CN101899017A - 具有抑制hiv-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物、制备方法及用途。本发明提供了式(I)的化合物：其中，R1、R2、R3、R4代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R1、R2、R3、R4代表的基团可以相同也可以不同。本发明还提供了这些化合物的制备方法。这些化合物对HIV-1衣壳蛋白聚合和HIV-1病毒具有优良的抑制效果。
Description
技术领域
本发明涉及一系列新的苯磺酰胺类化合物和其药学上可接受的酸或碱的盐；本发明也涉及这一系列新化合物的制备方法及生产方法；本发明还涉及这一系列化合物在制造抗病毒药物上的用途。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)具有变异快、缺乏有效的治疗药物的特点，致使艾滋病在全世界范围内迅速蔓延，于是开发有效治疗HIV感染药物已成为世界范围内最具挑战性的难题。目前用于临床和研究的抗HIV药物多是以逆转录酶(RT)、蛋白酶(PR)和整合酶(IN)等为靶点的酶抑制剂药物。由于酶的结构的突变，HIV病毒对这类药物易产生耐药性，从而对治疗措施和疾病的结果造成明显的不良影响。这些都说明开发抗HIV药物的新靶点是非常必要的。
近期的研究揭示，在人类免疫缺陷病毒(HIV)复制周期的组装阶段，几千个病毒Gag多聚蛋白副本在细胞膜联合，出芽形成一个不成熟的、无感染力的病毒粒子。随后Gag被蛋白酶裂解，释放衣壳蛋白(CA)。衣壳蛋白组装成为衣壳，即成熟病毒中央核微粒的多聚蛋白壳。衣壳的形成和稳定性对于病毒的感染性是至关重要的，抑制衣壳组装的衣壳蛋白变化是致死性的，改变衣壳的稳定性会严重的减弱病毒复制，致使衣壳蛋白成为颇具吸引力的潜在的抗病毒靶点。
据研究(Chun Tang，Erin Loeliger，Isaac Kinde，Samson Kyere.Antiviral Inhibition of theHIV Capsid protein.J.Mol.Bio.327，1013-1020(2003))，化合物N-(3-氯-4-甲基苯基)-N’-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}脲(CAP-1)能与HIV-1衣壳蛋白N-末端结构域的一个顶端位点结合，体外抑制衣壳组装。并且细胞培养对该化合物良好耐受，所以对其进行体内抗病毒及机制研究是可行的。CAP-1以浓度依赖的方式抑制HIV-1感染。在CAP-1作用下，病毒表现出明显不一致的尺寸及反常的核形态，并且病毒组装和成熟阶段的衣壳蛋白-衣壳蛋白作用被抑制。这些发现为发展组装抑制剂成为一类新的艾滋病(AIDS)治疗制剂奠定了基础。
为此，我们根据CAP-1的结构，以电子等排原理及计算机模拟小分子与CA结合所得数据为依据，设计并合成了一系列苯磺酰胺类化合物，并就其对衣壳蛋白聚合的影响、对HIV病毒复制的抑制进行评价，结果表明该类化合物具有较明显的抑制衣壳蛋白聚合活性和抗HIV-1体外复制的作用。
发明内容
本发明确切地讲涉及式(I)的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
其中：
R1、R2、R3、R4代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R1、R2、R3、R4代表的基团可以相同也可以不同。
本专利包括以上所代表的化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
——“烃基”被定义为C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和的基团；C1-C6的环状基团；苯环基团。
——“卤素”被定义为氟、氯、溴、碘、砹。
——“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团。这里烷基被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
——“烷基”被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
在药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
在药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝烃基、卤素，R2＝烃基、卤素、烷氧基，R3＝烃基、卤素、烷氧基，R4＝烃基、卤素、烷氧基。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝H，R2＝烃基、卤素、烷氧基，R3＝烃基、卤素、烷氧基，R4＝烃基、卤素、烷氧基。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝烃基、卤素、烷氧基，R2＝H，R3＝烃基、卤素、烷氧基，R4＝烃基、卤素、烷氧基。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝烃基、卤素、烷氧基，R2＝烃基、卤素、烷氧基，R3＝H，R4＝烃基、卤素、烷氧基。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝烃基、卤素、烷氧基，R2＝烃基、卤素、烷氧基，R3＝烃基、卤素、烷氧基，R4＝H。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
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作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R1＝H，R2＝H，R3＝H，R4＝烃基、卤素、烷氧基。烃基可以是C1-C6的直链或支链烷基和烯基、C1-C6直链或支链的烷氧基、C1-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的C1-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C1-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
按照本发明，对于式(I)优选的化合物是：
是R1＝H；R2＝H；R3＝H；R4＝氟(化合物D1)
是R1＝H；R2＝溴；R3＝H；R4＝H(化合物D2)
是R1＝H；R2＝氯；R3＝氯；R4＝H(化合物D3)
是R1＝H；R2＝H；R3＝甲氧基；R4＝H(化合物D4)
是R1＝H；R2＝H；R3＝甲基；R4＝H(化合物D5)
是R1＝H；R2＝H；R3＝H；R4＝氯(化合物D6)
这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
优选化合物以及它们与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成本发明的完整内容的一部分。
具体实施方式
按照本发明，对于式(I)化合物的制备方法，其特征在于以式(II)的化合物和式(III)化合物为原料：
式(II) 式(III)
式(IV)
该制备包括如下过程：
以式(IV)的化合物为原料，以二硫化碳、三乙烯二胺、三聚光气为催化剂，制备式(II)的化合物。
以式(II)的化合物、式(III)的化合物为原料，在乙醇溶剂中，制备N-(取代氨基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)苯磺酰胺。
本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
在按照本发明的药物组合物中，可以特别提到适用于口服、胃肠外(静脉内、肌肉或皮下)、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌的那些，特别是片剂或糖衣丸、胶囊剂、锭剂、栓剂、皮肤凝胶、可注射制剂。
本发明化合物具有明显的抑制HIV-1衣壳蛋白聚合活性。含有至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分化合物的药物组合，因此可以用于病毒的治疗，特别是用于HIV病毒的治疗。
化合物经体外抑制HIV-1衣壳蛋白聚合实验和抑制HIV-1病毒复制活性筛选试验，结果表明化合物具有一定的抑制HIV-1衣壳蛋白聚合以及抑制病毒复制的活性。
下列实施例用来进一步说明本发明而不是用来限制本发明。
所用原料和(或)试剂均为已知的产品，或者是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的检测(NMR、MS)测定的。
实施例1 4-溴-异硫氰酸苯酯的制备
在电磁搅拌下，将1.9g的4-溴苯胺和7.3g的六水合三乙烯二胺溶于50ml乙醇中，缓慢滴入二硫化碳2.0ml，反应12小时，生成大量沉淀。过滤出沉淀，并红外烘干。将烘干的沉淀物悬浮于50ml氯仿中，冰浴条件下，缓慢滴入溶有1.0g三聚光气的氯仿10ml，滴完后常温搅拌1小时后，加热回流1小时使反应完全，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压蒸干，得4-溴-异硫氰酸苯酯粗品，然后经减压柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1洗脱)，得液状4-溴-异硫氰酸苯酯，收率89％，ESI-MS：m/z＝213,215。
实施例2 4-[[[(4-溴苯基)氨基]硫代甲基]氨基]-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-苯磺酰胺的制备(化合物D2)
将4-溴基异硫氰酸苯酯0.169克(1mmol)和磺胺甲恶唑0.253克(1mmol)分别加入到50ml反应瓶中，25ml乙醇溶解，电磁搅拌下滴入0.2ml三乙胺，常温搅拌过夜，12小时，析出白色沉淀，抽滤，甲醇重结晶，得白色粉状晶体，熔点190-192摄氏度。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.307(s，3H)，6.166(s，1H)，7.435-7.550(m，4H)，7.712-7.811(m，4H)，10.217-10.258(d，2H)，11.415(s，1H)；ESI-MS：m/z＝466.0。
实施例3 4-[[[(3-甲氧苯基)氨基]硫代甲基]氨基]-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-苯磺酰胺的制备(化合物D4)
将3-甲氧基异硫氰酸苯酯0.213克(1mmol)和磺胺甲恶唑0.253克(1mmol)分别加入到50ml反应瓶中，25ml乙醇溶解，电磁搅拌下滴入0.2ml三乙胺，常温搅拌过夜，12小时，析出白色沉淀，抽滤，甲醇重结晶，得白色粉状晶体，熔点：169-170摄氏度。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.303(s，3H)，δ3.773(s，3H)6.158(s，1H)，7.274-7.358(m，2H)，7.422-7.446(m，1H)，7.453-7.817(m，5H)，10.141-10.157(d，2H)，11.395(s，1H)；ESI-MS：m/z＝418.0。
实施例4 4-[[[(3-甲基苯基)氨基]硫代甲基]氨基]-N-(5-甲基-3-异恶唑基)-苯磺酰胺的制备(化合物D5)
将3-甲基异硫氰酸苯酯0.183克(1mmol)和磺胺甲恶唑0.253克(1mmol)分别加入到50ml反应瓶中，25ml乙醇溶解，电磁搅拌下滴入0.2ml三乙胺，常温搅拌过夜，12小时，析出白色沉淀，抽滤，甲醇重结晶，得白色粉状晶体，熔点：168-170摄氏度。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.290-2.306(d，6H)，6.165(s，1H)，7.248-7.264(t，2H)，7.689(s，1H)，7.715-7.798(m，5H)，10.104-10.138(d，2H)，11.411(s，1H)；EI-MS：m/z＝402。
本发明化合物的药理研究。
实施例5 抑制H1V-1衣壳蛋白聚合体外实验
由于衣壳蛋白单体在体外磷酸缓冲液中会自发进行二聚及多聚化。而二聚和多聚化形成的复合物不溶于缓冲液而析出形成沉淀。检测缓冲液中衣壳蛋白浓度的变化可以用以检测衣壳蛋白的装配速度。因此，抑制剂在缓冲液中抑制衣壳蛋白的装配功能就可以改变衣壳蛋白的装配速度。通过检测不同抑制剂对缓冲液中衣壳蛋白单体装配速度的影响能力就可以评价化合物对衣壳蛋白装配功能的抑制能力。
将2ml 5mol/L NaCl和1ml 200mmol/L NaH2PO4(pH8.0)混合(2∶1体积比混合)，作为聚合反应的储备液。
在含60μl的聚合反应液的500μl Ep管中，加入40μl 35μmol/L的HIV-1衣壳蛋白水溶液，加样枪快速吹打使溶液混合均匀并起始反应(约5秒)，吸取聚合反应混合液转移到紫外可见分光光度计的样品池中，350nm下间隔5秒记录聚合反应液的吸光度值变化，直到反应终止(10分钟)。
在测定化合物对衣壳蛋白聚合活性的影响时，化合物使用DMSO溶解并稀释成1mmol/L的储液。在聚合体系中，60μl聚合反应液中加入1.4μl化合物储液，混合均匀后，再加入40μl35μmol/L的衣壳蛋白水溶液，使聚合体系中的衣壳蛋白终浓度等于化合物终浓度，同样记录体系的吸光度值变化。
在衣壳蛋白聚合的起始阶段，使用线性拟合估算衣壳蛋白以及加入不同抑制剂后的聚合反应速率，以衣壳蛋白的抑制剂CAP-1作为标准，优选的化合物抑制衣壳蛋白聚合的数据如下表所示：
实施例6 抑制HIV-1复制体外实验。
将生长状态良好的MT4细胞配成浓度为40x105个/毫升的细胞悬液，每孔100微升加入96孔板。待测药物过滤除菌，用RPMI1640培养液进行系列稀释(1.0μM、0.5μM、0.25μM、0.125μM、0.0625μM、0.03125μM)，每孔50μL加入96孔板中。再加滴度分别是100TCID50和1000TCID50(tissue cultured infection dose)的HIV-150μL，每种药物浓度和病毒滴度组合做4复孔。设阳性对照(AZT+MT4细胞+HIV-1)、阴性对照(水+MT4细胞+HIV-1)、药物毒性对照(药物+MT4细胞)和空白对照(MT4细胞+HIV-1)。在37℃、5％CO2条件下培养7天。每天定时观察细胞生长情况，培养第三天每孔补加50μL新鲜培养基，第六天观察细胞病变(CPE)。
全部实验按照操作规程在生物安全3级(BSL-3)实验室内进行，重复两次。计算抑制率和IC50。
Claims (10)
1.具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物，其特征在于式(I)的化合物以及这些化合物在药学上可接受的酸或碱的盐：
式(I)
其中：
R1、R2、R3、R4代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R1、R2、R3、R4代表的基团可以相同也可以不同；
——“烃基”被定义为C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和的基团；C1-C6的环状基团；苯环基团；
——“卤素”被定义为氟、氯、溴、碘、砹；
——“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团。这里烷基被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团；
——“烷基”被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团；
所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐；
药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐；
药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水或不含结晶水的盐。
2.根据权利要求1所述的具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物，其特征在于式(I)化合物中RI＝H；R2＝H；R3＝H；R4＝氟。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
3.根据权利要求1所述的具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物，其特征在于式(I)化合物中R1＝H；R2＝溴；R3＝H；R4＝H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
4.根据权利要求1所述的具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物，其特征在于式(I)化合物中R1＝H；R2＝氯；R3＝氯；R4＝H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
5.根据权利要求1所述的具有抑制H1V-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物，其特征在于式(I)化合物中R1＝H；R2＝H；R3＝甲氧基；R4＝H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
6.根据权利要求1所述的具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物，其特征在于式(I)化合物中R1＝H；R2＝H；R3＝甲基；R4＝H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
7.根据权利要求1所述的具有抑制HIV-1衣壳蛋白活性的苯磺酰胺类化合物，其特征在于式(I)化合物中R1＝H；R2＝H；R3＝H；R4＝氯。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
8.按照本发明，对于式(I)化合物的制备方法，其特征在于以式(II)的化合物和式(III)化合物为原料：
式(II) 式(III)
式(IV)
该制备包括如下过程：
以式(IV)的化合物为原料，以二硫化碳、三乙烯二胺、三聚光气为催化剂，制备式(II)的化合物。
以式(II)的化合物、式(III)的化合物为原料，在乙醇溶剂中，制备N-(取代氨基)-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)苯磺酰胺。
9.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至7任意一项的式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
10.根据权利要求9的药物化合物，其特征在于是用于抗病毒治疗的组合物。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20101201 |