KR20140097197A - 피리미딘-4-온 유도체 및 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 있어서의 이들의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 II를 가지는 화합물에 관한 것으로,
이는 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 아울러, 특정 조합의 요법이 개시된다.
이는 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 아울러, 특정 조합의 요법이 개시된다.
Description
본 발명은 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 II를 가지는 화합물에 관한 것으로,
이는 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 아울러, 특정 조합의 요법이 개시된다.
최근에 인플루엔자 바이러스에 의해 제기되는, 전세계적 공중 위생에 대한 심각한 위협은, 첫째 고병원성 조류 H5N1 변종의 인간에 대한 지속적으로 낮은 수준의 전염 (감염된 인간에서 63% 사망률, http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/en/), 및 둘째 전 세계에 걸쳐 빠르게 확산된 2009년의 신규한 범유행성 변종 A/H1N1의 예상치 못한 출현 (http://www.who.int/csr/disease/swineflu/en/)에 의해 강조되었다. 새로운 변종은 매우 전염성이 있기는 하지만, 현재 일반적으로 단순히 가벼운 질병을 제공함에도 불구하고, 이러한 바이러스의 미래의 진전을 예측할 수 없다. 훨씬 더 심각하지만 매우 그럴듯한 시나리오는, 많은 계절성 H1N1 변종이 최근 행하였듯이 (Dharan et al., The Journal of the American Medical Association, 2009 Mar 11; 301 (10), 1034-1041; Moscona et al., The New England Journal of Medicine, 2009 (Mar 5;360(10) pp 953-956), H5N1은 보다 용이하게 인간들 사이에서 전염될 수 있거나, 또는 새로운 A/H1N1는 더욱 악성일 수 있고, 타미플루 내성을 부여하는 하나의 점 돌연변이를 수행할 수 있는 것이다 (Neumann et al., Nature, 2009 (18; 459(7249) 931-939). 이러한 경우에 있어서, 백신을 생성하고 배포함에 있어서의 지연 (상대적으로 유리한 경우의 A/H1N1에 있어서는 ~6개월이고, H5N1에 대해 여전히 해결된 문제가 아님)은 인간의 삶과 사회 혼란에 격변적으로 비용이 많이 들 수 있었다.
새로운 백신이 이용 가능해지기 전의 기간을 이어주기 위해, 그리고 심각한 경우를 치료할 뿐만 아니라, 바이러스 내성의 문제에 대응하기 위해, 항-인플루엔자 약물의 폭넓은 선택이 요구되는 것이 널리 인정되는 바이다. 일단 항-뉴라미니데이즈 약이 이용 가능해지면 주요 제약 회사에 의해 대체로 포기된 것이므로, 따라서 새로운 항-인플루엔자 약물의 개발은 다시 높은 우선 순위가 되고 있다.
항 바이러스 약물의 개발을 위한 뛰어난 출발점은 필수 바이러스 단백질의 구조적인 데이터이다. 따라서, 예를 들어 인플루엔자 바이러스 표면 항원 뉴라미니데이즈의 결정 구조 측정 (Von Itzstein, M. et al., (1993), Nature, 363, pp. 418-423)은 세포로부터 바이러스의 방출을 막는 항-바이러스 활성으로 뉴라미니데이즈 저해제의 개발을 직접적으로 이끌었지만, 바이러스 생산을 이끌지는 않았다. 이들과 그들 유도체는 이후 항-인플루엔자 약물인 자나미비르 (글락소) 및 오셀타미비르 (로슈)를 개발하였으며, 이것들은 현재 최종 전염병에 대한 방어의 첫 번째 라인으로 많은 국가에 비축되어 있다. 하지만, 이들 약제는 단순히 임상 질환의 지속 기간을 감소시킨다. 한편, 아만타딘 및 리만타딘과 같은 다른 항-인플루엔자 화합물은 이온 채널 단백질, 즉 세포 내부의 바이러스의 탈각 (uncoating)을 방해하는 바이러스성 막의 M2 단백질을 표적으로 한다. 하지만, 이들은 부작용 및 내성 바이러스 돌연변이의 급속한 발달로 인해 널리 사용되지 않는다 (Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621). 또한, 리바비린과 같은 더욱 불특정한 바이러스 약물은 인플루엔자의 치료 및 기타 바이러스 감염에 대해 작용하는 것으로 나타났다 (Eriksson, B. et al., (1977), Antimicrob. Agents Chemother., 11, pp. 946-951). 하지만, 리바비린은 아마도 심각한 부작용 때문에 일부 국가에서만 승인받았다 (Furuta et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005 Mar 49(3); 981-986). 분명, 새로운 항 바이러스 화합물은 바람직하게는 서로 상이한 표적들에 대해 필요하다.
인플루엔자 바이러스 뿐만 아니라 토고토바이러스는 오르토믹소바이러스과의 부류에 속하고, 아울러 음의 가닥 RNA 바이러스인 한타바이러스, 나이로바이러스, 오르토번야바이러스 및 플레보바이러스를 포함하여 부니아바이러스과의 부류에도 속한다. 이들 게놈은 분할되고, (i) 단일 가닥의 비리온 RNA (vRNA)를 바이러스 mRNA로 먼저 카피하고 (ii) vRNA 복제를 수행하는 RNA 의존성 RNA 중합 효소를 포함하는 리보핵단백질에서 유래한다. 이러한 효소인 서브유닛 PA, PB1 및 PB2로 구성된 삼량체 복합물은 바이러스 RNA의 복제 및 전사에 대한 책임이 있기 때문에 바이러스의 라이프 사이클에 대해 가장 중요하다. 이전 작업에서 중합 효소의 2가지 주요 도메인인 PB2 서브유닛의 mRNA 캡-바인딩 도메인 (Guilligay et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2005 Mar 49(3); pp 981-986) 및 PA 서브유닛의 엔도뉴클레아제-활성 사이트 (Dias et al., Nature 2009; Apr 16;458(7240); 914-918)의 원자 구조가 확인되고, 결정되었다. 이들 2가지 사이트는 바이러스 mRNA를 생성하기 위해 인플루엔자 바이러스에 의해 사용되는 독특한 캡-스내칭 (cap-snatching) 모드의 전사에 대해 중요하다. 바이러스 mRNA의 생성을 위해, 중합 효소는 소위 "캡-스내칭" 메커니즘을 이용한다 (Plotch, S. J. et al., (1981), Cell, 23, pp. 847-858; Kukkonen, S. K. et al (2005), Arch. Virol., 150, pp. 533-556; Leahy, M. B. et al, (2005), J. Virol., 71, pp. 8347-8351; Noah, D. L. et al., (2005), Adv. 바이러스 Res., 65, pp. 121-145). 5' 캡 (RNA 캡, RNA 7-메틸구아노신 캡 또는 RNA m7G 캡으로도 일컬어짐)은 각각의 세포의 메신저 RNA의 5' 끝에 가해지는 변형된 구아닌 뉴클레오티드이다. 5' RNA 캡은 첫번째로 전사된 뉴클레오티드에 대한 5'-5'-트리포스페이트 바인딩을 통해 연결된 말단 7-메틸구아노신 잔기로 이루어진다. 인플루엔자 바이러스 감염시 세포의 mRNA 분자의 5' RNA 캡은 바이러스 중합 효소 복합물, 구체적으로는 중합 효소 복합물의 PB2 서브유닛 내의 캡-바인딩 도메인에 의해 바인딩되고, RNA 캡은 10 내지 15 뉴클레오티드의 스트레치와 함께 바이러스 중합 효소 복합물의 PA 서브유닛 내에 상주하는 바이러스 엔도뉴클레아제에 의해 절단된다. 다음, 캡 RNA 단편은 바이러스 mRNA의 합성에 대한 프라이머의 역할을 한다.
바이러스 중합 효소의 PB2 서브유닛의 캡-바인딩 도메인은 Guilligay et al., 2008에 의해 명백히 확인되고, 구조적으로 특징지어진다. 캡-바인딩 사이트를 통한 캡핑된 호스트 세포(mRNA)의 바인딩 및 그에 따라 호스트 세포 mRNA 스트랜드를 엔도뉴클레아제 활성 사이트의 가까운 공간 부근으로 가져가는 것이 엔도뉴클레아제가 캡을 스내칭하기 위한 전제 조건이다. 따라서, PB2의 캡-바인딩 사이트는 바이러스 RNP에 의한 캡-의존성 전사에 대해 필수이며, 바이러스 복제 주기에 대하여 강제적이다. PB2 캡-바인딩 도메인이 다른 캡 바인딩 단백질과는 구조적으로 구별된다는 사실과 함께 이것은 리간드 바인딩 사이트가 새로운 항바이러스 약물을 개발하기 위한 좋은 표적임을 암시한다.
일반적으로, 중합 효소 복합물은 적절한 항바이러스 약물 표적인 것으로 보이는데, 이는 바이러스 mRNA의 합성 및 바이러스 복제에 대해 필수적이고, 호스트 세포 단백질에서 발견되는 것들과는 상당히 상이할 가능성이 있는 몇 개의 작용성의 활성 사이트를 함유하기 때문이다 (Magden, J. et al., (2005), Appl. Microbiol. Biotechnol., 66, pp. 612-621). 따라서, 예를 들면, PB1 내의 PA-바인딩 도메인과 유사한 25-아미노-산 펩티드에 의한 중합 효소 서브유닛의 어셈블리를 방해하기 위한 시도가 있었다 (Ghanem, A. et al., (2007), J. Virol., 81, pp. 7801-7804). 더욱이, 중합 효소의 엔도뉴클레아제 활성을 표적으로 하고 있으며, 일련의 4-치환 2,4-디옥소부탄산 화합물은 인플루엔자 바이러스의 이러한 활성의 선택적 저해제로서 확인되었다 (Tomassini, J. et al., (1994), Antimicrob. Agents Chemother., 38, pp. 2827-2837). 아울러, 균종인 Delitschia confertaspora의 추출물에서 확인되는 치환된 2,6-디케토피페라진인 플루티마이드 (flutimide)는 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제를 억제하는 것으로 나타났다 (Tomassini, J. et al., (1996), Antimicrob. Agents Chemother., 40, pp. 1189-1193). 아울러, 2'-데옥시-2'-플루오로구아노신과 같은 뉴클레오시드 유사체에 의한 바이러스 전사를 방해하기 위한 시도가 있었다 (Tisdale, M. et al., (1995), Antimicrob. Agents Chemother., 39, pp. 2454-2458).
티에노피리미딘과 같은 특정 바이사이클릭 헤테로고리가 WO 2010/103130에 면역 및 자가 면역 질환 뿐만 아니라 장기 및 세포 이식 거부를 치료하는데 적합하다고 추정되는 것으로 개시되어 있다.
강력한 티미딜산 합성 효소로서의 2-아미노-4-옥소-6-벤질티에노[2,3-d]피리미딘의 합성은 Journal of Heterocyclic Chemistry (2004), 41(6), 941-946에 개시되어 있다.
특정 아조로티에노피리미딘 및 피리미도티에노트리아진 유도체의 합성은 Egyptian Journal of Chemistry (1995), 38(6), 635-44에 개시되어 있다.
지금까지 PB2의 캡-바인딩 도메인은 아직 항 인플루엔자 약물 개발을 위한 표적으로 다뤄지지 않았다. 본 발명의 목적은 인플루엔자 바이러스 캡-바인딩 도메인을 특별히 표적으로 하므로 바이러스성 질환에 대하여 효과적이며, 개선된 약리학적 특성을 가지는 화합물을 확인하는 것이다.
따라서, 제 1 실시형태에서, 본 발명은 일반식 II를 가지는 화합물을 제공한다.
본 명세서 전반에서 "일반식 II를 가지는 화합물"란 용어는 달리 언급된 것이 없다면 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 추가 실시형태는 일반식 II를 가지는 화합물 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일반식 II를 가지는 화합물은 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 명세서에 설명된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약은 달라질 수 있기 때문에 본 발명이 이것들로 제한되지 않는 것으로 이해된다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 설명하기 위해 것으로 이해되어야 하고, 오직 첨부된 특허청구범위에 의해 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님이 이해된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 일반적으로 당업자에 의해 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는 본 명세서에서 사용되는 용어는 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", Leuenberger, H.G.W, Nagel, B. and Kolbl, H. eds. (1995), Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland)에 설명되어 있는 바와 같이 정의된다.
본 명세서 및 다음의 특허청구범위에 걸쳐서, 문맥이 달리 요구하지 않는다면, "포함한다 (comprise)"라는 단어, 및 "포함한다 (comprises)" 및 "포함하는 (comprising)"과 같이 변형된 단어는 명시된 정수 또는 단계, 정수 또는 단계의 그룹을 포함하고, 임의의 다른 정수 또는 단계, 정수 또는 단계의 그룹은 포함하지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 다음의 구절에서 본 발명의 다른 측면이 좀더 상세히 정의된다. 그렇게 정의된 각각의 측면은 명확하게 달리 지시되지 않는다면 임의의 다른 측면 또는 측면들과 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 또는 유익하다고 나타낸 임의의 특징은 바람직하거나 유익하다고 나타낸 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
몇 가지 문헌들이 본 명세서의 본문을 통해 인용된다. 여기에 인용된 각각의 문헌 (모든 특허, 특허 출원, 과학 출판물, 제조업체의 사양, 지침 등)은 앞이든 뒤든 그 전체가 여기에 참조로서 통합된다. 여기에 포함된 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의한 개시 내용을 선행하는 자격을 주는 것으로 인정하는 것으로 해석되지 않는다.
정의
"알킬"이란 용어는 포화된 선형 또는 분기형의 탄소 사슬을 의미한다.
"시클로알킬"이란 용어는 "알킬"의 사이클릭 형태를 나타낸다. "시클로알킬"이란 용어는 또한 그의 바이사이클릭, 트리사이클릭 및 폴리사이클릭 형태를 포함하는 것을 의미한다. 달리 특정되어 있지 않다면, 시클로알킬기는 5 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
"Hal"은 F, Cl, Br 및 I을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 링, 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 바이사이클릭 링 시스템 또는 14개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 트리사이클릭 링 시스템을 의미한다. 예는 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐이며, 바람직하게는 페닐이다.
"5원 또는 6원 헤테로사이클" 또는 "5원 또는 6원 헤테로사이클릭"이란 용어는 링에 있는 적어도 하나의 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개 (5원 링의 경우), 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개 (6원 링의 경우)의 O, N 및 S로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자에 의해 치환된 임의의 5원 또는 6원의 링을 포괄한다. "헤테로사이클릭 링"이란 용어 또한 헤테로아릴 링을 포괄한다. 예는 피롤, 피롤리딘, 옥소란, 푸란, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 피페리딘, 피리딘, 모르폴린, 피페라진 및 디옥소란을 포함한다.
"5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로 링"은 N, O 및 S로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 임의의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 링 시스템을 포괄한다. 바람직한 실시형태에서, 5원 내지 10원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로 링은 
이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 바람직하게는 링 내의 하나 이상의 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개 (5원 링의 경우), 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개 (6원 링의 경우)의 O, N 및 S로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자에 의해 치환된 5원 또는 6원의 방향족 링을 포괄한다. 헤테로아릴기의 예는 상기에 주어진 것이다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 링 내의 적어도 하나의 탄소 원자가 1, 2, 3 또는 4개 (5원 링의 경우), 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개 (6원 링의 경우)의 O, N 및 S로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 헤테로 원자에 의해 치환된 임의의 5원 또는 6원의 링을 포괄한다. "헤테로사이클릴"이란 용어는 또한 헤테로아릴 링을 포괄한다. 예는 피롤, 피롤리딘, 옥소란, 푸란, 이미다졸리딘, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸리딘, 옥사졸, 티아졸, 피페리딘, 피리딘, 모르폴린, 피페라진 및 디옥소란을 포괄한다.
"카르보사이클" 또는 "카르보사이클릭"이란 용어는 링 내에 헤테로 원자를 포함하지 않는 임의의 5원 또는 6원의 링을 포괄한다. "카르보사이클릭 링" 또한 아릴 링을 포괄한다.
만약 화합물 또는 모이어티가 "임의로 치환된" 것을 의미한다면, 그것은 각 경우에서 1 또는 그 이상의 동일하거나 또는 상이할 수 있는 언급된 치환체를 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 본 발명의 화합물의 용액과, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카르본산 또는 인산과 같은 약학적으로 허용 가능한 산의 용액을 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염을 포함한다. 더욱이, 상기 화합물이 산 모이어티를 가지는 경우, 적합한 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염); 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염); 및 적합한 유기 리간드 (예를 들어, 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 상대 음이온을 이용하여 형성된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온)로 형성된 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염의 대표적인 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 디히드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵토네이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레조르시네이트, 히드라마민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 히드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 2-나프탈렌설포네이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민, 암모늄 염, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 운데카노에이트, 발레르에이트 등 (예를 들어, S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66, pp. 1-19 (1977) 참조)을 포함하지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물이 결정의 형태로 제공되는 경우, 상기 구조는 용매 분자를 함유할 수 있다. 상기 용매는 전형적으로 약학적으로 허용 가능한 용매이며, 그 중에서도 물 (수화물) 또는 유기 용매를 포함한다. 가능한 용매 화합물의 예는 에탄올레이트 및 이소-프로판올레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 프로드러그, 다시 말해 생체 내에서 활성 대사 산물로 대사된 화합물의 형태로 제공될 수 있다.
일반식
II
를 가지는 화합물
본 발명은 일반식 II를 가지는 화합물을 제공한다:
첨부된 특허청구범위에서는 특정 단서가 나열된다. 상기 단서 중 어떤 것에 포함되는 어떤 화합물은 상이한 카테고리를 가지는 하나 이상의 독립 청구항으로부터 그것이 현재 이러한 카테고리의 독립 청구항에서 포기되지 않았다 하더라도 개별적으로 또는 다른 화합물과의 조합으로 제외될 수 있다는 것이 이해된다. 또한, 상기 포기된 것은 그것들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 형태인 화합물을 포괄한다.
본 발명은 다음의 정의가 적용되는 일반식 II를 가지는 화합물을 제공한다.
Y는 S이다.
R21은 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로시클릴, -(CH2)q-시클로알킬, -(CH2)p-OR25 및 -(CH2)P-NR25R26으로부터 선택된다. 바람직하게는 R21은 -H, -C1 -6 알킬 또는 -(CH2)p-OR25이고, 이러한 실시형태의 보다 바람직한 측면에서 R25는 H이다.
R22는 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)q-시클로알킬, -Hal, -CF3 및 -CN으로부터 선택된다. 바람직하게는 R22는 -H, -C1 -6 알킬 또는 Hal (바람직하게는 Hal=Cl)이다.
R23은 -아릴, -헤테로시클릴, -시클로알킬, -C(-R28)(-R29)-아릴, -C(-R28)(-R29)-헤테로시클릴 및 -C(-R28)(-R29)-시클로알킬로부터 선택된다. 바람직한 실시형태에서, R23은 -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴이고, 상기 아릴기 및/또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는 R23은 -페닐, -벤질 또는 -피리딜이고, 상기 하나 이상의 치환체 R27은 -Hal, -CF3, -CN, -C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qNR25R26로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R25 및 R26은 -H, -C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R25는 -H, -C1 -6 알킬 및 -(CH2CH2O)rH로부터 선택된다. 바람직하게는 R25는 -H 및 -C1 -6 알킬로부터 선택된다.
R26은 -H 및 -C1 -6 알킬로부터 선택된다.
R27은 -C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬, -Hal, -CF3, -CN, -COOR25, -OR25, -(CH2)qNR25R26 및 -C(O)-NR25R26 및 -NR25-C(O)-C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 R27은 -Hal, -CF3, -CN, -C1 -6 알킬, -C(O)-C1 -6 알킬 또는 -(CH2)qNR25R26로부터 독립적으로 선택되고, 상기 R25 및 R26은 -H 및 -C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
R28 및 R29는 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로시클릴, -(CH2)q-시클로알킬, -OH, -O-C1 -6 알킬, -O-(CH2)q-아릴, -O-(CH2)q-헤테로시클릴 및 -O-(CH2)q-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는 R28 및 R29는 -H 및 -C1 -6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에서 R28 및 R29는 둘다 =O, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이다.
p는 1 내지 4이다.
q는 0 내지 4이고, 바람직하게는 q는 0 또는 1이다.
r은 1 내지 3이다.
상기 정의에 있어서, 아릴기, 헤테로사이클릴기 및/또는 시클로알킬기는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 임의로 포함할 수 있는 약학적 조성물의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 위 내, 두개 내 및 비경구 투여, 예를 들어, 정맥 내, 근육 내, 비강 내, 피내, 피하, 및 유사한 투여 경로를 포함하여 잘 알려진 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구, 비강 내 및 비경구 투여가 특히 바람직하다. 투여 경로에 따라서 상이한 약학적 제형이 요구되며, 그것들 중 몇 가지는 예를 들어 소화 기관에서 본 발명의 화합물의 분해를 방지하기 위해 보호 코팅이 약물 제형에 적용되는 것을 요구할 수 있다.
따라서, 바람직하게는 본 발명의 화합물은 시럽, 주입 또는 주사 용액, 스프레이, 정제, 캡슐, 캡슬렛, 캔디, 리포좀, 좌약, 석고, 반창고, 지연 캡슐, 분말, 또는 서방 제형으로 제형화된다. 바람직하게는 희석제는 물, 버퍼, 버퍼 염 용액 또는 염 용액이고, 담체는 바람직하게는 코코아 버터 및 비테베솔 (vitebesole)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 특히 바람직한 약학적 형태는 주사 가능한 용도에 적합한 형태이고, 살균 주사 용액 또는 분산액, 및 살균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 최종 용액 또는 분산액의 형태는 무균이고 유체여야 한다. 전형적으로 이러한 용액 또는 분산액은 예를 들어, 물-버퍼 수용액, 예컨대 생체 적합 버퍼, 에탄올, 폴리올, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 그의 적합한 혼합물, 계면활성제 또는 식물성 오일을 함유하는 분산액 매질 또는 용매를 포함할 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 비경구 투여를 위해 리포좀으로 제형화될 수도 있다. 리포좀은 약물이 없고, 방출조차 보다 연장된 밀봉된 약물과 비교한다면, 순환에 있어 반감기가 증가되는 이점을 제공한다.
주입 또는 주사 용액의 살균은 항균 또는 곰팡이 방지 제제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 또는 티오머살 (thimersal)와 같은 보존제의 첨가를 포함하여 많은 알려진 기술에 의해 수행될 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 아울러, 설탕 또는 염과 같은 등장제, 특히 염화 나트륨이 주입 또는 주사 용액이 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물을 하나 또는 몇 가지 함유하는 살균 주사 용액의 제조는 적합한 용매에서 필요한 양의 각각의 화합물과, 살균한 다음에 필요한 상기에 열거된 다양한 성분을 도입함으로써 달성된다. 살균 분말을 얻기 위해, 상기 용액을 필요에 따라 진공 건조 또는 동결 건조한다. 본 발명의 바람직한 희석액은 물, 생리학적으로 허용 가능한 버퍼, 생리학적으로 허용 가능한 버퍼 염 용액 또는 염 용액이다. 바람직한 담체는 코코아 버터 또는 비테베솔이다. 본 발명의 화합물의 다양한 약학적 형태로 사용될 수 있는 부형제는 다음의 비제한적인 리스트로부터 선택될 수 있다:
a) 락토오스, 만니톨, 결정성 소르비탈, 2염기성 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 당, 미정질 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 바인더;
b) 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 류신, 글리세리드 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 같은 윤활제;
c) 전분, 크로스카라멜로오스 (croscaramellose), 나트륨 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 알긴산, 카르복옥시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 붕괴제.
하나의 실시형태에서, 제형은 경우 투여를 위한 것이고, 상기 제형은 하나 이상의 다음의 성분들을 포함한다: 호화 전분, 탈크, 포비돈 K 30, 크로스카라멜로오스 나트륨, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 젤라틴, 티타늄 디옥사이드, 소르비톨, 모노소듐 시트레이트, 잔탄 검, 티타늄 디옥사이드, 착향료, 소듐 벤조에이트 및 사카린 나트륨.
바람직한 실시형태에서 본 발명의 화합물이 비강 내로 투여된다면, 그것은 적합한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 히드로플루오로-알칸, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134ATM) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-프로판 (HFA 227EATM), 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체의 사용으로 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기로부터 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이의 형태로 투여될 수 있다. 상기 압력 용기, 펌프, 스프레이 또는 분무기는 예를 들어, 에탄올 및 용매인 추진제의 혼합물을 이용하여 본 발명 화합물의 용액 또는 서스펜션을 함유할 수 있고, 윤활제, 예를 들어, 소르비탄 트리올리에이트를 추가로 함유할 수 있다.
다른 적합한 부형제는 본 명세서에 참조로서 통합되는 미국 약학 협회 (American Pharmaceutical Association)에 의해 출판된 Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 찾아볼 수 있다.
질환의 중증도 및 본 발명의 화합물 중 하나로 치료 가능한 특정 타입에 따라서 뿐만 아니라, 치료할 각각의 환자, 예를 들어 환자의 일반적 건강 상태 등에 따라서, 치료 또는 예방 효과를 유도하기 위해 각각의 화합물의 상이한 복용량 (dose)이 요구되는 것이 이해된다. 적절한 용량의 결정은 참여하는 의사의 재량권 내에 있다. 본 발명의 치료 또는 예방의 용도에 있어서 본 발명 화합물의 복용량 (dosage)의 범위는 kg 체중당 약 0.1㎎ 내지 약 1g의 활성 성분 (즉, 본 발명의 화합물)이어야 한다는 것이 고려된다. 하지만, 본 발명의 바람직한 용도에서 본 발명의 화합물은 바람직하게는 1.0 내지 500 ㎎/kg 체중, 바람직하게는 1 내지 200 ㎎/kg 체중 범위의 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여된다. 본 발명의 화합물로의 치료 기간은 치료되는 질병의 중증도 및 상태와 각각의 개별 환자의 특이한 반응에 따라서 달라질 것이다. 예방 또는 치료 용도에 대한 하나의 바람직한 실시형태에서, 질병의 중증도 및/또는 질병 담체의 노출 정도에 따라서 하루에 100㎎ 내지 200㎎의 화합물이 성인에게 경구 투여된다.
당해 분야에 알려진 바와 같이, 주어진 조성물의 약학적 유효량은 투여 경로에 따라서도 달라질 것이다. 일반적으로, 만약 투여가 위장관을 통하는 경우, 예를 들어, 항문 좌약으로 또는 위 내 프로브에 의할 경우 필요한 양은 더욱 많아질 것이고, 만약 투여 경로가 비경구인 경우, 예를 들어 정맥으로 들어가는 경우 필요한 양은 적어질 것이다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 직장 또는 위 내 투여가 이용되는 경우 50㎎ 내지 1 g/kg 체중, 바람직하게는 100㎎ 내지 500 ㎎/kg 체중의 범위로 투여될 것이고, 비경구 투여가 이용되는 경우 10 내지 100 ㎎/kg 체중의 범위로 투여될 것이다.
만약 사람이 본 발명의 화합물로 치료 가능한 질병의 발병 위험이 알려진 경우라면, 본 발명에 따른 생물학적 활성 혈청 또는 약학적 조성물의 예방적 투여가 가능할 수 있다. 이들 경우에 있어서, 본 발명의 각각의 화합물은 바람직하게는 매일 위에서 설명한 바람직하고, 특히 바람직한 복용량 (dose)으로 투여된다. 바람직하게는 하루에 한번 0.1㎎ 내지 1 g/kg 체중, 바람직하게는 10 내지 200 ㎎/kg 체중이다. 이러한 투여는 각각의 바이러스성 장애의 발명 위험이 줄어들 때까지 계속될 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에서 본 발명의 화합물은 일단 질병/장애가 진단되면 투여될 것이다. 이들 경우에서, 본 발명 화합물의 첫번째 복용량 (dose)은 매일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.
본 발명의 화합물은 특히 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하다. 바이러스성 질환의 유형은 특별히 한정되지 않는다. 가능한 바이러스성 질환의 예는 폭스바이러스과, 헤르페스바이러스과, 아데노바이러스과, 파필로마바이러스과, 폴리오마바이러스과, 파보바이러스과, 헤파드나바이러스과, 레트로바이러스과, 레오바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 헤페바이러스과, 칼리시바이러스과, 아스트로바이러스과, 토가바이러스과, 플라비바이러스과, 델타바이러스, 보르나바이러스과 및 프리온에 의해 유발되는 바이러스성 질환을 포함하지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 헤르페스바이러스과, 레트로바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과, 플라비바이러스과에 의해 유발되는 바이러스성 질환이며, 보다 바람직하게는 오르토믹소바이러스과에 의해 유발되는 바이러스성 질환이다.
다양한 바이러스의 예를 다음의 표 1에 나타낸다.
| 계열 | 바이러스 (바람직한 예) |
| 폭스바이러스과 | 스몰폭스 바이러스 물사마귀 바이러스 |
| 헤르페스바이러스과 | 단순포진 바이러스 대상포진 바이러스 거대세포 바이러스 엡스타인 바 바이러스 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스 |
| 아데노바이러스과 | 인간 아데노바이러스 A-F |
| 파필로마바이러스과 | 파필로마바이러스 |
| 폴리오마바이러스과 | BK-바이러스 JC-바이러스 |
| 파보바이러스과 | B19 바이러스 아데노 관련 바이러스 2/3/5 |
| 헤파드나바이러스과 | 간염 B 바이러스 |
| 레트로바이러스과 | 인간 면역 결핍 바이러스 타입 1/2 인간 T-세포 백혈병 바이러스 인간 기포성 바이러스 |
| 레오바이러스과 | 레오바이러스 1/2/3 로타바이러스 A/B/C 콜로라도 진드기 열 바이러스 |
| 필로바이러스과 | 에볼라 바이러스 마르부르그 바이러스 |
| 파라믹소바이러스과 | 파라핀플루엔자 바이러스 1-4 멈프스 바이러스 홍역 바이러스 호흡기세포 융합 바이러스 헨드라 바이러스 |
| 랍도바이러스과 | 수포성 구내염 바이러스 광견병 바이러스 모콜라 바이러스 유럽 박쥐 바이러스 두벤하게 바이러스 |
| 오르토믹소바이러스과 | 인플루엔자 바이러스 타입 A-C |
| 부니아바이러스과 | 캘리포니아 뇌염 바이러스 라크로세 바이러스 한탄 바이러스 푸우말라 바이러스 신 놈브레 바이러스 서울 바이러스 크림-콩고 출혈열 바이러스 사할린 바이러스 리프트 밸리 바이러스 모래파리 열 바이러스 우우쿠니에미 (Uukuniemi) 바이러스 |
| 아레나바이러스과 | 라사 바이러스 림프구성 맥락수막염 바이러스 구아나리토 바이러스 후닌 바이러스, 마츄포 바이러스 사비아 바이러스 |
| 코로나바이러스과 | 인간 코로나바이러스 |
| 피코르나바이러스과 | 인간 엔테로바이러스 타입 A-D (폴리오바이러스, 에코바이러스, 콕사키 바이러스 A/B) 라이노바이러스 타입 A/B/C 간염 A 바이러스 파레초바이러스 구제역 바이러스 |
| 헤페바이러스과 | 간염 E 바이러스 |
| 칼리시바이러스과 | 노로 바이러스 사뽀로 바이러스 |
| 아스트로바이러스과 | 인간 아스트로바이러스 1 |
| 토가바이러스과 | 로스강 바이러스 치쿤군야 바이러스 오뇽뇽 바이러스 풍진 바이러스 |
| 플라비바이러스과 | 진드기 매개 뇌염 바이러스 뎅기열 바이러스 황열 바이러스 일본 뇌염 바이러스 머레이 밸리 바이러스 세인트루이스 뇌염 바이러스 웨스트 나일 바이러스 간염 C 바이러스 간염 G 바이러스 간염 GB 바이러스 |
| 델타바이러스 | 간염 델타바이러스 |
| 보르나바이러스과 | 보르나바이러스 |
| 프리온 |
바람직하게는 본 발명의 화합물은 인플루엔자 치료에 이용된다. 본 발명 내에서, "인플루엔자"라는 용어는 인플루엔자 A, B, C, ISA 바이러스 및 토고토바이러스를 포함하고, 조류 인플루엔자 및 돼지 인플루엔자도 포괄한다. 치료되는 대상은 특별히 제한되지 않고, 조류 및 포유류 (인간을 포함)와 같은 임의의 척추동물일 수 있다.
이론에 의해 제한하고자 하는 일 없이, 본 발명의 화합물은 특히 인플루엔자 바이러스의 캡-바인딩 도메인 (CBD)에 대한 호스트 mRNA 캡 구조의 바인딩을 억제할 수 있다고 가정된다. 보다 구체적으로, 그것들은 직접 인플루엔자 PB2 단백질의 CBD를 방해한다고 가정된다. 하지만, 화합물의 세포로의 전달은 예를 들어, 화합물의 용해도 또는 그것의 세포막을 횡단하는 능력에 따라서 문제를 나타낼 수 있다. 본 발명은 청구된 화합물은 생체 외 폴리머라제 저해 활성 뿐만 아니라 생체 내 항바이러스 활성도 갖는다는 것을 보여준다.
식 I을 가지는 화합물의 생체 외 폴리머라제 저해 활성의 가능한 측정은 본 명세서에 개시된 FRET 엔도뉴클레아제 활성 어세이이다. 바람직하게는 상기 화합물은 FRET 어세이에 있어서 25 μM에서 적어도 약 50%의 % 감소를 나타낸다. 이와 관련하여, % 감소는 처리되지 않은 샘플과 비교한 화합물로 처리된 샘플의 기질 절단의 초기 반응 속도 (v0)의 % 감소이다. 바람직하게는 상기 화합물은 FRET 어세이에서 적어도 약 40 μM, 보다 바람직하게는 적어도 약 20 μM의 IC50를 나타낸다. 반 최대 저해 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 효율성에 대한 측정값으로, 최대 100 μM에서 적어도 2 nM까지 범위의 주어진 농도 시리즈에서 초기 반응 속도 (v0)로부터 계산하였다.
식 I 또는 II를 가지는 화합물의 생체 내 항바이러스 활성의 가능한 측정은 본 명세서에 개시된 CPE 어세이이다. 바람직하게는 상기 화합물은 50 μM에서 적어도 약 30%의 % 감소를 나타낸다. 이와 관련하여, 상기 화합물로 처리시 바이러스-매개성 세포 변성 효과 (CPE)의 감소는 다음과 같이 계산된다: 감염 처리 및 비감염 처리된 세포의 생존률은 ATP-기반 세포 생존률 어세이 (Promega)를 사용하여 측정하였다. 감염 미처리 샘플의 상대 형광 단위 (RLU)의 응답값은 감염 처리된 샘플의 응답값 (RLU)으로부터 뺀 다음, CPE %의 감소의 결과를 낳는 상응하는 비감염 샘플의 생존률로 정규화하였다. 바람직하게는 상기 화합물은 CPE 어세이에서 적어도 약 45 μM, 보다 바람직하게는 적어도 약 10 μM의 IC50를 나타낸다. 반 최대 저해 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 효율성에 대한 측정값으로, 최대 100 μM에서 적어도 100 nM까지 범위의 주어진 농도 시리즈에서 RLU 응답값으로부터 계산하였다.
식 II를 가지는 화합물의 생체 외 폴리머라제 저해 활성의 가능한 측정은 본 명세서에 개시된 Biacore 바인딩 어세이이다. Biacore 시스템은 표면 플라스몬 공명 (SPR)으로 알려진 광학 현상에 기초한 것이다. 이러한 기술은 금 또는 은과 같은 평탄한 금속 표면 상으로의 물질의 흡착을 측정하기 위한 기초이다. SPR은 라벨이 없는 환경에서 실시간으로 생체 분자 상호 작용을 측정하기 위한 강력한 기술로 사용된다. 상호 작용물 중 하나는 센서 표면에 고정되어 있는 반면, 다른 하나는 용액에서 자유로우며 표면에 전달된다. 회합 및 해리는 임의의 단위로 측정하고, 센서 그램이라고 불리는 그래프에 표시된다.
조류 H5N1 인플루엔자 바이러스의 PB2 캡 바인딩 도메인 (CBD)은 제조업체의 프로토콜에 따라 아민 커플링에 의해 CM7 센서 칩 (GE Healthcare)의 표면 상에 고정된다. 단백질은 10 mM의 인산 버퍼 pH 6.5에서 희석하였다. 고정을 위한 러닝 버퍼 (running buffer)로서 HBS-EP 버퍼 (10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0,005% Surfactant p20)를 사용하였다. 30 ㎍/㎖의 단백질 농도 및 12분의 접촉 시간을 사용함으로써, 대략 8000 RU (상대 응답 단위)의 고정화 레벨에 도달하였다.
10 mM TRIS, 3 mM EDTA, 150 mM NaCl, 0.005% Surfactant p20 (GE Healthcare/Biacore), 1 mM DTT를 함유하는 러닝 버퍼를 스크리닝하는 화합물의 경우, 0.5% DMSO가 사용되었다. 각각의 화합물의 2 mM DMSO 저장액을 DMSO가 없는 1.005X 샘플 버퍼에 희석하여 (1.005X TRIS/EDTA/NaCl/p20/DTT; 10X 저장액으로부터 희석됨) 최종 화합물 농도 10 μM 및 0.5% DMSO로 하였다. m7GTP (Sigma Aldrich) 및 SAV-7160
을 각각 4 mM 및 10 μM의 농도로 참조 및 칩 안정성 대조군으로 사용하였다. 각각의 참조 화합물의 저장액을 만들고, 분취량을 -20℃에서 저장하였다. 이와 관련해서, RU는 PB2-CBD에 대한 화합물의 바인딩의 측정값이고, 일반적으로 SAV-7160의 RU의 바인딩과 관련하여 평가된다.
버퍼 덩어리 효과 (매트릭스)는 리간드에 대한 화합물의 바인딩을 나타내는 상대적 응답 단위 (RU)의 결과를 야기하는 활성 유동 세포 Fc2로부터 참조 유동 세포 Fc1에 대해 얻어진 응답값을 감소시킴으로써 설명된다. 버퍼 내의 DMSO와 같은 유기 용매는 리간드 고정으로 인하여 참조 유동 세포 및 활성 유동 세포에서 상이한 높은 덩어리 효과를 유발시킨다. 이들 차이를 설명하기 위해, 검정 곡선을 확립하였다. 버퍼에 있어서 0.1% 내지 1.5% 범위의 8개 DMSO 농도를 측정하고, Fc2-Fc1 대 Fc1을 플로팅하여 선형의 검정 곡선을 계산하였다. 다음, 각각의 샘플의 상대적 응답값을 검정 곡선 상의 각각의 Fc1 시그널과 대응하는 Fc2-Fc1 차이에 의해 주어진 용매 팩터 (factor)에 의해 보정하였다. 상기 화합물의 상이한 크기를 설명하기 위하여, 응답 단위로 보정된 용매 및 버퍼는 분자량으로 정규화하였다.
친화 상수 (KD 값)는 200 μM 내지 1 nM의 농도 범위 상에서 리간드에 대한 분석물의 바인딩 친화도를 측정함으로써 결정된다. 상기 KD 값은 바인딩 사이트의 50%가 포화된 농도이고, 선형 곡선 피트 모델을 사용하여 계산된다.
Biacore 어세이에서, 고정된 PB2-CBD에 대한 화합물의 바인딩 (RU)은 바람직하게는 최대 15 RU이고, 보다 바람직하게는 최대 7.5 RU이다. 친화 상수 (KD)는 바람직하게는 최대한 50 μM이고, 보다 바람직하게는 최대 10 μM이다.
일반식 II를 가지는 화합물은 하나 이상의 다른 약제와 조합되어 사용될 수 있다. 상기 다른 약제의 유형은 특별히 한정되지 않으며, 치료되는 장애에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는 상기 다른 약제는 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 추가의 약제이며, 보다 바람직하게는 인플루엔자를 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 추가의 약제이다.
다음과 같은 약제의 조합을 특히 적합한 것으로 본다:
(i) 엔도뉴클레아제 및 캡 바인딩 저해제의 조합 (특히, 인플루엔자를 표적으로 함). 엔도뉴클레아제 저해제는 특별히 한정되지 않으며, 임의의 엔도뉴클레아제 저해제, 특히 임의의 바이러스성 엔도뉴클레아제 저해제일 수 있다. 바람직한 엔도뉴클레아제 저해제는 일반식 (I)을 가지는 것들이다.
상기 캡 바인딩 저해제 역시 특별히 제한되지 않으며, 임의의 캡 바인딩 저해제, 특히 임의의 바이러스성 캡 바인딩 저해제가 될 수 있다. 바람직한 캡 바인딩 저해제는 일반식 (II)를 가지는 것들 및/또는 그 전체 개시가 참조에 의해 본 명세서에 통합되는 WO2011/000566에 개시된 화합물이다. 특히 WO2011/000566에 따른 화합물의 일반식과 관련된 모든 설명, 다양한 치환체의 바람직한 실시형태 뿐만 아니라, 상기 화합물의 의학적 유용성 및 이점은 참조에 의해 본 명세서에 통합된다.
WO2011/000566의 화합물은 일반식 (XXI):
또는 그의 약학적으로 유효한 염, 용매 화합물, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 가지며,
상기 식에서,
Y 및 Z 중 하나는 -XR12이고, 다른 하나는 R10'이며;
R10, R10' 및 R10 "는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)nC(O)OH, -(CH2)nC(O)OR16, -(CH2)nOH, -(CH2)nOR16, -CF3, -(CH2)n-시클로알킬, -(CH2)nC(O)NH2, -(CH2)nC(O)NHR16, -(CH2)nC(O)NR16R17, -(CH2)nS(O)2NH2, -(CH2)nS(O)2NHR16, -(CH2)nS(O)2NR16R17, -(CH2)nS(O)2R16, 할로겐, -CN, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴, -(CH2)nNH2, -(CH2)nNHR16 및 -(CH2)nNR16R17로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 임의로 치환되며;
R11은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)n-시클로알킬, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로시클로알킬 및 -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 치환되며;
X는 CH2, C(O), C(S), CH(OH), CH(OR16), S(O)2, -S(O)2-N(H)-, -S(O)2-N(R16)-, -N(H)-S(O)2-, -N(R16)-S(O)2-, C(=NH), C(=N-R16), CH(NH2), CH(NHR16), CH(NR16R17), -C(O)-N(H)-, -C(O)-N(R16)-, -N(H)-C(O)-, -N(R16)-C(O)-, N(H), N(-R16) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 C1-C6-알킬, -CF3, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)n-시클로알킬, -(CH2)n-헤테로시클로알킬, -(CH2)n-아릴, -NR16R17 및 -(CH2)n-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -(CH2)n-시클로알킬, -(CH2)n-아릴, -CF3, -C(O)R18 및 -S(O)2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 치환되며;
R18은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -(CH2)n-시클로알킬 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 치환되며;
n은 0, 1 및 2로부터 선택되는 각각의 예에 있는 것이다;
WO2011/000566의 문맥에서, 각각의 예에서의 "임의로 치환되는"이란 용어는 각각의 예에서 바람직하게는 독립적으로 할로겐, 특히 F, Cl, Br 또는 I; -NO2, -CN, -OR', -NR'R", -(CO)OR', -(CO)OR'", -(CO)NR'R", -NR'COR"", -NR'COR', -NR"C0NR'R", -NR"SO2A, -COR'"; -SO2NR'R", -OOCR'", -CR'"R""OH, -R"'OH, =O 및 -E로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 10개의 치환체, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 치환체를 의미한다.
R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -OE, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 아랄킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 함께 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 형성하며; 임의로 치환되고;
R'" 및 R""는 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알콕시, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 -NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택되고;
E는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕옥시, 알콕시알킬, 헤테로시클로알킬, 지환식 시스템, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 치환된다.
허가받은 인플루엔자 항바이러스제 (M2 이온 채널 저해제의 (아다만탄)과 뉴라미니데이즈 저해제 (오셀타미비르))의 두 부류에 대한 광범위한 내성은 모두 전국적으로 유행하는 계절 바이러스에서 발생하므로, 치료 양식에 있어서 이들 약물이 한계 효용이 되게 한다. M2 이온 채널 저해제의 경우, 바이러스성 내성의 빈도는 2003년 이후에 증가하고 있으며, 계절성 인플루엔자 A/H3N2, 아다만탄은 현재 효과가 없다고 간주된다. 사실상 모든 2009 H1N1 및 계절성 H3N2 변종은 아다만탄 (리만타딘 및 아만타딘)에 대한 내성이 있으며, 대부분의 계절성 H1N1 변종은 가장 널리 처방되는 뉴라미니데이즈 저해제 (NAI)인 오셀타미비르에 대한 내성이 있다. 오셀타미비르의 경우, WHO는 인플루엔자 계절 2007/2008년 및 남반구에서 2008년 2사분기와 3사분기 동안에 시작하는 인플루엔자 A/H1N1 내성의 현저한 출현을 보고했다. 모든 시험된 분리 균주의 95%가 오셀타미비르-민감성을 나타내지 않은 2008년 4사분기 (북반구) 동안에 더욱 심각한 숫자가 발표되었다. 지금은 대부분 국가의 정부가 인플루엔자 대유행 대비 계획의 일환으로 오셀타미비르를 비축하였다는 사실을 고려하면, 새로운 효과적인 약물에 대한 수요가 크게 증가하고 있음이 명백하다. 보다 효과적인 치료에 대한 필요성을 해결하기 위해, 상이한 작용 메커니즘을 가지는 항바이러스 약물의 이중 또는 삼중 조합을 사용하여 예비 연구가 수행되었다. 아다만탄과 뉴라미니데이즈 저해제의 조합을 생체 외 및 생체 내에서 분석하여 높은 시너지적 역할을 하는 것을 알아냈다. 하지만, 두 가지 유형의 항바이러스에 대해 내성 바이러스가 훨씬 빠르게 나타나고, 이러한 문제가 이들 확립된 항바이러스 약물을 조합함으로써 맞서지지 않음이 알려져 있다.
인플루엔자 바이러스 폴리머라제 저해제는 중합 효소의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스성 중합 효소의 캡-바인딩 및 엔도뉴클레아제 활성 사이트에 대항하는 선택적 저해제는 바이러스성 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 이들 두 가지 표적은 중합 효소 복합물의 별개의 서브유닛 내에 위치하며, 이에 따라 독특한 약물 표적을 나타낸다. 두 기능이 바이러스성 전사에 필수적인 소위 "캡-스내칭" 메커니즘을 필요로 한다는 사실 때문에, 두 기능의 동시 억제는 높은 시너지 역할을 할 것으로 예상된다. 이러한 고효율의 약물 조합은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응-관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다.
이들 활성 사이트 모두 모든 인플루엔자 A 변종의 동일한 잔기로 구성되고 (예를 들어, 조류 및 인간), 이에 따라 이러한 높은 수준의 서열 보존은 이들 표적이 빠른 내성 바이러스의 발생을 유발시킬 가능성이 없다는 인식을 뒷받침한다. 따라서, 개별적 그리고 조합된 엔도뉴클레아제 및 캡-바인딩 저해제는 바이러스 변종에 관계없이 인플루엔자, 계절성 및 유행성 인플루엔자 모두에 대처하는 이상적인 약물 후보이다.
엔도뉴클레아제 저해제 및 캡-바인딩 저해제 또는 엔도뉴클레아제 활성 사이트 및 캡-바인딩 도메인을 둘다 표적으로 하는 이중 특이적 폴리머라제 저해제의 조합은, 아다만탄 및 뉴라미니데이즈 저해제에 대항하는 바이러스 변종에 대항하여 효과적일 것이고, 더욱이 넓은 범위의 바이러스 변종에 대항하는 활성과 함께 내성 발생에 대한 낮은 민감성의 이점을 조합할 것이다.
(ii) 이중 또는 다중 조합 요법으로서 (바람직하게는 인플루엔자) 폴리머라제 저해제와의 조합에 초점을 두는 상이한 항바이러스성 표적 (특히 인플루엔자를 표적으로 함)의 저해제의 조합. 인플루엔자 바이러스 폴리머라제 저해제는 중합 효소의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스성 중합 효소의 캡-바인딩 및 엔도뉴클레아제 활성 사이트에 대항하는 선택적 저해제는 바이러스성 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 특히 바이러스성 세포 내 표적을 다루는 폴리머라제 저해제와 상이한 항바이러스성 표적의 저해제의 조합은 높은 시너지 역할을 할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 완전히 상이한 작용의 메커니즘 및 상기 조합의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약물 동태 특성을 나타내는 사실에 기인한다.
이러한 고효율의 약물 조합은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응-관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이 폴리머라제 저해제에 대해 (i) 하에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스성 표적과 폴리머라제 저해제의 조합에 우선할 것이다.
전형적으로 제 1 그룹의 폴리머라제 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 제 2 그룹의 폴리머라제 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물과 조합된다.
이러한 유형의 조합 요법에서 사용될 수 있는 제 1 그룹의 폴리머라제 저해제는 하기에서 설명된 일반식 (I)을 가지는 화합물, 상기에서 설명된 일반식 (II)를 가지는 화합물 및/또는 WO2011/000566에 개시된 화합물들을 포함하지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
이러한 유형의 조합 요법에서 사용될 수 있는 제 2 그룹의 폴리머라제 저해제는 WO 2010/110231, WO 2010/110409, WO 2006/030807 및 US 5,475,109에 개시된 화합물들 뿐만 아니라, 플루티미드 및 유사체, 파비피라비르 및 유사체, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 유사체, 그리고 리바비린과 같은 뉴클레오시드 유사체를 포함하지만, 이것들로 한정되는 것은 아니다.
(iii) 폴리머라제 저해제와 뉴라미니데이즈 저해제의 조합
인플루엔자 바이러스 폴리머라제 저해제는 중합 효소의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스성 중합 효소의 캡-바인딩 및 엔도뉴클레아제 활성 사이트에 대항하는 선택적 저해제는 바이러스성 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 특히 바이러스성 세포 내 표적을 다루는 폴리머라제 저해제와 상이한 세포 외 항바이러스성 표적, 특히 (예를 들어, 바이러스성) 뉴라미니데이즈의 저해제의 조합은 높은 시너지 역할을 할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 완전히 상이한 작용의 메커니즘 및 상기 조합의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약물 동태 특성을 나타내는 사실에 기인한다.
이러한 고효율의 약물 조합은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응-관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이 폴리머라제 저해제에 대해 (i) 하에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스성 표적과 폴리머라제 저해제의 조합에 우선할 것이다.
전형적으로 상기에서 언급한 제 1 그룹의 폴리머라제 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 뉴라미니데이즈 저해제와 조합된다.
상기 뉴라미니데이즈 저해제 (특히, 인플루엔자 뉴라미니데이즈 저해제)는 특별히 한정되지 않는다. 예는 자나미비르, 오셀타미비르, 페라미비르, KDN DANA, FANA 및 시클로펜탄 유도체를 포함한다.
(iv) 폴리머라제 저해제와 M2 채널 저해제의 조합
인플루엔자 바이러스 폴리머라제 저해제는 중합 효소의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스성 중합 효소의 캡-바인딩 및 엔도뉴클레아제 활성 사이트에 대항하는 선택적 저해제는 바이러스성 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 특히 바이러스성 세포 내 표적을 다루는 폴리머라제 저해제와 상이한 세포 외 및 세포질의 항바이러스성 표적, 특히 바이러스성 M2 이온 채널의 저해제의 조합은 높은 시너지 역할을 할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 완전히 상이한 작용의 메커니즘 및 상기 조합의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약물 동태 특성을 나타내는 사실에 기인한다.
이러한 고효율의 약물 조합은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응-관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이 폴리머라제 저해제에 대해 (i) 하에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스성 표적과 폴리머라제 저해제의 조합에 우선할 것이다.
전형적으로 상기에서 언급한 제 1 그룹의 폴리머라제 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 M2 채널 저해제와 조합된다.
상기 M2 채널 저해제 (특히, 인플루엔자 M2 채널 저해제)는 특별히 한정되지 않는다. 예는 아만타딘 및 리만타딘을 포함한다.
(v) 폴리머라제 저해제와 알파 글루코시다제 저해제의 조합
인플루엔자 바이러스 폴리머라제 저해제는 중합 효소의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스성 중합 효소의 캡-바인딩 및 엔도뉴클레아제 활성 사이트에 대항하는 선택적 저해제는 바이러스성 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 특히 바이러스성 세포 내 표적을 다루는 폴리머라제 저해제와 상이한 세포 외 표적, 특히 알파 글루코시다제의 저해제의 조합은 높은 시너지 역할을 할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 완전히 상이한 작용의 메커니즘 및 상기 조합의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약물 동태 특성을 나타내는 사실에 기인한다.
이러한 고효율의 약물 조합은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응-관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이 폴리머라제 저해제에 대해 (i) 하에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스성 표적과 폴리머라제 저해제의 조합에 우선할 것이다.
전형적으로 상기에서 언급한 제 1 그룹의 폴리머라제 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 알파 글루코시다제 저해제와 조합된다.
상기 알파 글루코시다제 저해제 (특히, 인플루엔자 알파 글루코시다제 저해제)는 특별히 한정되지 않는다. 예는 Chang et al.의 Antiviral Research 2011, 89, 26-34에 설명된 화합물을 포함한다.
(vi) 폴리머라제 저해제와 다른 인플루엔자 표적의 리간드의 조합
인플루엔자 바이러스 폴리머라제 저해제는 중합 효소의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스성 중합 효소의 캡-바인딩 및 엔도뉴클레아제 활성 사이트에 대항하는 선택적 저해제는 바이러스성 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 특히 바이러스성 세포 내 표적을 다루는 폴리머라제 저해제와 상이한 세포 외, 세포질 또는 핵의 항바이러스성 표적의 저해제의 조합은 높은 시너지 역할을 할 것으로 예상된다. 이것은 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 완전히 상이한 작용의 메커니즘 및 상기 조합의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약물 동태 특성을 나타내는 사실에 기인한다.
이러한 고효율의 약물 조합은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응-관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이 폴리머라제 저해제에 대해 (i) 하에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스성 표적과 폴리머라제 저해제의 조합에 우선할 것이다.
전형적으로 상기에서 언급한 제 1 그룹의 폴리머라제 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물은 적어도 하나의 다른 인플루엔자 표적의 리간드와 조합된다.
상기 다른 인플루엔자 표적의 리간드는 특별히 한정되지 않는다. 예는 시알리다제 융합 단백질, 예를 들어, 플루다제 (DAS181), siRNA 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드 상에서 작용을 하는 화합물, 신호 전달 저해제 (ErbB 티로신 키나아제, Abl 카나아제 계열, MAP 키나아제, ERK 신호 전달의 PKCa-매개성 활성 뿐만 아니라 인터페론 (유도 인자)을 포함한다.
(vii) (바람직하게는 인플루엔자) 폴리머라제 저해제와 질병의 증상을 최소화시키는 보조제로서 사용되는 화합물 (항생제, 항염증제 예를 들어 COX 저해제 (예를 들어, COX-1/COX-2 저해제, 선택적인 COX-2 저해제), 리폭시게나아제 저해제, EP 리간드 (특히, EP4 리간드), 브래디키닌 리간드 및/또는 카나비노이드 리간드 (예를 들어, CB2 작용 물질)의 조합.
인플루엔자 바이러스 폴리머라제 저해제는 중합 효소의 전사 활성을 표적으로 하는 신규한 약물이다. 바이러스성 중합 효소의 캡-바인딩 및 엔도뉴클레아제 활성 사이트에 대항하는 선택적 저해제는 바이러스성 생식 주기를 중단시킴으로써 바이러스 감염을 심하게 약화시킨다. 특히 바이러스성 세포 내 표적을 다루는 폴리머라제 저해제와 질병의 증상을 최소화시키는 보조제로서 사용되는 화합물의 조합은, 바이러스성 감염의 원인이 되고 증상을 보이는 병적인 결과를 다룬다. 이러한 조합은 높은 시너지 역할을 할 것으로 예상되며, 그 이유는 이들 상이한 유형의 항바이러스성 약물이 완전히 상이한 작용의 메커니즘 및 상기 조합의 항바이러스성 효과에 유리하고 상승적으로 작용하는 약물 동태 특성을 나타내기 때문이다.
이러한 고효율의 약물 조합은 물질의 농도를 낮추고, 따라서 개선된 복용량-반응-관계 및 더 나은 부작용 프로파일을 초래할 것이다. 더욱이 폴리머라제 저해제에 대해 (i) 하에서 설명된 이점은 상이한 항바이러스성 표적과 폴리머라제 저해제의 조합에 우선할 것이다.
일반식 I을 가지는 화합물
일반식 I을 가지는 화합물은 다음에서 확인된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "일반식 I을 가지는 화합물"이란 용어는 달리 언급되어 있지 않다면, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 다음의 정의는 일반식 I을 가지는 화합물에 대해 적용된다.
R1은 -H, -C1 -6 알킬, -(C3 -7 시클로알킬) 및 -CH2-(C3 -7 시클로알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는 R1은 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는 R1은 -H이다.
R2는 -H, 
, -C1 -6 알킬, -Hal, -(C3 -7 시클로알킬), -CH2-(C3 -7 시클로알킬), -(CH2)m-(임의로 치환되는 아릴), -(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 링)으로부터 선택된다. 바람직하게는 R2는 -H, 
, -C1-6 알킬, -(CH2)m-(임의로 치환되는 아릴), -(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 링)으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는 R2는 -H, -C1-6 알킬, -페닐로부터 선택되고, R2가 -H인 것이 가장 바람직하다. R2에 대하여 헤테로사이클릭 링은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 피페리딘 또는 피롤리딘이다.
상기 임의로 치환되는 아릴의 치환체 및 상기 임의로 치환되는 헤테로사이클릭 링은 독립적으로 -C1 -4 알킬, -할로겐, -CN, -CHal3, -아릴, -NR6R7 및 -CONR6R7로부터 선택된다. 상기 치환체의 바람직한 예는 -C1-4 알킬로부터 선택된다.
R3은 -H;
-C1 -6 알킬;
-(CH2)n-NR6R8 (이러한 치환체에 대하여 n은 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 0); 및
-(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 링)으로부터 선택된다. 상기 헤테로사이클릭 링은 임의의 -카르보 또는 헤테로사이클릭 링일 수 있지만, 바람직하게는 페닐, 페페리딘, 모르폴린 또는 피페라진이다.
상기 -카르보 또는 헤테로사이클릭 링의 치환체는 -Hal, -C1 -4 알킬, -NR9R10, -(CH2)n-OH, -C(O)-NR9R10, -SO2-NR9R10, -NH-C(O)-O-R11, -C(O)-O-R11 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 링으로부터 선택된다 (-카르보 또는 헤테로사이클릭 링의 치환체에 대하여 치환체로서의 헤테로사이클릭 링은 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘 또는 디옥소란이다).
바람직한 실시형태에서, R3은 -H;
-C1-6 알킬;
-NR6-SO2-(CH2)n- (임의로 치환되는 아릴), 이때 상기 치환체는 바람직하게는 -Hal 및 -CF3로부터 선택되고;
-(임의로 치환되는 아릴), 이때 상기 치환체는 바람직하게는 Hal, -NR9R10 및 -C(O)-O-R11이며;
-(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 링), 이때 상기 치환체는 바람직하게는 -Hal, -NR9R10, -C(O)-O-R11, 및 피롤리딘, 피페리딘 또는 디옥소란과 같은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 링이고;
으로부터 선택된다.
하나의 실시형태에서, R1 및 R2는 함께 페닐 링을 형성할 수 있다.
다른 실시형태에서, R2 및 R3은 함께 페닐 링을 형성할 수 있다.
R4는 -H이다.
R5는 -H 또는 -(CH2)n-(임의로 치환되는 아릴)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R5는 -H 또는 -(CH2)-(임의로 치환되는 페닐)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 더 바람직하게는 R5는 -H이다. R5의 정의에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 n은 0 또는 1이며, 보다 바람직하게는 n은 1이다. R5에 대하여 상기 치환체는 -Hal 및 -C1 -4 알킬로부터 선택된다.
다른 실시형태에서, R4 및 R5는 둘다 메틸렌기 -CH2-, 에틸렌기 -CH2CH2- 또는 에틴기 -CHCH-를 형성하며, -C1 -4 알킬, -할로겐, -CHal3, -R6R7, -OR6, -CONR6R7, -SO2R6R7, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있다.
R6은 -H 및 -C1 -4 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 -H이다.
R7은 -H 및 -C1 -4 알킬로부터 선택된다.
R8은 -H, -C1 -6 알킬, -(CH2)n-(임의로 치환되는 아릴), -SO2-(CH2)n-(임의로 치환되는 아릴), -SO2-(CH2)n-(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는, 임의로 치환되는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로 링), -(CH2)n-(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는, 임의로 치환되는 5원 또는 6원 모노사이클릭 또는 헤테로사이클릭 링) (바람직하게는 헤테로사이클릭 링은 피페리딘 또는 피롤리딘)으로부터 선택되고, 상기 치환체는 -Hal, -CF3, -C1 -4 알킬 및 -(CH2)n-아릴로부터 선택된다. 바람직한 옵션에서, R8은 -SO2-(CH2)n-(임의로 치환되는 아릴)일 수 있고, n은 바람직하게는 0 또는 1이고, 보다 바람직하게는 1이다.
R9는 -H, -C1 -4 알킬 및 -C1 -4 알킬렌-NR11R11로부터 선택된다.
R10은 -H, -C1 -4 알킬 및 -C1 -4 알킬렌-NR11R11로부터 선택된다.
R11은 -H, -CF3 및 -C1 -4 알킬로부터 선택된다.
각각의 m은 0 또는 1이다.
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다;
이론에 의해 제한하고자 하는 일 없이, 일반식 (I)을 가지는 화합물은 특히 인플루엔자 바이러스의 엔도뉴클레아제의 활성을 억제할 수 있다고 가정된다. 보다 구체적으로, 그것들은 엔도뉴클레아제의 활성을 비호하는 인플루엔자 PA 단백질의 N-말단 부분을 직접 방해한다고 가정된다. 하지만, 화합물의 세포로의 전달은 예를 들어, 화합물의 용해도 또는 그것의 세포막을 횡단하는 능력에 따라서 문제를 나타낼 수 있다. 본 발명은 상기 화합물이 생체 외 폴리머라제 저해 활성 뿐만 아니라 생체 내 항바이러스 활성도 갖는다는 것을 보여준다.
본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 다양한 수정 및 변형이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명이 특정한 바람직한 실시형태와 관련하여 설명되지만, 청구된 바와 같은 본 발명은 그러한 구체적인 실시형태들로 부당하게 한정되지 않아야 것을 이해해야 한다. 실제로, 해당 분야의 당업자에게 명백한 본 발명을 실시하기 위해 설명된 형태의 다양한 변형은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.
다음의 실시예들은 단지 본 발명의 예시이며, 어떠한 방식으로든 첨부된 특허청구범위에 의해 지시된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
FRET
엔도뉴클레아제
활성
어세이
인플루엔자 엔도뉴클레아제 활성을 비호하는 인플루엔자 A 바이러스 (IAV) PA-Nter 단편 (아미노산 1-209)을 발생시키고, Dias et al., 2009에 설명되어 있는 대로 정제하였다. 상기 단백질을 20mM Tris pH 8.0, 100mM NaCl 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 버퍼에 용해시키고, 분취량을 -20℃에서 저장하였다.
20개 염기의 5'-FAM 플루오로포어 및 3'-BHQ1 켄처로 이중-표지된 RNA 올리고를 PA-Nter의 엔도뉴클레아제 활성에 의해 절단되는 기질로서 사용하였다. RNA 기질의 절단은 플루오로포어를 자유롭게 하여 형광 신호를 증가시키는 결과를 야기한다.
모든 어세이 성분들을 20mM Tris-HCl pH 8.0, 100mM NaCl, 1mM MnCl2, 10mM MgCl2 및 10mM β-머캅토에탄올을 함유하는 어세이 버퍼에 희석하였다. PA-Nter의 최종 농도는 0.5μM 및 1.6μM RNA 기질이었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해하고, 시험 화합물은 일반적으로 2가지 농도 또는 최종 플레이트 웰의 DMSO 농도가 0.5%가 되는 농도 시리즈에서 시험하였다. 상기 화합물이 상기 농도에서 용해되지 않는 것들의 경우에는 그것들을 가장 높은 용해성 농도에서 시험하였다. SAV-6004을 0.1μM 농도에서 어세이에서의 참조로서 사용하였다.
5μL의 각 화합물의 희석물을 흰색의 384-웰 마이크로티터 플레이트의 웰 (PerkinElmer)에 8개의 복제물로 제공하였다. PA-Nter 희석물 첨가 후, 어세이 버퍼에 희석된 1.6μM RNA 기질을 첨가하기 전에 플레이트를 밀봉하고 실온에서 30분 배양하였다. 다음에, 절단된 RNA의 증가 형광 신호는 485nm의 여기 및 535nm의 방출 파장에서 마이크로플레이트 리더 (Synergy HT, Biotek)로 측정하였다. 카이네틱 판독 간격은 감도 35에서 35초였다. 20분의 시간에 걸친 형광 신호 데이터를 사용하여 기질 절단의 초기 속도 (v0)를 계산하였다. 최종 판독은 처리되지 않은 샘플과 비교하여 화합물-처리된 샘플의 v0의 % 감소였다. 반 최대 저해 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 효율성에 대한 측정값으로, 최대 100 μM에서 적어도 2 nM까지 범위의 주어진 농도 시리즈에서 초기 반응 속도 (v0)로부터 계산하였다. 반 최대 저해 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 효율성에 대한 측정값으로, 최대 100 μM에서 적어도 2 nM까지 범위의 주어진 농도 시리즈에서 초기 반응 속도 (v0)로부터 계산하였다.
세포 변성 효과 (
CPE
)
어세이
인플루엔자 A 바이러스 (IAV)를 American Tissue Culture Collection (A/Aichi/2/68 (H3N2); VR-547)로부터 얻었다. Mardin-Darby canine kidney (MDCK; ATCC CCL-34) 세포 상에서 바이러스의 번식에 의해 바이러스 저장물을 제조하였고, 바이러스의 전염성 적정 농도는 Reed, L. J., 및 H. Muench. 1938, Am. J. Hyg. 27:493-497에 설명된 바와 같은 50% 조직 배양 감염량 (TCID50) 분석에 의해 측정하였다.
MDCK 세포는 10% 우태아 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민 및 1% 항생제 (모두 PAA)를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 (1:1) 매질을 사용하여 2×104 세포/웰로 96-웰 플레이트에 접종하였다. 감염될 때까지 세포를 37℃, 5.0% CO2에서 5시간 배양하여 웰의 바닥에 ~80% 융합성 단층을 형성하였다. 각각의 시험 화합물을 DMSO에 용해하고, 일반적으로 25 μM 및 250 μM에서 시험하였다. 상기 화합물이 상기 농도에서 용해되지 않는 것들의 경우에는 그것들을 가장 높은 용해성 농도에서 시험하였다. 최종 플레이트 웰의 DMSO 농도 1%에 대하여는 화합물을 감염 매질 (5 μg/ml 트립신 및 1% 항생제를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 (1:1))에 희석하였다. 상기 바이러스 저장물을 감염 매질 (5 μg/ml 트립신, 1% DMSO 및 1% 항생제를 함유하는 DMEM/Ham's F-12 (1:1))에 희석하여 이론적 감염 다중도 (MOI) 0.05로 하였다.
배양 매질의 제거 및 PBS로의 하나의 세정 단계 후에, 바이러스 및 화합물을 함께 세포에 첨가하였다. 세포 독성 결정을 위해 이용되는 웰에는 (즉, 바이러스 감염 없이) 바이러스 서스펜션을 첨가하지 않았다. 대신 감염 매질을 첨가하였다. 각각의 처리는 2개의 복제물로 수행하였다. 37℃, 5% CO2에서 48시간 배양 후, 명백한 세포 독성, 침전물 형성 또는 다른 주목할 만한 이상에 대해 각각의 웰을 현미경으로 관찰하였다. 다음, 세포 생존률은 CellTiter-Glo 발광 세포 생존률 어세이 (Promega)를 이용하여 측정하였다. 상등액을 조심스럽게 제거하고, 재구성된 시약 65 μl를 각각의 웰에 첨가하고 실온에서 15분 동안 조심스럽게 흔들어서 배양하였다. 다음, 60 μl의 용액을 불투명한 접시에 옮기고, Synergy HT 플레이트 리더 (Biotek)를 사용하여 발광 (RLU)을 측정하였다.
감염되지 않은 미처리 세포에 대해 감염되지 않은 처리된 상대적인 세포 생존률 값은 화합물의 세포 독성을 평가하기 위해 사용되었다. 시험된 농도에서 80% 미만의 상대적 생존률을 가지는 물질을 세포 독성으로 간주하고, 낮은 농도에서 재시험하였다.
상기 화합물로 처리시 바이러스-매개성 세포 변성 효과 (CPE)의 감소는 다음과 같이 계산된다: 감염된 미처리 샘플의 응답값 (RLU)은 감염된 처리 샘플의 응답값 (RLU)으로부터 뺀 다음, % CPE 감소의 결과를 야기하는 대응하는 감염되지 않은 샘플의 생존률로 정규화하였다. 반 최대 저해 농도 (IC50)는 생물학적 또는 생화학적 기능을 억제함에 있어서 화합물의 효율성에 대한 측정값으로, 최대 100 μM에서 적어도 100 nM까지 범위의 주어진 농도 시리즈에서 RLU 반응값으로부터 계산하였다.
Biacore
어세이
조류 H5N1 인플루엔자 바이러스의 PB2 캡 바인딩 도메인 (CBD)은 제조업체의 프로토콜에 따라 아민 커플링에 의해 CM7 센서 칩 (GE Healthcare)의 표면 상에 고정된다. 단백질은 10 mM의 인산 버퍼 pH 6.5에서 희석하였다. 고정을 위한 러닝 버퍼 (running buffer)로서 HBS-EP 버퍼 (10mM HEPES, 150mM NaCl, 3mM EDTA, 0,005% Surfactant p20)를 사용하였다. 30 ㎍/㎖의 단백질 농도 및 12분의 접촉 시간을 이용함으로써, 대략 8000 RU (상대 응답 단위)의 고정화 레벨에 도달하였다.
10 mM TRIS, 3 mM EDTA, 150 mM NaCl, 0.005% Surfactant p20 (GE Healthcare/Biacore), 1 mM DTT를 함유하는 러닝 버퍼를 스크리닝하는 화합물의 경우, 0.5% DMSO가 사용되었다. 각각의 화합물의 2 mM DMSO 저장액을 DMSO가 없는 1.005X 샘플 버퍼에 희석하여 (1.005X TRIS/EDTA/NaCl/p20/DTT; 10X 저장액으로부터 희석됨) 최종 화합물 농도 10 μM 및 0.5% DMSO로 하였다. m7GTP (Sigma Aldrich) 및 SAV-7160
을 각각 4 mM 및 10 μM의 농도로 참조 및 칩 안정성 대조군으로 사용하였다. 각각의 참조 화합물의 저장액을 만들고, 분취량을 -20℃에서 저장하였다.
버퍼 덩어리 효과 (매트릭스)는 리간드에 대한 화합물의 바인딩을 나타내는 상대적 응답 단위 (RU)의 결과를 야기하는 활성 유동 세포 Fc2로부터 참조 유동 세포 Fc1에 대해 얻어진 응답값을 감소시킴으로써 설명된다. 버퍼 내의 DMSO와 같은 유기 용매는 리간드 고정으로 인하여 참조 유동 세포 및 활성 유동 세포에서 상이한 높은 덩어리 효과를 유발시킨다. 이들 차이를 설명하기 위해, 검정 곡선을 확립하였다. 버퍼에 있어서 0.1% 내지 1.5% 범위의 8개 DMSO 농도를 측정하고, Fc2-Fc1 대 Fc1을 플로팅하여 선형의 검정 곡선을 계산하였다. 다음, 각각의 샘플의 상대적 응답값을 검정 곡선 상의 각각의 Fc1 시그널과 대응하는 Fc2-Fc1 차이에 의해 주어진 용매 인자에 의해 보정하였다. 상기 화합물의 상이한 크기를 설명하기 위하여, 응답 단위로 보정된 용매 및 버퍼는 분자량으로 정규화하였다.
친화 상수 (KD 값)는 200 μM 내지 1 nM의 농도 범위 상에서 리간드에 대한 분석물의 바인딩 친화도를 측정함으로써 결정된다. 상기 KD 값은 바인딩 사이트의 50%가 포화된 농도이고, 선형 곡선 피트 모델을 사용하여 계산된다.
일반식 (I)을 가지는 화합물
주요 중간체 I
O,N-디벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드
무수 에탄올 (16 mL) 중의 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.2 g, 10 mmol, 1 eq)의 현탁액에 탄산 칼륨 (1.5 g, 11 mmol, 1.1 eq) 및 벤즈알데하이드 (1.0 mL, 10 mmol, 1 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (21 mL)에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 아르곤 하에서 이 용액에 디메틸페닐실란 (2.3 mL, 14.3 mmol, 1.4 eq) 및 트리플루오로아세트산 (2.6 mL, 35.6 mmol, 3.5 eq)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하고, 2N 염산 용액 (5 mL)을 디클로로메탄 (5 mL)로 희석된 상기 잔류물에 가하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에서 건조하여, 예상되는 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (966 ㎎, 48% 수율).
주요 중간체 II
4-아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르
단계 1:
옥살릴 클로라이드 (6.7 mL, 76.8 mmol, 1.2 eq)를 디클로로메탄 (270 mL) 중의 4-클로로-피리딘-2-카복실산 (10.0 g, 63.4 mmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (1.1 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 상기 오렌지색 잔류물을 메탄올 (110 mL)에 희석하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 5% 탄산수소 나트륨 용액(50 mL)을 상기 잔류물에 붓고, 수성상을 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (3 x 20 mL)로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜, 4-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 베이지색 분말로 수득하였다 (10.0 g, 92% 수율).
단계 2:
4-클로로-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (13.7 g, 79.9 mmol, 1 eq)을 디메틸포름아미드 (120 mL)와 물 (6 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 아지드화 나트륨 (6.2 g, 95.9 mmol, 1.2 eq)을 가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 이 단계에서, 상기 반응은 완료되지 않아서 (15%의 출발 물질이 검출됨), 새로운 시약을 사용하여 동일한 절차로 80℃에서 24시간 다시 수행하였다. 동일한 처리 후, 유기층을 증발시켜, 4-아지도-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 결정화된 오렌지색 오일로 수득하였다 (10.2 g, 72% 수율).
단계 3:
4-아지도-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (3.9 g, 22 mmol, 1 eq)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 10% 중량 (400 ㎎)을 가하였다. 반응이 완료될 때까지, 상기 혼합물을 4 bar 압력의 수소에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 메탄올로 린스하여, 예상되는 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (3.0 g, 90% 수율).
주요 중간체 III 및 IV
4-브로모-피리딘-2-카복실산 벤질-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 및 4-아미노-피리딘-2-카복실산 벤질-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드
단계 1:
옥살릴 클로라이드 (5.1 mL, 58.6 mmol, 1.3 eq)를 디클로로메탄 (250 mL) 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 (9.1 g, 45.0 mmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (0.6 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (250 mL)에 희석하고, N-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 (10.8 g, 67.5 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 트리에틸아민 (18.8 mL, 135 mmol, 3 eq)을 0℃에서 적하하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 용액을 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (50 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 70/30)를 이용한 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 4-브로모-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드를 오렌지색 오일로 수득하였다 (8.0 g, 58% 수율).
단계 2:
디하이드로피란 (9.4 mL, 104 mmol, 4 eq) 및 파라톨루엔 설폰산 (99 ㎎, 0.52 mmol, 0.02 eq)을 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 (8.0 g, 26 mmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (60 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 80/20)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 주요 중간체 II를 결정화된 연황색 오일로 수득하였다 (7.8 g, 76% 수율).
단계 3:
4-브로모-피리딘-2-카복실산 벤질-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 (5.0 g, 12.8 mmol, 1 eq)를 디메틸포름아미드 (41 mL)와 물 (3 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 아지드화 나트륨 (997 ㎎, 15.3 mmol, 1.2 eq)을 가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 이 단계에서, 상기 반응은 완료되지 않아서, 새로운 시약을 사용하여 동일한 절차로 80℃에서 24시간 다시 수행하였다. 동일한 처리 후, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 60/40)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 4-아지도-피리딘-2-카복실산 벤질-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드를 수득하였다 (2.8 g, 61% 수율).
단계 4:
메탄올 (55 mL) 중의 4-아지도-피리딘-2-카복실산 벤질-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 (2.5 g, 7.1 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화 붕소 나트륨 (296 ㎎, 37.8 mmol, 1.1 eq)을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 물 (20 mL)을 가하고, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 유기층을 물로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100/0 내지 90/10)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 주요 중간체 IV를 무색 오일로 수득하였다 (883 ㎎, 38% 수율).
주요 중간체 V 및 VI
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 1:
-78℃에서 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 사이클로헥산 (8 mL, 12 mmol, 1.2 eq) 중의 리튬 디이소프로필아미드 1.5M 용액에, 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 3-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (2.0 g, 10 mmol, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 N-페닐 비스 트리플루오로메탄설폰아미드 (3.9 g, 11 mmol, 1.1 eq)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시키고, 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켜 건조한 상태가 되도록 하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 취하였다. 유기층을 물 (10 mL), 2M 수산화 나트륨 용액 (3 x 10 mL), 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 디클로로메탄 (100/0 내지 0/100)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,4-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (980 ㎎, 29% 수율) 및 5-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (340 ㎎, 10% 수율)을 따로 수득하였다.
단계 2:
디옥산 (10 mL) 중의 5-트리플루오로메탄설포닐옥시-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (340 ㎎, 1.0 mmol, 1 eq)의 탈기 용액에 비스(피나콜라토)-디보론 (287 ㎎, 1.1 mmol, 1.1 eq), 칼륨 아세테이트 (302 ㎎, 3.0 mmol, 3 eq), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (17 ㎎, 0.03 mmol, 0.03 eq) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐) (23 ㎎, 0.03 mmol, 0.03 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 농축하고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 96/4)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 상응하는 보론산 에스테르를 수득하였다 (225 ㎎, 70% 수율).
일반적인 절차 A
0℃에서 디클로로메탄 (8 mL) 중의 피리디닐-2-카복실산 하이드로클로라이드 (1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 디메틸포름아미드 한 방울 및 옥살릴 클로라이드 (1.3 mmol, 1.3 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발시켜 건조한 상태가 되도록 하였다. 다음, 잔류물을 디클로로메탄 (8 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (3.1 mmol, 3 eq) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.1 mmol, 2 eq)를 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 80/20)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
실시예 1:
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 하이드록시아미드 클로로하이드레이트
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 하이드로클로라이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (6% 수율).
MS: 222.1
Mp: 200℃ - 202℃
실시예 2:
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 (3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카보닐옥시)-아미드
상기 화합물을 실시예 1의 부생성물로 분리하여, 백색 분말로 수득하였다 (4% 수율).
MS: 410.2
Mp: 210℃ - 215℃
실시예 3:
4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드 클로로하이드레이트
4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 및 O-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (42% 수율).
MS: 252.1
Mp: 200℃ - 202℃
실시예 4:
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 및 N-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (32% 수율).
MS: 298.1
Mp: 115℃ - 120℃
실시예 5:
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 하이드로클로라이드 및 N-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 오일로 분리하였다 (15% 수율).
MS: 312.2
실시예 6:
이소퀴놀린-3-카복실산 하이드록시-메틸-아미드
이소퀴놀린-3-카복실산 및 N-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (43% 수율).
MS: 203.0
Mp: 110℃ - 115℃
실시예 7:
이소퀴놀린-3-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
이소퀴놀린-3-카복실산 및 N-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (19% 수율).
MS: 279.1
Mp: 120℃ - 125℃
일반적인 절차 B
디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 카복실산 (3.6 mmol, 1 eq)의 용액에 HOBT (7.2 mmol, 2 eq), EDCl (7.2 mmol, 2 eq)을 가한 다음, 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (7.2 mmol, 2 eq) 및 트리에틸아민 (10.8 mmol, 3 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 염수 용액 (20 mL) 상에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 85/15)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
실시예 8:
4-아미노-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드 클로로하이드레이트
4-아미노-피리딘-2-카복실산 및 O-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (3% 수율).
MS: 182.0
Mp: 114℃ - 120℃
실시예 9:
피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드
피리딘-2-카복실산 및 O-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (63% 수율).
MS: 167.1
실시예 10:
6-메틸-피리딘-2-카복실산 벤질옥시-아미드
6-메틸-피리딘-2-카복실산 및 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (71% 수율).
MS: 243.1
Mp: 75℃ - 80℃
실시예 11:
6-메틸-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드
6-메틸-피리딘-2-카복실산 및 O-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (83% 수율).
MS: 181.0
실시예 12:
5-페닐-피리딘-2-카복실산 벤질옥시-아미드
5-페닐-피리딘-2-카복실산 및 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (79% 수율).
MS: 305.1
Mp: 155℃ - 160℃
실시예 13:
5-페닐-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드
5-페닐-피리딘-2-카복실산 및 O-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (64% 수율).
MS: 243.1
Mp: 100℃ - 105℃
실시예 14:
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질옥시-아미드
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 하이드로클로라이드 및 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (26% 수율).
MS: 312.2
Mp: 135℃ - 140℃
실시예 15:
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 벤질옥시-아미드
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 및 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (54% 수율).
MS: 298.1
Mp: 165℃ - 170℃
실시예 16:
이소퀴놀린-3-카복실산 벤질옥시-아미드
이소퀴놀린-3-카복실산 및 O-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (77% 수율).
MS: 279.1
Mp: 85℃ - 90℃
실시예 17:
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 벤질-벤질옥시-아미드
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 및 O,N-디벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (주요 중간체 I)를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (12% 수율).
MS: 388.2
Mp: 95℃ - 100℃
실시예 18:
이소퀴놀린-3-카복실산 벤질-벤질옥시-아미드
이소퀴놀린-3-카복실산 및 O,N-디벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (주요 중간체 I)를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (36% 수율).
MS: 369.2
Mp: 70℃ - 75℃
실시예 19:
이소퀴놀린-3-카복실산 하이드록시아미드
단계 1:
이소퀴놀린-3-카복실산 및 O-3급-부틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부톡시-아미드를 수득하였다. 예상되는 화합물을 연황색 분말로 분리하였다 (46% 수율).
단계 2:
이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부톡시-아미드 (195 ㎎, 1 eq) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 다음, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에서 희석하고, 트리에틸아민 (3 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 실리카겔 상에 흡수시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 0/100)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상되는 화합물을 연분홍 분말로 수득하였다 (70 ㎎, 65% 수율).
MS: 189.0
Mp: 160℃ - 165℃
실시예 20:
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
5-피롤리딘-1-일-피리딘-2-카복실산을 사용하여 실시예 19의 방법에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 208.0
Mp: 220℃ - 225℃
실시예 21:
5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드
단계 1:
디메톡시에탄 (6 mL) 중의 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (500 ㎎, 2.3 mmol, 1 eq)의 용액에 3-이소프로필페닐보론산 (495 ㎎, 3 mmol, 1.3 eq) 및 불화 세슘 (1.05 g, 6.9 mmol, 3 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 15분간 탈기하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (133 ㎎, 0.12 mmol, 0.05 eq)을 가하였다. 마이크로파 조사 하에서 상기 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 0/100)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다 (380 ㎎, 64% 수율).
단계 2:
메탄올 (6 mL)에 희석된 5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (380 ㎎, 1.5 mmol, 1 eq) 및 5N 수산화 나트륨 (0.5 mL) 용액을 밀폐된 튜브 내에서 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물 (6 mL)에 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 다음, 수성층을 1N 염산 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조된 상태로 하여, 5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산을 무색 오일로 수득하였다 (230 ㎎, 64% 수율).
단계 3:
5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 및 O-에틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 본 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (60% 수율).
MS: 285.2
실시예 22:
5-m-톨릴-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
5-m-톨릴-피리딘- 2-카복실산 (실시예 21의 단계 1 및 2의 방법에 따라 얻음) 및 N-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (11% 수율).
MS: 319.1
Mp: 139℃ - 140℃
일반적인 절차 C
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 카복실산 옥시-아미드 (0.4 mmol, 1 eq)의 용액에 수소화 나트륨 (0.5 mmol, 1.3 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 요오드화 메틸 (0.6 mmol, 1.5 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 밀폐된 튜브에서 50℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0) 내지 (90/10)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
실시예 23:
6-메틸-피리딘-2-카복실산 벤질옥시-메틸-아미드
6-메틸-피리딘-2-카복실산 벤질옥시-아미드 (실시예 10에서 설명됨)를 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (55% 수율).
MS: 257.1
실시예 24:
6-메틸-피리딘-2-카복실산 에톡시-메틸-아미드
6-메틸-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드 (실시예 11에서 설명됨)로부터 출발하여 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (51% 수율).
MS: 195.0
실시예 25:
5-페닐-피리딘-2-카복실산 에톡시-메틸-아미드
5-페닐-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드 (실시예 13에서 설명됨)로부터 출발하여 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (41% 수율).
MS: 257.1
Mp: 70℃ - 75℃
실시예 26:
5-페닐-피리딘-2-카복실산 벤질옥시-메틸-아미드
5-페닐-피리딘-2-카복실산 벤질옥시-아미드 (실시예 12에서 설명됨)로부터 출발하여 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 오일로 분리하였다 (30% 수율).
MS: 319.1
실시예 27:
이소퀴놀린-3-카복실산 벤질옥시-메틸-아미드
이소퀴놀린-3-카복실산 벤질옥시-아미드 (실시예 16에서 설명됨)로부터 출발하여 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다 (45% 수율).
MS: 293.1
Mp: 70℃ - 75℃
실시예 28:
5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 에톡시-메틸-아미드
5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 에톡시-메틸-아미드 (실시예 21에서 설명됨)로부터 출발하여 일반적인 절차 C에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (50% 수율).
MS: 299.2
실시예 29:
이소퀴놀린-3-카복실산 하이드록시-펜에틸-아미드
단계 1:
이소퀴놀린-3-카복실산 및 3급-부톡시-하이드록시아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부톡시-아미드를 제조하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (86% 수율).
단계 2:
디메틸포름아미드 (7 mL) 중의 이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부톡시-아미드 (200 ㎎, 0.8 mmol, 1 eq)의 용액에 탄산 칼륨 (454 ㎎, 3.3 mmol, 4 eq) 및 (2-브로모에틸)벤젠 (220 μL, 1.6 mmol, 2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 80/20)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부톡시-펜에틸-아미드를 무색 오일로 수득하였다 (220 ㎎, 77% 수율).
단계 3:
디클로로메탄 (10 mL) 중의 이소퀴놀린-3-카복실산 3급-부톡시-펜에틸-아미드 (220 ㎎, 0.63 mmol, 1 eq)의 용액에 디클로로메탄 (1.7 mL, 1.7 mmol, 3 eq) 중의 1M 4염화 티타늄 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 다음, 이소프로판올 (15 mL)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (3 x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 셀라이트 상에서 여과하고, 상기 여과물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 상기 잔류물을 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 여과하여, 예상되는 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (75 ㎎, 11% 수율).
MS: 293.2
Mp: 90℃ - 95℃
실시예 30:
이소퀴놀린-3-카복실산 하이드록시-(3-페닐-프로필)-아미드
이소퀴놀린-3-카복실산으로 출발하여 실시예 29의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다.
MS: 307.2
실시예 31:
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 하이드록시-(3-페닐-프로필)-아미드
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 하이드로클로라이드로 출발하고, 단계 1에 대하여는 일반적인 절차 B 대신에 일반적인 절차 A를 사용하여 실시예 29의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 340.2
Mp: 125℃ - 130℃
실시예 32:
5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 하이드록시-펜에틸-아미드
단계 1:
5-브로모-피리딘-2-카복실산으로 출발하여 실시예 29의 단계 1 및 2에 따라 5-브로모-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-펜에틸-아미드를 제조하였다. 원하는 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (65% 전체 수율).
단계 2:
5-브로모-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-펜에틸-아미드 및 3-이소프로필페닐보론산으로 출발하여 실시예 21의 단계 1에 따라 5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-펜에틸-아미드를 제조하였다. 예상되는 화합물을 황색 오일로 분리하였다 (86% 수율).
단계 3:
5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-펜에틸-아미드로 출발하여 실시예 29의 단계 3에 따라 예상되는 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다 (15% 수율).
MS: 361.2
Mp: 110℃ - 115℃
실시예 33:
5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
실시예 32의 단계 1 및 2에 따라 제조된 5-(3-이소프로필-페닐)-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-펜에틸-아미드 (220 ㎎, 0.53 mmol, 1 eq)를 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 다음, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 80/20)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (19 ㎎, 10% 수율).
MS: 257.1
Mp: 130℃ - 135℃
실시예 34:
4-[3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노]-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드
단계 1:
밀폐된 튜브 내에서, 4-아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (200 ㎎, 1.3 mmol, 1 eq) 및 3-(3-클로로-페닐)-프로피온알데하이드 (0.4 mL, 2.6 mmol, 2 eq)를 분자체 (molecular sieve)의 존재 하에서 아세트산 (190 μL, 3.3 mmol, 2.5 eq) 및 무수 메탄올 (7 mL)에 용해시켰다. 상기 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 시안화수소화붕소 나트륨 (123 ㎎, 1.9 mmol, 1.5 eq)을 가하고, 상기 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 탄산수소 나트륨의 포화 용액(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 90/10)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (144 ㎎, 36% 수율).
단계 2:
4-[3-(3-클로로-페닐)-프로필아미노]-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르로 출발하여 실시예 21의 단계 2 및 3에 따라 예상되는 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 334.2
Mp: 100℃ - 105℃
실시예 35:
4-[(1-벤질-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드 클로로하이드레이트
4-아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 및 1-벤질-피페리딘-4-카브알데하이드로부터 출발하여 실시예 34의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 369.3
Mp: 125℃ - 130℃
실시예 36:
4-(3-벤질옥시-벤질아미노)-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드 하이드로클로라이드
4-아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 및 3-벤질옥시-벤즈알데하이드로부터 출발하여 실시예 34의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 분홍색 분말로 분리하였다.
MS: 378.2
Mp: 70℃ - 75℃
실시예 37:
5-(3-{[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드
클로로하이드레이트
단계 1:
3-브로모-벤즈알데하이드 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카보니트릴로부터 출발하여 실시예 21의 단계 1에 따라 5-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-카보니트릴을 제조하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다 (88% 수율).
단계 2:
5-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-카보니트릴 및 3-페닐-프로필아민으로부터 출발하여 실시예 34의 단계 1에 따라 5-{3-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-2-카보니트릴을 제조하였다. 예상되는 화합물을 무색 오일로 분리하였다 (정량적 수율).
단계 3:
물 (210 μL), 포름산 (97 μL, 2.6 mmol, 2.4 eq) 중의 5-{3-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-2-카보니트릴 (384 ㎎, 1.1 mmol, 1 eq) 및 포름알데하이드 37%를 물 (5 mL)에 용해시키고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 5N 수산화 나트륨 용액으로 염기성화하여 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 80/20)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 5-(3-{[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노)-메틸}-페닐)-피리딘-2-카보니트릴을 무색 오일로 수득하였다 (정량적 수율).
단계 4:
밀폐된 튜브에서, 5-(3-{[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-피리딘-2-카보니트릴 (365 ㎎, 1.1 mmol, 1 eq), 황산 (5 mL) 및 에탄올 (5 mL)을 80℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 mL)에 용해시키고, 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (3 x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜, 5-(3-{[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다 (224 ㎎, 정량적 수율).
단계 5:
5-(3-{[메틸-(3-페닐-프로필)-아미노]-메틸}-페닐)-피리딘-2-카복실산 에틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 21의 단계 2 및 3에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 404.3
Mp: 50℃ - 55℃
실시예 38:
5-{3-[(벤질-메틸-아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-2-카복실산 에톡시-아미드 클로로하이드레이트
브로모-벤즈알데하이드 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카보-니트릴로 출발하고, 단계 2에 대하여는 3-페닐-프로필아민 대신에 벤질아민을 사용하여 실시예 37의 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 376.2
Mp: 85℃ - 90℃
실시예 39:
3-브로모-6-하이드록시-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
단계 1:
테트라클로로메탄 (10 mL) 중의 5-브로모-3-메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (200 ㎎, 0.87 mmol, 1 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드 (162 ㎎, 0.91 mmol, 1.05 eq) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (3 ㎎, 0.017 mmol, 0.02 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 80/20)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하였다. 5-브로모-3-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 출발 물질과의 6/4 혼합물인 백색 분말로 분리하였다 (160 ㎎, 39% 수율). 상기 혼합물을 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2:
아세토니트릴 (8 mL) 중의 5-브로모-3-브로모메틸-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (160 ㎎, 0.5 mmol, 1 eq), 탄산 칼륨 (716 ㎎, 5.2 mmol, 1 eq) 및 O-3급-부틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드 (325 ㎎, 2.6 mmol, 5 eq)의 현탁액을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 세정하였다. 상기 여과물을 증발시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 70/30)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 5-브로모-3-(3급-부톡시아미노-메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 백색 분말로 수득하였다 (70 ㎎, 43% 수율).
단계 3:
메탄올 (2 mL) 중의 5-브로모-3-(3급-부톡시아미노-메틸)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (70 ㎎, 0.22 mmol, 1 eq)의 용액에 새롭게 제조한 나트륨 에톡사이드 (30 ㎎, 0.44 mmol, 2 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 몇 방울의 아세트산 및 물 (5 mL)을 가하였다. 침전물을 여과하고, 물 (5 mL)로 세정하고, 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 증발시켜 건조된 상태로 하여, 3-브로모-6-3급-부톡시-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온을 백색 분말로 수득하였다 (45 ㎎, 72% 수율).
단계 4:
3-브로모-6-3급-부톡시-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (45 ㎎, 0.16 mmol, 1 eq)을 트리플루오로아세트산 (2 mL)에 용해시키고, 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 다음, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하고, 잔류물을 물 (5 mL)에서 분쇄하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다 (22 ㎎, 60% 수율).
MS: 228.9
Mp: 230℃ - 235℃에서 분해됨
실시예 40:
6-하이드록시-3-(3-이소프로필-페닐)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온
단계 1:
아세토니트릴 (3 mL) 중의 실시예 39의 단계 1 내지 3에서 설명된 3-브로모-6-3급-부톡시-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온 (200 ㎎, 0.7 mmol, 1 eq)의 용액에 3-이소프로필페닐보론산 (150 ㎎, 0.9 mmol, 1.3 eq) 및 2M 탄산 나트륨 용액 (3 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 15분간 탈기하고, 트랜스-디클로로비스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (25 ㎎, 0.035 mmol, 0.05 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 50/50)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 6-3급-부톡시-3-(3-이소프로필-페닐)-5,6-디하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-7-온을 백색 분말로 수득하였다 (150 ㎎, 66% 수율).
단계 2:
실시예 39의 단계 4에 따라 화합물을 제조하였다. 분쇄 후에, 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 80/20)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 상기 분말을 정제하여, 예상되는 화합물을 황색 분말로 수득하였다 (16% 수율).
MS: 269.1
Mp: 155℃ - 160℃에서 분해됨
일반적인 절차 D
단계 1:
4-아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (주요 중간체 II) (600 ㎎, 3.9 mmol, 1 eq)를 피리딘 (20 mL)에 용해시켰다. 디메틸아미노피리딘 (482 ㎎, 3.9 mmol, 1 eq) 및 설포닐 클로라이드 (1.3 eq)를 가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 물 (10 mL)을 가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
단계 2:
설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 1 eq)를 메탄올 / 물 (17 mL / 1.7 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화 리튬 (2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 중의 염화 수소의 2M 용액을 pH = 1까지 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하여, 정량적 수율을 가지는 상응하는 산을 수득하였다.
단계 3:
디클로로메탄 (13 mL) 중의 설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 (800 ㎎, 1 eq)의 용액에 HOBT (2 eq), EDCl (2 eq), 트리에틸아민 (3 eq) 및 O-(테트라하이드로-피란-2-일)-하이드록실아민 (2 eq). 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 물 (10 mL)로 정지(quench)시키고, 상기 혼합물을 디클로로메탄 (3 X 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드를 수득하였다.
단계 4:
메탄올 (10 mL) 중의 설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 (1 eq)의 용액에 디에틸 에테르 (2 eq) 중의 염화 수소의 2M 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 린스하고, 진공 하에서 건조하여, 설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드 염을 수득하였다.
실시예 41:
4-페닐메탄설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
페닐메탄-설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 308.1
Mp: 187℃ - 192℃
실시예 42:
4-(4-플루오로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
(4-플루오로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 326.1
Mp: 183℃ - 188℃
실시예 43:
4-(3-플루오로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
(3-플루오로-페닐)-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 326.1
Mp: 195℃ - 200℃
실시예 44:
4-(2-플루오로페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
2-플루오로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 326.1
Mp: 209℃ - 216℃
실시예 45
:
4-(3-클로로페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
3-클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 342.1
Mp: 198℃ - 204℃
실시예 46:
4-(2-클로로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
2-클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 342.1
Mp: 215℃ - 220℃
실시예 47:
4-(4-클로로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
4-클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 342.1
Mp: 210℃ - 230℃
실시예 48:
4-(3,5-디클로로페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
3,5-디클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 376.2
Mp: 203℃ - 205℃
실시예 49:
4-(3,4-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
3,4-디클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 376.2
Mp: 228℃ - 238℃
실시예 50:
4-(2,3-디클로로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
2,3-디클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 376.2
Mp: 210℃ - 218℃
실시예 51:
4-(3-브로모페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
3-브로모페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 386.3
Mp: 197℃ - 205℃
실시예 52:
4-(3-트리플루오로메틸페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
3-트리플루오로메틸-페닐메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 376.1
Mp: 201℃ - 204℃
실시예 53:
4-(퀴놀린-8-일메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
퀴놀린-8-일-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 359.0
Mp: 220℃ - 228℃
실시예 54:
4-(디페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드 하이드로클로라이드
디페닐메탄설포닐 클로라이드는 시판되지 않기 때문에, 변형된 형태의 일반적인 절차 D에 따라 상기 화합물을 수득하였다.
단계 5:
디에틸 에테르 (80 mL) 중의 벤조페논 하이드라존 (5.0 g, 25.5 mmol, 1 eq) 및 나트륨 설페이트 (5.4 g, 38.2 mmol, 1.5 eq)의 현탁액에 에탄올 (2 mL) 중의 수산화 칼륨의 포화 용액을 가하였다. 산화 수은 (13.8 g, 63.7 mmol, 2.5 eq)을 가하고, 수득된 적색 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과하고, 상기 여과물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 헥산 (40 mL)으로 용해하고, 상기 용액을 냉장고에 밤새도록 두었다. 수득된 백색의 결정을 여과하고, 상기 여과물을 농축하여, 디페닐디아조메탄을 부분적으로 결정화된 자색 오일로 수득하였다 (4.0 g, 80% 수율).
단계 1:
0℃에서 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 4-아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (주요 중간체 II) (1.2 g, 7.8 mmol, 2 eq) 및 디페닐디아조메탄 (758 ㎎, 3.9 mmol, 1 eq)의 용액에서, 적색이 사라질 때까지, 이산화 황을 폭기시켰다. 다음, 상기 용액을 0℃ 내지 실온에서 3일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (0/100 내지 100/0)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 4-(디페닐-메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 연황색 분말로 수득하였다 (665 ㎎, 45% 수율).
단계 2 내지 단계 4:
이들 단계는 일반적인 절차 D의 단계 2 내지 4와 유사하였다.
예상되는 최종 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 384.0
Mp: 162℃ - 168℃
실시예 55:
4-(메틸-페닐메탄설포닐-아미노)-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
단계 1:
디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 일반적인 절차 D의 단계 1에 따라 제조된 4-페닐메탄설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (500 ㎎, 1.6 mmol, 1 eq)의 용액에 탄산 칼륨 (676 ㎎, 4.9 mmol, 3 eq) 및 요오드화 메틸 (0.2 mL, 3.3 mmol, 2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 (3 x 15 mL)로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조된 상태로 하여, 4-(메틸-페닐메탄설포닐-아미노)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 오렌지색 오일로 수득하였다 (400 ㎎, 77% 수율).
단계 2 내지 단계 4:
이들 방법은 일반적인 절차 D의 단계 2 내지 단계 4와 유사하였다.
예상되는 화합물을 연오렌지색 발포체로 분리하였다.
MS: 322.1
실시예
56:
4-벤조일아미노피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
단계 1:
4-아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (주요 중간체 II) (400 ㎎, 2.6 mmol, 1 eq)를 피리딘 (10 mL)에 용해시켰다. 디메틸아미노피리딘 (촉매량) 및 벤조일 클로라이드 (366 μL, 3.15 mmol, 1.2 eq)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 물 (10 mL)을 가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 50/50)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 4-벤조일아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 백색 발포체로 수득하였다 (654 ㎎, 97% 수율).
단계 2:
메탄올 (2 mL)과 테트라하이드로푸란 (2mL)의 혼합물 중의 4-벤조일아미노-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (100 ㎎, 0.4 mmol, 1 eq)의 용액에 시안화 칼륨 (촉매량) 및 50% 하이드록실아민의 수용액 (1.6 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 다음, 시트르산 (10 mL) 및 물 (10 mL)의 포화 용액을 가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 및 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 초음파 처리하였다. 고체를 여과하고, 건조하여, 예상되는 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (78 ㎎, 78% 수율).
MS: 258.0
Mp: 175℃ - 184℃
일반적인 절차 E
이 방법은 일반적인 절차 D의 단계 1 및 단계 4와 유사했다.
실시예 57:
4-페닐메탄설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
페닐메탄-설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 398.2
Mp: 190℃ - 195℃
실시예 58:
4-벤젠설포닐아미노-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
벤젠 설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연한 장미색 오일로 분리하였다.
MS: 384.2
Mp: 175℃ - 180℃
실시예 59:
4-(4-플루오로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
4-플루오로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 416.3
Mp: 178℃ - 183℃
실시예 60:
4-(3-플루오로-페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
3-플루오로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다.
MS: 416.2
Mp: 111℃ - 113℃
실시예 61:
4-(3-클로로페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 벤질하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
3-클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 432.3
Mp: 115℃ - 125℃
실시예 62:
4-(3,5-디클로로페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시아미드 하이드로클로라이드
3,5-디클로로페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 466.3
Mp: 189℃ - 194℃
실시예 63:
4-(3-트리플루오로메틸페닐메탄설포닐아미노)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시아미드 하이드로클로라이드
3-트리플루오로메틸-페닐메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 466.2
Mp: 178℃ - 182℃
일반적인 절차 F
단계 1:
아세토니트릴 (3 mL)과 1M 탄산 나트륨 용액 (3 mL)의 혼합물 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 벤질-(테트라하이드로-피란-2- 일옥시)-아미드 (주요 중간체 III) (150 ㎎, 0.4 mmol. 1 eq)의 탈기 용액에 보론산 (0.5 mmol, 1.3 eq) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (13 ㎎, 0.02 mmol, 0.05 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
단계 2:
단계 1 (1 eq)로부터 수득한 화합물을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (1 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 물에서 분쇄하고, 여과하고, 물로 린스하고, 건조하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
실시예 64
:
4-페닐-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연한 장미색 분말로 분리하였다.
MS: 304.9
Mp: 160℃ - 165℃
실시예 65:
4-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
4-클로로페닐-보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 339.2
Mp: 190℃ - 195℃
실시예 66:
4-(3,4-디클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3,4-디클로로페닐-보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연오렌지색 분말로 분리하였다.
MS: 373.2
Mp: 125℃ - 130℃
실시예 67:
4-(3-카바모일-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3-카바모일-페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 348.1
Mp: 158℃ - 162℃
실시예 68:
4-(4-카바모일-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
4-카바모일-페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연황색 분말로 분리하였다.
MS: 348.2
Mp: 155℃ - 160℃
실시예 69:
4-(3-메틸카바모일-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3-메틸카바모일-페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연황색 발포체로 분리하였다.
MS: 362.2
실시예 70:
4-(3-디메틸카바모일-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3-디메틸-카바모일-페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 발포체로 분리하였다.
MS: 376.2
실시예 71:
4-[3-(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-페닐]-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3-(2-(디메틸-아미노)에틸카바모일)페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 발포체로 분리하였다.
MS: 419.3
Mp: 65℃ - 70℃
실시예 72:
4-(3-디메틸설파모일-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3-디메틸-설파모일-페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 412.2
Mp: 110℃ - 115℃
실시예 73:
4-(3-하이드록시메틸-페닐)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3-하이드록시 메틸-페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 335.2
Mp: 150℃ - 155℃
실시예 74:
4-사이클로헥스-1-에닐-피리딘-2-카복실산 벤질하이드록시아미드
사이클로헥센-1-일보론산, 피나콜 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 309.2
Mp: 118℃ - 122℃
실시예 75:
4-사이클로헥실피리딘-2-카복실산 벤질하이드록시-아미드
실시예 74에서 수득한 4-사이클로헥스-1-에닐-피리딘-2-카복실산 벤질하이드록시아미드 (100 ㎎, 0.3 mmol, 1 eq)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 10% 중량을 가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 짧은 셀라이트 패트 상에서 여과하고, 에탄올 및 디클로로메탄으로 린스하였다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 70/30)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (72 ㎎, 72% 수율).
MS: 311.2
Mp: 106℃ - 110℃
실시예 76:
4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
1,4-디옥사-스피로[4,5]데크-7-엔-8-보론산, 피나콜 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 발포체로 분리하였다.
MS: 367.2
실시예 77:
1'-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4']바이피리디닐-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 밝은 황색 분말로 분리하였다.
MS: 324.2
Mp: 135℃ - 155℃
실시예 78:
2',2',6',6'-테트라메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4']바이피리디닐-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로-4-피리딘보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색의 결정화된 오일로 분리하였다.
MS: 366.3
실시예 79:
2'-(벤질-하이드록시-카바모일)-3,6-디하이드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 410.3
Mp: 125℃
실시예 80:
2'-(벤질-하이드록시-카바모일)-5,6-디하이드로-4H-[3,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (주요 중간체 V)를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 발포체로 분리하였다.
MS: 410.3
실시예 81:
2'-(벤질하이드록시카바모일)-5,6-디하이드로-2H-[3,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 (주요 중간체 VI)를 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 410.3
Mp: 128℃ - 134℃
실시예 82:
3-[2-(벤질하이드록시카바모일)-피리딘-4-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실산 3급-부틸 에스테르
8-boc-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔을 사용하여 일반적인 절차 F에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 오일로 분리하였다.
MS: 436.3
일반적인 절차 G
일반적인 절차 F (1 eq)로부터 수득한 화합물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 (16 eq) 중의 2M 염산 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 분쇄하여, 예상되는 화합물을 수득하였다 (60% 수율).
실시예 83:
1',2',3',6'-테트라하이드로-[4,4']바이피리디닐-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 디하이드로클로라이드
실시예 79에서 설명된 2'-(벤질-하이드록시-카바모일)-3,6-디하이드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 G에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 310.1
Mp: 140℃ - 150℃
실시예 84:
1,2,5,6-테트라하이드로-[3,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
실시예 81에서 설명된 2'-(벤질하이드록시-카바모일)-5,6-디하이드로-2H-[3,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 G에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색의 결정화된 오일로 분리하였다.
MS: 310.2
실시예 85:
4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-피리딘-2-카복실산 벤질하이드록시아미드
실시예 82에서 설명된 3-[2-(벤질하이드록시카바모일)-피리딘-4-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 G에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 336.1
Mp: 95℃ - 100℃
일반적인 절차 H
일반적인 절차 G로부터 수득한 화합물 (1 eq)을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 10% 중량을 가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올 (100/0 내지 80/20)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
실시예 86:
1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[3,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질하이드록시아미드
실시예 84에서 설명된 1,2,5,6-테트라하이드로-[3,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질하이드록시-아미드 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 H에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색의 결정화된 오일로 분리하였다.
MS: 312.2
실시예 87:
2'-(벤질-하이드록시-카바모일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
단계 1 :
주요 중간체 III 및 N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르로부터 출발하여 일반적인 절차 F의 단계 1에 따라 상기 화합물을 수득하였다.
단계 2:
단계 1로부터 수득한 화합물 (485 ㎎, 1 mmol, 1 eq)을 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 탄소 상 팔라듐 10% 중량을 가하였다. 상기 혼합물을 수소 대기 하에서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 40/60)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 2'-[벤질-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-카바모일]-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다 (320 ㎎, 66% 수율).
단계 3:
단계 2로부터 수득한 화합물 (360 ㎎, 0.6 mmol, 1 eq)을 메탄올 (20 mL)에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (182 ㎎, 0.6 mmol, 1 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 에틸 아세테이트 (10 mL)를 가하고, 유기층을 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (3 x 10 mL)으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (80/20 내지 30/70)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 오렌지색 오일로 수득하였다 (230 ㎎, 77% 수율).
MS: 412.3
실시예
88:
1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[4,4']바이피리디닐-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
실시예 87에서 설명된 2'-(벤질-하이드록시-카바모일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']바이피리디닐-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 G에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 발포체로 분리하였다.
MS: 312.1
실시예 89
:
4-페닐-피리딘-2-카복실산(4-플루오로-벤질)-하이드록시-아미드
단계 1:
옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, 2.1 mmol, 1.3 eq)를 디클로로메탄 (15 mL) 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 (334 ㎎, 1.6 mmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드 (몇 방울)을 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에서 희석하고, N-(4-플루오로-벤질)-O-(테트라하이드로-피란-2-일)-하이드록실아민 (560 ㎎, 2.5 mmol, 1.5 eq)을 가하였다. 트리에틸아민 (0.7 mL, 4.9 mmol, 3 eq)을 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 70/30)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-플루오로-벤질)-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드를 무색 오일로 수득하였다 (230 ㎎, 34% 수율).
단계 2:
아세토니트릴 (4 mL)과 1M 탄산 나트륨 용액 (4 mL)의 혼합물 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 (4-플루오로-벤질)-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 (230 ㎎, 0.6 mmol, 1 eq)의 탈기 용액에 페닐보론산 (89 ㎎, 0.7 mmol, 1.3 eq) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (20 ㎎, 0.03 mmol, 0.05 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 50/50)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-페닐-피리딘-2-카복실산 (4-플루오로-벤질)-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드를 무색 오일로 수득하였다 (130 ㎎, 57% 수율).
단계 3 :
4-페닐-피리딘-2-카복실산 (4-플루오로-벤질)-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 (130 ㎎, 0.3 mmol, 1 eq)를 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (97 ㎎, 0.4 mmol, 1.2 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 최소한의 메탄올로 세정하여, 예상되는 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (13 ㎎, 13% 수율).
MS: 323.1
Mp: 135℃ - 140℃
실시예 90:
5-
페닐
-피리딘-2-
카복실산
벤질-
하이드록시
-아미드
0℃에서 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL, 2.3 mmol, 1.5 eq)를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 5-페닐-피리딘-2-카복실산 (300 ㎎, 1.5 mmol, 1 eq)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 희석하고, N-벤질-하이드록실아민 하이드로클로라이드 (361 ㎎, 2.3 mmol, 1.5 eq) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.5 mmol, 3 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 0/100)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다 (60 ㎎, 13% 수율).
MS: 305.2
Mp: 145℃ - 150℃
실시예 91:
5-페닐-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
단계 1:
디클로로메탄 (6 mL) 중의 5-페닐-피리딘-2-카복실산 (130 ㎎, 0.6 mmol, 1 eq)의 용액에 HOBT (176 ㎎, 1.3 mmol, 2 eq), EDCl (249 ㎎, 1 .3 mmol, 2 eq), 트리에틸아민 (0.3 mL, 1.8 mmol, 3 eq) 및 O-(테트라하이드로-피란-2-일)-하이드록실아민 (153 ㎎, 1.3 mmol, 2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 실리카 겔에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 50/50)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 5-페닐-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드를 무색 오일로 수득하였다 (160 ㎎, 83% 수율).
단계 2:
디옥산 (5 mL) 중의 5-페닐-피리딘-2-카복실산 (테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 (160 ㎎, 0.54 mmol, 1 eq)의 용액에 디옥산 (0.5 mL) 중의 4N 염화 수소 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 희석하고, 메탄올 (0.5 mL) 중의 암모니아의 7N 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물에서 분쇄하여, 예상되는 화합물을 연한 장미색 분말로 수득하였다 (90 ㎎, 78% 수율).
MS: 215.1
Mp: 175℃ - 180℃
일반적인 절차 I
단계 1:
톨루엔 (10 mL) 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 벤질-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-아미드 (주요 중간체 III) (500 ㎎, 1.3 mmol, 1 eq)의 탈기 용액에 탄산 세슘 (1.3 g, 3.8 mmol, 3 eq), 아민 (1.66 mmol, 1.3 eq), BINAP (40 ㎎, 0.06 mmol, 0.05 eq) 및 팔라듐 아세테이트 (15 ㎎, 0.06 mmol, 0.05 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
단계 2:
단계 1로부터 수득한 화합물 (1 eq)을 메탄올 (10 mL)에 용해시키고, 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (1 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 메탄올 (10 mL) 중의 암모니아의 7N 용액을 가하고, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 희석하고, 유기층을 물 (3 x 10 mL)로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 조 화합물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다.
실시예 92:
3,3-디플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
3,3-디플루오로-피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연황색 분말로 분리하였다.
MS: 348.1
Mp: 140℃ - 145℃
실시예 93:
4,4-디플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질-하이드록시 아미드
4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득한 다음, 디에틸 에테르 중의 염화 수소의 2M 용액을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 여과하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여, 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 348.2
Mp: 90℃ - 95℃
실시예 94:
4-플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 변형된 형태의 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 단계 2 동안에는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 사용하는 대신에, 디에틸 에테르 (20 eq) 중의 염화 수소의 2M 용액을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음, 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 분쇄하여, 예상되는 화합물을 밝은 황색 발포체로 수득하였다.
MS: 330.1
실시예 95:
4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 변형된 형태의 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 단계 2 동안에는 피리디늄 p-톨루엔설포네이트를 사용하는 대신에, 디에틸 에테르 (20 eq) 중의 염화 수소의 2M 용액을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 다음, 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 분쇄하여, 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다.
MS: 334.1
Mp: 162℃ - 166℃
실시예 96:
[2'-(벤질-하이드록시-카바모일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-4-일]-카밤산 3급-부틸 에스테르
4-N-BOC-아미노피페리딘을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 발포체로 분리하였다.
MS: 427.3
Mp: 135℃ - 140℃
실시예 97:
4-아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 클로로하이드레이트
실시예 96에서 설명된 [2'-(벤질-하이드록시-카바모일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-4-일]카밤산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 G에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 327.2
Mp: 160℃ - 165℃에서 분해됨
실시예 98:
4-디메틸아미노-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
디메틸-피페리딘-4-일-아민을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 오일로 분리하였다.
MS: 355.2
실시예 99:
4-피롤리딘-1-일-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,4']바이피리디닐-2'-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
4-(1-피롤리디닐)피페리딘을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연황색 분말로 분리하였다.
MS: 381.2
Mp: 135℃ - 140℃
실시예 100:
3,4,5,6,3',4',5',6'-옥타하이드로-2H,2'H-[1,4';1',4"]터피리딘-2"-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
4N-(4-피페리디노)피페리딘을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 청색 오일로 분리하였다.
MS: 395.2
실시예 101:
4-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-실)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 370.2
Mp: 98℃ - 102℃
실시예 102:
4-[2-(벤질-하이드록시-카바모일)-피리딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
N-BOC 피페라진을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 발포체로 분리하였다.
MS: 413.3
실시예 103:
4-피페라진-1-일-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
실시예 102에서 설명된 4-[2-(벤질-하이드록시-카바모일)-피리딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 G에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 발포체로 분리하였다.
MS: 313.2
실시예 104:
4-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
N-메틸 피페라진을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 오일로 분리하였다.
MS: 327.2
실시예 105:
4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
모르폴린을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 연황색 분말로 분리하였다.
MS: 314.1
Mp: 105℃ - 110℃
실시예 106:
4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드 하이드로클로라이드
실시예 105에서 설명된 4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르 (1.2 eq) 중의 염화 수소의 2M 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하여, 예상되는 화합물을 연황색 분말로 수득하였다.
MS: 314.1
Mp: 185℃ - 190℃
실시예 107:
4-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
(2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린을 사용하여 일반적인 절차 I에 따라 상기 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 오렌지색 분말로 분리하였다.
MS: 342.2
Mp: 180℃ - 185℃
실시예 108:
4-벤질아미노-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
단계 1:
디클로로메탄 (40 mL) 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 (1.0 g, 4.9 mmol, 1 eq)의 용액에 HOBT (1.3 g, 9.9 mmol, 2 eq), EDCl (1.9 g, 9.9 mmol, 2 eq), 트리에틸아민 (2.1 mL, 14.8 mmol, 3 eq) 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.2 g, 9.9 mmol, 2 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 (20 mL)에 부었다. 유기층을 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 0/100)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 4-브로모-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-아미드를 백색 분말로 수득하였다 (1.0 g, 74% 수율).
단계 2:
밀폐된 튜브에서, 4-브로모-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-아미드 (410 ㎎, 1.5 mmol, 1 eq)를 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 벤질아민 (161 ㎎, 3 mmol, 2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 180℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 50/50)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4-벤질아미노-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-아미드를 무색 오일로 수득하였다 (57 ㎎, 13% 수율).
단계 3:
4-벤질아미노-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-아미드 (57 ㎎, 0.19 mmol, 1 eq) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 몇 방울의 수산화 암모늄 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 85/15)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상되는 화합물을 무색 오일로 수득하였다 (15 ㎎, 32% 수율).
MS: 244.1
실시예 109:
4-(벤질-메틸-아미노)-피리딘-2-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
단계 1:
톨루엔 (15 mL) 중의 4-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (650 ㎎, 3.0 mmol, 1 eq)의 탈기 용액에 탄산 세슘 (1.9 g, 6.0 mmol, 2 eq), N-메틸벤질아민 (0.5 mL, 3.9 mmol, 1.3 eq), BINAP (93 ㎎, 0.15 mmol, 0.05 eq) 및 팔라듐 아세테이트 (34 ㎎, 0.15 mmol, 0.05 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 97/3)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 4-(벤질-메틸-아미노)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르를 황색 오일로 수득하였다 (230 ㎎, 30% 수율).
단계 2:
4-(벤질-메틸-아미노)-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (230 ㎎, 0.9 mmol, 1 eq)를 메탄올 / 물 (6 mL / 1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화 리튬 (75 ㎎, 1.8 mmol, 2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 디에틸 에테르 (1.8 mL, 1.8 mmol, 2 eq) 중의 염화 수소의 1M 용액을 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하여, 4-(벤질-메틸-아미노)-피리딘-2-카복실산을 정량적인 수율로 수득하였다.
단계 3:
옥살릴 클로라이드 (0.12 mL, 1.3 mmol, 1.5 eq)를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-(벤질-메틸-아미노)-피리딘-2-카복실산 (0.9 mmol, 1 eq)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에서 희석하고, 트리에틸아민 (0.38 mL, 2.7 mmol, 3 eq) 및 N-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 (215 ㎎, 1.3 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 40/60)를 사용해 정제하였다. 예상되는 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (85 ㎎, 27% 수율).
MS: 348.2
실시예 110:
4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 하이드록시아미드
단계 1:
옥살릴 클로라이드 (0.11 mL, 1.3 mmol, 1.3 eq)를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 하이드로클로라이드 (240 ㎎, 1.0 mmol, 1 eq)의 용액에 적가하였다. 0℃에서, 디메틸포름아미드 (2-3 방울)을 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.41 mL, 2.9 mmol, 3 eq) 및 O-3급-부틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (185 ㎎, 1.5 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 0/100)을 사용해 정제하였다. 4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-아미드를 백색 분말로 수득하였다 (110 ㎎, 40% 수율).
단계 2:
4-모르폴린-4-일-피리딘-2-카복실산 3급-부톡시-아미드 (110 ㎎, 0.4 mmol, 1 eq) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 마이크로파 조사 하에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 몇 방울의 수산화 암모늄 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 90/10)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다. (12 ㎎, 14% 수율).
MS: 224.1
Mp: 215℃ - 220℃ (분해됨)
실시예 111:
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-카복실산 벤질-하이드록시-아미드
단계 1:
톨루엔 (10 mL) 중의 5-브로모-피리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 (450 ㎎, 2.1 mmol, 1 eq)의 탈기 용액에 피페리딘 (213 ㎎, 2.5 mmol, 1.2 eq), 인산 칼륨 (618 ㎎, 2.9 mmol, 1.4 eq), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (171 ㎎, 0.42 mmol, 0.2 eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (95 ㎎, 0.10 mmol, 0.05 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 밀폐된 튜브에서 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물 (5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 0/100)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-카복실산 메틸 에스테르를 연황색 분말로 수득하였다 (165 ㎎, 36% 수율).
단계 2:
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-카복실산 메틸 에스테르 (165 ㎎, 0.75 mmol, 1 eq)를 메탄올 (8 mL)에 용해시키고, 수산화 리튬 (63 ㎎, 1.5 mmol, 2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 3N 염화 수소 용액(0.2 mL)을 가하였다. 다음, 상기 혼합물을 증발시켜 건조된 상태로 하여, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-카복실산을 황색 오일로 정량적 수율로 수득하였다.
단계 3:
옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.12 mmol, 1.5 eq)를 디클로로메탄 (6 mL) 중의 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']바이피리디닐-6'-카복실산 (0.75 mmol, 1 eq)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 증발시켜 건조된 상태로 하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (6 mL)에 희석하고, 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.25 mmol, 3 eq) 및 N-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드 (179 ㎎, 1.12 mmol, 1.5 eq)를 가하였다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 30/70)를 사용해 정제하였다. 예상되는 화합물을 연황색 분말로 수득하였다 (125 ㎎, 54% 수율).
MS: 312.2
Mp: 110℃ - 115℃
일반식 (I)을 가지는 화합물에 대한 활성 데이터
일반식 (
II
)를 가지는 화합물
주요 중간체 I
5-브로모-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르
단계 1:
디클로로메탄 (80 mL) 중의 2-아미노-4-메틸-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (25.0 g, 135 mmol, 1 eq)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (48.0 g, 220 mmol, 1.6 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.6 g, 13.5 mmol, 0.1 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 90/10)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 2-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다 (18.8 g, 49% 수율).
단계 2:
0℃에서 클로로포름 (40 mL) 중의 2-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (10.2 g, 35.9 mmol, 1 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드 (6.4 g, 35,9 mmol, 1 eq)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 70/30)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (11.9 g, 91% 수율).
주요 중간체 II
5-메틸-2-메틸설파닐-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-아미노-4-메틸-5-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (10.0 g, 38.3 mmol, 1 eq), 메틸 티오시아네이트 (2.8 g, 38.3 mmol, 1 eq) 및 진한 염산 (1.4 mL, 38.3 mmol, 1 eq)을 밀폐된 튜브에서 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 침전물을 여과하고, 에탄올로 린스하고, 건조하여, 예상되는 화합물을 황색 고체로 수득하였다 (7.7 g, 70% 수율).
주요 중간체 III
2-(2-아미노-에틸아미노)-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
5-메틸-2-메틸설파닐-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (주요 중간체 II) (1.2 g, 4.2 mmol, 1 eq)을 에틸렌디아민 (3 mL)에 용해시키고, 상기 용액을 밀폐된 튜브에서 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 다음, 황색의 현탁액을 여과하였다. 침전물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로 린스하고, 진공 하에서 건조하여, 예상되는 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (550 ㎎, 44% 수율).
일반적인 절차 A
0℃에서, 시안아미드 (1.0 mmol, 1.5 eq)를 디에틸 에테르 (1.0 mL, 3 eq) 중의 염화 수소의 2M 용액에 가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 현탁액을 여과하였다. 생성된 백색 고체를 밀폐된 튜브에서 2-아미노-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (0.7 mmol, 1 eq) 및 디메틸설폰 (250 ㎎)에 가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (10 mL) 중의 암모니아의 7N 용액을 가하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 수득된 고체를 디클로로메탄 (2 x 10 mL) 및 물 (2 x 10 mL)로 세정하여, 예상되는 화합물을 수득하였다 (5% 내지 90% 수율).
실시예 1:
2-아미노-6-이소프로필-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
시판되는 2-아미노-5-이소프로필-티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 210.0
Mp: 347℃ - 349℃
실시예 2:
2-아미노-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
시판되는 2-아미노-5-페닐-티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 회색 고체로 분리하였다.
MS: 244.0
Mp > 360℃
실시예 3:
2-아미노-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
시판되는 2-아미노-4-메틸-5-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 258.1
Mp: 356℃ - 358℃
실시예 4:
2-아미노-5-(4-플루오로-페닐)-6-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
시판되는 2-아미노-4-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 회색 고체로 분리하였다.
MS: 276.1
Mp: 360℃ - 362℃
실시예 5:
2-아미노-6-벤질-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
시판되는 2-아미노-5-벤질-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 녹색 고체로 분리하였다.
MS: 258.1
Mp: 294℃ - 296℃
실시예 6:
2-아미노-6-(1-페닐-에틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
시판되는 2-아미노-5-(1-페닐-에틸)-티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 회색 분말로 분리하였다.
MS: 272.0
Mp: 260℃ - 270℃
실시예 7:
2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 페닐아미드
시판되는 2-아미노-4-메틸-5-페닐카바모일-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 301.0
Mp: 290℃ - 296℃에서 분해됨
일반적인 절차 B
단계 1:
프로판-2-온 (28.0 mmol, 1 eq), 황 (900 ㎎, 28.0 mmol, 1 eq), 에틸 시아노아세테이트 (3.0 mL, 28.0 mmol, 1 eq) 및 촉매량의 피페리딘을 에탄올 (15 mL) 중의 현탁액에 넣고, 밀폐된 튜브에서 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 다음, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 0/100)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 2-아미노-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다 (6% 내지 95% 수율).
단계 2:
0℃에서, 시안아미드 (1.0 mmol, 1.5 eq)를 디에틸 에테르 (1.0 mL, 3 eq) 중의 염화 수소의 2M 용액에 가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 현탁액을 여과하였다. 생성된 백색 고체를 밀폐된 튜브에서 단계 1에서 수득한 2-아미노-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (0.7 mmol, 1 eq) 및 디메틸설폰 (250 ㎎)에 가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 (10 mL) 중의 암모니아의 7N 용액을 가하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 수득된 고체를 디클로로메탄 (2 x 10 mL) 및 물 (2 x 10 mL)로 세정하여, 예상되는 화합물을 수득하였다 (5% 내지 90% 수율).
실시예 8:
2-아미노-6-(4-클로로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-(4-클로로-페닐)-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 회색 분말로 분리하였다.
MS: 292.0
Mp: 351℃에서 분해됨
실시예 9:
2-아미노-6-(3-클로로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-(3-클로로-페닐)-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 292.1
Mp: 265℃에서 분해됨
실시예 10:
2-아미노-5-메틸-6-p-톨일-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-p-톨릴-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 272.1
Mp: 330℃에서 분해됨
실시예 11:
2-아미노-6-(4-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-(4-메톡시-페닐)-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 288.1
Mp: 311℃에서 분해됨
실시예 12:
2-아미노-5-메틸-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 326.1
Mp: 345℃에서 분해됨
실시예 13:
2-아미노-5-메틸-6-피리딘-4-일-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-피리딘-4-일-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 259.1
Mp: 355℃에서 분해됨
실시예 14:
2-아미노-5-메틸-6-피리딘-3-일-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-피리딘-3-일-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 259.0
Mp: 280℃ - 290℃
실시예 15:
2-아미노-5-메틸-6-피라진-2-일-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-피라진-2-일-프로판-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 오렌지색 분말로 분리하였다.
MS: 260.0
Mp: 280℃ - 300℃
실시예 16:
2-아미노-6-벤질-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-페닐-부탄-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 272.1
Mp: 292℃ - 294℃
실시예 17:
2-아미노-6-(4-클로로-벤질)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-(4-클로로-페닐)-부탄-2-온을 사용하여 일반적인 절차 B에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 306.1
Mp: 300℃ - 320℃
일반적인 절차 C
단계 1:
무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 5-브로모-2-3급-부톡시카보닐아미노-4-메틸-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (주요 중간체 I) (200 ㎎, 0.6 mmol, 1 eq) 및 보론산 또는 에스테르 (1.8 mmol, 3 eq)의 탈기 용액에 불화 세슘 (183 ㎎, 1.2 mmol, 2.2 eq) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (0.12 mmol, 90 ㎎, 0.2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 조사 하에서 120℃에서 20분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 짧은 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (30% 내지 95% 수율).
단계 2:
단계 1로 부터 수득한 화합물 (2.4 mmol, 1 eq)을 디옥산 (10 mL) 중의 염화 수소의 4N 용액에 용해시키고, 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (3 x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 아미노 에스테르를 수득하였다 (35% 내지 정량적 수율).
단계 3:
0℃에서, 시안아미드 (1.0 mmol, 1.5 eq)를 디에틸 에테르 (1.0 mL, 3 eq) 중의 염화 수소의 2M 용액에 가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 현탁액을 여과하였다. 생성된 백색 고체를 밀폐된 튜브에서 2-아미노-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (0.7 mmol, 1 eq) 및 디메틸설폰 (250 ㎎)에 가하였다. 상기 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 잔류물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 (10 mL) 중의 암모니아의 7N 용액을 가하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 수득된 고체를 디클로로메탄 (2 x 10 mL) 및 물 (2 x 10 mL)로 세정하여, 예상되는 화합물을 수득하였다 (5% 내지 90% 수율).
실시예 18:
2-아미노-5-메틸-6-m-톨릴-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3-메틸벤젠보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 272.1
Mp: 330℃ - 338℃에서 분해됨
실시예 19:
2-아미노-6-(2-클로로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-클로로벤젠보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 분홍색 분말로 분리하였다.
MS: 292.1
Mp: 334℃ - 336℃
실시예 20:
2-아미노-6-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-플루오로벤젠보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 271.1
Mp: 325℃ - 330℃
실시예 21:
2-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-플루오로벤젠보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 회색 분말로 분리하였다.
MS: 276.0
Mp: 325℃ - 335℃
실시예 22:
2-아미노-6-(3-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3-플루오로벤젠보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 자주색 분말로 분리하였다.
MS: 276.0
Mp: 310℃ - 330℃
실시예 23:
2-아미노-6-(2,4-디플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2,4-디플루오로페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 자주색 분말로 분리하였다.
MS: 294.1
Mp: 330℃ - 350℃
실시예 24:
2-아미노-6-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3-클로로-2-플루오로페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 310.1
Mp: 330℃ - 350℃
실시예 25:
2-아미노-6-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-클로로-2-플루오로벤젠보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 310.0
Mp: 320℃ - 340℃
실시예 26:
2-아미노-6-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3-클로로-2,6-디플루오로페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS; 328.1
Mp: 330℃ - 350℃
실시예 27:
2-아미노-6-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-클로로-3-플루오로페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 310.1
Mp: 350℃ - 370℃
실시예 28:
2-아미노-6-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-클로로-3-메톡시페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 322.1
Mp: 312℃ - 322℃
실시예 29:
2-아미노-6-(4-클로로-3-메틸-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-클로로-3-메틸페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 306.1
Mp: 330℃ - 350℃
실시예 30:
2-아미노-6-(4-클로로-3-하이드록시-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
(4-클로로-3-하이드록시페닐)보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 308.1
Mp > 350℃
실시예 31:
2-아미노-6-(4-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 360.2
Mp > 350℃
실시예 32:
5-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-클로로-N,N-디메틸-벤즈아미드
4-클로로-3-(디메틸아미노카보닐)페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 363.1
Mp: 300℃ - 320℃
실시예 33:
3-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조니트릴
3-시아노페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 283.1
Mp > 350℃
실시예 34:
5-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-클로로-벤조니트릴
4-클로로-3-시아노페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 317.0
Mp > 360℃
실시예 35:
3-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-클로로-벤조니트릴
2-클로로-5-시아노페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 317.1
Mp > 350℃
실시예 36:
5-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-벤조니트릴
3-시아노-4-플루오로페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 301.1
Mp: 330℃ - 350℃
실시예 37:
3-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-4-플루오로-벤조니트릴
5-시아노-2-플루오로페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 301.0
Mp: 332℃ - 336℃
실시예 38:
3-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2-플루오로-벤조니트릴
3-시아노-2-플루오로페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 301.0
Mp: 350℃ - 370℃
실시예 39:
3-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,6-디플루오로-벤조니트릴
2,4-디플루오로-3-시아노페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 회색 분말로 분리하였다.
MS: 319.0
Mp: 360℃ - 380℃
실시예 40:
2-아미노-6-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3,5-비스(트리플루오로메틸)벤젠보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 394.1
Mp: 344℃ - 347℃
실시예 41:
2-아미노-6-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 343.1
Mp: 310℃ - 330℃
실시예 42:
2-아미노-6-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3-(N,N-디메틸아미노)메틸페닐보론산, 피나콜 에스테르, 하이드로클로라이드 염을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 315.1
Mp: 207℃ - 212℃
실시예 43:
2-아미노-6-(5-디메틸아미노메틸-2-플루오로-페닐)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-플루오로-5-(디메틸아미노메틸)페닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 333.2
Mp: 230℃ - 250℃
실시예 44:
2-아미노-6-(6-클로로-피리딘-3-일)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-클로로피리딘-5-보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 293.1
Mp: 230℃ - 250℃
실시예 45:
2-아미노-6-(2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-클로로-3-플루오로피리딘-4-보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 311.1
Mp: 330℃ - 350℃
실시예 46:
2-아미노-6-(2,6-디플루오로-피리딘-3-일)-5-메틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2,6-디플루오로피리딘-3-보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 295.0
Mp: 330℃ - 335℃
실시예 47:
2-아미노-5-메틸-6-(2-트리플루오로메틸-피리딘-4-일)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-보론산을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 황색 분말로 분리하였다.
MS: 327.0
Mp: 335℃ - 355℃
실시예 48:
2-아미노-5-메틸-6-(2-메틸-2H-이미다졸-4-일)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 262.0
Mp: 335℃ - 345℃
실시예 49:
2-아미노-5-메틸-6-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 C에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물 오렌지색 분말로 분리하였다.
MS: 263.1
Mp: 290℃ - 310℃
실시예 50:
3-(2-아미노-5-메틸)-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤즈아미드
단계 1:
예상되는 화합물을 수득하기 위한 방법을 3-카바모일페닐보론산을 사용하여 일반적인 절차 C로 개시했다. 고리화 후, 원하는 화합물 대신에 3-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로 티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조니트릴을 수득하였다.
단계 2:
3-(2-아미노-5-메틸-4-옥소-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-6-일)-벤조니트릴 (100 ㎎, 0.35 mmol, 1 eq)을 진한 황산 (12 mL)에 용해시키고, 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 물 (10 mL)을 가하고, 수득된 침전물을 여과하여, 산 및 아미드 화합물의 60/40 혼합물을 수득하였다.
단계 3:
단계 2로부터 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (6 mL) 중의 현탁액에 넣었다. 0℃에서, 트리에틸아민 (42 μL, 0.3 mmol, 1.2 eq) 및 에틸 클로로포르메이트 (26 μL, 0.28 mmol, 1.1 eq)을 가하였다. 0℃에서 1시간 후, 수산화 암모늄 용액 (15 mL)을 가하고, 그 혼합물을 0℃에서 실온까지 3일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물 (10 mL)을 가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조하여, 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다.
MS: 301.1
Mp: 295℃ - 300℃에서 분해됨
일반적인 절차 D
5-메틸-2-메틸설파닐-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (주요 중간체 II) (1.3 g, 4.4 mmol, 1 eq)를 적절한 아민 (3 mL) 및 반응에 따라 아세트산 (1 mL) 중의 현탁액에 넣었다. 생성된 혼합물을 밀폐된 튜브에서 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 에탄올 (20 mL)을 가하고, 침전물을 여과하고, 메탄올, 디클로로메탄 및 에테르로 린스하고, 진공 하에서 건조하여, 예상되는 화합물을 수득하였다 (10% 내지 70% 수율).
실시예 51:
2-(2-하이드록시-에틸아미노)-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
에탄올아민 및 아세트산을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 302.1
Mp: 227℃ - 229℃
실시예 52:
2-(3-하이드록시-프로필아미노)-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
3-아미노-프로판-1-올 및 아세트산을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 냉각시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 증발시키고, 물을 가하였다. 수득된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 및 디클로로메탄으로 린스하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 316.2
Mp: 227℃ - 229℃
실시예 53:
2-(2-아미노-에틸아미노)-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
주요 중간체 III
에틸렌디아민을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 301.1
Mp: 192℃ - 194℃
실시예 54:
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
N,N-디메틸 에틸렌디아민 및 아세트산을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다.
MS: 329.2
Mp: 199℃ - 201℃
실시예 55:
5-메틸-6-페닐-2-페닐아미노-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
아닐린 및 아세트산을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 334.1
Mp: 270℃ - 290℃
실시예 56:
2-사이클로헥실아미노-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
사이클로헥실아민을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 340.2
Mp: 265℃ - 270℃
실시예 57:
5-메틸-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
4-(2-아미노에틸)모르폴린을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 371.1
Mp: 240℃ - 246℃
실시예 58:
5-메틸-2-모르폴린-4-일-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
모르폴린을 사용하여 일반적인 절차 D에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 328.1
Mp: 300℃ - 320℃
일반적인 절차 E
디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 2-(2-아미노-에틸아미노)-5-메틸-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (주요 중간체 III) (200 ㎎, 0.66 mmol, 1 eq)의 용액에 HOBT (180 ㎎, 1.33 mmol, 2 eq), EDCl (255 ㎎, 1.33 mmol, 2 eq), 트리에틸아민 (0.28 mL, 1.98 mmol, 3 eq) 및 적절한 카복실산 (1.33 mmol, 2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 디클로로메탄 (3 x 20mL)으로 추출하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 중의 암모니아의 7N 용액 (100/0 내지 80/20)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 예상되는 화합물을 수득하였다 (10 내지 40% 수율).
실시예 59:
N-[2-(5-메틸-4-옥소-6-페닐-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-에틸]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로피온아미드
3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로피온산을 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 455.1
Mp: 235℃ - 245℃
실시예 60:
N-[2-(5-메틸-4-옥소-6-페닐-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-에틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부티르아미드
4-(4-메틸피페라진-1-일)부탄산 하이드로클로라이드를 사용하여 일반적인 절차 E에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 백색 분말로 분리하였다.
MS: 469.2
Mp: 192℃ - 196℃
실시예 61:
2-아미노-5-브로모-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 하이드로브로마이드 염
단계 1:
2-아미노-5-페닐-티오펜-3-카복실산 메틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다 (3.5 g, 70% 수율).
단계 2:
디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 2-아미노-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온 (2.0 g, 8.2 mmol, 1 eq)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (3.6 g, 16.4 mmol, 2 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (200 ㎎, 1.6 mmol, 0.2 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)로 용해시켰다. 불용성의 황색 고체를 여과하여 없애고, 여과물을 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (2 X 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 디클로로메탄 및 메탄올 (100/0 내지 80/20)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, (4-옥소-6-페닐-3,4-디하이드로-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)-카밤산 3급-부틸 에스테르를 밝은 황색 고체로 수득하였다 (900 ㎎, 32% 수율).
단계 3:
단계 2로부터 수득한 화합물 (350 ㎎, 1.0 mmol, 1 eq)을 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고, 브롬 (52 μL, 1.0 mmol, 1 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 브롬 (52 μL, 1.0 mmol, 1 eq)을 더 첨가하고, 그 혼합물을 추가 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 세정하여, 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 수득하였다 (150 ㎎, 46% 수율).
MS: 324.1
실시예 62:
2-아미노-5-클로로-6-페닐-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
단계 1:
디클로로메탄 (40 mL) 중의 2-아미노-5-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르 (5.0 g, 20.2 mmol, 1 eq)의 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (6.6 g, 30.3 mmol, 1.5 eq) 및 4-디메틸아미노피리딘 (247 ㎎, 2.0 mmol, 0.1 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (3 X 20 mL)으로 세정하고, 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 90/10)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 2-3급-부톡시카보닐아미노-5-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 황색 오일 (1.9 g, 27% 수율)로, 비스(2-3급-부톡시카보닐아미노)-5-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 밝은 오렌지색 분말 (4.1 g, 45% 수율)로 각각 수득하였다.
단계 2:
클로로포름 (100 mL) 중의 단계 1로부터 수득한 diBoc 화합물 (3.1 g, 6.9 mmol, 1 eq)의 용액에 트리클로로이소시아누르산 (640 ㎎, 2.8 mmol, 0.4 eq)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 없애고, 여과물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 90/10)를 사용하여 정제하여, 예상되는 화합물을 밝은 오렌지색 오일로 수득하였다 (1.1 g, 33% 수율).
단계 3:
단계 2로부터 수득한 화합물 (950 ㎎, 2.0 mmol, 1 eq)을 디옥산 (20 mL) 중의 염화 수소의 4N 용액에 용해시키고, 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 다음, 상기 혼합물을 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 탄산수소 나트륨의 포화 용액 (3 x 10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켰다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트 (100/0 내지 85/15)을 이용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 조 잔류물을 정제하여, 2-아미노-4-클로로-5-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 밝은 오렌지색 오일로 수득하였다 (300 ㎎, 54% 수율).
단계 4
:
2-아미노-4-클로로-5-페닐-티오펜-3-카복실산 에틸 에스테르를 사용하여 일반적인 절차 A에 따라 예상되는 화합물을 수득하였다. 예상되는 화합물을 베이지색 분말로 분리하였다 (175 ㎎, 61% 수율).
MS: 278.0
Mp > 350℃
일반식 (
II
)를 가지는 화합물에 대한 활성 데이터
Claims (22)
- 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 II를 가지는 화합물로서,
상기 식에서,
Y는 S이고;
R21은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)p-OR25 및 -(CH2)P-NR25R26으로부터 선택되며;
R22는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -Hal, -CF3 및 -CN으로부터 선택되고;
R23은 -아릴, -헤테로사이클릴, -사이클로알킬, -C(-R28)(-R29)-아릴, -C(-R28)(-R29)-헤테로사이클릴 및 -C(-R28)(-R29)-사이클로알킬로부터 선택되며;
R25는 -H, -C1-6 알킬 및 -(CH2CH2O)rH로부터 선택되고;
R26은 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
R27은 -C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -Hal, -CF3, -CN, -COOR25, -OR25, -(CH2)qNR25R26 및 -C(O)-NR25R26 및 -NR25-C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R28 및 R29는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -OH, -O-C1-6 알킬, -O-(CH2)q-아릴, -O-(CH2)q-헤테로사이클릴 및 -O-(CH2)q-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R28 및 R29는 함께 =O, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이며;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이며;
r은 1 내지 3이고;
상기 아릴기, 헤테로사이클릴기 및/또는 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있으며;
단, 상기 화합물은 다음의 화합물 중 하나는 아닌 것인 화합물.
- 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 II를 가지는 화합물과, 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물로서,
상기 식에서,
Y는 S이고;
R21은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)p-OR25 및 -(CH2)P-NR25R26으로부터 선택되며;
R22는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -Hal, -CF3 및 -CN으로부터 선택되고;
R23은 -아릴, -헤테로사이클릴, -사이클로알킬, -C(-R28)(-R29)-아릴, -C(-R28)(-R29)-헤테로사이클릴 및 -C(-R28)(-R29)-사이클로알킬로부터 선택되며;
R25는 -H, -C1-6 알킬 및 -(CH2CH2O)rH로부터 선택되고;
R26은 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
R27은 -C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -Hal, -CF3, -CN, -COOR25, -OR25, -(CH2)qNR25R26 및 -C(O)-NR25R26 및 -NR25-C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R28 및 R29는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -OH, -O-C1-6 알킬, -O-(CH2)q-아릴, -O-(CH2)q-헤테로사이클릴 및 -O-(CH2)q-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R28 및 R29는 함께 =O, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이며;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이며;
r은 1 내지 3이고;
상기 아릴기, 헤테로사이클릴기 및/또는 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있으며;
단, 상기 화합물은 다음의 화합물 중 하나는 아닌 것인 약학적 조성물.
- 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 II를 가지는 화합물로서,
상기 식에서,
Y는 S이고;
R21은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)p-OR25 및 -(CH2)P-NR25R26으로부터 선택되며;
R22는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -Hal, -CF3 및 -CN으로부터 선택되고;
R23은 -아릴, -헤테로사이클릴, -사이클로알킬, -C(-R28)(-R29)-아릴, -C(-R28)(-R29)-헤테로사이클릴 및 -C(-R28)(-R29)-사이클로알킬로부터 선택되며;
R25는 -H, -C1-6 알킬 및 -(CH2CH2O)rH로부터 선택되고;
R26은 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
R27은 -C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -Hal, -CF3, -CN, -COOR25, -OR25, -(CH2)qNR25R26 및 -C(O)-NR25R26 및 -NR25-C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R28 및 R29는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -OH, -O-C1-6 알킬, -O-(CH2)q-아릴, -O-(CH2)q-헤테로사이클릴 및 -O-(CH2)q-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R28 및 R29는 함께 =O, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이며;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이며;
r은 1 내지 3이고;
상기 아릴기, 헤테로사이클릴기 및/또는 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있으며;
상기 화합물은 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용되는 화합물. - 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서,
상기 방법은 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 II를 가지는 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며,
상기 식에서,
Y는 S이고;
R21은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)p-OR25 및 -(CH2)P-NR25R26으로부터 선택되며;
R22는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -Hal, -CF3 및 -CN으로부터 선택되고;
R23은 -아릴, -헤테로사이클릴, -사이클로알킬, -C(-R28)(-R29)-아릴, -C(-R28)(-R29)-헤테로사이클릴 및 -C(-R28)(-R29)-사이클로알킬로부터 선택되며;
R25는 -H, -C1-6 알킬 및 -(CH2CH2O)rH로부터 선택되고;
R26은 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
R27은 -C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -Hal, -CF3, -CN, -COOR25, -OR25, -(CH2)qNR25R26 및 -C(O)-NR25R26 및 -NR25-C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R28 및 R29는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -OH, -O-C1-6 알킬, -O-(CH2)q-아릴, -O-(CH2)q-헤테로사이클릴 및 -O-(CH2)q-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R28 및 R29는 함께 =O, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이며;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이며;
r은 1 내지 3이고;
상기 아릴기, 헤테로사이클릴기 및/또는 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있는 것인 방법. - 청구항 3 또는 청구항 4에 있어서,
상기 바이러스성 질환은 헤르페스바이러스과, 레트로바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과, 플라비바이러스과에 의해 유발되고; 보다 구체적으로 상기 바이러스성 질환은 인플루엔자인 화합물 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R21은 -H, -C1-6 알킬 또는 -(CH2)p-OR25인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R22는 -H, -C1-6 알킬 또는 Hal인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R23은 -(CH2)q-아릴 또는 -(CH2)q-헤테로아릴이고, 상기 아릴기 및/또는 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R23은 -페닐, -벤질 또는 -피리딜이고, 상기 치환체는 -Hal, -CF3, -CN, -C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬 또는 -(CH2)qNR25R26 (여기서, R25 및 R26은 H 및 -C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택됨)으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 II를 가지는 화합물은 본 명세서에 개시된 CPE 어세이에서 50 μM에서 적어도 약 30%의 % 감소를 나타내는 것인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 II를 가지는 화합물은 본 명세서에 개시된 Biacore 어세이에서 적어도 약 7.5 RU의 바인딩 (RU)를 나타내는 것인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법. - 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
상기 일반식 II를 가지는 화합물은 본 명세서에 개시된 Biacore 어세이에서 적어도 약 50 μΜ의 해리 상수를 나타내는 것인 화합물, 약학적 조성물 또는 방법. - (i) 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 II를 가지는 화합물:
[상기 식에서,
Y는 S이고;
R21은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -(CH2)p-OR25 및 -(CH2)P-NR25R26으로부터 선택되며;
R22는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-사이클로알킬, -Hal, -CF3 및 -CN으로부터 선택되고;
R23은 -아릴, -헤테로사이클릴, -사이클로알킬, -C(-R28)(-R29)-아릴, -C(-R28)(-R29)-헤테로사이클릴 및 -C(-R28)(-R29)-사이클로알킬로부터 선택되며;
R25는 -H, -C1-6 알킬 및 -(CH2CH2O)rH로부터 선택되고;
R26은 -H 및 -C1-6 알킬로부터 선택되며;
R27은 -C1-6 알킬, -C(O)-C1-6 알킬, -Hal, -CF3, -CN, -COOR25, -OR25, -(CH2)qNR25R26 및 -C(O)-NR25R26 및 -NR25-C(O)-C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R28 및 R29는 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)q-아릴, -(CH2)q-헤테로사이클릴, -(CH2)q-사이클로알킬, -OH, -O-C1-6 알킬, -O-(CH2)q-아릴, -O-(CH2)q-헤테로사이클릴 및 -O-(CH2)q-사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되거나;
R28 및 R29는 함께 =O, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이며;
p는 1 내지 4이고;
q는 0 내지 4이며;
r은 1 내지 3이고;
상기 아릴기, 헤테로사이클릴기 및/또는 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환체 R27로 임의로 치환될 수 있다];
및/또는
일반식 (XXI)을 가지는 화합물:
또는 그의 약학적으로 유효한 염, 용매 화합물, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체;
[상기 식에서,
Y* 및 Z 중 하나는 -XR12이고, 다른 하나는 R10'이며;
R10, R10' 및 R10"는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)tC(O)OH, -(CH2)tC(O)OR16, -(CH2)tOH, -(CH2)tOR16, -CF3, -(CH2)t-사이클로알킬, -(CH2)tC(O)NH2, -(CH2)tC(O)NHR16, -(CH2)tC(O)NR16R17, -(CH2)tS(O)2NH2, -(CH2)tS(O)2NHR16, -(CH2)tS(O)2NR16R17, -(CH2)tS(O)2R16, 할로겐, -CN, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로아릴, -(CH2)tNH2, -(CH2)tNHR16 및 -(CH2)tNR16R17로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고; 임의로 치환되며;
R11은 수소, C1-C6-알킬, -CF3, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)t-사이클로알킬, -(CH2)t-아릴, -(CH2)t-헤테로사이클로알킬 및 -(CH2)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 치환되며;
X는 CH2, C(O), C(S), CH(OH), CH(OR16), S(O)2, -S(O)2-N(H)-, -S(O)2-N(R16)-, -N(H)-S(O)2-, -N(R16)-S(O)2-, C(=NH), C(=N-R16), CH(NH2), CH(NHR16), CH(NR16R17), -C(O)-N(H)-, -C(O)-N(R16)-, -N(H)-C(O)-, -N(R16)-C(O)-, N(H), N(-R16) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 C1-C6-알킬, -CF3, C2-C6-알케닐, C2-C8-알키닐, -(CH2)t-사이클로알킬, -(CH2)t-헤테로사이클로알킬, -(CH2)t-아릴, -NR16R17 및 -(CH2)t-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 임의로 치환되며;
R16 및 R17은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -(CH2)t-사이클로알킬, -(CH2)t-아릴, -CF3, -C(O)R18 및 -S(O)2R18로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 치환되며;
R18은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, -(CH2)t-사이클로알킬 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 임의로 치환되며;
t는 각각의 예에서 0, 1 및 2로부터 선택되는 것이다];
(ii) 임의로, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매 화합물, 다형체, 프로드러그, 호변 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 혼합물의 형태인, 일반식 I를 가지는 화합물:
[상기 식에서,
R1은 -H, -C1-6 알킬, -(C3-7 사이클로알킬) 및 -CH2-(C3-7 사이클로알킬)로부터 선택되고;
R2는 -H,, -C1-6 알킬, -Hal, -(C3-7 사이클로알킬), -CH2-(C3-7 사이클로알킬), -(CH2)m-(임의로 치환되는 아릴), -(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리)으로부터 선택되고, 상기 치환체는 -C1-4 알킬, -할로겐, -CN, -CHal3, -아릴, -NR6R7 및 -CONR6R7로부터 선택되며;
R3은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)n-NR6R8, -(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 임의로 치환되는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 고리)으로부터 선택되고, 상기 치환체는 -Hal, -C1 -4 알킬, -NR9R10, -(CH2)n-OH, -C(O)-NR9R10, -SO2-NR9R10, -NH-C(O)-O-R11, -C(O)-O-R11 및 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리로부터 선택되거나;
상기 R1 및 R2는 함께 페닐 고리를 형성하거나, R2 및 R3은 함께 페닐 고리를 형성하며;
R4는 -H이고;
R5는 -H 또는 -(CH2)n-(임의로 치환되는 아릴)으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 치환체는 -Hal 및 -C1 -4 알킬로부터 선택되거나; 상기 R4 및 R5는 함께 메틸렌기 -CH2-, 에틸렌기 -CH2CH2- 또는 에틴기 -CHCH-를 형성하며, -C1 -4 알킬, -할로겐, -CHal3, -R6R7, -OR6, -CONR6R7, -SO2R6R7, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6은 -H 및 -C1-4 알킬로부터 선택되고;
R7은 -H 및 -C1-4 알킬로부터 선택되며;
R8은 -H, -C1-6 알킬, -(CH2)n-(임의로 치환되는 아릴), -SO2-(CH2)n-(임의로 치환되는 아릴), -SO2-(CH2)n-(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는, 임의로 치환되는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로 고리), -(CH2)n-(N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로 원자를 적어도 하나 함유하는, 임의로 치환되는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로 고리)로부터 선택되며, 상기 치환체는 -Hal, -CF3, -C1-4 알킬 및 -(CH2)n-아릴로부터 선택되고;
R9는 -H, -C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-NR11R11로부터 선택되며;
R10은 -H, -C1-4 알킬 및 -C1-4 알킬렌-NR11R11로부터 선택되고;
R11은 -H, -CF3 및 -C1-4 알킬로부터 선택되며;
각각의 m은 0 또는 1이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다];
및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물. - (i) 청구항 13에 기재된 일반식 (I), (II) 또는 (XXI)을 가지는 화합물; 및
(ii) 일반식 (I), (II) 또는 (XXI)을 가지는 화합물과는 상이한 적어도 하나의 폴리머라제 저해제;
및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물. - (i) 청구항 13에 기재된 일반식 (I), (II) 또는 (XXI)을 가지는 화합물; 및
(ii) 적어도 하나의 뉴라미니다제 저해제;
및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물. - (i) 청구항 13에 기재된 일반식 (I), (II) 또는 (XXI)을 가지는 화합물; 및
(ii) 적어도 하나의 M2 채널 저해제;
및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물. - (i) 청구항 13에 기재된 일반식 (I), (II) 또는 (XXI)을 가지는 화합물; 및
(ii) 적어도 하나의 알파 글루코시다제 저해제;
및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물. - (i) 청구항 13에 기재된 일반식 (I), (II) 또는 (XXI)을 가지는 화합물; 및
(ii) 다른 인플루엔자 표적의 적어도 하나의 리간드;
및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물. - (i) 청구항 13에 기재된 일반식 (I), (II) 또는 (XXI)을 가지는 화합물; 및
(ii) 항생제, 항염증제, 리폭시게나아제 저해제, EP 리간드, 브래디키닌 리간드 및 카나비노이드 리간드로부터 선택되는 적어도 하나의 약제;
및 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 담체(들)을 포함하는 약학적 조성물. - 청구항 13 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에 사용되는 약학적 조성물. - 바이러스성 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 청구항 13 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 기재된 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 20 또는 청구항 21에 있어서,
상기 바이러스성 질환은 헤르페스바이러스과, 레트로바이러스과, 필로바이러스과, 파라믹소바이러스과, 랍도바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 부니아바이러스과, 아레나바이러스과, 코로나바이러스과, 피코르나바이러스과, 토가바이러스과, 플라비바이러스과에 의해 유발되고; 보다 구체적으로 상기 바이러스성 질환은 인플루엔자인 약학적 조성물 또는 방법.
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