CN102485713A - 一种合成阿扎那韦的新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种合成阿扎那韦的新方法，该方法包括：以式I化合物N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼与式II化合物(S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯进行亲核取代反应，得到式III中间体；式III中间体脱除保护基后与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸进行缩合反应，得到式IV中间体；式IV中间体通过还原反应，得到最终产物阿扎那韦；反应式如下：

Description

一种合成阿扎那韦的新方法
技术领域
本发明涉及HIV-1蛋白酶抑制剂阿扎那韦(Atazanavir)的一种新合成方法，属于化学药物合成技术领域。 
背景技术
阿扎那韦是一个开链的氮杂拟肽化合物，是一种新型HIV-1蛋白酶抑制剂。相对于其它蛋白酶抑制剂，阿扎那韦具有两个显著优点：首先它是唯一准许一天服用一次的蛋白酶抑制剂，这将大大简化剂量疗程；其次，阿扎那韦还没有显示会增加病人的胆固醇和甘油三脂含量，而这是其他所有蛋白酶抑制剂不同程度都会遇到的难题。阿扎那韦的结构如下： 
Figure BDA0000035985180000011
现有技术中关于阿扎那韦的合成路线主要有以下3条： 
路线1：以对溴苯甲醛为原料，经过成缩醛、格氏试剂偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间体N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼，(S)-1-甲酸基-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯经Wittig反应、环氧化反应得到(S)-1-((R)-2-环氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，该中间体被前面得到肼中间体进行开环氧反应，得到的氨基乙醇产物再脱除保护基、在缩合剂的作用下与 甲氧羰基叔亮氨酸片段缩合得到最终产物阿扎那韦(J.Med.Chem.1998，41，3387～3401)。该制备方法中，环氧中间体由叔丁氧羰基保护的苯丙氨醛经Wittig反应生成，但即使在-78℃下底物仍有部分消旋化，导致环氧产物对映选择性较低，分离纯化困难，以致收率不高。具体路线如下所示： 
Figure DEST_PATH_GDA0000040810040000021
路线1 
路线2：以对溴苯基硼酸为原料，经过Suzuki偶联、还原氨化形成苯腙、氢化还原得到中间体N-1-(叔丁氧羰基)N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼，另一合成片段从光学纯的(2S，3S)-3，4-二羟基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯出发，经伯羟基用叔丁基二甲基硅醚保护、仲羟基引入甲烷磺酰基、脱除伯羟基保护基以及强碱作用下形成环氧等步骤，得到(S)-1-((R)-2-环氧乙烷)-2-苯乙基氨基甲酸叔丁酯，该中间体与上述制备的肼中间体进行开环氧反应、脱除保护基，同样在缩合剂的作用下与甲氧羰基叔亮氨酸缩合得到最终产物阿扎那韦(OrganicProcess Research & Development，2002，6，323～328)。该制备方法在构建化合物基本骨架时与路线1相同，但手性环氧中间体由价格较高的手性二醇出发经保护基策略通过4步反应制备，该路线与路线1相比虽提高了中间体的光学纯度，但是合成步骤较多，生产成本较高。具体路线如下所示： 
Figure DEST_PATH_GDA0000040810040000022
路线2 
路线3：中国专利文献CN101391978A[申请日：2007.9.19]采用高度汇聚型策略并以高度非对映选择性的氨基酮还原为含(S)-羟基的氨基醇作为关键步骤，即以N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸作为N-原子的保护基的两个关键片段经SN2反应连接成酮亚甲基氮杂-二肽电子等排物，然后经不对称还原反应得到(S)-羟基氮杂-二肽电子等排物阿扎那韦。即：首先，以单叔丁氧羰基水合肼为原料，与一分子甲氧羰基叔亮氨酸缩合，脱除保护基后与联吡啶苯甲醛IV反应形成苯腙，氢化还原得到关键中间体N-1-[N-(甲氧羰基)-L-叔亮氨酸基]-N-2-[4-(2-吡啶基)-苄基]肼V。另一反应中间体以(S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯为原料，脱除保护基后与一分子甲氧羰基叔亮氨酸缩合，生成(S)-1-((S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-基-2-氨基)-3，3-二甲基-1-羰基丁烷-2-基氨基甲酸甲酯VI，VI再与如前所述制备的中间体V进行亲核取代，该反应产物再用还原剂非对映选择性还原为终产物阿扎那韦VIII。具体路线如下所示： 
Figure BDA0000035985180000031
路线3 
该路线虽较路线1和2的反应条件温和，但合成步骤仍然较多，且要得到高纯度的产品，终产物需经硅胶柱层析纯化，收率较低，以致总成本仍然很高，不适宜工业化生产需求。 
发明内容
本发明针对上述现有技术所存在的缺陷和问题，提供一种合成阿扎那韦的新方法，以满足工业化生产需求。 
本发明提供的合成阿扎那韦的新方法，包括： 
以式I化合物N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼与式II化合物(S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯进行亲核取代反应，得到式III中间体； 
式III中间体脱除保护基后与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸进行缩合反应，得到式IV中间体； 
式IV中间体通过还原反应，得到最终产物阿扎那韦； 
反应式如下： 
Figure BDA0000035985180000041
所述的亲核取代反应是采用无机碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡)或有机碱(如醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2.羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉)为去酸剂，采用碘化物(如碘化钠、碘化钾)加速反应，在0～80℃反应2～24小时。在该亲核取代反应中，式I化合物与式II化合物的摩尔比为(0.25～4)∶1，优选为(1.05～1.15)∶1；反应溶剂可选用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯啉酮、甲苯、二氯甲烷或二氯乙烷等。 
所述的式III中间体脱除保护基是采用无机酸(如盐酸)或有机酸(如三氟 乙酸)为保护基脱除剂。 
所述的缩合反应是采用缩合剂(如EDCI、HOBt、HOAt、DCC、HBTU、HATU)或活化酯法(如五氟苯酚、对硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、8-羟基喹啉、1-羟基苯并三唑等)或混合酸酐法(如氯甲酸异丁酯)，有机碱(如三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉)，在-40～80℃反应2～24小时。反应溶剂可选用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷等。 
所述的还原反应是采用无机还原剂(如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三叔丁氧基氢化锂铝、三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、仲丁醇铝、异丙醇铝)还原羰基，在-78～60℃反应2～24小时。反应溶剂可选用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚等。 
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果： 
1)反应条件温和，安全性高，操作简便； 
2)终产物的纯化处理简单，纯度高，质量稳定； 
3)原料易得、价格低廉，总收率高； 
因此，本发明的合成方法使总成本得到了大大降低，适合大规模工业化生产需求。 
具体实施方法 
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。 
实施例1：合成式I化合物 
Figure BDA0000035985180000051
a)化合物1的合成： 
将对溴苯甲醛(37g，0.2mol)加入溶有原甲酸三甲酯(31.8g，0.3mol)和对甲苯磺酸(0.38g，2mmol)的甲醇中(500ml)，室温下搅拌3小时后加入甲醇钠(0.43g， 8mmol)，搅拌1小时后浓缩溶液，过滤得无色油状液体1，44.96g，收率98％。 1HNMR(CDCl3)δ：7.49(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(d，2H，J＝8.7Hz)，5.36(s，1H)，3.30(s，6H)。 
b)化合物2的合成： 
将化合物1(44.89g，195mmol)加入溶有镁屑(5.11g，212mmol)的四氢呋喃中(40ml)，加入微量碘，加热下引发，溶液变为棕褐色；引发后搅拌1小时；将上述制备的格式试剂在冰浴下加入溶有二溴吡啶(17.14ml，177mmol)和Ni[dppp]Cl2(1g)的四氢呋喃中(60mmol)，搅拌逐渐升至室温后继续反应2小时。将上述体系倒入含有硅藻土(36g)、柠檬酸(54g)和冰(357g)的浓盐酸中(54ml)，酸化2小时后，母液用乙酸乙酯萃取3次。水相用1N氢氧化钠碱化至pH值为10，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机相并加入饱和亚硫酸氢钠溶液，搅拌析出白色固体。过滤，滤饼用饱和碳酸钠溶液碱化，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得粗产物，用异丙醚重结晶得白色固体2，22g，收率68.3％。mp：52～53℃；1HNMR(CDCl3)δ：10.08(s，1H)，8.75(d，1H，J＝3.1Hz)，8.17(d，2H，J＝8.9Hz)，8.00-7.97(m，2H)，2-7.79(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)。 
c)化合物3的合成： 
冰浴下，将碳酸二叔丁酯(109g，0.5mol)的四氢呋喃溶液(100ml)缓慢滴加入溶有85％水合肼(117.6g，2mol)和碳酸钾(138g，1mol)的四氢呋喃水溶液中(1L，THF∶H2O＝1∶1)。逐渐升至室温，继续搅拌8小时。减压旋干四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相并用饱和食盐水洗涤3次，干燥、浓缩。粗产物用石油醚重结晶得白色固体3，48.58g，收率73.6％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：1.46(s，9H)，3.50(br，1H)，5.98(br，1H)。 
d)化合物4的合成： 
氮气保护下，将132.1mmol化合物3加入131.2mmol化合物2的乙醇溶液(100ml)中，加热至回流，反应4小时，得到化合物4，未经纯化直接投入下一步反应。 
e)式I化合物的合成： 
将上述制备的化合物4的反应体系加入规格为20％氢氧化钯碳(5g)，室温下常压氢化16小时。旋干乙醇，二氯甲烷(500ml)稀释，饱和食盐水(200ml) 洗涤。减压除去二氯甲烷，粗产物用异丙醚/乙醇重结晶，得白色固体式I化合物，两步总收率75.7％。 
实施例2：合成式III化合物 
Figure BDA0000035985180000071
在室温下，将碘化钠(12.4g，83mmol)加入溶有式II化合物76mmol的乙腈中(250ml)，搅拌30分钟后加入溶有式I化合物83mmol的MeCN溶液(350ml)，继续搅拌30分钟，加入碳酸氢钠(12.7g，152mmol)，室温下搅拌12小时后减压除去乙腈，体系用乙酸乙酯(800ml)稀释，饱和硫酸氢钾(300ml)洗涤2次，饱和食盐水(600ml)洗涤1次，干燥，浓缩得粗产物，用乙醇/水＝1∶2回流，体系逐渐变为透明，降至室温，减压旋干乙醇，水相用乙酸乙酯(200ml)萃取3次，合并有机相，干燥、浓缩，得式III化合物，粗产率96.2％。 
实施例3：合成N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸 
Figure BDA0000035985180000072
a)化合物5的合成： 
冰浴下，将3，3-二甲基-丁-2-酮(62.5ml，0.5mol)缓慢滴加入溶有高锰酸钾(158g，1mol)、氢氧化钠(50g，1.25mol)的水溶液(1L)，0℃下搅拌1小时，升温至25℃搅拌2小时；抽滤混合物，滤渣二氧化锰用少量热水洗涤3次，合并 滤液和洗涤液，浓缩至200ml，用6N盐酸调节浓缩液至pH值为3，用乙酸乙酯(100ml)萃取3次，合并萃取液，加无水硫酸钠干燥；抽干乙醚，所得油状物减压蒸馏，收集100℃/30225kPa馏分，得到无色油状液体5，45.45g，收率70％。 1HNMR(CDCl3)δ：9.89(s，1H)，1.25(s，9H)。 
b)化合物6的合成： 
在溶有化合物5(31.9g，245mmol)的甲酸中(88％；30ml，490mmol)加入甲酸氨(7.76g，123mmol)，加热至回流(110℃)，过夜。体系用乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗3次，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得粗产物6，21.4g，粗产率82％。未经纯化直接投入下一步。1HNMR(CDCl3)δ：6.87(d，1H，J＝9.0Hz)，4.19(d，1H，J＝6.0Hz)，1.15(s，9H)，0.96(s，9H)。 
c)化合物7的合成： 
将化合物6(204.5g，951mmol)和三乙胺(66.0mL，475mmol)加入乙酸乙酯中(4760ml)，体系加热至回流，将溶有R-(+)-α-苯乙胺(60.9ml，475mmol)的乙酸乙酯溶液(60ml)在30分钟内缓慢滴加至上述体系中，缓慢冷却至室温，过夜。体系中析出大量白色针状晶体。过滤，滤饼用冷乙酸乙酯洗。晶体用乙酸乙酯重结晶2次，得到晶体84g，[α]20 D＝+23.1°(c＝1，Acetone)。将上述晶体溶解于10％氢氧化钠(120ml)，乙酸乙酯(40ml)萃取3次除去R-(+)-α-苯乙胺。水相用浓盐酸酸化至pH＝2，乙酸乙酯(100ml)萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩得白色晶体7，51g，收率25％。[α]20 D＝-5.2°(c＝1，Acetone)。 
d)化合物8的合成： 
将化合物7(51.03g，238.5mmol)加入6N浓盐酸中(1L)，加热至回流使固体溶解。液相用乙酸乙酯(300ml)萃取3次，浓缩水相。残余物用乙醇(50ml)稀释。浓缩，得白色固体8，38.7g，收率97％。[α]20 D＝+6.8-7.1°(c＝4，6N HCl)。1HNMR(CD3OD)δ：3.70(s，1H)，1.12(s，9H)。 
e)N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的合成： 
将氯甲酸甲酯(101.7ml，1.32mol)在1.5小时内缓慢注射入溶有2N氢氧化钠(1.32L，2.63mol)和化合物8(110.3g，0.66mmol)的四氢呋喃中(1L)，体系于60℃搅拌18小时，冷却至室温。旋干四氢呋喃，水相用二氯甲烷(400ml)萃取2次。水相用4N盐酸酸化至pH＝2，乙酸乙酯(300ml)萃取3次。无水硫酸钠干燥。过滤、浓缩，得白色固体N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸，112g，收率90％。mp：103℃。 1HNMR(CDCl3)δ：5.28(d，1H，J＝12.0Hz)，4.18(d，1H，J＝9.0Hz)，3.69(s，3H)，1.02(s，9H)。 
实施例4：合成式IV化合物 
Figure BDA0000035985180000091
将4N盐酸(100ml)加入溶有100mmol式III化合物的四氢呋喃中(100ml)，室温下搅拌4小时，冷却至室温。减压除去四氢呋喃，水相用乙酸乙酯(40ml)萃取3次。浓缩水相得白色粉末状固体，收率97.7％。 
将N-甲基吗啡啉(26.5ml，240mmol)加入溶有N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(37.8g，200mmol)、EDCI(42g，220mmol)和HOBt(29.7g，220mmol)的无水乙酸乙酯中(500ml)，室温下搅拌0.5小时后加入N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(29g，220mmol)，搅拌16小时。体系用乙酸乙酯(500ml)稀释，依次用1N盐酸(400ml)、饱和碳酸氢钠(400ml)和饱和食盐水(400ml)洗涤。浓缩有机相，得白色泡沫状固体式IV化合物，产物未经纯化，直接投入下一步反应。 
实施例5：阿扎那韦的合成 
Figure BDA0000035985180000092
在冰浴下，将三叔丁氧基氢化铝锂(20.83g，87.5mmol)缓慢加入溶有式IV化合物(24.57g，35.0mmol)的干燥乙醚溶液(400ml)中，搅拌4小时，反应体系用水 (2ml)萃灭。减压旋干乙醚，体系加入用二氯甲烷(500ml)和水(500ml)稀释。剧烈搅拌至出现白色絮状沉淀，过滤。萃取，水相用二氯甲烷(200ml)萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水(500ml)洗涤。干燥，浓缩得粗产物，加入异丙醚/乙醇＝98∶2(368ml)回流至出现白色浆状乳浊液，冷却、过滤，得粗品18克。选用1克粗产物，用乙醇/水＝7.5∶5.5(13ml)重结晶，得阿扎那韦，0.9g，收率66％，纯度99.5％。Mp：196-200℃，[α]D 23＝-44.3°(c＝0.9，EtOH)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ：8.59(d，1H，J＝0.8Hz)，7.89-7.79(m，4H)，7.50(d，1H，J＝8.0Hz)，7.35-7.32(m，1H)，7.23-7.17(m，4H)，7.13-7.11(m，1H)，4.14(t，1H，J＝7.6Hz)，3.99(s，2H)，3.85(s，1H)，3.77-3.74(d，1H，J＝9.2Hz)，3.68(s，1H)，3.63(s，3H)，3.59(s，3H)，2.96-2.83(m，3H)，2.69(d，1H，J＝11.2Hz)，0.82(s，9H)，0.71(s，9H)。 

Claims (10)

1.一种合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，该方法包括：
以式I化合物N-1-(叔丁氧羰基)-N-2-[4-(2-吡啶基)苯亚甲基]-肼与式II化合物(S)-4-氯-3-羰基-1-苯基丁烷-2-氨基甲酸叔丁酯进行亲核取代反应，得到式III中间体；
式III中间体脱除保护基后与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸进行缩合反应，得到式IV中间体；
式IV中间体通过还原反应，得到最终产物阿扎那韦；
反应式如下：
Figure FDA0000035985170000011
2.根据权利要求1所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，所述的亲核取代反应是采用无机碱或有机碱为去酸剂，采用碘化物加速反应，在0～80℃反应2～24小时；反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯啉酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种；所述的有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种；所述的碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，在所述的亲核取代反应中，式I化合物与式II化合物的摩尔比为(0.25～4)∶1。
5.根据权利要求1所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，式III中间体是采用无机酸或有机酸为保护基脱除剂。
6.根据权利要求5所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，所述的无机酸是盐酸，所述的有机酸是三氟乙酸。
7.根据权利要求1所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，所述的缩合反应是采用缩合剂或活化酯法或混合酸酐法，有机碱，在-40～80℃反应2～24小时；反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，所述的缩合剂选自EDCI、HOBt、HOAt、DCC、HBTU、HATU中的任意一种；所述的活化酯选自五氟苯酚、对硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺、8-羟基喹啉、1-羟基苯并三唑中的任意一种；所述的混合酸酐是氯甲酸异丁酯；所述的有机碱是三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉。
9.根据权利要求1所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，所述的还原反应是采用无机还原剂还原羰基，在-78～60℃反应2～24小时；反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙醚中的任意一种。
10.根据权利要求9所述的合成阿扎那韦的新方法，其特征在于，所述的无机还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、三叔丁氧基氢化锂铝、三仲丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝、仲丁醇铝、异丙醇铝中的任意一种。
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