CN109369562A - 一种利托那韦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体是一种利托那韦的制备方法。本发明通过以（2‑异丙基噻唑‑4‑基）‑氮‑甲基甲胺为原料，经过三步反应合成利托那韦。通过氯甲酸三氯乙醇酯构建脲键，使用便宜易得的对甲苯磺酰氯做为酰胺的缩合剂，高收率的合成了利托那韦，其收率为79%，与现有制备方法相比，具有成本较低，绿色环保，易于规模化生产等优点，具有较好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是一种利托那韦的制备方法。
背景技术
目前，抗HIV 药物的设计主要针对HIV 复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV 侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即: 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs) 和CCR5 受体拮抗剂等。1987 年首个抗HIV 药物齐多夫啶(AZT) 获得上市, 它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995 年由罗氏开发并由FDA 批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。
利托那韦分子由四个片段构成，其结构如下所示：
其片段之间由脲键或酰胺键连接。最初的文献（Journal of Medicinal Chemistry，1998，41，4，602）是用对硝基苯基氯甲酸酯与缬氨酸成酰胺，再与N-甲基-2-异丙基-4-噻唑甲胺缩合得到(S)-2-(3-((2-异丙基噻唑-4-yl)甲基)-3-甲基脲)-3-甲基丁酸，然后经氢氧化锂水解后与(噻唑-5-yl)甲基(2S，3S，5S)-(5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-yl)氨基甲酸酯在EDCI和HOBt存在下发生缩合反应得到利托那韦。该方法用到的对硝基苯基氯甲酸酯很活泼，致使前两步收率不高，只有54%；最后一步缩合用的缩合剂是EDCI，该化合物价格较贵，不利于放大生产。
发明内容
针对上述现有技术中的不足之处，本发明旨在提供一种利托那韦的制备方法，以解决上述背景技术中存在的问题。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种利托那韦的制备方法，包括以下步骤：
（1）取（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺为原料与（S）-3-甲基-2-[（2，2，2-三氯乙氧基）甲酰胺]丁酸在有机溶剂中发生取代反应，经萃取，浓缩，打浆后得到化合物III；
（2）将步骤（1）中的化合物III与对甲苯磺酰氯在有机溶剂和碱中形成混酐，再滴加[（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯与碱的混合液进行缩合反应，经萃取，浓缩，打浆得到化合物IV；
（3）将步骤（2）中的化合物IV在有机溶剂中脱Boc，过滤得到固体，再与（5-噻唑基）甲基-2，2，2-三氯乙醇碳酸酯在碱的存在下发生取代反应，经萃取，浓缩，打浆后到利托那韦Ⅰ；
。
所述步骤（1）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇或甲苯。
所述步骤（2）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
所述步骤（2）中的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或氮甲基吗啡啉。
所述步骤（3）中的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醇或二氧六环。
所述步骤（3）中的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或氮甲基吗啡啉。
所述步骤（1）具体包括如下步骤：
a、将（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺、（S）-3-甲基-2-[（2，2，2-三氯乙氧基）甲酰胺]丁酸、三乙胺和四氢呋喃加入反应瓶中，升温至50-60℃；
b、开始反应，直到反应6h至原料消失；
c、反应完成后降到室温，倒入盐酸中，用乙酸乙酯进行萃取；
d、合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤；
e、有机相减压浓缩至干，用石油醚打浆1h，过滤干燥得到化合物III。
所述步骤（2）具体包括如下步骤：
a、将化合物III，对甲苯磺酰氯和二氯甲烷加入反应瓶中，降至0-10℃；
b、开始滴加三乙胺，滴加完毕后于0-10℃下继续反应3h；
c、将[（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯和三乙胺溶于二氯甲烷中混匀，滴入步骤b中反应液中，控制温度0-10℃；滴加完毕后，升至室温反应6h；
d、将步骤c中的溶液加入水中，用20%柠檬酸调节pH=5，然后分液；
e、有机相依次用水洗和饱和食盐水进行洗涤；
f、将洗涤后的有机相浓缩至干，用甲基叔丁基醚打浆1h，过滤、干燥得到化合物IV。
所述步骤（3）具体包括如下步骤：
a、将化合物IV和乙酸乙酯加入反应瓶中，降温至0-10℃；
b、滴加5N氯化氢/乙酸乙酯，滴加完毕后升至室温反应6h；
c、然后过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，得固体；
d、将步骤c中所得固体加入乙酸乙酯中，加入（5-噻唑基）甲基-2，2，2-三氯乙醇碳酸酯，然后降温至0-10℃，滴加三乙胺，滴加完毕后升至室温反应12 h；
e、将步骤d中反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，得有机相；
f、有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正庚烷打浆2h，过滤，干燥得到化合物I。
本发明利托那韦的制备方法与现有技术相比，具有以下有益效果：本发明通过氯甲酸三氯乙醇酯构建脲键，使用便宜易得的对甲苯磺酰氯做为酰胺的缩合剂，高收率的合成了利托那韦，其收率为79%，与现有制备方法相比，具有成本较低，绿色环保，易于规模化生产等优点，具有较好的应用前景。
附图说明
图1为本发明利托那韦的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例
如图1所示，本发明的一种利托那韦的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、化合物III的制备，反应路线如下所示：
a、将（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺50.0 g（0.294 mol，1.0 eq）、（S）-3-甲基-2-[（2，2，2-三氯乙氧基）甲酰胺]丁酸86.0 g（0.294 mol，1.0 eq）、三乙胺38.6 g（0.382mol，1.3 eq）和四氢呋喃250 mL加入反应瓶中，升温至50-60℃；
b、开始反应，直到反应6h至原料消失；
c、反应完成后，降到室温，倒入1N盐酸500mL中，用乙酸乙酯250 mL ×2萃取；
d、合并有机相，用水300 mL洗涤，再用饱和食盐水300 mL洗涤；
e、减压浓缩至干，用石油醚300 mL打浆1h，过滤干燥得到化合物III 74.6 g，收率81%。
步骤二、化合物IV的制备，具体路线如下所示：
a、将化合物III 70 g（0.223 mol，1.0 eq）、对甲苯磺酰氯46.9 g（0.246 mol，1.1 eq）和二氯甲烷700 mL加入反应瓶中，降至0-10℃；
b、开始滴加三乙胺31.5 g（0.312 mol，1.4 eq），滴毕于该温度下继续反应3h；
c、将[（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯85.7 g（0.223 mol，1.0 eq）和三乙胺31.5 g（0.312 mol，1.4 eq）溶于二氯甲烷700mL中混匀，滴入上面的反应液中，全程控温0-10℃；滴毕，升至室温反应6h；
d、将步骤c中的溶液倒入水1000mL中，用20%柠檬酸调节pH=5，分液；
e、有机相用水700 mL洗涤，再用饱和食盐水700 mL洗涤；
f、将有机相浓缩至干，用甲基叔丁基醚700 mL打浆1h，过滤，干燥得到化合物IV 130.4g，收率86%。
步骤三：化合物I的制备，具体路线如下所示：
a、将化合物IV 100 g（0.147 mol，1.0 eq）和乙酸乙酯500 mL加入反应瓶中，降温至0-10℃；
b、滴加5N 氯化氢/乙酸乙酯400 mL，滴毕升至室温反应6h；
c、然后过滤，用乙酸乙酯300 mL洗涤得固体；
d、将步骤c中所得固体加入乙酸乙酯400 mL中，加入（5-噻唑基）甲基-2，2，2-三氯乙醇碳酸酯42.7 g（0.147 mol，1.0 eq），降温至0-10℃滴加三乙胺37.1 g（0.368 mol，2.5eq），滴毕升至室温反应12 h；
e、将步骤d中反应溶液倒入水800 mL中，用乙酸乙酯400 mL ×2萃取，水400 mL洗，再用饱和食盐水400 mL洗涤；得有机相；
f、有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正庚烷=1/4 400 mL打浆2h，过滤，干燥得到化合物I 83.7 g，收率79%。
1H-NMR (CD3OD): 7.7-7.96 (1H, m), 7.85 (1H, s), 7.06-7.32 (11H, m),6.76-6.84 (1H, m), 6.16-6.26 (1H, m), 5.22(2H, s), 4.48-4.69(2H, m), 4.30-4.42 (1H, m), 3.97-4.09(2H, m), 3.71-3.80(1H, m), 3.27-3.39(1H, m), 3.02(3H,s), 2.66-2.91(4H, m), 1.92-2.07(1H, m), 1.55-1.79(2H, m), 1.36-1.44(6H, m),0.84-0.96(6H, m)。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (9)
1.一种利托那韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）取（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺为原料与（S）-3-甲基-2-[（2，2，2-三氯乙氧基）甲酰胺]丁酸在有机溶剂中发生取代反应，经萃取，浓缩，打浆后得到化合物III；
（2）将步骤（1）中的化合物III与对甲苯磺酰氯在有机溶剂和碱中形成混酐，再滴加[（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯与碱的混合液进行缩合反应，经萃取，浓缩，打浆得到化合物IV；
（3）将步骤（2）中的化合物IV在有机溶剂中脱Boc，过滤得到固体，再与（5-噻唑基）甲基-2，2，2-三氯乙醇碳酸酯在碱的存在下发生取代反应，经萃取，浓缩，打浆后到利托那韦Ⅰ；
。
2.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇或甲苯中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲苯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的任意一种。
4.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或氮甲基吗啡啉的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醇或二氧六环的任意一种。
6.根据权利要求1所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或氮甲基吗啡啉的任意一种。
7.根据权利要求1或2所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于，所述步骤（1）具体包括如下步骤：
a、将（2-异丙基噻唑-4-基）-氮-甲基甲胺、（S）-3-甲基-2-[（2，2，2-三氯乙氧基）甲酰胺]丁酸、三乙胺和四氢呋喃加入反应瓶中，升温至50-60℃；
b、开始反应，直到反应6h至原料消失；
c、反应完成后降到室温，倒入盐酸中，用乙酸乙酯进行萃取；
d、合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤；
e、有机相减压浓缩至干，用石油醚打浆1h，过滤干燥得到化合物III。
8.根据权利要求1、3或4所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）具体包括如下步骤：
a、将化合物III，对甲苯磺酰氯和二氯甲烷加入反应瓶中，降至0-10℃；
b、开始滴加三乙胺，滴加完毕后于0-10℃下继续反应3h；
c、将[（2S，3S，5S）-5-氨基-3-羟基-1，6-二苯基己烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯和三乙胺溶于二氯甲烷中混匀，滴入步骤b中反应液中，控制温度0-10℃，滴加完毕后，升至室温反应6h；
d、将步骤c中的溶液加入水中，用20%柠檬酸调节pH=5，然后分液；
e、有机相依次用水洗和饱和食盐水进行洗涤；
f、将洗涤后的有机相浓缩至干，用甲基叔丁基醚打浆1h，过滤、干燥得到化合物IV。
9.根据权利要求1、5或6所述的一种利托那韦的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）具体包括如下步骤：
a、将化合物IV和乙酸乙酯加入反应瓶中，降温至0-10℃；
b、滴加5N氯化氢/乙酸乙酯，滴加完毕后升至室温反应6h；
c、然后过滤，用乙酸乙酯进行洗涤，得固体；
d、将步骤c中所得固体加入乙酸乙酯中，加入（5-噻唑基）甲基-2，2，2-三氯乙醇碳酸酯，然后降温至0-10℃，滴加三乙胺，滴加完毕后升至室温反应12 h；
e、将步骤d中反应溶液倒入水中，用乙酸乙酯进行萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，得有机相；
f、有机相减压浓缩至干，用乙酸乙酯/正庚烷打浆2h，过滤，干燥得到化合物I。
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