが1である、請求項26〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- 環Tが、
から選択され、式中、
R14及び各R15がそれぞれ独立に、−H、C1〜C6アルキル、又はC1〜C6ハロアルキルであり、並びに
環A8〜A11はそれぞれ独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換されている、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。 - Q1が独立に、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、−NRC(O)NR’−、又は−(CH2)1、2−Y−、及び
Y1は独立に、−C(O)−、−C(O)O−、−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項36に記載の化合物。 - R14及び各R15はそれぞれ独立に、−H又はC1〜6アルキルであり、並びに
各環A8〜A11が独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換される、請求項36又は37に記載の化合物。 - R及びR’がそれぞれ独立に−H又は−CH3である、請求項36〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- Q1が独立に
−NRC(O)−、−C(O)NR−、又は−NRC(O)NR’−である、請求項36〜38のいずれか一項に記載の化合物。 - R及びR’がそれぞれ独立に、−H若しくは−CH3であり、並びに
R1は独立に、4〜7員の複素環基、フェニル基、若しくは5〜6員のヘテロアリール基であり、ここにおいて前記複素環基、フェニル基、及びヘテロアリール基は独立にかつ所望により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、−NH2、−NH(C1〜C4アルキル)、−N(C1〜C4アルキル)2、−OCO(C1〜C4アルキル)、−CO(C1〜C4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、及び−O(C1〜C4アルキル)からなる群から独立に選択される1つ以上の置換基で置換され、又は
所望によりR1とR’は、それらが結合している窒素原子と合わせて所望により置換されている4〜8員の複素環基を形成する、請求項40に記載の化合物。 - pが1又は2であり、並びにkが1又は2である、請求項1〜18及び36のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが−F又は−Clである、請求項1〜42のいずれか一項に記載の化合物。
- 下記に示される構造、
のうち任意の1つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。 - 下記に示される構造、
のうち任意の1つから選択される化合物、又はその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される担体、補助剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法。
- 追加治療薬を併用投与する工程を更に含む、請求項47に記載の方法。
- 前記追加治療薬が、抗ウイルス剤若しくはインフルエンザワクチンから選択される、又はその両方である、請求項48に記載の方法。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、生物学的サンプル又は患者に投与する工程を含む、該生物学的サンプル又は該患者におけるインフルエンザウイルスの量を低減する方法。
- 請求項1〜45のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、患者に投与する工程を含む、該患者におけるインフルエンザの治療方法。
- 構造式(I):
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が、
i)化合物A:
を化合物(B):
と反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(A)及び(B)の可変部分は独立に、請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、並びに
L2はハロゲンであり、並びに
Gはトリチルである、方法。 - L2がBr又はClである、請求項52に記載の方法。
- 構造式(I):
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が、
i)化合物(K)又は(L):
を、化合物(D):
と反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(K)、(L)、及び(D)の可変部分は独立に、請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、並びに
Gはトリチルである、方法。 - 構造式(I):
で表わされる化合物又はその製薬上許容される塩の調製方法であって、該方法が、
i)化合物(G)を化合物(D):
と好適な条件下で反応させて、構造式(XX):
で表わされる化合物を形成する工程と、
ii)好適な条件下で構造式(XX)の化合物のG基を脱保護して、構造式(I)の化合物を形成する工程と、を含み、ここにおいて、
構造式(I)及び(XX)、並びに化合物(G)及び(D)の可変部分はそれぞれ独立に、請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、並びに
L1はハロゲンであり、並びに
Gはトリチルである、方法。 - L1がBr又はClである、請求項55に記載の方法。
- 構造式(XX):
で表わされる化合物であって、構造式(XX)の可変部分はそれぞれ独立に請求項1〜45のいずれか一項で定義されている通りであり、及び
Gはトリチルである、方法。 - 下記の構造式、
のうち任意の1つで表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Trはトリチルである、請求項57に記載の化合物。 - 下記の構造式、
のうち任意の1つで表わされる化合物、又はその製薬上許容される塩であって、式中、Trはトリチルである、請求項57に記載の化合物。
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