CN104341372A - 一种制备利托那韦的方法 - Google Patents

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Abstract

一种应用于医药技术领域中的制备利托那韦的方法，在碱性和有机溶剂条件下,以DEPBT作为缩合剂， N -[ N -甲基- N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-( N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应得利托那韦；N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1:1-4；N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与DEPBT的摩尔比为1:1-5。该方法DEPBT价格便宜，有效地降低原料的成本，适合工业化，产生的污染较少，后处理操作简单且均变成可溶性废盐水，环境相对友好，操作简单，产物收率高，且容易分离纯化，适合工业化生产。

Description

一种制备利托那韦的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域中的一种制备利托那韦的方法。
背景技术
2011年，全球艾滋病感染患者3400多万人，其中新增250万，有170万死于与其相关的疾病。据我国卫生部最新数据显示，2011年我国艾滋病数达到20450例，同比2010年增长27.96%，死亡人数9224人，同比增长19.13%。
目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即: 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。
利托那韦(Ritonavir, 商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性,由美国亚培制药公司研制，用作抗病毒药。蛋白酶抑制剂的机理是能可逆性地占据酶与底物作用的空间，使HIV蛋自酶不能与底物结合而水解相应的肽键肽，从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成， 阻碍病毒的成熟。PIs是上世纪90年代研制出的非常有效的抗病毒药物， 它的出现大大延长了艾滋病感染者的寿命。
利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。目前，关于利托那韦的合成路线大同小异，合成路线主要有原研雅培公司申请的US5567823，该专利中采用N-甲基吗啉作为缚酸剂，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2先与氯甲酸异丁酯形成对应的酯类中间体，再与N-羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后再与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1形成利托那韦，本法的操作条件和收率虽然可以，但由于需要价格较贵的N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料的成本上考虑，并未满足真正的工业化生产。另外，原研雅培公司申请的WO9414436则采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，也不适合工业化的。厦门大学申请的专利CN1554647则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。
DEPBT，即 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮，CAS 号 为165534-43-0，英文名为 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1,2,3-benzotr iazin-4(3H)-one，美国专利申请 US7834043（受让人：雅培公司，申请日：2004年 12月9日）公布了DEPBT 作为缩合剂用于制备反应的应用。该专利中以 DEPBT 为缩合剂，在 THF 和 N, N- 二异丙基乙胺中反应，其收率仅为 55%，且其产品分离纯化复杂，需要用层析柱分离，不适于工业化生产。因此，研制一种制备利托那韦的方法一直是急待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备利托那韦的方法，克服上述现有技术中的缺陷，采用DEPBT合成利托那韦的方法，该方法经济可行、污染较少、安全环保、收率高、产品易分离、适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：一种制备利托那韦的方法，在碱性和有机溶剂条件下,以DEPBT作为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应得利托那韦；N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1:1-4；N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与DEPBT的摩尔比为1:1-5；所述制备方法的反应温度为20-35℃；所述制备方法的优选反应温度为25-30℃；所述碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、N-甲吗啉、二乙胺、吡啶或上述任意两种和三种不同比例的组合；所述碱为三乙胺或N-甲基吗啉，或二者混合；所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂；所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，或二者混合。
本发明的要点在于制备利托那韦的方法。
一种制备利托那韦的方法与现有技术相比，具有DEPBT价格便宜，有效地降低原料的成本，适合工业化，产生的污染较少，后处理操作简单且均变成可溶性废盐水，环境相对友好，操作简单，产物收率高，且容易分离纯化，适合工业化生产等优点，将广泛地应用于医药技术领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是利托那韦结构式图。 
图2是本发明反应流程图。
图3是现有技术（美国专利）反应流程图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的HIV药物利托那韦的制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例一
利托那韦的制备
室温20℃下，将(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷42.6g (100mmol) 、N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸62.7g（200.0mmol）、72g(240mmol) 的 DEPBT和N-甲基吗啉50.5g置于500 mL的茄形瓶中，加入240 mL二氯甲烷搅拌过夜，TLC检测，反应毕，将反应液依次用10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤200 mL×2, 弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥3 h后过滤，再将滤液加热50℃，同时加入0.5 g针剂炭767进行脱色，搅拌20 min，冷至室温过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入130 mL乙酸乙酯，再加热至60℃，使其全部溶解，再将正己烷130 mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至室温，并搅拌24 h，过滤，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶剂40mL洗涤滤饼两次，真空55℃下干燥过夜，得52.3 g成品利托那韦，收率72.6%。
实施例二
利托那韦的制备
室温35℃下，将(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷72.4g (170mmol) 、N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸106.6g（340.0mmol）、122g(408mmol) 的 DEPBT和三乙胺62.7g置于1L的茄形瓶中，加入350 mL四氢呋喃搅拌16 h，TLC检测，反应毕，将反应液依次用15%的碳酸钾、15%的氯化钠和纯化水洗涤300 mL×2, 弃去水层，有机相加入无水硫酸镁干燥3 h后过滤，再将滤液加热55℃，同时加入0.7 g活性炭进行脱色，搅拌15 min，冷至室温过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入150 mL乙酸乙酯，再加热至65℃，使其全部溶解，再将正己烷150 mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至室温，并搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶剂40mL洗涤滤饼两次，真空50℃下干燥过夜，得49.3 g成品利托那韦，收率68.4%。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种制备利托那韦的方法，其特征在于：在碱性和有机溶剂条件下,以DEPBT作为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应得利托那韦。
2.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1:1-4。
3.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与DEPBT的摩尔比为1:1-5。
4.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：所述制备方法的反应温度为20-35℃。
5.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：所述制备方法的优选反应温度为25-30℃。
6.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：所述碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、N-甲吗啉、二乙胺、吡啶或上述任意两种和三种不同比例的组合。
7.根据权利要求1或4所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：所述碱为三乙胺或N-甲基吗啉，或二者混合。
8.根据权利要求1所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂。
9.根据权利要求1或4所述的一种制备利托那韦的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，或二者混合。
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