CN106749084B

CN106749084B - 一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法

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Publication number: CN106749084B
Application number: CN201611203376.8A
Authority: CN
Inventors: 白跃飞; 吴晓璟; 周宏�; 皮昌桥; 刘丹; 冯妍; 韩晓丹; 于河舟; 周凯
Original assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2016-12-23
Filing date: 2016-12-23
Publication date: 2019-07-23
Anticipated expiration: 2036-12-23
Also published as: CN106749084A

Abstract

一种应用于药物合成技术领域中的制备利托那韦的方法，在有机碱和机碱溶剂条件下,以HATU作为缩合剂，N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸与(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦。本发明方法大幅度地提高了利托那韦的合成收率,纯度高,有效地降低原料的成本。同时反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。

Description

一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体的说是一种制备利托那韦的新方法。

背景技术

根据世卫组织和联合国艾滋病规划署的估计，截至2014年底，艾滋病已经造成了超过3000万人死亡，约有3580多万艾滋病毒感染者,平均每天新增6000人感染。同年，约250万人新感染了艾滋病毒，170万人死于艾滋病，其中23万为儿童。三分之二以上的艾滋病毒感染者生活在撒哈拉以南的非洲地区、尼日利亚、南非和乌干达。该地区几乎占到全球艾滋病毒新发感染总数的70％。据统计,目前仅有51％艾滋病病毒携带者获知其感染状况。除此外，受灾最严重的地区还有加勒比地区、东欧和中亚地区。据权威机构IMS knoweledgeLink，艾滋病高发地区主要有美国、俄国、欧盟中的英国、意大利、澳大利亚、加拿大、葡萄牙、荷兰、新西兰、法国和比利时等国。据悉每年约有50000万人感染HIV而导致获得性免疫缺陷综合征(AID S),目前美国的HIV感染者约为110万人。我国发病率有所上升,而病发率近些年呈下降趋势,发病以青壮年较多,发病年龄80％在18-45岁。

目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。

利托那韦(Ritonavir,商品名Norvir)为白色或类白色结晶性粉末,ATC码为J05AE03上市晶型为II,也是一种HIV蛋白酶抑制剂,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性,其阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展,利托那韦结构见式I。

本品由美国亚培制药公司研制，1996年在美国全球首次上市。目前已经在欧洲、日本、法国、英国、加拿大、荷兰、西班牙、瑞典、葡萄牙、挪威、西班牙、澳大利亚加拿大和德国等近30个国家上市。单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。胶囊：每粒含本品100mg；口服液(醇溶液)：600mg/7.5ml(80mg/ml)；片剂：每片100mg，最好与食物同服。

利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。目前，关于利托那韦的合成路线大同小异，合成路线主要有原研雅培公司申请的US5567823，该专利中采用N-甲基吗啉作为缚酸剂，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2先与氯甲酸异丁酯形成对应的酯类中间体，再与N-羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后再与N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1形成利托那韦，本法的收率为70％左右,操作条件虽然也可以接受，但由于需要价格较贵的N-羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料的成本上考虑，并未满足真正的工业化生产。另外，原研雅培公司申请的WO9414436则采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，也不适合工业化的。厦门大学申请的专利CN1554647则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。

HATU，是一种常用的多肽缩合试剂，主要用在羧基与氨基合成肽键的反应之中。其系统命名为2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，英文名1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidhexafluorophosphate,结构式如式II。

CN104086624A专利中以HATU为缩合剂，在二氯甲烷作为溶剂和N,N-二异丙基乙胺作为碱条件下，化合物J与化合物K进行成酰胺反应得卡非佐米,收率仅为74.7％，产品分离纯化简易适于工业化生产。

CN104341372A专利中以DEPBT为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2室温进行成酰胺反应得利托那韦,最高收率也仅为72.6％。

因此，研究一种制备高反应收率的利托那韦合成方法一直是急待解决的新课题。

发明内容

本发明克服上述现有技术中的缺陷，提供了一种经济可行、收率高、安全环保、产品易分离的利托那韦单体制备新方法。

本发明的目的是这样实现的:一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法，在一定的温度、有机碱和有机溶剂条件下,以HATU作为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦；

所述成酰胺反应的时间为0.5-3h，优选的成酰胺反应的时间为0.67-1h；所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1-3:1,优选的摩尔比为1.9-2.2:1,更优选的摩尔比为2.0:1；所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与HATU的摩尔比为1:0.9-1.3,优选的摩尔比为1:1.0-1.1,更优选的摩尔比为1.0:1；所述的成酰胺反应的温度为20～50℃,优选的温度为40-50℃,更优选的温度为41℃；所述有机碱选自三乙胺、N-甲基吗啉、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮中的一种或几种；所述后处理的方法为采用碳酸氢钠和纯化水依次洗涤反应液,最后采用单一乙酸乙酯进行结晶。

反应式如下：

本发明的要点在于制备利托那韦的新方法。本发明具体原理：⑴使用HATU作为缩合剂，HATU作为缩合剂时反应时间短，投料简单，不需要氮气保护，适当控制投料温度即可，HATU的副产物更易被洗涤除去，大大缩短了制备时间，提高了工作效率，适合工业生产。⑵使用HATU作为缩合剂合成利托那韦，产品收率高，纯度好。⑶反应过程中通过最优选的反应溶剂如氯仿、反应温度如40-42℃、缚酸剂如二乙胺及更优选的反应摩尔比，可以达到反应收率高、产物纯度好的效果。

一种制备利托那韦的新方法与现有技术相比,具有合成反应收率高，纯度达到99.8％以上，有效地降低了原料的成本，产生的污染较少，因为后处理操作简单且均变成可溶性废盐水溶液,环境相对友好,同时产品容易分离纯化，适合工业化生产,将广泛用于医药技术领域中。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的HIV药物利托那韦的制备新方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。

实施例一：利托那韦的制备

在41℃下，将(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷42.6g(100mmol)、N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸62.7g(200.0mmol)、76.0g(200mmol)的HATU和二乙胺50.5g置于500mL的茄形瓶中，加入200mL丁酮搅拌40min，TLC检测，反应毕，将反应液依次用10％的碳酸氢钠和纯化水洗涤200mL×2,弃去水层，有机相加入无水硫酸镁干燥6h后过滤，再将滤液加热至50℃，同时加入0.4g针剂炭767进行脱色，搅拌20min，冷至20-30℃过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入150mL乙酸乙酯，再加热至70℃，使其全部溶解，再自然冷却至20-30℃，并搅拌12h，过滤，用冷乙酸乙酯30mL洗涤滤饼两次，真空55℃下干燥5h，得63.1g成品利托那韦，收率87.4％，纯度99.9％。

实施例二：利托那韦的制备

在46℃下，将(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷72.4g(170mmol)、N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸117.3g(374.0mmol)、142.2g(374mmol)的HATU和二乙胺85.8g置于1L的茄形瓶中，加入350mL氯仿搅拌1h，TLC检测，反应毕，将反应液依次用5％的碳酸氢钠和纯化水洗涤200mL×2,弃去水层，有机相加入无水硫酸镁干燥6h后过滤，再将滤液加热至50℃，同时加入0.7g活性炭进行脱色，搅拌15min，冷至20-30℃过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入200mL乙酸乙酯，再加热至65℃，使其全部溶解，自然冷却至20-30℃，并搅拌12h，过滤，用冷乙酸乙酯45mL洗涤滤饼两次，真空50℃下干燥过夜5h，得105.3g成品利托那韦，收率85.9％，纯度99.8％。

应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims

1.一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法，其特征在于：在一定的温度、有机碱和有机溶剂条件下,以HATU作为缩合剂，N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷进行成酰胺反应,再经一定的后处理得利托那韦；

所述成酰胺反应的时间为0.5-3h；

所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1-3:1；

所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与HATU的摩尔比为1:0.9-1.3；

所述的成酰胺反应的温度为40-50℃；

所述有机碱选自二乙胺；

所述有机溶剂选自氯仿、丁酮中的一种或几种；

所述后处理的方法为采用碳酸氢钠和纯化水依次洗涤反应液,最后采用单一乙酸乙酯进行结晶。

2.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述成酰胺反应的时间为0.67-1h。

3.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为1.9-2.2:1。

4.根据权利要求3所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的摩尔比为2.0:1。

5.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与HATU的摩尔比为1:1.0-1.1。

6.根据权利要求5所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与HATU的摩尔比为1.0:1。

7.根据权利要求1所述的一种制备抗艾滋病药物利托那韦方法，其特征在于:所述的成酰胺反应的温度为41℃。